CN105237389B - 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法，其具体步骤包括：对香豆酸(I)在碱性催化剂下发生脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)、对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2‑卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)、醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)、环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解、酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)；本发明的方法合成步骤短，操作安全，后处理简便，易于规模化工业化生产，且几乎没有发生爆炸等事故的可能。在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，溶剂可回收套用，环境友好，并且收率提高了20％以上。

Description

一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种降血脂药环丙贝特的合成方法。
背景技术
环丙贝特(ciprofibrate)，又名氯环丙妥明，化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，是法国赛诺菲(Synthelabo)公司于1985年研发的一种降血脂药物，其结构式如下：
目前合成环丙贝特的方法主要有以下报道：
在CN1238324C中公开了一种以苯乙烯或(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经Friedel-Crafts反应、Baeyer-Ⅴilliger氧化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特，总收率56％(以苯乙烯计)。该方法在Friedel-Crafts酰基时涉及邻对位的选择性问题，且反应中要用到大量的三氯化铝，环境污染严重。而在Baeyer-Ⅴilliger重排时需要用到大量的过氧酸，工业化存在较大的安全隐患。
CN103613498报道了以苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法，其合成路线如下。该合成方法与前面专利CN1238324C合成方法类似，只是采用不同取代基的酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应，同时将Baeyer-Ⅴilliger重排时所需要的双氧水用过氧化脲代替，使反应更加温和可控。但该合成路线同样存在选择性、反应安全性等缺点。
CN103709030中报道了一种环丙贝特的制备方法，其反应路线如下。该合成路线在4-羟基苯甲醛与丙二酸缩合时需要使用吡啶做溶剂，毒性比较大,且要经过一步上保护与脱保护，并且脱保护基时要用到昂贵的钯碳，成本高。最关键的是，在Bargellini reaction时容易发生爆炸，工业化风险很大。
专利CN103373916报道了一种以对羟基苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法。虽然该方法只需要两步反应就能得到环丙贝特产品，合成周期短，但在Bargellinireaction时容易发生爆炸，工业化风险很大，且对羟基苯乙烯价格昂贵，不易工业化。
文献Herbert OelschlagerArch.Pharm.1988,321,953-954报道了以对甲氧基苯乙烯为原料，经环丙化、BBr3脱保护、缩合、水解得到环丙贝特。该方法原料较贵，且BBr3易挥发、稳定性差，工业上不易操作，不易大规模工业化。
US4053636公开了一种以(2,2-二氯环丙基)苯为原料的环丙贝特的合成方法，该方法以(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经硝化、还原、重氮化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特。该方法在硝化步存在邻对位选择性问题，且硝化及重氮化反应用到大量的硝酸，环境污染严重。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种全新的环丙贝特的合成方法，以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的：以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)在溶剂下，对香豆酸(I)在碱性催化剂下发生脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)。
(2)对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)。
(3)醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)。
(4)环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)。
其反应途径如下
作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述溶剂选自六甲基磷酰胺，六甲基磷酰三胺，DMF，DMA，DMSO中的一种；
进一步优选DMF，选用DMF可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述碱性催化剂选自醋酸钾，醋酸钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等非胺类碱性催化剂中的一种；
进一步优选醋酸钾，选用醋酸钾，反应速率快，反应收率更高。
作为优选的技术方案：反应步骤(2)中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种；
进一步优选碳酸铯，使用碳酸铯可以得到更高收率。
所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(3)中，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的一种；
进一步优选氢氧化钠，选用氢氧化钠价格便宜、易得，收率更高，成本更低。
所述碱与醚化产物(Ⅲ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(3)中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6，15冠5，环糊精中的一种；
进一步优选四丁基溴化铵；选用四丁基溴化铵收率更高。
所述相转移催化剂的用量优选为醚化产物(Ⅲ)重量的1％-10％。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸铯水溶液中的一种；
进一步优选氢氧化钠水溶液，可以得到更高的收率。
所述碱与环化产物(Ⅳ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸中的一种；
进一步优选盐酸，使用盐酸便宜，后处理方便。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇，正丙醇中的至少一种；
进一步优选乙醇，选用乙醇容易回收，廉价，反应效果好。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲苯，石油醚，环己烷中的至少一种，优选甲苯和正己烷混合溶剂，进一步优选甲苯和正己烷的体积比为比例优选为1:1-1:10。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明为环丙贝特提供了一条全新的合成路线，本发明的方法合成步骤短，操作安全，后处理简便，易于规模化工业化生产，且几乎没有发生爆炸等事故的可能。在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，溶剂可回收套用，环境友好，并且收率提高了20％以上。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法，以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入150g对香豆酸，750mL DMF，和9g醋酸钾，加热至150℃反应2-3h(TLC监测)。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMF。向残留物中加入200mL乙酸乙酯和100mL水搅拌15min，分液，水相再用100mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，有机相用100mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，100mL水洗涤1次，最后用100mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，到110g对羟基苯乙烯粗品，收率约为100％；
