CN103772210B

CN103772210B - 一种以亚铜二甲硫醚配合物催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法

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Publication number: CN103772210B
Application number: CN201210402282.9A
Authority: CN
Inventors: 杨鹏; 刘程彬
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2012-10-22
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2032-10-22
Also published as: CN103772210A

Abstract

本发明提供一种以亚铜二甲硫醚配合物(CuX?SMe_2？)为催化剂，催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法,其中X为Br或Cl。是以间苯二胺为原料，经酰胺化、C–N？键偶联、水解等反应制得目标产品。本发明所述的CuX?SMe₂催化剂催化效率高，可提高产物的转化率和选择性。反应时间短，一天内即可完成三步反应；反应总收率高，可达90%以上；反应选择性高，所得目标化合物纯度高，易提纯，简单处理即可得到纯度大于98%的产品。该合成方法适用于工业化生产。

Description

一种以亚铜二甲硫醚配合物催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种以亚铜二甲硫醚配合物催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法。

背景技术

芳胺结构单元广泛用于构建功能有机分子：如具有生物活性的药物、农药以及具有光电性能的荧光剂和电子材料等。1,3-苯二胺衍生物是这类应用广泛的中间体之一，它是合成吲哚并咔唑类抗癌药的关键中间体,同时也可用于合成自由基清除剂及高玻璃化温度的空穴传输材料。

Sheila I.等人曾使用Pd(dba)₂做催化剂合成此类化合物，收率可达83%；Sebastien Kuhl等人也曾用镍作催化剂合成此类化合物，收率为81%。但催化剂及配体都较为昂贵，Pd(dba)₂价格高达500元1克，且Pd催化反应时还需使用危险较高的三叔丁基磷配体。Manas C.等利用价格相对低廉的碘化亚铜催化，收率为56%~74%，但其碘化亚铜使用量为底物的5倍摩尔比，远远超出了催化剂应有的用量，且反应选择性低，产物纯度差，需采用硅胶色谱柱提纯，难以实现工业化生产。Buchwald等人曾对芳胺基化反应的Cu催化剂及其配体进行过系统研究。许多化学家也为研制高效Cu催化剂及其配体催化C–N键偶联反应做了大量的努力。现有技术中还没有以亚铜二甲硫醚配合物催化合成1,3-苯二胺衍生物的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以亚铜二甲硫醚配合物（CuX • SMe₂ ）催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法，该方法降低催化剂用量的同时，也大幅度提高了反应的选择性和收率，其中X为Br或Cl。

本发明所述的1,3-苯二胺衍生物，其结构式为：

（ 3 ）

其中R为、甲基或苄基，其中R₁ 为 o- ， m- ， p- 位的氢或甲基。

本发明采用的方法是：

间苯二胺通过与乙酸酐的酰化反应得到式（ 1 ） N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺，再在亚铜催化剂（CuX • SMe₂ ）与碱的作用下在卤代苯或含有1 ~ 2个碳原子的烷基苯的溶剂中与卤代烃进行C-N偶联反应得到式（ 2 ），进一步在含有2 ~ 4个碳原子的醇的氢氧化钠溶液中水解得到式（ 3 ）所述的1,3-苯二胺衍生物。所述的有机溶剂为卤代苯或含有1 ~ 2个碳原子的烷基苯；所述的水解溶剂为含有2 ~ 4个碳原子的醇。所述的N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺与亚铜催化剂的摩尔比范围为1:0.05~1:0.2，N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺与碱的摩尔比范围为1:1~1:3。

合成路线如下：

其中R为、甲基或苄基，其中R₁可为 o- ， m- ， p- 位的氢或甲基。Y为Br、Cl或I。碱使用碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。有机溶剂为溴苯，氯苯，甲苯或混合二甲苯。卤代烃使用溴苯，氯苯，2-溴甲苯，3-溴甲苯，对溴甲苯，碘甲烷或溴苄。水解溶剂为乙醇，丙醇，异丙醇或正丁醇。

以N,N'-二苯基-1,3-苯二胺为例，所述的1,3-苯二胺制备方法如下：

A．将溶有间苯二胺的氯仿溶液冰浴下逐滴加入到乙酸酐中，室温反应完毕后，滤出沉淀固体，水洗数次，得到N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺。

B．将N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺，碳酸钠，CuCl•SMe₂混合均匀，加入溴苯中，160℃加热反应8小时。反应完毕后除去溶剂，丙酮提纯除去不溶物。蒸干丙酮，得到固体产物，结构如式（ 2 ）所示，R为苯基。

C．将B中所得产物加入乙醇氢氧化钠溶液中，回流，反应完毕后乙醚（或乙酸乙酯）萃取，蒸去乙醚得到目标产物，收率为92%。结构如式（ 3 ）所示，R为苯基。

本发明所述的以CuX • SMe₂ 催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法的优点主要体现在：（1）催化剂已商品化，价廉易得；（2）反应耗时短，一天内即可完成此三步反应；（3）反应总收率高，大于90%；（4）反应选择性高，产物易提纯，简单处理即可获得纯度大于98%的产品。

