CN104628555B - 一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物中间体制备领域，尤其涉及一种药物中间体4‑(4‑氯苯基)环己基‑1‑甲酸的合成方法，先将化合物I在缚酸剂的存在下与R2SO2Cl反应，得到化合物II；再将化合物II与格氏试剂4‑氯苯基卤化镁在催化剂作用下，经催化偶联反应得到化合物III；最后将化合物III在碱液中水解，得到目标产物4‑(4‑氯苯基)环己基‑1‑甲酸。本发明反应路线中各步骤均为专一反应，不存在傅克反应中的邻位、间位问题，因此原材料的利用率高，总收率高，成本低。且本发明使用偶联技术进行主体结构的构建，避免了傅克反应中使用的大量路易斯酸量水解后形成的水解液需要特殊处理等问题，绿色环保，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，尤其涉及一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法。
背景技术
4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸是抗疟疾药物阿托伐醌的一个关键中间体。现有的文献报道中，4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法主要有以下两种：
方法一：以狄尔斯－阿尔德反应(Diels-Alder反应)来构建环己烷最终形成主体结构，如在文献Chem.Ber,92,449[1959]和Journal of MedicinalChemistry,Vol.16(7),813[1973]中，作者提出了以2-取代苯基-1,3-丁二烯和丙烯酸为原料，通过Diels-Alder反应合成4-氯苯基环己-4-烯甲酸，然后再经过Pd(S)/C氢化，得到产品4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸，其合成工艺过程大致为：
该方法一步即构成了主体结构，合成路线非常简短，但缺点在于原料2-取代苯基-1,3-丁二烯合成困难，成本高昂。
方法二：以傅克反应(Friedel-Crafts反应)偶联的方法构成主体结构，该方法在文献《精细化工中间体》VOL37(2)，2007和JP6O4138中都有论述。该方法以氯苯、环己烯、乙酰氯为原料，通过路易斯酸的催化，得到4-(4-氯苯基)环己基-1-乙酮，然后与次溴酸钠或次氯酸钠发生卤仿反应，经酸化析晶，纯化得到4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸，其合成工艺过程大致为：
该方法原料便宜易得，合成步骤简单，但存在着诸多不足之处：首先傅克酰化反应因为氯苯活性差，定位效果差，反应杂乱，除了已知的邻位、间位副产物外，还有其他很多杂质，如高聚物等，这就导致了该步反应的收率只有10％左右，同时该中间体必须多次纯化才能提高其含量；其次傅克反应中所使用的催化剂无法回收，水解后的水溶液极难处理，不利于清洁生产；最后，第二步氧化反应涉及到液溴或氯气，成本高，腐蚀性大，易造成环境污染。
日本专利JPH0219344中提出了新的合成路线，以3-环己烯基甲酸甲酯为原料，与氯苯发生傅克反应，生成4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸甲酯，再经碱解得到最终产品。该技术进一步缩短了反应步骤，但是仍然未能脱离开傅克反应，未能有效避开傅克反应所存在的缺陷，依然不是最佳反应路线。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种绿色环保、原料利用率高的药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法，其合成路线如下：
式中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或叔丁基；
R2为甲基、乙基、苯基或对甲苯基；
X为氯、溴或碘原子；
其合成方法步骤如下：
(1)将化合物I在缚酸剂的存在下与R2SO2Cl反应，得到化合物II；
(2)化合物II与格氏试剂4-氯苯基卤化镁在催化剂作用下，经催化偶联反应得到化合物III；
(3)化合物III在碱液中水解，得到目标产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸。
其中，所述的R1优选为甲基、乙基或叔丁基，所述的R2优选为甲基或对甲苯基，所述的X优选为溴或氯原子。
步骤(1)的具体操作为：将化合物I溶于缚酸剂中，搅拌均匀，降温至0℃以下，然后滴加R2SO2Cl的二氯甲烷溶液，10～60分钟内滴加完毕，在室温条件下反应2～6小时，经萃取、酸碱洗涤和干燥后，得到化合物II；所述的化合物I和R2SO2Cl的用量摩尔比为1：(1.1～2)，所述化合物I和缚酸剂的用量比为1mol：(300～1000)ml。
步骤(2)的具体操作为：将化合物II和催化剂加入反应瓶中，反应瓶抽真空后通入氮气，0～5℃条件下滴加4-氯苯基卤化镁的四氢呋喃溶液，反应液在0～30℃条件下搅拌至原料反应完全，经萃取、干燥后，得到化合物III；所述的化合物II和催化剂的用量摩尔比为(10～40)：1，所述的化合物II和4-氯苯基卤化镁的用量摩尔比为1：(1～3)。
