CN110357797A - 一种2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(2‑氯‑3‑氯甲基‑4‑甲磺酰基苯甲酰基)‑1,3‑环己二酮的制备方法，所述制备方法包括以2‑氯‑3‑溴甲基‑4‑甲磺酰基苯甲酸为原料，经过氯代反应、酰氯化反应和1,3‑环己二酮取代、重排反应得到所述2‑(2‑氯‑3‑氯甲基‑4‑甲磺酰基苯甲酰基)‑1,3‑环己二酮，本发明所提供的制备方法是一种全新的合成方法，最终产率可达到90％以上，HPLC检测含量可达到99％以上，纯度高，可作为对照品，有利于环磺酮分析方法的开发，更有利于环磺酮产品质量的控制，为产品质量控制提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法。
背景技术
环磺酮(tembotrione)是拜耳公司2007年研制的三酮类玉米田除草剂，属于HPPD抑制类除草剂，其活性高于硝磺草酮，对作物安全，其结构式如下：
环磺酮对多种杂草有很强的杀灭作用，无残留活性，有较强的抗雨水冲刷能力，用于玉米田除草具有广泛的除草谱。它可以在作物的整个生长期内均保持良好的除草活性，对阔叶杂草也能进行较好的防控，而且不会对大豆等下茬作物造成危害，通常用于玉米、大豆芽后防除禾本科杂草。
环磺酮制备线路如下：
环磺酮制备过程中，第七步反应在碱作用下进行醚化，碱性环境下原料苄溴不可避免的会生成副产物苄醇，因性质相似难以去除，苄醇带入酰氯化反应中，在氯化亚砜作用下会生成苄氯，最终会生成结构与环磺酮原药十分相近的杂质2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，其结构式如下：
该杂质在制备环磺酮原药过程中作为副产物出现，因性质相似难以剔除，严重影响了环磺酮原药的品质。而目前，关于该杂质的研究方法还没有报道，没有引起相关研究的关注，并且也没有合成方法来合成该杂质，这对于环黄酮原药的质量控制是一个制约因素。因此，为了提高产品品质，该杂质的分析与控制就显得十分重要。但是控制产品质量要求对杂质进行检测，为此需要这种杂质作为对照品。
因此，如何开发一种选择性好、无副产物、绿色环保的合成这种杂质的方法，对于进一步控制环磺酮的产品质量，从而扩大市场推广具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法，所述制备方法包括以2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸为原料，经过氯代反应、氯化反应和1,3-环己二酮取代反应得到所述2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮。
本发明提供的2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法，是一种全新的合成方法，首先采用两相体系进行氯代反应合成苄氯，选择性好，几乎没有副产物产生，高效液相色谱(HPLC)测试纯度可达到97.8％；而后氯化反应采用三光气作为酰氯化试剂，产率高，尾气可回收再利用，绿色环保；最后使用环己二酮取代，并使用丙酮氰醇重排，得到2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，最终产率可达到90％以上，HPLC检测含量可达到99％以上，纯度高，可作为对照品，有利于环磺酮分析方法的开发，更有利于环磺酮产品质量的控制，为产品质量控制提供了新的思路。
本发明提供的制备方法，整体路线新颖，经过三步反应快速合成2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，利于制备和方便操作。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与氯化氢于溶剂中进行氯代反应，得到2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，具体反应式如下：
(2)将步骤(1)中得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与固体光气于溶剂中，在催化剂存在的条件下进行酰氯化反应得到2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯，具体反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯与1,3-环己二酮于溶剂中进行取代反应后，再经重排反应得到所述2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，具体反应式如下：
在本发明中，三步反应的反应顺序是特定的，如果先进行酰氯化反应，再进行氯代反应，则反应过程中，因氯代反应中盐酸的引入会导致2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯水解生成2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，并进一步生成2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，而无法得到2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯。
优选地，步骤(1)中所述氯化氢由浓盐酸提供。
优选地，步骤(1)中所述2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与氯化氢的摩尔比为1:(2-3)，例如可以是1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
优选地，步骤(1)中所述溶剂包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合为：1,2-二氯乙烷和正己烷；正己烷和四氯化碳；1,2-二氯乙烷、正己烷和四氯化碳；优选为1,2-二氯乙烷。
优选地，步骤(1)中所述氯化反应的温度为70℃-90℃，例如可以是70℃、72℃、75℃、78℃、80℃、83℃、85℃、88℃或90℃。
优选地，步骤(1)中所述氯化反应的时间为8h-13h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h或13h。
优选地，步骤(1)中所述氯化反应在溴化钠存在下进行。
优选地，相对于1mol的2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，所述溴化钠的用量为0.035mol-0.05mol，例如可以是0.035mol、0.04mol、0.045mol、0.048mol或0.05mol。
