CN115028596A - 制备苯唑草酮中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药中间体的制备领域，公开了一种制备苯唑草酮中间体的方法，包括：(1)在第一溶剂的存在下，使式(II)所示的化合物经甲基化反应得到式(III)所示的化合物，之后经开环得到式(IV)所示的化合物；(2)使式(IV)所示的化合物与盐酸羟胺接触，得到式(V)所示的化合物；(3)使式(V)所示的化合物经氧化反应得到式(VI)所示的化合物；(4)使式(VI)所示的化合物经脱氯反应得到式(VII)所示的化合物；(5)使式(VII)所示的化合物依次经碱解、酸化得到式(I)所示的化合物；式(II)‑(VII)中，R为C1‑C4的烷基。本发明的方法条件温和、纯度和收率较高，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体的制备领域，具体涉及一种制备苯唑草酮中间体的方法。
背景技术
苯唑草酮是巴斯夫首创研制的苯甲酯吡唑酮类除草剂，属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)类抑制剂。其英文通用名称为topramezone，中文名称为苯唑草酮或苯吡唑草酮，商品名为CampusR或“苞卫”，能有效防除玉米地一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对玉米安全，但其使用范围也已逐渐扩大至水稻及甘蔗等作物，且与其他农药可安全进行复配使用。2018年全球苯唑草酮市场规模约为1.09亿美元，原药应用总量约为269.35t，其中玉米田市场占比65.55％，其他作物约占34.45％。苯唑草酮具有优异的药效和广阔的市场前景，但其难度极高的合成工艺使其售价高昂并因此限制了它的广泛使用。
目前苯唑草酮的制备工艺主要包括以下两条路线：
路线1：
路线2：
其中，路线1中化合物(8)的制备(参见US20026469176)需要经过超低温反应构建异噁唑环，同时该路线还用到剧毒的一氧化碳和昂贵的金属钯催化剂，导致成本居高不下。
其中，路线2中化合物(7)制备(参见CN103788083A)，其制备路线如下，起始原料的来源困难，也是参照US20026469176中的方法制备，同时在转变为羧基的过程中用到正丁基锂在-100℃至-60℃的超低温条件下反应，工业化生产困难。
综上，现有技术中制备苯唑草酮及其中间体的方法存在起始原料来源困难、反应条件苛刻、收率和纯度低以及成本较高的技术问题；因此，需要寻求一种条件温和、收率和纯度以及成本较低的制备苯唑草酮及其中间体的方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的起始原料来源困难、反应条件苛刻、收率和纯度低以及成本较高的技术缺陷，提供一种制备苯唑草酮中间体的方法，该方法具有条件温和、收率和纯度以及成本较低的优势。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备苯唑草酮中间体的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在第一溶剂的存在下，使式(II)所示的化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式(III)所示的化合物，之后在第一碱性条件下开环得到式(IV)所示的化合物；其中，X-为所述甲基化试剂反应后形成的阴离子；
(2)使式(IV)所示的化合物与盐酸羟胺接触，得到式(V)所示的化合物；
(3)使式(V)所示的化合物经氧化反应得到式(VI)所示的化合物；
(4)使式(VI)所示的化合物经脱氯反应得到式(VII)所示的化合物；
(5)使式(VII)所示的化合物依次经碱解、酸化得到式(I)所示的苯唑草酮中间体；
其中，式(II)-(VII)中，R为C1-C4的烷基。
与现有技术相比，本发明提供了一种制备苯唑草酮中间体(式(I)所示结构)的新方法(全新的工艺路线)。本发明选用式(II)所示结构的化合物作为起始原料，相对容易获得，并且通过巧妙的设计步骤(1)-(5)，最终获得目标化合物，避免了例如插羰反应中条件苛刻以及成本高的缺陷，具有条件温和，反应收率和纯度较高以及成本较低的优势，利于工业化生产。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种制备苯唑草酮中间体的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在第一溶剂的存在下，使式(II)所示的化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式(III)所示的化合物，之后在第一碱性条件下开环得到式(IV)所示的化合物；其中，X-为所述甲基化试剂反应后形成的阴离子；
(2)使式(IV)所示的化合物与盐酸羟胺接触，得到式(V)所示的化合物；