步骤(3)的具体操作为：将化合物III加入三口瓶中，然后加入甲醇、水和碱性物质，0～40℃条件下搅拌反应3～5小时，经酸化后，过滤；粗品经重结晶得到目标产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸；所述的化合物III和碱性物质的用量摩尔比为1：(1.5～4)。
本发明的有益效果是：本发明反应路线中各步骤均为专一反应，不存在傅克反应中的邻位、间位问题，因此原材料的利用率高，总收率高，成本低。且本发明使用偶联技术进行主体结构的构建，避免了傅克反应中使用的大量路易斯酸量水解后形成的水解液需要特殊处理等问题，绿色环保，利于工业化生产。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤(1)中所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DIEA、DBU、碳酸钠或碳酸钾，优选为三乙胺或吡啶。
进一步，步骤(2)中所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、四氯合铜酸二锂、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钯、四三苯基膦合钯、氯化镍或溴化镍中的一种或两种以上混合，优选为碘化亚铜、四氯合铜酸二锂、三氯化铁或氯化镍。
进一步，步骤(3)中所述的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或四丁基氢氧化铵中的一种或两种以上混合，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
附图说明
图1为本发明实施例3制得的产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的红外谱图；
图2为本发明实施例3制得的产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的质谱图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
4-(4-甲基苯磺酸酯基)-环己基甲酸甲酯(II)(以R1为甲基、R2为对甲苯基为例)的合成，方法如下：在500ml三口瓶中，将4-羟基环己基甲酸甲酯(I)(0.1mol，15.8g)溶于80ml吡啶中，降温至0℃以下，缓慢滴入21.1g(0.11mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(100ml)，30min内滴加完毕，于室温下反应4h，加200ml水淬灭，采用二氯甲烷分三次萃取(每次用量为100ml)，合并后的有机相用3N HCl分三次洗涤(每次用量80ml)，再用80ml、10wt％NaHC03洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得到4-(4-甲基苯磺酸酯基)-环己基甲酸甲酯(II)27.2g，收率87％。
实施例2
4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)(以R1为甲基为例)的合成，方法如下：称取Cul(0.57g，0.003mol)和4-(4-甲基苯磺酸酯基)-环己基甲酸甲酯(II)(0.03mol,9.40g)加入250ml反应瓶中。将反应管瓶抽真空，再通入氮气，循环操作3次。在氮气保护下，0℃条件下滴加4-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(90ml,0.5mol/L，0.045mol)。反应液继续在0℃下搅拌24h。反应完后用饱和氯化铵水溶液100ml淬灭，并用二氯甲烷分三次萃取(每次用量为100ml)，无水硫酸镁干燥有机相，蒸去溶剂得4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)6.20g，收率81％。
实施例3
4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸(IV)(以R1为甲基为例)的合成，方法如下：将4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)10.08g(0.04mol)加入至250ml三口瓶中，加入80ml甲醇、20ml水和氢氧化锂(3.60g,0.15mol)，室温搅拌5h，用1N的盐酸调节pH为1，搅拌30min，析出的固体经抽滤，滤饼水洗至pH为5，得粗品，粗品用60ml乙醇重结晶，得到白色固体产品8.50g，收率89％，含量99.17％(HPLC)。
图1为本实施例产物的红外谱图，图2为本实施例产物的质谱图，其中，GC-MS(EI,70eV):m/z(％)＝238；
IR(KBr):2939,2862,2669,2615(w),1898,1836(w),1697(s),1489,1415,1300,1265,1214,1088,1007,953,821,779,671,524,482cm-1。
实施例4