在本发明中，步骤(1)中氯代反应采用两相体系进行，产物的选择性高，几乎没有副产物，反应效果好，产物纯度高。
优选地，步骤(2)中所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与固体光气的摩尔比为(2-2.5):1，例如可以是2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1或2.5:1。
优选地，步骤(2)中所述溶剂包括甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合为：1,2-二氯乙烷和甲苯；1,2-二氯乙烷和四氯化碳；氯仿和四氢呋喃；进一步优选为1,2-二氯乙烷。
优选地，步骤(2)中所述催化剂包括N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明中，N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂参与反应，而不是作为常规溶剂进行反应。
优选地，步骤(2)中所述酰氯化反应的温度为50℃-70℃，例如可以是50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、64℃、65℃、68℃或70℃。
优选地，步骤(2)中所述酰氯化反应的试剂为6h-10h，例如可以是6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h或10h。
在本发明中，酰氯化反应采用固体光气作为酰氯化试剂，反应产生的尾气可以回收再利用，绿色环保，并且保证了产率，产物直接可投入下一步进行反应，简化了反应操作，而如果使用其他的酰氯化试剂，则反应效果较差。
在本发明中，固体光气通过溶解于溶剂中，滴加进入反应体系中。
优选地，步骤(3)中所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯与1,3-环己二酮的摩尔比为(0.8-1):1，例如可以是0.8:1、0.82:1、0.85:1、0.88:1、0.9:1、0.92:1、0.93:1、0.95:1、0.96:1、0.97:1、0.99:1或1:1。
优选地，步骤(3)中所述取代反应在缚酸剂存在的条件下进行反应。
优选地，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为三乙胺。
优选地，所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯滴加进入反应溶剂中。
优选地，所述滴加的时间为0.5h-1h，例如可以是0.5h、0.55h、0.6h、0.65h、0.7h、0.75h、0.85h、0.9h、0.95h或1h。
优选地，步骤(3)中所述溶剂包括甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合为：1,2-二氯乙烷和四氢呋喃；二甲苯和四氯化碳；1,2-二氯乙烷、甲苯和二甲苯；优选为1,2-二氯乙烷。
优选地，步骤(3)中所述取代反应的温度为5℃-15℃，例如可以是5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃或15℃。
优选地，步骤(3)中所述取代反应的时间为1.5h-3h，例如可以是1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h或3h。
优选地，步骤(3)中所述重排反应在丙酮氰醇存在下进行。
优选地，所述丙酮氰醇与1,3-环己二酮的摩尔比为(0.1-0.13):1，例如可以是01:1、0.105:1、0.11:1、0.115:1、0.118:1、0.12:1、0.125:1或0.13:1。
优选地，所述重排反应的温度为25℃-40℃，例如可以是25℃、28℃、30℃、35℃、36℃、38℃或40℃。
优选地，所述重排反应的时间为2h-4h，例如可以是2h、2.2h、2.5h、2.6h、2.8h、3h、3.4h、3.5h、3.8h或4h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法，是一种全新的合成方法，首先采用两相体系进行氯代反应合成苄氯，选择性好，几乎没有副产物产生，高效液相色谱(HPLC)测试纯度可达到97.8％；而后氯化反应采用固体光气作为酰氯化试剂，产率高，尾气可回收再利用，绿色环保；最后使用环己二酮取代，并使用丙酮氰醇重排，得到2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，最终产率可达到90％以上，HPLC检测含量可达到99％以上，纯度高，可作为对照品，有利于环磺酮分析方法的开发，更有利于环磺酮产品质量的控制，为产品质量控制提供了新的思路。
本发明提供的制备方法，整体路线新颖，经过三步反应快速合成2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，利于制备，方便操作。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在本发明以下实施中，2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸可直接通过现有技术中公开的方法来合成。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮
(1)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成，反应式如下：
向反应釜中加入2000mL 1,2-二氯乙烷、264.6g 2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(99％，0.8mol，参考WO2001007422和US20040236146中的方法进行制备)、194.7g浓盐酸(36％，1.92mol)和4g溴化钠，开动搅拌，随后升温到80℃反应10h。反应完毕，经分层、脱溶得到225.9g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，HPLC含量97.8％，反应收率97.6％。
LC/MS，[M+1]+(％)：283(100)。
(2)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯的合成，反应式如下：
