CN115974692A - 一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，该方法以不同聚合程度的甘醇聚合物为原料，和丙烯酸叔丁酯在碱的催化下，进行Michael加成反应，再用Triton B做同样底物的Michael加成反应，得到单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯；现有方法采用强碱催化，条件苛刻，产物局限于四甘醇以下，本发明将聚乙二醇链的范围延长到十二甘醇，极大地扩展了应用范围，同时反应条件温和，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及聚乙二醇衍生物的合成技术领域，尤其涉及一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法。
背景技术
近年来，抗体药物偶联物(ADC)在生物制药领域逐渐投入实际使用，ADC中药物可通过连接体与抗体结合，同时ADC可主动携带药物至抗原呈递细胞。聚乙二醇(PEG)是美国食品药品监督管理局认证可应用于生物医药领域的人工合成高分子材料，具有高度生物相容性，在药物中引入PEG片段可降低免疫反应，增加药物稳定性、溶解性和被动靶向性。
单分子PEG链经常作为ADC药物或者蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)药物的连接基团(linker)，该结构本身毒性低，又能够和人体组织相容，从而有效促进药物被人体吸收，同时延长代谢时间，双管齐下起到提高药效的作用，药物的PEG修饰已逐渐成为新型高效药物合成发展的关键手段。
目前已市场化的单分子量PEG多局限于四甘醇及以下的产物，而四甘醇以上的单分子量PEG的价格高昂，如四甘醇价格为0.3元/g，八甘醇则为1300元/g，二十八甘醇则为2540元/g，单官能团化的单分子量PEG的价格更是远高于单分子量PEG本身；另一方面，传统合成PEG丙酸甲酯的方法中，采用氢化钠、叔丁醇钾以及金属钠、钾等强碱催化进行Michael加成反应，需要无水体系，以及气体保护，条件苛刻，收率较低，并且强碱催化时有大量水解的酸生成，不利于大规模工业生产；现有公开了一种二乙二醇丙酸甲酯的合成方法(《二乙二醇丙酸甲酯的合成与结构表征》施立钦)，也采用金属钠、钾强碱催化，还需采用氮气保护，条件也较苛刻。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种单分子量PEG单丙酸甲酯的合成方法，采用碱作为催化剂完成Michael加成反应，条件温和，目标产物收率高。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种单分子量PEG单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将化合物A和丙烯酸叔丁酯作为原料，在碱催化的条件下反应，得到化合物B，所述碱包括氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、金属钠或无机碱其中的一种；
S2，将步骤S1中得到的化合物B与丙烯酸甲酯作为原料，在苄基三甲基氢氧化铵催化的条件下反应，得到化合物C；
S3，将步骤S2中得到的化合物C用酸液水解，反应完全后，即得到所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯。
在以上技术方案的基础上，优选地，所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯，分子通式为：
其中n＝1、2、3、5、7或11。
在以上技术方案的基础上，优选地，所述化合物A为
其中n＝1、2、3、5、7或11，R为羟基或四氢吡喃基(-THP)其中的一种。
优选地，步骤S1中所述碱为氢氧化钾。
更进一步优选地，具体的合成方法，步骤S1还包括如下步骤：
S1-1，将化合物A和丙烯酸叔丁酯作为反应原料，滴加碱溶液，在20-25℃下搅拌，反应20-24h；
S1-2，TLC监测反应完全后，加水和有机溶剂搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到化合物B。
优选地，具体的合成方法，步骤S2还包括如下步骤：
S2-1，将步骤S1中得到的化合物B溶于四氢呋喃，加入丙烯酸甲酯，滴加苄基三甲基氢氧化铵，在20-25℃下搅拌，反应6-8h；
S2-2，TLC监测反应完全后，加水和有机溶剂搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到化合物C。
优选地，具体的合成方法，步骤S3还包括如下步骤：
S3-1，将步骤S2中得到的化合物C溶于酸液，在20-25℃下搅拌，反应6-8h；
S3-2，TLC监测反应完全后，加入有机溶剂，萃取，浓缩有机相，得到所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯。
优选地，步骤S1-1中化合物A与丙烯酸叔丁酯、氢氧化钾的摩尔比为1：(0.03-1.50)：(0.05-0.1)。
优选地，步骤S2-1中化合物B与丙烯酸甲酯、苄基三甲基氢氧化铵的摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.01-0.02)。
优选地，所述TLC监测的展开剂包括二氯甲烷和甲醇，且二氯甲烷与甲醇的体积比为(12-10)：1。
优选地，步骤S3中所述酸液包括盐酸或硝酸，且酸液的摩尔浓度为2.5-4M。
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷或乙酸乙酯，且水与有机溶剂的体积比为1：(1-1.5)。
本发明的单分子量PEG单丙酸甲酯的合成方法，相对于现有技术具有以下
有益效果：
(1)现有的碱催化Michael加成反应，采用氢化钠、金属钠、钾或叔丁醇钾等强碱反应，所需条件苛刻，收率低，同时还会有大量水解的酸生成；而本发明采用氢氧化钾进行Michael加成，合成PEG单丙酸甲酯，条件温和，产物收率高；
(2)现有的Michael加成反应中，用NaH等经典条件做类似反应，生成的醇钠作为金属盐溶解性很差，阻碍反应进行；苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)作为一个碱性适中的季铵盐，能够起到相转移催化剂的作用，帮助醇钠溶解，进而催化Michael加成反应进行；
