JP5480257B2

JP5480257B2 - 実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法

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Publication number: JP5480257B2
Application number: JP2011518060A
Authority: JP
Inventors: ビジャヤラガバン・リーナ; ベンカタ・スリニバス・プレラ; アスワタナラヤナパ・チャンドラシェカル
Original assignee: Biocon Ltd
Current assignee: Biocon Ltd
Priority date: 2008-07-14
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2028-08-28
Also published as: WO2010007626A1; US20110118480A1; BRPI0823084A2; PT2300514E; KR101311597B1; IL210598A0; KR20110040916A; EP2300514A1; MY155612A; US9040723B2; EP2300514B1; DK2300514T3; PL2300514T3; EP2300514A4; ES2572891T3; CN102099397A; BRPI0823084B1; JP2011528032A; CN102099397B; HK1156335A1

Description

本発明は、オリゴマー化合物を合成する方法に関し、より特定的には、ポリエチレングリコール部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を含むオリゴマー化合物を合成する方法に関する。本発明はポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーを合成するための改良方法を提供する。本発明の実施態様に従う方法は、従来方法により教示されるよりも緩和かつ効率的な反応条件を使用し得る。

ポリペプチドの投与を改善するための最も重要な方策の一つは、酸化的及び酵素的分解に対する耐性を増大させ、そして、粘膜質の膜を介した医薬の浸透を強化するために、ポリペプチドを様々な部分、例えば高分子部分へ結合させて、ポリペプチド医薬の生理化学的特性を改変することであった。例えば、Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ及びＤａｖｉｓは、水溶性、非免疫原性のｉｎｖｉｖｏ安定化品を提供するために、タンパク質を誘導体化するさまざまな方法を記載している（「溶解性高分子−タンパク質付加物（Ｓｏｌｕｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｓ−Ｅｎｚｙｍｅａｄｄｕｃｔｓ），ＥｎｚｙｍｅｓａｓＤｒｕｇｓ，Ｅｄｓ．ＨｏｌｃｅｎｂｅｒｇａｎｄＲｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９８１））。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ及びＤａｖｉｓは、タンパク質と高分子材料、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン、糖ペプチド、ポリエチレングリコール及びポリアミノ酸を結合するさまざま方法を論じている。得られる結合ポリペプチドは、非経口施用のためにその生物活性及び水への溶解性を保持すると報告される。

さらに、ＵＳ特許第４，１７９，３３７において、Ｄａｖｉｓらは、ポリペプチドを分子量５００〜２０，０００ダルトンのポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールと結合して、生理学的に活性な非免疫原性の水溶性ポリペプチド組成物を提供すると報告する。ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールは、ポリペプチドを活性の減退から保護すると報告され、そして組成物は、哺乳動物の循環系に実質的に免疫原性反応なく注入することができる。しかし、これらの結合体は、経口投与には向いていないかもしれない。

他の研究者が、タンパク質と結合したポリエチレングリコールは、変性に対する安定性と酵素消化を改善することを示している（Ｂｏｃｃｕｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ１４，１１−１２０（１９８２））。しかし、これらの高分子は、膜相互作用を強化する成分を含有しない。したがって、得られる結合体は、上記したのと同じ問題に直面し、経口投与には向いていない。

例えば、Ｅｋｗｕｒｉｂｅらに対するＵＳ特許第５，６８１，８１１、並びに関連するＵＳ特許第５，４３８，０４０及び５，３５９，０３０は、疎水性及び親水性部分を含むオリゴマー化合物に結合した治療薬を含む安定化結合体ポリペプチド錯体（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）を記載する。’８１１特許に記載されるポリペプチド−オリゴマー結合体の好ましいサブセットは、直鎖のポリアルキレングリコール部分及び直鎖のアルキル部分を有する高分子が挙げられる。

本発明では、発明者らは、ＰＥＧのモノメチルエーテル（末端にメチル基を有するＰＥＧ、すなわちｍＰＥＧとしても知られる）を製造する新規な合成方法を検討する。本発明は、所望の反応条件と簡便な精製方法を含んだより少数の反応工程に基づく利便なオリゴマー化合物の合成に関する。本発明の化合物は、検討した問題に対処し、さらに、得られる本発明の複合体は、ｉｎ−ｖｉｖｏ生物学的利用能の強化と他の有利な属性を持つ経口投与に好適である。

本発明の主目的は、オリゴマー化合物の改良された合成方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、ポリエチレングリコール部分を含むオリゴマー化合物の改良された合成方法を提供することにある。

