CN102834512A - 金属salen配合物衍生物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种在收获率、稳定性方面优异的金属salen衍生物,并且提供该金属salen配合物的制造方法。本发明涉及通过酰胺键或二硫键使由酶、抗体、抗原、肽、氨基酸、低聚核苷酸、蛋白质、核酸以及医药分子中的至少一种所构成的目标成分与金属salen配合物结合而成的金属salen配合物衍生物及其制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种金属salen配合物的衍生物及其制造方法。
背景技术
作为金属salen配合物,已知有作为金属催化剂而已知的铁salen配合物。此外,申请人明确了铁salen配合物本身具有磁性,还具有抗肿瘤效果,并且提出了将铁salen配合物对人、动物进行给药后,通过从体外使用磁场,可以将铁salen配合物引导至目标患部而使铁salen配合物的药效集中在局部。
进一步,申请人明确了通过将医药分子与铁salen配合物结合,可以使用磁场将医药分子引导至患部组织。该铁salen配合物公开在日本特开2009-173631、日本特开2009-196913、日本特开2009-196914、日本特开2009-256232、日本特开2009-256233、以及日本特开2009-274962中。
此外,申请人在日本特开2009-287949号公报中还提出了通过生物素-亲和素反应将抗体和抗原连接到铁salen配合物上,从而可以通过磁力将结合型抗原或抗体与游离型抗原或抗体分离的抗体或抗原的定量方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2009-173631号公报
专利文献2:日本特开2009-196913号公报
专利文献3:日本特开2009-196914号公报
专利文献4:日本特开2009-256232号公报
专利文献5:日本特开2009-256233号公报
专利文献6:日本特开2009-274962号公报
专利文献7:日本特开2009-287949号公报
发明内容
发明要解决的问题
然而,在前述现有技术中,无法使金属salen配合物与医药分子、抗原、抗体等充分结合,并且在金属salen配合物衍生物的收获率、稳定性方面存在困难。因此,本发明目的在于提供一种在收获率、稳定性方面优异的金属salen配合物的衍生物,并且提供该金属salen配合物的制造方法。
用于解决问题的方法
为了实现前述目的,本发明的特征是一种通过二硫键、醚键、酯键、酰胺键中的至少一种使由酶、抗体、抗原、肽、氨基酸、低聚核苷酸、蛋白质、核酸以及医药分子中的至少一种所构成的功能性分子与金属salen配合物结合而成的金属salen配合物的衍生物及其制造方法。优选金属salen配合物与功能性分子的结合是通过将两者交联的交联剂而产生的。
也就是说,本发明的特征是一种金属salen配合物衍生物,由A-B-C(A:金属salen配合物,B:具备二硫键、醚键、酯键、酰胺键中至少一种的键区域,C:由酶、抗体、抗原、肽、氨基酸、低聚核苷酸、蛋白质、核酸以及医药分子中的至少一种所构成的功能性分子)表示。
本发明的优选方式是前述键区域(B)具备将前述金属salen配合物(A)和前述功能性分子(C)交联的交联剂分子,并且前述金属salen配合物(A)与前述交联剂分子通过二硫键、醚键、酯键或酰胺键进行结合,前述交联剂分子与前述功能性分子(C)通过二硫键、醚键、酯键或酰胺键进行结合。
前述金属salen配合物(A)没有特别限定,例如为由下述(I)式所表示的物质。
(I)
a~h的至少一个为前述“-B-C”,其余为氢或任意的取代基。取代基只要可以与交联剂分子和/或功能性分子形成键区域即可,例如为羟基、酰胺基、羧基、SH基团的至少一种。另外,作为金属salen配合物,可以选择如(I)所表示的单体的配合物、以及彼此以金属原子部分直接结合或通过其它原子(氧等)结合而成的包括2聚物的多聚物。
M为金属原子,例如为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
前述二硫键区域(B)通过将作为取代基导入至前述金属salen配合物(A)的SH基团与前述功能性分子(C)的SH基团结合而得到,或者通过将前述金属salen配合物(A)或前述功能性分子(C)的SH基团与前述交联剂分子的SH基团结合而得到。
