CN101033190B - 阿达帕林的一种新型制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的制备阿达帕林6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的合成路线和方法。在醚类溶剂或非极性溶剂中2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚与金属锌生成有机锌试剂，在催化剂(DPPE)NiCl2存在下与6-溴-2萘甲酸乙酯反应后，经过碱皂化反应、水洗、盐酸酸化、重结晶等工艺过程得到阿达帕林。本发明反应条件温和，操作简便，成本低，收率高，各步收率可达90％以上，总收率达65％以上。

Description

阿达帕林的一种新型制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域。具体涉及一种6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新型合成方法，此化合物即为痤疮治疗用药阿达帕林。
背景技术
阿达帕林，中文名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，结构式如式I：
Figure GSB00000448983000011
式I
阿达帕林是一种新的萘甲酸衍生物。属第三代维A酸类药物，其外用制剂为0.01％阿达帕林凝胶(达芙文)，具有较好的抗炎、改善表皮角质形成细胞(角朊细胞)的分化能力，临床显示对痤疮有良好的疗效，较其它维A酸有更好的耐受性和更低的毒副作用。
目前公开的制备阿达帕林的合成路线的关键步骤在于以2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，经过偶联、水解得到目标产物阿达帕林。
专利CN 1827582描述了如下的方法：
Figure GSB00000448983000012
2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚与镁生成格氏试剂，与氯化锌进行置换得到2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚形成的有机锌试剂，在四氢呋喃溶液中由NiCl2/DPPE催化同6-溴-2-萘甲酸甲酯反应生成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，水解得目标产物阿达帕林。
研究发现此方法的缺点在于：(1)格氏试剂形成后，用氯化锌进行下一步反应，氯化锌极易吸水，导致生成有机锌试剂的产率非常低，需耗用过量的氯化锌，增加了成本，且影响了后续步骤的产率；(2)与6-溴-2-萘甲酸甲酯偶联产物得到IV’，中间体IV’不易完全水解，且IV’与其水解产物即阿达帕林的分子极性相近，导致终产品的需多次重结晶纯化，增加了生产中操作的复杂性。
专利CN1696100公开了如下的方法：
Figure GSB00000448983000021
2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚经过格式反应、硼酸酯化及水解反应来合成中间体3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸，在钯试剂催化下，与6-溴-2-萘甲酸直接偶联得到产品阿达帕林。
该方法虽然省去了酯化保护羧基的反应及最后水解的步骤，但其更大的缺点在于：1)生成VI反应条件要求较高，需氩气保护，在丙酮干冰浴条件下完成，工业化生产中达到所要求条件的成本过高，操作复杂；2)生成I的一步用到了昂贵的过渡金属钯催化剂，提高了生产成本。
发明内容
本发明所描述方法克服了上述反应的不足之处，设计了一种新的合成方法制备阿达帕林，达到操作简单，收率高，成本低的目的。
本发明涉及一种制备下式化合物I的方法
Figure GSB00000448983000022
式I
包括步骤：(a)，在步骤(a)中，将式II化合物
Figure GSB00000448983000023
式II
选择金属锌制备如式III化合物
Figure GSB00000448983000031
式III
之后，式III与式IV化合物
Figure GSB00000448983000032
式IV
其中R为C2-C4烷基，
于四氢呋喃中，在加热催化下进行偶联反应，得到下述式V化合物，
Figure GSB00000448983000033
式V
其中R为C2-C4烷基，
其中
所述催化剂为NiCl2/DPPE催化剂，
和步骤：(b)，在步骤(b)中，式V水解得到终产物I
式I。
其中，当R为C2烷基时，IV为6-溴-2-萘甲酸乙酯。
其中，当R为C2烷基时，式V为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯。
具体方法如下：
Figure GSB00000448983000041
此方法改进了芳基偶联这一关键步骤的传统合成方法以制备目标化合物。即II经反应生成有机锌试剂，然后与6-溴-2-萘甲酸酯反应生成V，V水解后得到目标产物阿达帕林。此方法特征在于：
1)所述有机锌试剂的形成，选用了金属锌来代替传统工艺中的Mg/ZnCl2体系；
2)偶联反应原料选择了6-溴-2-萘甲酸酯，如下式IV，
其中R为C2-C4烷基，特别地，当R为C2烷基时，IV为6-溴-2-萘甲酸乙酯，优选IV为6-溴-2-萘甲酸乙酯。
以此方法制备阿达帕林有其明显的优势：
1)传统方法中由于ZnCl2的吸水性严重影响有机锌试剂的生成，投入ZnCl2要过量很多才能保证反应完全，且IV与II摩尔比达到3∶1，增加原料耗费，提高成本。本方法中用锌直接生成的有机锌试剂，在下一步反应中，IV与III的摩尔比只要1∶1即可完全反应，从其工业化来看，本方法高效、经济。
2)传统方法中用6-溴-2-萘甲酸甲酯生成IV’不易水解，且极性与目标产物相似，致使产品分离纯化困难。本方法以6-溴-2-萘甲酸乙酯作为反应原料，由于生成的羧酸酯的长链易水解，且极性与阿达帕林相差较大，克服了上述缺点，使得生成终产品的产率大大提高，并且简化了纯化的操作步骤。
下面的实施例是为了说明本发明，而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1 6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯的合成
在1000毫升圆底烧瓶中加入锌粉6.6克，200毫升四氢呋喃和2克的碘，引发反应后，慢慢加入32克(0.1摩尔)2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，搅拌，使反应保持微沸状态。回流反应3小时，冷却至室温，向反应混合物中加入6-溴-2-萘甲酸乙酯28克，及1.2gNiCl2/DPPE催化剂，于室温搅拌反应2小时，反应完成后，将反应液倒入250毫升水中，用二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相用水洗涤至中性，干燥，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体41.60克，收率为94.5％。
实施例2 6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)的合成
在1000毫升的四口烧瓶中加入溶有6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯11克的四氢呋喃溶液200毫升，再加入质量浓度为4％的氢氧化钾溶液200毫升，回流反应3小时，反应完全后，蒸去四氢呋喃。向残留物中加入250毫升的水，过滤得固体，水洗至中性，将固体加入300毫升水中，以浓盐酸酸化至PH为1，搅拌2小时，过滤得粗品，粗品以四氢呋喃重结晶得到产品9.8克，收率为95.1％。

Claims (3)

1.一种制备下式化合物I的方法
式I
包括步骤：(a)，在步骤(a)中，将式II化合物
Figure FSB00000448983100012
式II
选择金属锌制备如式III化合物
Figure FSB00000448983100013
式III
之后，式III与式IV化合物
Figure FSB00000448983100014
式IV
其中R为C2-C4烷基，
于四氢呋喃中，在加热催化下进行偶联反应，得到下述式V化合物，
Figure FSB00000448983100015
式V
其中R为C2-C4烷基，
其中
所述催化剂为NiCl2/DPPE催化剂，
和步骤：(b)，在步骤(b)中，式V水解得到终产物I
式I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
当R为C2烷基时，IV为6-溴-2-萘甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
当R为C2烷基时，式V为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯。
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