したがって、本発明は、ポリエチレングリコール部分を含む式ＩＶで表される化合物の実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法であって、
ａ．式Ｉ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０であり、そしてＸ^＋は陽イオンである〕
の構造を有する化合物の実質的に単分散した混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと、塩基（ｂａｓｅ）の存在下で、式ＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物を提供するのに十分な条件下で反応させ、
ｂ．式ＩＩの化合物を、今度は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）及び水の存在下で、式ＩＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物に転換させ、
ｃ．式ＩＩＩの化合物を、塩化チオニルの入った非プロトン性溶媒で処理し、そしてＮ−ヒドロキシスクシンイミド及びトリエチルアミンの存在下で活性化されて式ＩＶ：
を得る、
の工程を含む前記方法を提供する。

本発明は、ポリエチレングリコール部分を含む式ＩＶで表される化合物の実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法であって、
ａ．式Ｉ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０であり、そしてＸ^＋は陽イオンである〕
の構造を有する化合物の実質的に単分散した混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと、塩基の存在下で、式ＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物を提供するのに十分な条件下で反応させ、
ｂ．式ＩＩの化合物を、今度は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）及び水の存在下で、式ＩＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物に転換させ、
ｃ．式ＩＩＩの化合物を、塩化チオニルの入った非プロトン性溶媒で処理し、そしてＮ−ヒドロキシスクシンイミド及びトリエチルアミンの存在下で活性化されて式ＩＶ：
を得る、
の工程を含む前記方法に関連する。

本発明の別の実施態様では、工程（ａ）を０℃〜４０℃の温度にて実行する。

本発明の別の実施態様では、工程（ａ）を約２５℃の温度にて実行する。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ａ）で採用する塩基を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウム金属（Ｎａ金属）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）及び水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）を含む群から選択する。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ａ）で採用する塩基は、ナトリウムメトキシドである。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｂ）の式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への転換は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ_３Ｈ）、エタンスルホン酸（ＥｔＳＯ_３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ_３Ｈ）及び硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を含む群から選択する化合物の存在下で行う。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｂ）を０℃〜８０℃の温度にて実行する。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｂ）を約８０℃の温度にて実行する。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｃ）の式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への転換を、塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下で行う。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｃ）の式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への転換を、非プロトン性溶媒の存在下で行う。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｃ）で採用する非プロトン性溶媒を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカハイドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、又はその混合物を含む群から選択する。

本発明のさらに別の実施態様では、非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｃ）を０℃〜４０℃の温度にて実行する。

本発明のさらに別の実施態様では、式ＩＩＩの化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で活性化する。

本発明のさらに別の実施態様では、工程（ｃ）の活性化を、モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、又はその混合物を含む群から選ばれる脂肪族アミンの存在下で行う。

本発明のさらに別の実施態様では、脂肪族アミンは、トリエチルアミンである。

本発明の実施態様は、ポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーを合成するための改良方法を提供する。本発明の実施態様に従う方法は、既知の従来方法のものより効率的な反応条件を利用する。例えば、本発明の実施態様に従う方法の全部ではないが多くが、反応時間を相当に削減する所望の反応条件を採用することができる。さらに、本発明の実施態様に従う方法は、従来方法よりもより効率的である。例えば、本発明の実施態様に従う方法は、要求される工程が少なく及び／又は従来方法より時間が短く、そして、新規な中間体もまた採用する。本発明の実施態様に従う方法は、ポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーを合成する能力を提供する。

本発明を、本明細書に記載した好ましい実施態様に関して説明する。しかし、これらの実施態様は、本発明を説明する目的のためにあり、請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するものと捉えるべきでない。

本明細書で使用する用語「実質的に単分散」は、混合物中少なくとも約９５％の化合物が同一分子量を有する化合物の混合物を記載するために使用する。

本明細書で使用する用語「単分散」は、混合物中約１００％の化合物が同一分子量を有する化合物の混合物を記載するために使用する。

本明細書で使用する用語「ＰＥＧ」は、直鎖又は分岐したポリエチレングリコール高分子を意味し、そして、ポリエチレングリコールのモノメチルエーテル（ｍＰＥＧ）を含む。「ＰＥＧサブユニット」及びポリエチレングリコールサブユニットは、単独のポリエチレングリコール単位、すなわち−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）−を意味する。

本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する置換又は未置換のアルキル部分を意味する。

本明細書で使用する用語「高級アルキル」は、６個以上の炭素原子を有する置換又は未置換のアルキル部分を意味する。

本発明一定の実施態様によれば、ポリエチレングリコール部分を含む実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法は、
式Ｉ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０であり、そしてＸ^＋は陽イオンである〕
の構造を有する化合物の実質的に単分散した混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと、塩基の存在下で、式ＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物を提供するのに十分な条件下で反応させることを含む。

式ＩＩの化合物は、今度は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）及び水の存在下で、式ＩＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物に転換され、そして、式ＩＩＩの化合物は、塩化チオニルの入った非プロトン性溶媒で処理され、そしてＮ−ヒドロキシスクシンイミド及びトリエチルアミンの存在下で活性化されて式ＩＶ：
を得る。