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入110g上述对羟基苯乙烯(Ⅱ)粗品以及500mL乙腈。然后加入358g碳酸铯，搅拌下缓慢滴入199g 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌24h(TLC监测)。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤3次，合并滤液，减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用100mL水洗2次，饱和食盐水洗1次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品200g，收率99％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的200g中间体(Ⅲ)粗品溶于600mL氯仿中，往反应体系中加入33g氢氧化钠固体，同时加入5.6g四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含140gNaOH)，反应混合液在室温下搅拌12h(TLC监测)。反应完全后，分液，水相再用200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用200mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得261g环化产物粗品(Ⅳ)，收率95％，直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
将上述的261g环化产物粗品溶于500mL乙醇中，一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(39g氢氧化钠溶于190mL水中)，反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后，减压浓缩乙醇。向浓缩残留物中补加100mL水，水相用100mL乙酸乙酯洗涤两次，将水相冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用10g活性炭脱色，100mL甲苯和400mL的正己烷混合溶剂重结晶得到224g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率90％，总收率85％。产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.80％。
实施例2：
一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法，以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入150g对香豆酸，550mL DMA，和9g醋酸钠，加热至150℃反应2-3h(TLC监测)。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMA。向残留物中加入200mL乙酸乙酯和100mL水搅拌15min，分液，水相再用100mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，有机相用100mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，100mL水洗涤1次，最后用100mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，到104g对羟基苯乙烯粗品，收率95％；
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入100g对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及420mL乙腈。然后加入230g碳酸钾，搅拌下缓慢滴入180.3g 2-溴代异丁酸乙酯。反应混合液在室温下继续搅拌48h(TLC监测)。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤3次，合并滤液，减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入300mL乙酸乙酯溶解，依次用100mL水洗2次，饱和食盐水洗1次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品166g，收率90％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的166g中间体(Ⅲ)溶于500mL氯仿中，往反应体系中加入27g氢氧化钠固体，同时加入8.0g十二烷基三甲基氯化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含73g NaOH)，反应混合液在室温下搅拌12h(TLC监测)。反应完全后，分液，水相再用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用150mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得209g环化产物粗品(Ⅳ)，收率92％，直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
将上述的209g环化产物粗品溶于400mL甲醇中，一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(34g氢氧化钠溶于140mL水中)，反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后，减压浓缩甲醇。向浓缩残留物中加入100mL水，水相用80mL乙酸乙酯洗涤两次，水相冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。用150mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用6g活性炭脱色，用甲苯100mL，正己烷300mL的混合溶剂重结晶，得到180g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率90％，总收率71％。产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.75％。
实施例3
一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法，以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
将150Kg对香豆酸溶解在710Kg DMF中，将混合液抽入1000L不锈钢反应斧中，开启机械搅拌，然后加入9Kg醋酸钾。蒸汽加热至150℃反应2-3h(HPLC监测)。反应完全后，关闭蒸汽，通循环水降至室温，减压回收DMF。搅拌下向浓缩斧中加入180Kg乙酸乙酯和100Kg水，搅拌30min，分液，水相再用90Kg乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，有机相用100Kg 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，100Kg水洗涤1次，最后用100Kg饱和食盐水洗涤1次，30Kg无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，到110Kg对羟基苯乙烯粗品，收率约为100％；
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1000L的反应釜中抽入110Kg对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及350Kg乙腈。开启机械搅拌，然后分批加入358Kg碳酸铯，加毕，向反应釜中缓慢滴加199Kg2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌24h(HPLC监测)。反应完全后，反应液静置，垫10kg硅藻土过滤，滤饼用75Kg乙腈洗涤3次，合并滤液，减压回收乙腈。向浓缩斧中抽入400Kg乙酸乙酯溶解，依次用100Kg水洗2次，饱和食盐水洗1次，减压浓缩乙酸乙酯得淡黄色液体，粗品200Kg，收率99％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的200Kg中间体(Ⅲ)以及893Kg氯仿，开启机械搅拌，通冷冻液冷却至0-5℃，分批往反应斧中加入33Kg氢氧化钠固体，同时加入5.6Kg四丁基溴化铵。在0-5℃下往反应釜中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含140KgNaOH)，约2-3h滴完。放掉冷冻液，缓慢升温至室温反应12h(HPLC监测)。反应完全后，分液，水相再用200Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用200Kg水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用30Kg无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得265Kg环化产物粗品(Ⅳ)，收率97％，直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的265Kg环化产物(IV)粗品以及400Kg乙醇，开启机械搅拌，一次性抽入已经配好的氢氧化钠水溶液(40Kg氢氧化钠溶于195Kg水中)，室温反应30min(HPLC监测)。反应完全后，减压浓缩乙醇。向浓缩斧中抽入100Kg水，水相用90Kg乙酸乙酯洗涤两次，水相冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。水相用200Kg乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200Kg饱和食盐水洗涤，30Kg无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用10Kg活性炭脱色，87Kg甲苯和275Kg的正己烷混合溶剂重结晶得到232Kg淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率92％，总收率88％。产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.85％。