(3)使式(V)所示的化合物经氧化反应得到式(VI)所示的化合物；
(4)使式(VI)所示的化合物经脱氯反应得到式(VII)所示的化合物；
(5)使式(VII)所示的化合物依次经碱解、酸化得到式(I)所示的苯唑草酮中间体；
其中，式(II)-(VII)中，R为C1-C4的烷基。
根据本发明的一些实施方式，步骤(1)中，所述甲基化试剂可以选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的至少一种，优选选自硫酸二甲酯和/或氯甲烷，更优选为硫酸二甲酯。
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述甲基化试剂的用量可以为0.8-2mol，优选为1-1.5mol。
根据本发明的一些实施方式，所述第一溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、环己烷、甲基环己烷、甲苯和二甲苯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，相对于1g式(II)所示的化合物，所述第一溶剂的用量可以为1-15g，优选为2-8g。
根据本发明的一些实施方式，所述甲基化反应的条件可以包括：温度为50-150℃，优选为80-90℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
根据本发明的一些实施方式，所述第一碱性条件由碱和/或溶于水呈碱性的盐提供，优选由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种提供，更优选由氢氧化钠和/或氢氧化钾提供；其中，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述碱和/或溶于水呈碱性的盐的用量为1.5-5mol，优选为2-3mol。
根据本发明的一些实施方式，所述开环的条件可以包括：温度为60-100℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，所述接触的条件可以包括：温度为60-90℃，优选为70-80℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol式(IV)所示的化合物，所述盐酸羟胺的用量可以为0.8-2.5mol，优选为1-2mol。
本发明中，所述接触在第二溶剂的存在下进行；其中，对所述第二溶剂没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如可以选自1,2-二氯乙烷，其中，相对于1g式(IV)所示的化合物，所述第二溶剂的用量为1-10g，优选为1-5g。
本发明中，所述接触在第二碱性条件下进行，所述第二碱性条件由碱和/或溶于水呈碱性的盐提供，优选由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种提供，更优选由碳酸钾和/或碳酸钠提供。其中，相对于1mol式(IV)所示的化合物，所述碱和/或溶于水呈碱性的盐的用量为0.8-2.5mol，优选为1-2mol。
根据本发明的一些实施方式，步骤(3)中，所述氧化反应的条件可以包括：温度为50-100℃，优选为70-80℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
本发明中，所述氧化反应在第三溶剂的存在下进行；其中，对所述第三溶剂没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如可以选自1,2-二氯乙烷，其中，相对于1g式(V)所示的化合物，所述第三溶剂的用量为1-10g，优选为1-5g。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应在氧化试剂的存在下进行，其中，本发明对所述氧化试剂的种类没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如可以为过氧化氢，所述过氧化氢优选为35wt％的双氧水；
根据本发明的一些实施方式，相对于1mol式(V)所示的化合物，所述氧化试剂的用量可以为2-8mol，优选为3-6mol。
根据本发明的一些实施方式，步骤(4)，脱氯反应的条件可以包括：温度为25-50℃，优选为30-40℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
根据本发明的一些实施方式，所述脱氯在氢气和催化剂的存在下进行，其中，相对于1g式(VI)所示的合物，所述催化剂的用量可以为0.5-30mg，优选为1-10mg。
本发明对于催化剂的用量没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如，所述催化剂可以选自Pd/C和/或镍。
根据本发明的一些实施方式，相对于100g式(VI)所示的化合物，所述氢气的压力可以为1-8kg，优选为2-6kg。
