CN102099397B - 合成低聚物的基本单分散混合物的方法 - Google Patents

合成低聚物的基本单分散混合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成低聚化合物的方法，更具体而言，涉及合成包含聚乙二醇部分的低聚物化合物的方法。本发明提供用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。根据本发明实施例的方法可利用比常规方法所教导的那些方法更加温和、更有效的反应条件。

Description

合成低聚物的基本单分散混合物的方法
技术领域
本发明涉及合成低聚化合物的方法，更具体而言，涉及合成包含聚乙二醇部分的低聚物化合物的方法。本发明提供用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。根据本发明实施例的方法可利用比常规方法所教导的那些方法更温和且更有效的反应条件。
背景技术
用于改善多肽给药的最重要策略之一是将多肽与诸如聚合部分的各种部分结合以改善多肽药物的物理化学性质，从而增加抗酸性和抗酶促降解性并且增强这类药物穿过粘膜的穿透性。例如，Abuchowski和Davis已经描述了各种用于使酶衍生以提供水溶性、非免疫原性的、在活体内稳定的产物的方法(″Soluble polymers-Enzyme adducts″，Enzymes as Drugs，Holcenberg和Roberts主编，J.Wiley and Sons，New York，N.Y.，(1981))。Abuchowski和Davis论述了各种使酶与诸如葡聚糖类(右旋糖酐类)、聚乙烯基吡咯烷酮类、糖肽类、聚乙二醇和聚氨基酸类的聚合物质结合的方法。据报道，所得到的结合多肽保留其生物活性和其水溶性以便于肠道外应用。
此外，在美国专利US 4,179,337中，Davis等人报道多肽可与分子量为500-20,000道尔顿的聚乙二醇或聚丙二醇偶联以提供生理学活性的非免疫原性水溶性多肽组合物。据报道该聚乙二醇或聚丙二醇防止多肽活性损失且可在基本没有免疫原性反应的情况下将该组合物注射到哺乳动物循环系统中。但是，这些结合物可能不适合用于口服给药。
其它研究人员已经表明，联接于蛋白质的聚乙二醇改善了对于变性和酶促消化的稳定性(Boccu等人，Pharmacological Research Communication14，11-120(1982))。但是，这些聚合物不含用于增强膜相互作用的组分。因此，所得到的结合物遭遇上述的相同问题且不适合用于口服给药。
例如，授予Ekwuribe等人的美国专利US 5,681,811和相关的美国专利US 5,438,040和US 5,359,030描述了包括偶联至包括亲油性部分和亲水性部分的低聚物的治疗剂的稳定的结合多肽复合物。′811专利中描述的多肽-低聚物结合物的优选亚组包括具有线性聚亚烷基二醇部分和线性烷基部分的聚合物。
在本发明中，发明人论述生产PEG单甲醚(也称作甲基-封端的PEG或mPEG)的新合成方法。本发明涉及低聚物化合物的合成，其由于包括具有合意反应条件的较少数目的反应步骤以及简便的纯化方法而方便可行。本发明的化合物解决了上述问题，此外，本发明所得到的结合物适合用于口服给药，具有增强的活体内生物可利用性和其它有利属性。
发明内容
本发明的目的
本发明的主要目的是提供一种用于合成低聚化合物的改善方法。
本发明的另一目的是提供一种用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。
本发明的陈述
因此，本发明提供一种合成低聚物的基本单分散混合物的方法，所述低聚物包含由式IV表示的化合物的聚乙二醇部分，所述方法包含以下步骤：
a.使具有式I结构的化合物的基本单分散混合物
Figure BDA0000043943920000031
式I
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20，且X+为正离子，在碱存在下在足以提供式II化合物的条件下与丙烯酸叔丁酯反应，
Figure BDA0000043943920000032
式II
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20；
b.在对甲苯磺酸(PTSA)和水存在下将式II化合物又转化为式III化合物，
Figure BDA0000043943920000033
式III
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-2；以及
c.将式III化合物在非质子溶剂中用亚硫酰氯处理并在N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺存在下活化以产生式IV化合物
Figure BDA0000043943920000041
式IV。
具体实施方式
本发明涉及一种合成低聚物的基本单分散混合物的方法，所述低聚物包含由式IV表示的化合物的聚乙二醇部分，所述方法包含以下步骤：
a.使具有式I结构的化合物的基本单分散混合物
Figure BDA0000043943920000042
式I
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20，且X+为正离子，在碱存在下在足以提供式II化合物的条件下与丙烯酸叔丁酯反应，
Figure BDA0000043943920000043
式II
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20；
b.在对甲苯磺酸(PTSA)和水存在下将式II化合物又转化为式III化合物，
Figure BDA0000043943920000051
式III
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-2；以及
c.将式III化合物在非质子溶剂中用亚硫酰氯处理并在N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺存在下活化以产生式IV的化合物。