前述醚键区域(B)通过将作为取代基导入至前述金属salen配合物(A)的羟基与前述功能性分子(C)的羟基结合而得到,或者通过将前述金属salen配合物(A)或前述功能性分子(C)的羟基与前述交联剂分子的羟基结合而得到。
前述酯键区域(B)通过将作为取代基导入至前述金属salen配合物(A)的羟基或羧基与前述功能性分子(C)的羧基和羟基结合而得到,或者通过将前述金属salen配合物(A)或前述功能性分子(C)的羟基或羧基与前述功能性分子(C)的羧基或羟基结合而得到。
前述酰胺键区域(B)通过将作为取代基导入至前述金属salen配合物(A)的酰胺基或羧基与前述功能性分子(C)的羧基或酰胺基结合而得到,或者通过将前述金属salen配合物(A)或前述功能性分子(C)的羧基或酰胺基与前述功能性分子(C)的酰胺基和羧基结合而得到。
发明效果
如上所述,根据本发明,可以提供一种收获率、稳定性良好的由医药分子等功能性分子与金属salen配合物的结合体所构成的金属salen配合物衍生物。
具体实施方式
二硫键区域(B)例如具备由下述(II)式的结构所构成的交联剂分子。
(II)
金属salen配合物(A)与(II)的“·O-”结合,与前述功能性分子(C)结合的二硫基(-S-S-)与i和j的至少一个结合。
前述二硫键区域(B)的交联剂分子的其它例子包含下述(III)的结构。
(III)
金属salen配合物(A)与(III)的“·C(O)-”结合,与前述功能性分子(C)结合的二硫基与i和j的至少一个结合。
前述二硫键区域(B)的其它交联剂由下述(IV)的结构构成。
(IV)
金属salen配合物(A)与前述(IV)的“·CH2-”结合,与前述功能性分子(C)结合的二硫基与i和j的至少一个结合。
将酶等功能性分子(C)与金属salen配合物直接结合的优选方式有:对金属salen配合物与缩合助剂分子进行脱水缩合而生成两者的活性酯(中间体),并使功能性分子(C)的氨基与该活性酯反应,从而取代活性酯的缩合助剂分子,形成酰胺键,并通过酰胺键将金属salen配合物与目标成分结合。该方式如以下的反应式所示。
金属salen配合物(A) 活性酯
目标成分(C)
此处,N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)是脱水缩合剂分子,N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)是缩合助剂分子。
还可以将前述的缩合助剂分子(HONSu)作为交联剂分子,使金属salen配合物(A)与功能性分子(C)结合。使金属salen配合物与缩合助剂分子缩合,并使缩合助剂分子的SH基团与功能性分子的SH基团反应,从而生成二硫键,通过二硫键使金属salen配合物与功能性分子结合。
为了与交联剂分子缩合,金属salen配合物在前述的a-h侧链的至少一个上具备用于和交联剂分子的官能团缩合的官能团。例如,为了与交联剂分子(缩合助剂分子:HONSu)结合,金属salen配合物在前述的a-h侧链的至少一个上如下所述具有与交联剂分子的羟基进行脱水缩合的官能团(羧基或羟基)。
作为交联剂分子(缩合助剂分子),例如如下所述。
碳二亚胺系缩合剂
二异丙基碳二亚胺(DIPC)
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC=WSCI)
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(WSCI·HCl)
二环己基碳二亚胺(DCC)
氟磷酸酯系缩合剂
[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯
苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷化物盐(BOP)
其它
叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide,DPPA)
作为前述的缩合助剂,如下所述。
N-羟基多元羧酸酰亚胺类
N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)
N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺(HONB)
N-羟基三唑类
1-羟基苯并三唑(HOBt)