本发明中，所述脱氯反应在第四溶剂的存在下进行；其中，对所述第四溶剂没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如可以选自甲醇，其中，相对于1g式(VI)所示的化合物，所述第四溶剂的用量可以为1-10g，优选为1-5g。
根据本发明的一些实施方式，步骤(5)中，所述碱解的条件可以包括：温度为90-150℃，优选为100-120℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
本发明中，所述碱解在第三碱性条件下进行，所述第三碱性条件由碱或溶于水呈碱性的盐提供，优选由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种提供，更优选由氢氧化钠和/或氢氧化钾提供；其中，相对于1mol式(VII)所示的化合物，所述碱或溶于水呈碱性的盐的用量为0.5-5mol，优选为1-3mol。
本发明中，所述碱解在第五溶剂的存在下进行；其中，对所述第五溶剂没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，例如可以选自甲苯，其中，相对于1g式(VII)所示的化合物，所述第五溶剂的用量为1-10g，优选为1-5g。
根据本发明的一些实施方式，步骤(5)中，所述酸化的条件可以包括：温度为25-50℃，优选为30-40℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
根据本发明的一些实施方式，所述酸化在无机酸的存下进行，所述无机酸选自硫酸和/或盐酸，优选为盐酸；
优选地，相对于1mol式(VII)所示的化合物，所述无机酸的用量为1-3mol，优选为1.2-1.5mol。
本发明中，优选情况下，步骤(1)、(2)、(5)在相转移催化剂的存在下进行，其中，对所述相转移催化剂的种类没有特别的限定，只要能够满足本发明的需求即可，其中，所述相转移催化剂可以选自季铵盐和/或季膦盐，优选选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基氯化铵、十二烷基三氯化铵、十四烷基三氯化铵中的至少一种，更优选选自四丁基溴化铵和/或苄基三乙基氯化铵；进一步优选为四丁基溴化铵；
优选地，相对于1mol式(II)、式(IV)、或式(VII)所示的化合物，所述相转移催化剂的用量为0.001-0.05mmol，优选为0.005-0.02mol。
本发明中，各个步骤中提供碱性条件的碱或盐可以相同或不同。
本发明中，对式(II)所示的化合物的制备方法没有特别的限定，可以参照本领域常规的方法制备得到，例如可以参照WO9708163中制备得到。
本发明中，在没有特别说明的情况下，室温指的是“25℃”。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售品。
其中，反应物和产物的含量(纯度)通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
此外，以下制备例中式(II)所示的化合物参照WO9708163公开的方法进行制备。
制备例
本制备例用于说明式(II)所示结构的化合物的制备
1)室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入250mL的1,2-二氯乙烷、100g的3,4-二氯甲苯、108g的三氯化铝，并向上述体系中于搅拌下滴加60g的乙酰氯，2h滴毕，在室温下继续搅拌反应1h，并升温至75℃继续搅拌反应5h，HPLC监控反应，待3,4-二氯甲苯的面积占所有峰面积的百分比小于<0.2％后，停止搅拌反应，将反应液降至室温，向反应后的体系中缓慢加入100mL的冰水，0.5h加完，充分搅拌后静置分层，有机相脱除溶剂后得到2-甲基-4,5-二氯苯乙酮(125g，收率为86％)，溶于100mL的二氧六环中得到2-甲基-4,5-二氯苯乙酮的二氧六环待用。
2)在2L的反应瓶中加入10wt％的次氯酸钠1385mL，并降温至10℃，滴加步骤1)中得到的2-甲基-4,5-二氯苯乙酮的二氧六环溶液，滴毕用时2h，并控制温度在15℃下继续反应3h，HPLC监控反应，待2-甲基-4,5-二氯苯乙酮的面积占所有峰面积的百分比<0.2％后，加入10g的20wt％的亚硫酸钠，搅拌0.5h，然后用37％wt的盐酸溶液酸化将体系pH调至1，析出固体后，过滤得到并烘干，得到114g的2-甲基-4,5-二氯苯甲酸。
3)将92g的2-甲基-4,5-二氯苯甲酸、550mL无水乙醇、20mL浓硫酸依次加入1L的反应瓶中，在80℃下加热回流7h后，停止加热，减压蒸馏回收约500mL乙醇后，加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相、并依次经碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱除有机溶剂，得到104g的2-甲基-4,5-二氯苯甲酸乙酯。