4-(4-甲基苯磺酸酯基)-环己基甲酸甲酯(II)(以R1为甲基、R2为对甲苯基为例)的合成，方法如下：500ml三口瓶中，将4-羟基环己基甲酸甲酯(I)(0.205mol，32.4g)溶于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺80ml，降温至0℃，缓慢滴入43.3g(0.23mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(150ml)，45min滴加完毕，于室温下反应2h，加100ml水淬灭，采用二氯甲烷分三次萃取(每次用量为140ml)，合并后的有机相用3N盐酸120ml洗涤1次，再用120ml、10wt％NaHC03洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，经过滤，蒸除溶剂得到4-(4-甲基苯磺酸酯)-环己基甲酸甲酯(II)54.4g，收率85％。
实施例5
4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)(以R1为甲基为例)的合成，方法如下：1000ml反应瓶中，加入溶剂THF150ml,称取NiCl2(0.65g，0.005mol)和4-(4-甲基苯磺酸酯基)-环己基甲酸甲酯(II)(0.10mol,31.2g)加入反应瓶。将反应管瓶抽真空，再通入氮气，循环操作3次。在氮气保护下，0℃条件下加入0.7N的1,3-丁二烯的四氢呋喃溶液(0.01mol,14ml),然后滴加入260ml的4-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.5mol/L，0.13mol)。滴加完毕后，反应液在25℃下搅拌3h。反应完后将反应液直接过滤，减压蒸除溶剂THF，粗品溶于150ml的二氯甲烷中，水洗2次(每次80ml水)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得到4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)21.3g，收率84％。
实施例6
4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸(IV)(以R1为甲基为例)的合成，方法如下：将4-氯苯基环己基甲酸甲酯(III)22.0g(0.087mol)加入至250ml三口瓶中，加入100ml甲醇、25ml水和氢氧化钠(10.6g,0.27mol)，室温搅拌2h，用1N的盐酸调节pH为1-2，搅拌30min，析出的固体经抽滤，滤饼水洗至pH为5-6，得粗品，粗品用130ml乙醇重结晶，得到白色固体产品17.7g，收率85％，含量99.43％(HPLC)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法，其特征在于其合成路线如下：
式中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或叔丁基；
R2为甲基、乙基、苯基或对甲苯基；
X为氯、溴或碘原子；
其合成方法步骤如下：
(1)将化合物I在缚酸剂的存在下与R2SO2Cl反应，得到化合物II；
(2)化合物II与格氏试剂4-氯苯基卤化镁在催化剂作用下，经催化偶联反应得到化合物III；
(3)化合物III在碱液中水解，得到目标产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸；
步骤(2)的具体操作为：将化合物II和催化剂加入反应瓶中，反应瓶抽真空后通入氮气，0～5℃条件下滴加4-氯苯基卤化镁的四氢呋喃溶液，反应液在0～30℃条件下搅拌至反应完全，经萃取、干燥后，得到化合物III；所述的化合物II和催化剂的用量摩尔比为(10～40)：1，所述的化合物II和4-氯苯基卤化镁的用量摩尔比为1：(1～3)；
步骤(2)中所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R1为甲基、乙基或叔丁基，所述的R2为甲基或对甲苯基，所述的X为溴或氯原子。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)的具体操作为：将化合物I溶于缚酸剂中，搅拌均匀，降温至0℃以下，然后滴加R2SO2Cl的二氯甲烷溶液，10～60分钟内滴加完毕，然后在室温条件下反应2～6小时，经萃取、酸碱洗涤和干燥后，得到化合物II；所述的化合物I和R2SO2Cl的用量摩尔比为1：(1.1～2)，所述化合物I和缚酸剂的用量比为1mol：(300～1000)ml。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)的具体操作为：将化合物III加入三口瓶中，然后加入甲醇、水和碱性物质，0～40℃条件下搅拌反应3～5小时，经酸化后，过滤；粗品经重结晶得到目标产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸；所述的化合物III和碱性物质的用量摩尔比为1：(1.5～4)。
5.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DIEA、DBU、碳酸钠或碳酸钾。
6.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或四丁基氢氧化铵中的一种或两种以上混合。
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