其它
3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)
2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯
对硝基苯酚(HONp)
五氟苯酚(HOPfp)
金属salen配合物、缩合助剂和缩合剂的分配例如如下所述。
金属salen配合物:缩合助剂:缩合剂=1:1~2:1~2
目标成分与金属salen配合物的结合可以通过质量分析来确认。酰胺键、二硫键的生成可以通过质量分析、IR分光法来确认。
实施例
金属salen配合物的制造例
接着,如下文所述,制造具有氨基作为取代基的金属salen配合物。
步骤1:
将4-(硝基苯酚)nitrophenol(25g,0.18mol)、(六亚甲基四胺)hexamethylene tetramine(25g,0.18mol)、(多磷酸)polyphosphoric acid(200ml)的混合物在100℃搅拌1小时。然后,将该混合物加入到500ml乙酸乙酯和1L水中,搅拌至完全溶解。进一步向该溶液中追加400ml乙酸乙酯时,该溶液分离成2相,除去水相,将残余的化合物用碱性溶剂洗涤2次,并用无水MgSO4干燥,结果可以合成17g(收获率为57%)化合物2。
步骤2:
将化合物2(17g,0.10mol)、(乙酸酐)acetic anhydride(200ml)、硫酸(少量:约15ml)在室温下搅拌1小时。将所得的溶液在冰水(2L)中混合0.5小时,进行水解。将所得的溶液经过过滤器,并在大气中干燥,结果可以得到白色粉末状的材料。使用含有乙酸乙酯的溶液使该粉末重结晶,结果可以得到24g的化合物3(收获率为76%)的白色晶体。
步骤3:
将化合物3(24g,77mmol)和在甲醇(500ml)中负载了10%钯的碳(2.4g)的混合物在1.5个气压的氢气还原氛围中还原一晚。结束后,用过滤器过滤,结果可以合成茶色油状的化合物4(21g)。
步骤4、5:
在无水二氯甲烷(DCM)(200ml)中将化合物4(21g,75mmol)、二碳酸二叔丁酯(di(tert-butyl)dicarbonate)(18g,82mmol)在氮气氛围中搅拌一晚。使所得的溶液在真空中蒸发后,用甲醇(100ml)使其溶解。然后,加入氢氧化钠(15g,374mmol)和水(50ml),回流5小时。然后冷却,用过滤器过滤,用水洗涤,然后在真空中使其干燥,结果可以得到茶色化合物。对所得的化合物进行2次使用硅胶的急骤层析法(flash chromatography),从而可以得到10g的化合物6(收获率为58%)。
步骤6:
向400ml无水乙醇中加入化合物6(10g,42mmol),一边加热一边回流,并且一边搅拌0.5小时,一边向20ml无水乙醇中滴加几滴乙二胺(1.3g,21mmol)。然后,将该混合溶液放入到冰的容器中进行冷却,并搅拌15分钟。然后,用200ml乙醇洗涤,经过过滤器,并在真空中干燥,结果可以合成8.5g(收获率为82%)化合物7。
铁salen配合物和蛋白质的结合例(二硫键)
步骤1:
化合物7A
化合物8
参照Manfred T.Reetz,Martin Rentzsch,Andreas Pletsch,Matthias Maywald,Peter Maiwald,Jerome j.-P.Peyralans,Andrea Maichele,Yu Fu,Ning Jiao,FrankHollmann,Regis Mondiere 和Andreas Taglieber,‘Direct evolution ofenantioselective hybrid catalysis:a novel concept in asymmetric catalysis’,《四面体(Tetrahedron)》63(2007)6404-6414,准备化合物8。
步骤2:
将化合物7A(134mg,0.338mmol)、化合物8(122mg,0.721mmol):交联剂分子、diisopropylcarbodiimide(二异丙基碳二亚胺)(170μmol):脱水缩合剂、NaHCO3(75mg,0.89mmol)加入到在THF(四氢呋喃)(20mL)中溶解了0.1M N,N-4-(二甲基氨基吡啶)dimethylaminopyridin的溶液中,并在室温下搅拌2小时。将该溶液与以1:1混合乙酸乙酯和己烷所得的溶液进行混合,并通过使用硅胶(20g)的层析法得到化合物9(黄色,115g,收获率为62%)。