本発明の具体的な側面によれば、実質的に単分散のオリゴマー混合物は、スキームＩ：
で説明される。

式ＩＩの化合物を得るための反応１は、好ましくは約０℃〜約４０℃で実行され、より好ましくは約１５℃〜約３５℃で実行され、最も好ましくはおおよそ約２５℃の室温で実行される。

反応１は、当業者によって理解されるさまざまな期間実行され得る。反応１は、好ましくは、約０．２５、０．５又は０．７５時間と約２、４、８から１０時間との間で実行される。

反応１は、限定されるものでないがナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウム金属（Ｎａ金属）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）等のような塩基の存在下で実行され得る。

式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に転換するための反応２は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ_３Ｈ）、エタンスルホン酸（ＥｔＳＯ_３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ_３Ｈ）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）の存在下で行い得る。

反応２は、当業者によって理解されるさまざまな期間実行され得る。反応２は、好ましくは、約０．２５、０．５又は０．７５時間と約２、４、８から１０時間との間で実行される。

式ＩＩの化合物を得るための反応は、好ましくは約０℃〜約４０℃の間で実行され、より好ましくは約１５℃〜約２５℃−３５℃の間で実行され、最も好ましくはおよそ約８０度の温度で実行される。

式ＩＩＩから式ＩＶの化合物に転換する反応３は、好ましくは約０℃〜４０℃の間で実行され、より好ましくは約１５℃〜約３５℃の間で実行され、最も好ましくはおよそ約２５℃の室温で実行される。

反応３は、当業者によって理解されるさまざまな期間実行され得る。反応１は、約０．２５、０．５又は０．７５時間と約２、４、８から１０時間との間で実行される。

反応３は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）又は塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）の存在下で行うことができるが、好ましくは塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）である．

反応３は、好ましくは、限定されるものでないがＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカハイドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はその混合物のような非プロトン性溶媒中で行う。より好ましい溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン又はトルエンである。

式ＩＩＩで表されるオリゴマーがＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて活性化されるが、本発明のオリゴマーを活性化するために様々な他の試薬を使用し得ることが理解されるべきである。

活性化は、好ましくは、限定されるものではないがモノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、又はその混合物をはじめとする脂肪族アミンの存在下で行う。より好ましくは、脂肪族アミンは、トリエチルアミンのような第三級アミンである。

これらの説明は、直接、上記実施態様を記載するが、当業者は、本明細書に示しかつ記載した特定の実施態様に対して改変及び／変形を発想し得ると理解される。この記載の視野に入るいかなるそのような改変や変形は、ここにも含まれると意図される。特に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲中の単語及びフレーズは、本願が属する分野の当業者に対して共通かつ汎用の意味であることが発明者の意図である。本願の出願時に出願人が知る本発明の好ましい実施態様及びベストモードの記載を提示し、かつ、説明及び記載の目的のみを意図する。開示された厳密な形態に本発明に徹底し、また限定することを意図せず、そして、多くの改変及び変形が上記教示を考慮して可能である。実施態様は、本発明の原理、及びその実用的な応用を最もよく説明するため、そして、他の当業者がさまざまな実施態様において、そして計画される特定の用途に適するさまざまな改変とともに本発明を最もよく活用可能とするため選択及び記載された。

本願の技術を、さらに、以下の実施例の助けを借りて詳述する。しかし、実施例は、本発明の範囲を限定する意味と捉えるべきではない。

実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ２，５，８，１１−ｔｅｔｒａｏｘａｔｅｔｒａｄｅｃａｎ−１４−ｏａｔｅ）の調製

トリエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３５．１ｇ，２７４ｍｍｏｌ）に入れ、次いで混合物を１０分間攪拌した。ナトリウムメトキシド（１．９７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、雰囲気温度で８〜１０時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でチェックした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を水で洗浄し、塩水溶液で飽和させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（６７ｇ，７５．３％）を得た。

実施例２：２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オイック酸（２，５，８，１１−ｔｅｔｒａｏｘａｔｅｔｒａｄｅｃａｎ−１４−ｏｉｃａｃｉｄ）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（６５ｇ，２２２．６ｍｍｏｌ）（実施例１）に、ｐ−トルエンスルホン酸（２１．１６ｇ，１１１ｍｍｏｌ）及び水（３１．７ｍＬ）を添加した。内容物を、８０℃に加熱し、そして、その温度で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（６５ｍＬの水に１７．７ｇを溶解）を用いてｐＨ１０〜１１まで塩基性に変化させた。内容物を２５〜３０℃で１０分間、攪拌した。酢酸エチル（６５ｍＬｘ２）を添加し、攪拌し、そして層を分離した。水層を０〜５℃まで冷却し、１１ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３．５〜４に調整し、そして、生成物を塩化メチレン（１２０ｍｌｘ２）へ抽出した。合一した有機層を水で洗浄し、塩水溶液で飽和させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オイック酸（４０．５ｇ，７７．１％）を得た。