具体实施方式

实施例 1

A．将10克（93毫摩尔）间苯二胺溶于20毫升氯仿，冰浴下逐滴加入到30毫升乙酸酐中。其后室温反应0.5小时，有大量白色沉淀析出。抽滤，20毫升水洗三次，干燥，得白色固体17.4克（化合物1），收率98.4 %。

B．将1克（5.2毫摩尔）化合物1，1.65 克（15.6毫摩尔）碳酸钠，125毫克（0.78毫摩尔）CuCl•SMe₂加入20毫升溴苯中，160℃反应8小时。反应结束后，减压蒸馏除去溴苯，倒入 20毫升丙酮中，加热至55℃后过滤除去不溶物。减压旋干丙酮，得固体产物，结构式为

¹H NMR (400 MHz，CD₂Cl₂)，δ (ppm)：2.19（s，6H），6.89（s，1H），7.51 – 7.52（d，J = 7.2 Hz，2H），7.58 – 7.60（m，4H），7.72 – 7.74（m，6H），7.83 – 7.87（m，1H）。

C．将B中所得产物与1克氢氧化钠加入20毫升乙醇中，100℃回流1小时。冷却后，将反应液倒入20毫升饱和食盐水中，30毫升乙醚（或乙酸乙酯）萃取三次。合并乙醚（或乙酸乙酯）相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得固体产物用10毫升石油醚洗涤提纯三次，得到 1.251克目标产物。收率 92.3%。结构式为

¹H NMR（600 MHz，CDCl₃），δ（ppm）：5.79 ( br s，2H)，6.65-6.63（m，2H），6.79 - 6.78（m，1H），6.95 - 6.93（t，J = 7.2 Hz，2H），7.10 - 7.08（d，J = 7.2，4H），7.16 - 7.13（t，J = 7.8 Hz，1H），7.28 - 7.26（m，4H）；MS (ESI) [M+ H]⁺: 261.3；m. p.: 92-93℃。

实施例 2

催化剂用CuBr•SMe₂，其他同实施例1，得到 1.220克目标产物。收率90.2%。

实施例 3

碱用碳酸铯，其他同实施例1，得到 1.241克目标产物。收率91.7%。

实施例 4

碱用碳酸钾，其他同实施例1，得到 1.248克目标产物。收率92.2%。

实施例 5

水解溶剂用正丁醇，其他同实施例1，得到1.242克目标化合物。收率91.7%。

实施例 6

将1克化合物1，2.17 克碳酸钾，53毫克CuBr•SMe₂加入 20毫升氯苯中，140℃反应9小时。反应结束后，减压蒸馏除去氯苯，倒入20毫升丙酮中，加热至55℃后过滤除去不溶物。减压旋干丙酮，得固体产物，将其与1克氢氧化钠加入20毫升异丙醇中，100℃回流1小时。冷却后，将反应液倒入20毫升饱和食盐水中，30毫升乙醚（或乙酸乙酯）萃取三次。合并乙醚（或乙酸乙酯）相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得固体产物用10毫升石油醚洗涤提纯三次，得到1.225克目标产物，结构同实施例1。收率90.6%。

实施例 7

催化剂用CuCl•SMe₂，其他同实施例6，得到1.262克目标产物。收率93.1%。

实施例 8

A．将1克化合物1，1.7克碳酸铯，106毫克CuBr•SMe₂加入 20毫升混合二甲苯中，再加入1毫升碘甲烷，160℃反应8小时。反应结束后，蒸去溶剂，倒入20毫升丙酮中，加热至55℃后过滤除去不溶物。减压旋干丙酮，得固体产物，结构式为

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)，δ (ppm)：1.90（s，6H），3.28（s，6H），7.066（s，1H），7.17 – 7.19（d，J = 6.8，2H），7.45 – 7.49（m，1H）。

B．将A中所得产物与1克氢氧化钠加入20毫升丙醇中，100℃回流1小时。冷却后，将反应液倒入20毫升饱和食盐水中，30毫升乙醚（或乙酸乙酯）萃取三次。合并乙醚（或乙酸乙酯）相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得固体产物用10毫升石油醚洗涤提纯三次，得到 0.645克目标产物。收率91.1%。结构式为

¹H NMR（400 MHz，CDCl₃），δ（ppm）：2.83（s，6H），3.57 ( br s，2H)，5.89 – 5.90（m，1H），6.04 - 6.06（m，2H），7.01 – 7.05（t，J = 8.0 Hz，1H）。