(3)现有的单分子量PEG仅局限于四甘醇及以下的产物，高分子量、长链的单分子PEG价格高昂；而本发明将PEG链的范围延长到十二甘醇，极大地扩展了产品的应用范围，同时本发明合成原料易得，收率高，在制药工业具有可观的经济效益和市场前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将A1(100g，1.6mol)，丙烯酸叔丁酯(61.9g，0.48mol)于500mL反应瓶中，滴加饱和KOH水溶液5mL，在20℃下搅拌，反应20h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得80.0g白色油状物B1，收率88％；
S2，将B1(80.0g，0.42mol)溶于500mLTHF中，加入丙烯酸甲酯(43.0g，0.50mol)，滴加Triton B(1mL)，在20℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得100g白色油状物C1，收率86％；
S3，将化合物C1(100g，0.36mol)溶于500mL 2.5MHCl中，在20℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mLDCM萃取3次，干燥有机相，旋干得60g白色油状物D1，收率76％。
D1的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.74(td,J＝6.3,1.3Hz,4H),3.68
(s,3H),3.60(s,4H),2.61(dt,J＝13.3,6.4Hz,4H)。
对比例1-2
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，与实施例1的区别在于，步骤S1碱分别为氢化钠、叔丁醇钾。
对比例1目标产物D1收率为72％，对比例2目标产物D1收率为69％。
实施例2
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将A2(100g，0.94mol)，丙烯酸叔丁酯(36.2g，0.28mol)于500mL反应瓶中，滴加饱和KOH水溶液5mL，在25℃下搅拌，反应24h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和300mLEA搅拌1h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得50.0g白色油状物B2，收率86％；
S2，将B2(50.0g，0.21mol)溶于500mLTHF中，加入丙烯酸甲酯(22.0g，0.25mol)，滴加Triton B(0.5mL)，在25℃下搅拌，反应8h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和300mLEA搅拌1h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得60g白色油状物C2，收率88％；
S3，将化合物C2(60g，0.18mol)溶于400mL 4MHCl中，在25℃下搅拌，反应8h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mLEA萃取3次，干燥有机相，旋干得45g白色油状物D2，收率92％。
D2的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.74(td,J＝6.4,2.8Hz,4H),3.67
(s,3H),3.61(d,J＝3.8Hz,8H),2.60(dt,J＝10.4,6.4Hz,4H)。
实施例3
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将A3(100g，0.51mol)，丙烯酸叔丁酯(38.4g，0.30mol)于500mL反应瓶中，滴加饱和KOH水溶液5mL，在24℃下搅拌，反应22h，TLC(DCM:MeOH＝11:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和250mLDCM搅拌0.8h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得60.0g白色油状物B3，收率84％；
S2，将B3(60.0g，0.25mol)溶于500mLTHF中，加入丙烯酸甲酯(27.97g，0.325mol)，滴加Triton B(0.8mL)，在24℃下搅拌，反应7h，TLC(DCM:MeOH＝11:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和250mLDCM搅拌0.8h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得68g白色油状物C3，收率85％；
S3，将化合物C3(68g，0.21mol)溶于400mL 3MHCl中，在25℃下搅拌，反应7h，TLC(DCM:MeOH＝11:1)监测显示原料反应完全，加入250mLDCM萃取3次，干燥有机相，旋干得52g白色油状物D3，收率94％。
D3的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.75–3.70(m,4H),3.65(s,3H),3.63–3.56(m,12H),2.58(q,J＝6.5Hz,4H)。
实施例4
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将A4(100g，0.45mol)，丙烯酸叔丁酯(69.23g，0.54mol)于500mL反应瓶中，滴加饱和KOH水溶液5mL，在20℃下搅拌，反应20h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得140.0g白色油状物B4，收率89％；
S2，将B4(140.0g，0.40mol)溶于500mLTHF中，加入丙烯酸甲酯(41.32g，0.48mol)，滴加Triton B(1mL)，在20℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得145g白色油状物C4，收率83％；
S3，将化合物C4(145g，0.33mol)溶于500mL 2.5MHCl中，在20℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)监测显示原料反应完全，加入200mLDCM萃取3次，干燥有机相，旋干得114g白色油状物D4，收率91％。
D4的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.74(td,J＝6.3,5.0Hz,4H),3.67
(s,3H),3.65–3.60(m,16H),2.59(td,J＝6.3,4.7Hz,4H)。
实施例5
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