4)将步骤3)中得到的2-甲基-4,5-二氯苯甲酸乙酯、300mL的DMF、125g碳酸钾依次加入1L反应瓶中，加热至90℃，然后3h内滴加50g巯基丙酸，滴加完成后，在90℃下继续保温反应2h，降至室温，加入100mL水，用37wt％的盐酸溶液调pH至1，析出固体，过滤并烘干，得到固体。将上述烘干后的固体、100mL多聚磷酸依次加入1L的反应瓶中，升温至60℃，反应2h后，降至室温，加入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，依次用碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂，得到100g式(II)所示的化合物。其中，R为乙基。
实施例1
本实施例用于说明式(I)所示的化合物的制备，其中，R为乙基。
(1)式(IV)所示的化合物的制备
向1L装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，依次加入138g式(II)所示的化合物、300g甲苯，升温至85℃，搅拌下滴加75g硫酸二甲酯，4h滴加完毕后，在85℃下继续保温反应1h，高效液相色谱(HPLC)分析检测，待体系中式(II)所示的化合物占所有峰面积的百分比小于<0.1％后，停止加热反应，降至室温，得到含有式(III)所示的化合物的物料；然后向含有式(III)所示的化合物的物料加入1g的TBAB，80℃搅拌下滴加133g的30wt％氢氧化钠水溶液，2h内滴加完毕，保温搅拌反应2h，当体系固体全部溶解澄清后，再继续保温反应1h，降至室温，静置分层，减压脱除甲苯后，得到式(IV)所示的化合物，纯度为95重量％，收率为90％(以式(II)所示的化合物为基准)。
(2)式(V)所示的化合物的制备
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入150g式(IV)所示的化合物、300g的1,2-二氯乙烷，83g碳酸钾，42g盐酸强胺，1g的TBAB，升温至热75℃，保温搅拌反应6h，HPLC分析检测，待体系中式(IV)所示的化合物占所有峰面积的百分比小于<0.1％后，停止加热反应，降至室温，抽滤除去盐得到含有式(V)所示的化合物的物料，并向其中加入100g水进行洗涤，静置分层，有机相经减压脱除溶剂，得到式(V)所示的化合物，纯度为95重量％，收率为90％(以式(IV)所示的化合物为基准)。
(3)式(VI)所示的化合物的制备
向2L装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入158g的式(V)所示的化合物，200g的1,2-二氯乙烷，在85℃下加热回流，滴加284g的35wt％双氧水，约5h滴加完毕，继续保温反应2h，HPLC分析检测，待体系中式(V)所示的化合物占所有峰面积的百分比小于<0.5％后，停止加热反应，降至室温，静置分层，减压除去溶剂，得到式(VI)所示的化合物，纯度为90重量％，收率为90％(以式(V)所示的化合物为基准)。
(4)式(VII)所示的化合物的制备
向1L装有机械搅拌、温度计、压力表的高压釜中，依次加入83g式(VI)所示的化合物，200g甲醇，0.1g的Pd/C，通入5kg氢气，在40℃下保温反应4h，HPLC分析检测，待体系中式(VI)所示的化合物占所有峰面积的百分比小于<0.05％后，停止加热反应，过滤除去Pd/C，得到含有式(VII)所示的化合物的物料，常压蒸馏除去甲醇，得到化合物式(VII)所示的化合物，纯度为95重量％，收率为90％(以式(VI)所示的化合物为基准)。
(5)式(I)所示的化合物的制备
在1L装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，依次加入83g式(VII)所示的化合物、200g甲苯，在115℃下加热回流，1g的TBAB，滴加40g的30wt％氢氧化钠水溶液，约3h滴加完毕，继续保温反应4h，液相检测式(VII)所示的化合物占所有峰面积的百分比<0.1％，停止加热反应，降至室温，滴加30wt％盐酸溶液46g，继续搅拌1h，降温至室温，静置分层，减压除去溶剂，得到式(I)所示的化合物，纯度为98重量％，收率为95％(以式(VII)所示的化合物为基准)。
以上步骤(1)-(5)反应的总收率为62％。
实施例2
按照实施例1的方式进行，不同的是，
步骤(1)中，用等摩尔量的氯甲烷代替硫酸二甲酯。得到式(IV)所示的化合物，纯度为91重量％，收率为89％。
其中，以上步骤的总收率为61％。
实施例3
按照实施例1的方式进行，不同的是，
步骤(1)中，开环的温度为90℃。得到式(IV)所示的化合物，纯度为95重量％，收率为80％。