Claims (20)

1.一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法，其特征在于，以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
（1）在溶剂下，对香豆酸（I）在碱性催化剂下发生脱羧反应，得到对羟基苯乙烯（Ⅱ）；
（2）对羟基苯乙烯（Ⅱ）在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物（Ⅲ）；
（3）醚化产物（Ⅲ）与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物（Ⅳ）；
（4）环化产物（Ⅳ）在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特（Ⅴ）。
2.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述溶剂选自六甲基磷酰胺，六甲基磷酰三胺，DMF，DMA，DMSO中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述碱性催化剂选自醋酸钾，醋酸钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠中的一种。
5.根据权利要求4所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述碱性催化剂为醋酸钾。
6.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种；所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。
7.根据权利要求6所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所述碱为碳酸铯。
8.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的一种；所述碱与醚化产物（Ⅲ）的摩尔比为1:1-5:1。
9.根据权利要求8所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述的碱为氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6，15冠5，环糊精中的一种；所述相转移催化剂的用量为醚化产物（Ⅲ）重量的1%-10%。
11.根据权利要求10所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
12.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸铯水溶液中的一种，所述碱与环化产物（Ⅳ）的摩尔比为1:1-5:1。
13.根据权利要求12所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液。
14.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸中的一种。
15.根据权利要求14所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述酸化时采用的酸为盐酸。
16.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇，正丙醇中的至少一种。
17.根据权利要求16所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述醇解时的醇为乙醇。
18.根据权利要求1所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲苯，石油醚，环己烷中的至少一种。
19.根据权利要求18所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述重结晶时采用的溶剂为甲苯和正己烷混合溶剂。
20.根据权利要求19所述的制备环丙贝特的方法，其特征在于：所述甲苯和正己烷的体积比为比例为1:1-1:10。
CN201510711339.7A 2015-10-28 2015-10-28 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 Active CN105237389B (zh)

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