实施例 9

催化剂用CuCl•SMe₂，其他同实施例8，得到 0.652克目标产物。收率92.1%。

实施例 10

溶剂用甲苯，反应温度为110℃，其他同实施例8，得到 0.638克目标产物。收率90.1%。

实施例 11

碱用碳酸钠，其他同实施例8，得到0.649克目标化合物。收率91.7%。

实施例 12

将1克化合物1，2.17 克碳酸钾，160毫克CuBr•SMe₂加入 20毫升混合二甲苯中，加入1毫升溴苄，160℃反应10小时。反应结束后，蒸去溶剂，倒入20毫升丙酮中，加热至55℃后过滤除去不溶物。减压旋干丙酮，得固体产物，将其与1克氢氧化钠加入20毫升乙醇中，100℃回流1小时。冷却后，将反应液倒入20毫升饱和食盐水中，30毫升乙醚萃取三次。合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得固体产物用10毫升石油醚洗涤提纯三次，得到 1.374克目标产物。收率91.8%。结构式为：

¹H NMR（400 MHz，CDCl₃），δ（ppm）：3.96 ( br s，2H)，4.31（s，4H），5.95 – 5.96（t，J = 2，1H），6.09 - 6.12（m，2H），7.01 – 7.05（m，1H），7.31 – 7.41（m，10H）。

实施例 13

催化剂用CuCl•SMe₂，溶剂改为甲苯，反应温度为110℃，其他同实施例12，得到 1.380克目标产物。收率92.2%。

实施例 14

碱用碳酸铯，水解溶剂用正丁醇，其他同实施例12，得到 1.370克目标产物。收率91.5%。

实施例 15

将1克化合物1，1.65克碳酸钠，160毫克CuBr•SMe₂加入20毫升甲苯中，加入1毫升对溴甲苯，110℃反应10小时。反应结束后，蒸去溶剂，倒入20毫升丙酮中，加热至55℃后过滤除去不溶物。减压旋干丙酮，得固体产物，将其与1克氢氧化钠加入20毫升乙醇中，100℃回流1小时。冷却后，将反应液倒入20毫升饱和食盐水中，30毫升乙醚（或乙酸乙酯）萃取三次。合并乙醚（或乙酸乙酯）相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得固体产物用10毫升石油醚洗涤提纯三次，得到 1.392克目标产物。收率92.3%。结构式为：

¹H NMR（600 MHz，CDCl₃），δ（ppm）：2.32（s，6H），5.70 ( br s，2H),，6.55 – 6.67（m，2H），6.67 - 6.68（m，1H），7.01 – 7.03（m，4H），7.09 – 7.10（m，5H）。

实施例 16

卤代烷改为2-溴甲苯，其他同实施例15，得到 1.385克目标产物。收率91.8%。

实施例 17

卤代烷改为3-溴甲苯，其他同实施例15，得到 1.378克目标产物。收率91.3%。

Claims

1. 一种以亚铜二甲硫醚配合物催化合成1,3-苯二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的方法是间苯二胺通过酰化得到式（1）N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺，再在亚铜二甲硫醚配合物催化剂与碱的作用下与卤代烃进行C-N键偶联反应得到式（2），进一步在氢氧化钠醇溶液中水解得到式（3）所述的1,3-苯二胺衍生物；

(1) (2) (3)

式（2），（3）中，R为、甲基或苄基，其中R₁为邻位、间位、对位的氢或甲基；

所述的碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；

所述的亚铜二甲硫醚配合物催化剂为亚铜二甲硫醚配合物CuX•SMe₂，其中X为Br或Cl；

所述的卤代烃选自溴苯、氯苯、2-溴甲苯、3-溴甲苯、对溴甲苯、碘甲烷或溴苄；

C-N键偶联反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自溴苯、氯苯、甲苯或混合二甲苯。

2.如权利要求1所述的合成1,3-苯二胺衍生物的方法，其特征在于，水解反应的溶剂为含有2 ～4个碳原子的醇。

3.如权利要求1所述的合成1,3-苯二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的水解溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。

4.如权利要求1所述的合成1,3-苯二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺与亚铜二甲硫醚配合物催化剂的摩尔比范围为1:0.05～1:0.2，N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺与碱的摩尔比范围为1:1～1:3。

5.如权利要求1所述的合成1,3-苯二胺衍生物的方法，其特征在于所述的方法如下：

A．将溶有间苯二胺的氯仿溶液逐滴加入到乙酸酐中，反应结束后滤出沉淀固体，水洗数次得到N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺；

B．将N-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺，亚铜二甲硫醚配合物催化剂，碱混合均匀，加入有机溶剂中，再加入卤代烃，加热反应，反应完毕后，除去不溶物及溶剂，得到固体产物式（2）；

C．将B中所得产物加入醇氢氧化钠溶液中，回流，乙醚或乙酸乙酸乙酯萃取得到目标产物。