Figure BDA0000043943920000052
式IV
在本发明的另一实施例中，步骤(a)在0℃至40℃的温度下进行。
在本发明的另一实施例中，步骤(a)在约25℃的温度下进行。
在本发明的又一实施例中，步骤(a)中使用的碱选自包含甲醇钠、乙醇钠(NaOEt)、钠金属(Na金属)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢化钠(NaH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钠(Na2CO3)和氢氧化钡(Ba(OH)2)的组。
在本发明的再一实施例中，步骤(a)中使用的碱为甲醇钠。
在本发明的再一实施例中，在步骤(b)中式II化合物到式III化合物的转化是在选自包含对甲苯磺酸(PTSA)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)、三氟乙酸(TFA)、甲烷磺酸(MeSO3H)、乙磺酸(EtSO3H)、苯磺酸(PhSO3H)、硫酸(H2SO4)的组中的化合物存在下进行的。
在本发明的再一实施例中，步骤(b)在0℃至80℃的温度下进行。
在本发明的再一实施例中，步骤(b)在约80℃的温度下进行。
在本发明的再一实施例中，在步骤(c)中式III化合物到式IV化合物的转化在亚硫酰氯或乙二酰氯存在下进行。
在本发明的再一实施例中，在步骤(c)中式III化合物到式IV化合物的转化在非质子溶剂存在下进行。
在本发明的再一实施例中，在步骤(c)中使用的非质子溶剂选自包含N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、苯、己烷、戊烷、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氢化萘、十氢化萘、1，2-二氯苯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、或它们混合物的组。
在本发明的再一实施例中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的再一实施例中，步骤(c)在0℃至40℃的温度下进行。
在本发明的再一实施例中，式III化合物在N-羟基丁二酰亚胺存在下活化。
在本发明的再一实施例中，在步骤(c)中的活化在选自以下组中的脂族胺存在下进行，所述组包含一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、一异丙胺、二异丙胺、一正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、单环己胺、二环己胺、或它们的混合物。
在本发明的再一实施例中，所述脂族胺为三乙胺。
本发明的实施例提供了用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。根据本发明实施例的方法利用比已知常规方法的反应条件更有效的反应条件。例如，根据本发明实施例的方法的许多步骤(如果不是所有步骤)可使用显著缩短反应时间的所期望的反应条件进行。另外，根据本发明实施例的方法可比常规方法更有效。例如，根据本发明实施例的方法需要比常规方法更少的步骤和/或更短的时间，并且还使用新的中间体。根据本发明实施例的方法提供用以生产包含聚乙二醇部分的低聚物的能力。
现将针对本文所述的优选实施例来描述本发明。但是，应该理解，这些实施例的目的在于说明本发明，而不应被视为限制根据权利要求书所限定的本发明的范围。
如本文所用，术语“基本单分散”用以描述化合物的混合物，其中所述混合物中至少约95％的化合物具有相同分子量。
如本文所用，术语“单分散”用以描述化合物的混合物，其中所述混合物中约100％的化合物具有相同分子量。
如本文所用，术语“PEG”是指直链或支链聚乙二醇聚合物，且包括聚乙二醇的单甲醚(mPEG)。术语“PEG亚单元”和聚乙二醇亚单元是指单一聚乙二醇单元，即-(CH2CH2O)-。
如本文所用，术语“低级烷基”是指具有1-5个碳原子的取代或未取代的烷基部分。
如本文所用，术语“高级烷基”是指具有6个或更多个碳原子的取代或未取代的烷基部分。
根据本发明的一些实施例，合成包含聚乙二醇部分的低聚物的基本单分散混合物的方法包含：
使具有式I结构的化合物的基本单分散混合物反应，
Figure BDA0000043943920000081
式I
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20，且X+为正离子，在碱存在下在足以提供式II化合物的条件下与丙烯酸叔丁酯反应，
Figure BDA0000043943920000082
式II
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-20，
在对甲苯磺酸(PTSA)和水存在下将式II化合物又转化为式III化合物，
Figure BDA0000043943920000083
式III
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n＝1-2，
以及将式III化合物在非质子溶剂中用亚硫酰氯处理并在N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺存在下活化以产生式IV的化合物
Figure BDA0000043943920000091
式IV。
根据本发明的具体方面，低聚物的基本单分散混合物如在方案I中所说明：
方案I
Figure BDA0000043943920000092
用以获得式II化合物的反应1优选在约0℃至约40℃之间进行，更优选在约15℃至约35℃之间进行，且最优选在大致约25℃的室温下进行。
如本领域的技术人员所理解的，反应1可进行不同的时间段。反应1优选进行在约0.25小时、0.5小时或0.75小时至约2小时、4小时、8-10小时之间的时间。