S1，将A5(100g，0.27mol)，丙烯酸叔丁酯(52g，0.41mol)于500mL反应瓶中，滴加饱和KOH水溶液5mL，在25℃下搅拌，反应24h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得120.0g白色油状物B5，收率90％；
S2，将B5(120.0g，0.24mol)溶于500mLMeOH中，加入0.1mL HCl，室温反应6小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)点板显示原料反应完全，浓缩得95g白色油状物C5，收率95％；
S3，将C5(95.0g，0.23mol)溶于500mLTHF中，加入丙烯酸甲酯(24.0g，0.27mol)，滴加Triton B(1mL)，在25℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mL水和200mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得100g白色油状物D5，收率87％；
S4，将化合物D5(100g，0.20mol)溶于400mL 4MHCl中，在25℃下搅拌，反应6h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测显示原料反应完全，加入200mLDCM萃取3次，干燥有机相，旋干得85g白色油状物E5，收率96％。
E5的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.71(td,J＝6.3,2.5Hz,4H),3.64
(s,3H),3.62–3.50(m,24H),2.56(td,J＝6.3,2.3Hz,4H)。
实施例6-7
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，与实施例5的区别在于，n＝7、11，步骤S3中所述酸液分别为2.5M、4M硝酸。
实施例E6的收率为86％，E6的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.76(dt,J＝9.1,6.3Hz,4H),3.69(s,3H),3.67–3.58(m,32H),2.64–2.57(m,4H)。
实施例E7的收率为88％，E7的1HNMR为(400MHz,Chloroform-d)δ3.76(q,J＝6.4Hz,4H),3.68(s,3H),3.67–3.59(m,48H),2.60(td,J＝6.3,1.3Hz,4H)。
对比例3-4
一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，与实施例5的区别在于，n＝7、11，步骤S1碱分别为氢化钠、叔丁醇钾。
对比例3目标产物D1收率为69％，对比例4目标产物D1收率为62％。
可见，本发明合成路线适用于n＝1、2、3、5、7或11，收率均较高，在76-96％之间。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将化合物A和丙烯酸叔丁酯作为原料，在碱催化的条件下反应，得到化合物B，所述碱包括氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、金属钠或无机碱其中的一种；
S2，将步骤S1中得到的化合物B与丙烯酸甲酯作为原料，在苄基三甲基氢氧化铵催化的条件下反应，得到化合物C；
S3，将步骤S2中得到的化合物C用酸液水解，反应完全后，即得到所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯。
2.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯，分子通式为：
其中n＝1、2、3、5、7或11。
3.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物A为
其中n＝1、2、3、5、7或11，R为羟基(-OH)或四氢吡喃基(-THP)其中的一种。
4.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述碱为氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，具体的合成方法，步骤S1还包括如下步骤：
S1-1，将化合物A和丙烯酸叔丁酯作为反应原料，滴加碱溶液，在20-25℃下搅拌，反应20-24h；
S1-2，TLC监测反应完全后，加水和有机溶剂搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到化合物B。
6.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，具体的合成方法，步骤S2还包括如下步骤：
S2-1，将步骤S1中得到的化合物B溶于四氢呋喃，加入丙烯酸甲酯，滴加苄基三甲基氢氧化铵，在20-25℃下搅拌，反应6-8h；
S2-2，TLC监测反应完全后，加水和有机溶剂搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到化合物C。
7.如权利要求1所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，具体的合成方法，步骤S3还包括如下步骤：
S3-1，将步骤S2中得到的化合物C溶于酸液，在20-25℃下搅拌，反应6-8h；
S3-2，TLC监测反应完全后，加入有机溶剂，萃取，浓缩有机相，得到所述单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯。
8.如权利要求4所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤S1-1中化合物A与丙烯酸叔丁酯、氢氧化钾的摩尔比为1：(0.03-1.50)：(0.05-0.1)。
9.如权利要求4所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤S2-1中化合物B与丙烯酸甲酯、苄基三甲基氢氧化铵的摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.01-0.02)。
10.如权利要求4所述的单分子量聚乙二醇单丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述TLC监测的展开剂包括二氯甲烷和甲醇，且二氯甲烷与甲醇的体积比为(12-10)：1。
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