向反应釜中加入786mL 1,2-二氯乙烷、225.9g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(97.8％，0.78mol)和0.5g DMF，开动搅拌，将体系升温至60℃，随后在4～5h内滴入由102g固体光气(99％，0.34mol)和300mL二氯乙烷组成的混合液，滴毕，保温反应3h。反应完毕，脱出溶剂，釜液密封保存，直接用于下一步反应。
(3)2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的合成，反应式如下：
向釜中加入1000mL 1,2-二氯乙烷、95.9g三乙胺(0.94mol)和97.3g 1,3-环己二酮(0.86mol)，开动搅拌，将体系降温至5～15℃之间，约1h后滴加步骤(2)得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯(按0.786mol计量)，滴毕，保温反应2h。保温结束，加入95.9g三乙胺(0.94mol)和7.8g丙酮氰醇，并将体系温度升至30℃，继续反应3h。反应完毕，向釜中加入1180mL水和206.8g浓盐酸(2.04mol)，经分层、脱溶得到目标粗品。粗品加入943mL甲醇结晶，冷冻至0℃过滤，再经烘干得到目标精品276.9g，HPLC检测含量99.2％，反应收率91.7％(以2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸计，两步反应总收率)。
LC/MS，[M+1]+(％)：377(100)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.05-2.08(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),2.44(m,2H,CH3),2.81-2.84(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),3.46(s,3H,CH3)，5.35(s,2H,CH3),7.31(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),16.68[s,1H,(CO)3CH]。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮
(1)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成，反应式如下：
向反应釜中加入2000mL四氯化碳、264.6g 2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(99％，0.8mol，参考WO2001007422和US20040236146中的方法进行制备)、162.25g浓盐酸(36％，1.6mol)和2.89g溴化钠，开动搅拌，随后升温到90℃反应8h。反应完毕，经分层、脱溶得到223.1g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，HPLC含量97.5％，反应收率96.4％。
LC/MS，[M+1]+(％)：283(100)。
(2)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯的合成，反应式如下：
向反应釜中加入786mL四氢呋喃、223.1g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(97.5％，0.77mol)和0.5g DMF，开动搅拌，将体系升温至70℃，随后在4～5h内滴入由114.3g固体光气(99％，0.385mol)和300mL二氯乙烷组成的混合液，滴毕，保温反应6h。反应完毕，脱出溶剂，釜液密封保存，直接用于下一步反应。
(3)2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的合成，反应式如下：
向釜中加入1000mL氯仿、95.9g三乙胺(0.94mol)和97.3g 1,3-环己二酮(0.86mol)，开动搅拌，将体系降温至5～15℃之间，约1h后滴加步骤(2)得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯(按0.688mol计量)，滴毕，保温反应1.5h。保温结束，加入95.9g三乙胺(0.94mol)和7.31g丙酮氰醇，并将体系温度升至40℃，继续反应2h。反应完毕，向釜中加入1180mL水和206.8g浓盐酸(2.04mol)，经分层、脱溶得到目标粗品。粗品加入943mL甲醇结晶，冷冻至0℃过滤，再经烘干得到目标精品275.4g，HPLC检测含量99.0％，反应收率91.25％(以2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸计，两步反应总收率)。
LC/MS，[M+1]+(％)：377(100)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.05-2.08(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),2.44(m,2H,CH3),2.81-2.84(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),3.46(s,3H,CH3)，5.35(s,2H,CH3),7.31(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),16.68[s,1H,(CO)3CH]。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮
(1)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成，反应式如下：
向反应釜中加入2000mL氯仿、264.6g 2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(99％，0.8mol，参考WO2001007422和US20040236146中的方法进行制备)、243.4g浓盐酸(36％，2.4mol)和4.11g溴化钠，开动搅拌，随后升温到70℃反应13h。反应完毕，经分层、脱溶得到217.6g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，HPLC含量96.8％，反应收率94.0％。
LC/MS，[M+1]+(％)：283(100)。
(2)2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯的合成，反应式如下：