其中，以上步骤的总收率为55％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备苯唑草酮中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在第一溶剂的存在下，使式(II)所示的化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式(III)所示的化合物，之后在第一碱性条件下开环得到式(IV)所示的化合物；其中，X-为所述甲基化试剂反应后形成的阴离子；
(2)使式(IV)所示的化合物与盐酸羟胺接触，得到式(V)所示的化合物；
(3)使式(V)所示的化合物经氧化反应得到式(VI)所示的化合物；
(4)使式(VI)所示的化合物经脱氯反应得到式(VII)所示的化合物；
(5)使式(VII)所示的化合物依次经碱解、酸化得到式(I)所示的苯唑草酮中间体；
其中，式(II)-(VII)中，R为C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的至少一种，优选选自硫酸二甲酯和/或氯甲烷，更优选为硫酸二甲酯；
和/或，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述甲基化试剂的用量为0.8-2mol，优选为1-1.5mol；
和/或，所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、环己烷、甲基环己烷、甲苯和二甲苯中的至少一种；
和/或，相对于1g式(II)所示的化合物，所述第一溶剂的用量为1-15g，优选为2-8g。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述甲基化反应的条件包括：温度为50-150℃，优选为80-90℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述第一碱性条件由碱和/或溶于水呈碱性的盐提供，优选由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种提供，更优选由氢氧化钠和/或氢氧化钾提供；
优选地，相对于1mol式(II)所示的化合物，所述碱和/或溶于水呈碱性的盐的用量为1.5-5mol，优选为2-3mol；
和/或，所述开环的条件包括：温度为60-100℃，优选为70-80℃；时间为1-10h，优选为2-5h。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述接触的条件包括：温度为60-90℃，优选为70-80℃；时间为1-15h，优选为2-8h；
和/或，相对于1mol式(IV)所示的化合物，所述盐酸羟胺的用量为0.8-2.5mol，优选为1-2mol。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤(3)中，所述氧化反应的条件包括：温度为50-100℃，优选为70-80℃；时间为1-15h，优选为2-8h；
和/或，所述氧化反应在氧化试剂的存在下进行，所述氧化试剂为过氧化氢；
优选地，相对于1mol式(V)所示的化合物，所述氧化试剂的用量为2-8mol，优选为3-6mol。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，步骤(4)，脱氯反应的条件包括：温度为25-50℃，优选为30-40℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，步骤(5)中，所述碱解的条件包括：温度为90-150℃，优选为100-120℃；时间为1-15h，优选为2-8h；
和/或，所述碱解在第三碱性条件下进行，所述第三碱性条件由碱和/或溶于水呈碱性的盐提供，优选由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种提供，更优选由氢氧化钠和/或氢氧化钾提供；其中，相对于1mol式(VII)所示的化合物，所述碱和/或溶于水呈碱性的盐的用量为0.5-5mol，优选为1-3mol。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，步骤(5)中，所述酸化的条件包括：温度为25-50℃，优选为30-40℃；时间为1-15h，优选为2-8h。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，所述酸化在无机酸的存下进行，所述无机酸选自硫酸和/或盐酸，优选为盐酸；
优选地，相对于1mol式(VII)所示的化合物，所述无机酸的用量为1-3mol，更优选为1.2-1.5mol。
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| CN116444452A (zh) * | 2023-03-06 | 2023-07-18 | 启农生物科技(北京)有限公司 | 一种用于合成苯唑草酮的中间体i的制备工艺 |
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