化合物9
步骤3:
将化合物9(17mg,31μmol)、FeCl3(11mg)加入到甲醇(4mL)中,在室温下、大气中搅拌16小时。得到茶色的化合物。然后,在真空中使其干燥。将所得的化合物用400ml二氯甲烷稀释,并用碱性溶液洗涤2次,用Na2SO4干燥,在真空中干燥,结果可以得到化合物10(18mg,收获率为90%)。
化合物10
步骤4:
将化合物10、从Sigma-Aldrich购入的蛋白质(木瓜蛋白酶冻干剂(papain-lyophilisate),10mg)以及L-半胱氨酸(L-cysteine)(10mg)加入到水(H2O,1mL)中,并搅拌30分钟。然后,在磷酸缓冲液(300μL,1M)中,在pH=7.01下进行搅拌。接着,在搅拌6小时后,合成化合物11和化合物12(木瓜蛋白酶与两者的SH基团结合)。
化合物11
化合物12
以3-羟基苯甲酸作为起始物质,按照前述工序而生成具有羧基的铁salen配合物。接着,使铁salen配合物、N’-二环己基碳二亚胺(DCC)以及羟基琥珀酰亚胺(HONSu)反应,生成活性酯,再使其与蛋白质(木瓜蛋白酶冻干剂(papain-lyophilisate)):目标物质反应时,蛋白质取代羟基琥珀酰亚胺,并通过酰胺键与铁salen配合物结合。酰胺键通过红外分光光度计进行确认。
Claims (11)
1.一种金属salen配合物衍生物,由A-B-C表示,其中,A:金属salen配合物,B:具备二硫键、醚键、酯键、酰胺键中至少一种的键区域,C:由酶、抗体、抗原、肽、氨基酸、低聚核苷酸、蛋白质、核酸以及医药分子中的至少一种所构成的功能性分子。
2.如权利要求1所述的金属salen配合物衍生物,其中,所述键区域(B)具备将所述金属salen配合物(A)和所述功能性分子(C)交联的交联剂分子,所述金属salen配合物(A)与所述交联剂分子通过二硫键、醚键、酯键或酰胺键进行结合,所述交联剂分子与所述功能性分子(C)通过二硫键、醚键、酯键或酰胺键进行结合。
4.如权利要求2所述的金属salen配合物衍生物,其中,所述二硫键区域(B)通过将作为取代基导入至所述金属salen配合物(A)的SH基团与所述功能性分子(C)的SH基团结合而得到,或者通过将所述金属salen配合物(A)或所述功能性分子(C)的SH基团与所述交联剂分子的SH基团结合而得到。
5.如权利要求2所述的金属salen配合物衍生物,其中,所述醚键区域(B)通过将作为取代基导入至所述金属salen配合物(A)的羟基与所述功能性分子(C)的羟基结合而得到,或者通过将所述金属salen配合物(A)或所述功能性分子(C)的羟基与所述交联剂分子的羟基结合而得到。
6.如权利要求2所述的金属salen配合物衍生物,其中,所述酯键区域(B)通过将作为取代基导入至所述金属salen配合物(A)的羟基或羧基与所述功能性分子(C)的羧基和羟基结合而得到,或者通过将所述金属salen配合物(A)或所述功能性分子(C)的羟基或羧基与所述功能性分子(C)的羧基或羟基结合而得到。
7.如权利要求2所述的金属salen配合物衍生物,其中,所述酰胺键区域(B)通过将作为取代基导入至所述金属salen配合物(A)的酰胺基或羧基与所述功能性分子(C)的羧基或酰胺基结合而得到,或者通过将所述金属salen配合物(A)或所述功能性分子(C)的羧基或酰胺基与所述功能性分子(C)的酰胺基和羧基结合而得到。
8.一种金属salen配合物衍生物的制造方法,其是通过二硫键、醚键、酯键、酰胺键中的至少一种使由酶、抗体、抗原、肽、氨基酸、低聚核苷酸、蛋白质、核酸以及医药分子中的至少一种所构成的功能性分子与金属salen配合物结合。
9.如权利要求8所述的金属salen配合物衍生物的制造方法,其是通过交联剂分子使所述金属salen配合物与所述功能性分子结合。
10.如权利要求8所述的金属salen配合物衍生物的制造方法,其是对所述金属salen配合物与缩合助剂分子进行脱水缩合而生成两者的活性酯,并使所述功能性分子与该活性酯反应,从而取代所述活性酯的所述缩合助剂分子,将所述金属salen配合物与所述目标成分结合。
11.如权利要求10所述的金属salen配合物衍生物的制造方法,其中,所述缩合助剂分子是N-羟基琥珀酰亚胺。
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