向反应釜中加入786mL甲苯、217.6g 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(96.8％，0.75mol)和0.5g DMF，开动搅拌，将体系升温至50℃，随后在4～5h内滴入由89g固体光气(99％，0.3mol)和300mL二氯乙烷组成的混合液，滴毕，保温反应3h。反应完毕，脱出溶剂，釜液密封保存，直接用于下一步反应。
(3)2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的合成，反应式如下：
向釜中加入1000mL二甲苯、95.9g三乙胺(0.94mol)和97.3g 1,3-环己二酮(0.86mol)，开动搅拌，将体系降温至5～15℃之间，约1h后滴加步骤(2)得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯(按0.86mol计量)，滴毕，保温反应3h。保温结束，加入95.9g三乙胺(0.94mol)和9.5g丙酮氰醇，并将体系温度升至25℃，继续反应4h。反应完毕，向釜中加入1180mL水和206.8g浓盐酸(2.04mol)，经分层、脱溶得到目标粗品。粗品加入943mL甲醇结晶，冷冻至0℃过滤，再经烘干得到目标精品273.5g，HPLC检测含量98.9％，反应收率90.6％(以2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸计，两步反应总收率)。
LC/MS，[M+1]+(％)：377(100)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.05-2.08(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),2.44(m,2H,CH3),2.81-2.84(t,J＝4.5Hz,2H,CH2),3.46(s,3H,CH3)，5.35(s,2H,CH3),7.31(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝6.0Hz,1H,ArH),16.68[s,1H,(CO)3CH]。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸为原料，经过氯代反应、酰氯化反应和1,3-环己二酮取代、重排反应得到所述2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与氯化氢于溶剂中进行氯代反应，得到2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，具体反应式如下：
(2)将步骤(1)中得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与固体光气于溶剂中，在催化剂存在的条件下进行酰氯化反应得到2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯，具体反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯与1,3-环己二酮于溶剂中进行取代反应后，再经重排反应得到所述2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，具体反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氯化氢由浓盐酸提供；
优选地，步骤(1)中所述2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与氯化氢的摩尔比为1:(2-3)。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合，优选为1,2-二氯乙烷；
优选地，步骤(1)中所述氯化反应的温度为70℃-90℃；
优选地，步骤(1)中所述氯化反应的时间为8h-13h；
优选地，步骤(1)中所述氯化反应在溴化钠存在下进行；
优选地，相对于1mol的2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，所述溴化钠的用量为0.035mol-0.05mol。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸与固体光气的摩尔比为(2-2.5):1。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂包括甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为1,2-二氯乙烷；
优选地，步骤(2)中所述催化剂包括N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤(2)中所述酰氯化反应的温度为50℃-70℃；
优选地，步骤(2)中所述酰氯化反应的时间为6h-10h。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯与1,3-环己二酮的摩尔比为(0.8-1):1。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述取代反应在缚酸剂存在的条件下进行反应；
优选地，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为三乙胺；
优选地，所述2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯滴加进入反应溶剂中；
优选地，所述滴加的时间为0.5h-1h；
优选地，步骤(3)中所述溶剂包括甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为1,2-二氯乙烷。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述取代反应的温度为5℃-15℃；
优选地，步骤(3)中所述取代反应的时间为1.5h-3h。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述重排反应在丙酮氰醇存在下进行；
优选地，所述丙酮氰醇与1,3-环己二酮的摩尔比为(0.1-0.13):1；
优选地，所述重排反应的温度为25℃-40℃；
优选地，所述重排反应的时间为2h-4h。
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