反应1可在诸如甲醇钠、但不限于乙醇钠(NaOEt)、钠金属(Na金属)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢化钠(NaH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钠(Na2CO3)、氢氧化钡(Ba(OH)2)等的碱存在下进行。
将式II化合物转化为式III化合物的反应2可在对甲苯磺酸(PTSA)、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、三氟乙酸(TFA)、甲烷磺酸(MeSO3H)、乙磺酸(EtSO3H)、苯磺酸(PhSO3H)、硫酸(H2SO4)存在下进行。
如本领域技术人员所理解的，反应2可进行不同的时间段。反应2优选进行在约0.25小时、0.5小时或0.75小时至约2小时、4小时、8-10小时之间的时间。
用以获得式II化合物的反应2优选在约0℃至约40℃之间进行，更优选在约15℃至约25℃-35℃之间进行，且最优选在大致约80℃的温度下进行。
将式III化合物转化为式IV的反应3优选在约0℃至约40℃之间进行，更优选在约15℃至约35℃之间进行，且最优选在大致约25℃的室温下进行。
如本领域的技术人员所理解的，反应3可进行不同的时间段。反应1优选进行在约0.25小时、0.5小时或0.75小时至约2小时、4小时、8-10小时之间的时间。
反应3可在亚硫酰氯(SOCl2)或乙二酰氯((COCl)2)、但优选亚硫酰氯(SOCl2)存在下进行。
反应3优选在诸如但不限于N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、苯、己烷、戊烷、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氢化萘、十氢化萘、1，2-二氯苯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、或它们的混合物的非质子溶剂中进行。所述溶剂更优选为DMF、二氯甲烷或甲苯。
虽然如式III表示的低聚物使用N-羟基丁二酰亚胺活化，但应理解可使用各种其它试剂来活化本发明的低聚物。
所述活化优选在包括但不限于一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、一异丙胺、二异丙胺、一正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、单环己胺、二环己胺、或它们的混合物的脂族胺存在下进行。所述脂族胺更优选为叔胺，诸如三乙胺。
虽然这些描述直接描述了以上实施例，但是应理解，本领域的技术人员可设想到对本文中所示并描述的具体实施例的改进和/或改变。属于本发明的范围内的任何所述改进或改变将同样包括在其中。除非具体指明，否则发明人的意图是本说明书和权利要求书中的术语或词汇用来提供给所适用领域的普通技术人员一般且习惯的含义。已经提供了在提交本申请时申请人已知的本发明的优选实施例和最佳方式的描述，且其仅用于说明和描述的目的。本发明并非旨在穷尽或限制于所公开的精确形式，且根据以上教导，可能会有许多改进和变化方案。本发明选择并描述了实施例，以便更好地解释本发明的原理和其实际应用，并使本领域的技术人员能够更好地在各种实施例中并在适于所考虑的特定用途的各种改进下利用本发明。
本申请的技术进一步借助于以下实例来详细描述。但是，所述实施例不应被视为对本发明范围的限制。
实例1：制备2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸叔丁酯
Figure BDA0000043943920000121
2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸叔丁酯
取三乙二醇单甲醚(50g，304.5mmol)放入丙烯酸叔丁酯(35.1g，274mmol)中，并将混合物搅拌10分钟。加入甲醇钠(1.97g，36.5mmol)，并在环境温度下搅拌8-10小时。通过薄层色谱(TLC)检查反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并将有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂以获得2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸叔丁酯(67g，75.3％)。
实例2：制备2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸
Figure BDA0000043943920000122
2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸
向2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸叔丁酯(65g，222.6mmol)(实例1)中加入对甲苯磺酸(21.16g，111mmol)和水(31.7mL)。将内容物加热到80℃，并在此温度下搅拌2小时。通过TLC监控反应的完成。将反应混合物冷却到0℃，并使用氢氧化钠溶液(17.7g溶于65mL水中)碱化至pH 10-11。在25-30℃下搅拌内容物10分钟。加入乙酸乙酯(65mL×2)、搅拌并分离层。将水层冷却到0-5℃，并使用11N HCl溶液将pH调节至3.5-4，并将产物萃取至二氯甲烷(120ml×2)中。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空下除去溶剂以提供2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸(40.5g，77.1％)。
实例3：制备1-(4，7，10，13-四氧杂十四烷-1-酰氧基)吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA0000043943920000131
1-(4，7，10，13-四氧杂十四烷-1-酰氧基)吡咯烷-2，5-二酮