実施例３：１−（４，７，１０，１３−テトラオキサテトラデカン−１−オイロキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（１−（４，７，１０，１３−ｔｅｔｒａｏｘａｔｅｔｒａｄｅｃａｎ−１−ｏｙｌｏｘｙ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２，５−ｄｉｏｎｅ）の調製

２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オイック酸（４０ｇ，１６９ｍｍｏｌ）（実施例２）を、０〜５℃に冷却した塩化メチレン（２００ｍＬ）及びＮ，Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。温度を０〜５℃に維持することにより塩化チオニル（２６．２ｇ，２２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を４０〜４５℃で２時間、還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、得られたシロップ（酸塩化物）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させた。５００ｍｌの分立した３−首丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１３．６ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン液（１００ｍｌ）を入れ、塊（ｍａｓｓ）を０〜５℃に冷却し、そして、トリエチルアミン（２２．２ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた酸塩化物を０〜５℃にて上にゆっくり添加した。反応混合物の温度を室温にもってゆき、そして３時間、攪拌した。反応完了をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）でモニターした。塊（ｍａｓｓ）をｐＨ４．５に酸生化し、生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）へ抽出した。合一した有機層を、１．５ＭＨＣｌ溶液、水で洗浄し、続いて、１０％重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、中性アルミナ（ｎｅｕｔｒａｌａｌｕｍｉｎａ）（出発材料［に対して］１０％ｗ．ｒ．ｔ）及びチャコール（１０％ｗ．ｒ．ｔ出発材料）で処理し、セライト上でろ過した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を完全に除去して、１−（４，７，１０，１３−テトラオキサテトラデカン−１−オイロキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（４０ｇ，７１％）を得た。

上記記載及び実施例は、理解の容易のためだけに与えられる。添付した特許請求の範囲の精神の中で本発明が改変及び変形をもって実施可能であると理解する当業者には改変が自明であるので、そこから不必要な限定が理解されるべきでない。

本明細書で報告した技術は、生成物のロスを抑制し、他の既知の方法と比べて操作が容易である反応方法を提供することにより、従来技術の問題を解決し、そして、技術を進歩させる。このシステムは、記載した方法論を使用することによりコストを削減して、既知の全方法に対して転換能の強化を達成し、したがって、このドメインの技術で知られる主要な欠点を解決する。

Claims

ポリエチレングリコール部分を含む式ＩＶで表される化合物の実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法であって、
ａ．式Ｉ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０であり、そしてＸ^＋は陽イオンである〕
の構造を有する化合物の実質的に単分散した混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと、塩基の存在下で、式ＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物を提供するのに十分な条件下で反応させ、
ｂ．前記式ＩＩの化合物を、酸及び水の存在下で、式ＩＩＩ：
〔ここで、Ｒ^１は低級又は高級アルキルであり、ｎは１〜２０である〕
の化合物に転換させ、ここで前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ _３Ｈ）、エタンスルホン酸（ＥｔＳＯ _３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ _３Ｈ）及び硫酸（Ｈ _２ＳＯ _４）を含む群から選択され、
ｃ．前記式ＩＩＩの化合物を非プロトン性溶媒に溶解させ、そして塩化チオニルを０℃〜４０℃の温度にて添加して酸塩化物を形成させ、該酸塩化物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、及び、モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はその混合物を含む群から選ばれる脂肪族アミンの存在下で活性化させて、式ＩＶ：
の化合物を得る、
の工程を含む前記方法。
工程（ａ）を０℃〜４０℃の温度にて実行する、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）を２５℃の温度にて実行する、請求項２に記載の方法。
工程（ａ）で採用する塩基を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウム金属（Ｎａ金属）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）及び水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）からなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）で採用する塩基は、ナトリウムメトキシドである、請求項４に記載の方法。
工程（ｂ）を０℃〜８０℃の温度にて実行する、請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）を８０℃の温度にて実行する、請求項６に記載の方法。
工程（ｃ）で採用する非プロトン性溶媒を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカハイドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はその混合物からなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項８に記載の方法。
前記工程（ｃ）が、さらに、前記Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを塩化メチレン中に入れて０℃〜５℃の温度に冷却し、次いで前記脂肪族アミンを添加する
を含む、請求項１に記載の方法。
前記脂肪族アミンは、トリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
前記溶解した式ＩＩＩの化合物へ塩化チオニルを添加して酸塩化物を形成させることは、０℃〜５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。