将2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-酸(40g，169mmol)(实例4)溶解于二氯甲烷(200mL)中，冷却至0-5℃，并(溶解于)N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中。通过保持温度处于0-5℃下，缓慢加入亚硫酰氯(26.2g，220mmol)。使反应混合物在40-45℃下回流2小时。在真空下蒸发溶剂，并将所获得的糊浆(酰氯)溶解于二氯甲烷(40mL)中。在单独的500ml三颈圆底烧瓶中，采用在二氯甲烷(100ml)中的N-羟基丁二酰亚胺(13.6g，1l8mmol)，将该物质冷却到0-5℃，并加入三乙胺(22.2g，220mmol)。在0-5℃下缓慢加入以上获得的酰氯。使反应混合物的温度达到室温，并搅拌3小时。通过TLC(薄层色谱)监控反应完成。将该物质酸化到pH 4-5，并将产物萃取到二氯甲烷(100ml×3)中。将合并的有机层用1.5M HCl溶液、水洗涤，接着以10％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，并用中性氧化铝(10％，相对于原料)和炭(10％，相对于原料)处理，并经硅藻土(celite)过滤。在真空下浓缩滤液以完全除去溶剂，从而获得1-(4，7，10，13-四氧杂十四烷-1-酰氧基)吡咯烷-2，5-二酮(40g，71％)。
以上描述和实例仅是出于便于理解的目的而提供。由此没有不必要的限制应被理解，因为各种改进对本领域的技术人员将是显而易见的，他们将认识到可在所附的权利要求书的精神内对本发明实施各种改进和变化。
本文所述的技术细节通过提供抑制产物损失和相对于其它已知方法具有简便操作的反应方法解决了现有技术的问题并推进了此项技术。该系统通过使用所述方法来实现相对于任何已知方法的给定的增强的转化效率，从而降低了成本，因此解决了该技术领域中已知的主要缺点。

Claims (12)

1.一种合成低聚物的基本单分散混合物的方法，所述低聚物包含由式IV表示的化合物的聚乙二醇部分，所述方法包含以下步骤：
a.使具有式I结构的化合物的基本单分散混合物
Figure FDA00001908589900011
式I
其中R1为低级烷基或高级烷基，n=1-20，且X+为正离子，在碱存在下在足以提供式II化合物的条件下与丙烯酸叔丁酯反应，
Figure FDA00001908589900012
式II
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n=1-20；
b.在酸和水存在下将式II化合物又转化为式III化合物，所述酸选自包含对甲苯磺酸（PTSA）、对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS）、三氟乙酸（TFA）、甲烷磺酸（MeSO3H）、乙磺酸（EtSO3H）、苯磺酸（PhSO3H）和硫酸（H2SO4）的组，
Figure FDA00001908589900013
式III
其中，R1为低级烷基或高级烷基，n=1-2；以及
c.将式III化合物在非质子溶剂中用氯化剂处理并在N-羟基丁二酰亚胺和脂族胺存在下活化以产生式IV化合物，所述氯化剂选自包含亚硫酰氯或乙二酰氯的组，
Figure FDA00001908589900021
式IV。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（a）在0℃至40℃的温度下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述步骤（a）在25℃的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤（a）中使用的所述碱选自包含甲醇钠、乙醇钠（NaOEt）、钠金属（Na金属）、氢氧化钠（NaOH）、氢氧化钾（KOH）、氢氧化锂（LiOH）、氢化钠（NaH）、氢氧化钙（Ca(OH)2）、碳酸钠（Na2CO3）和氢氧化钡（Ba(OH)2）的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤（a）中使用的所述碱为甲醇钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（b）在0℃至80℃的温度下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤（b）在80℃的温度下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（c）中使用的所述非质子溶剂选自包含N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃（THF）、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲苯、苯、己烷、戊烷、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氢化萘、十氢化萘、1，2-二氯苯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、或它们的混合物的组。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（c）在0℃至40℃的温度下进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（c）中的活化在选自以下组中的脂族胺存在下进行，所述组包含一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、一异丙胺、二异丙胺、一正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、单环己胺、二环己胺、或它们的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述脂族胺为三乙胺。
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