CN110922367A - 一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法 - Google Patents

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CN110922367A CN201911051342.5A CN201911051342A CN110922367A CN 110922367 A CN110922367 A CN 110922367A CN 201911051342 A CN201911051342 A CN 201911051342A CN 110922367 A CN110922367 A CN 110922367A
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卜龙
高鹋
吴耀军
骆文
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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法，包括如下步骤：3‑[3‑卤‑2‑甲基‑6‑(甲磺酰基)苯基]‑4,5‑二氢异噁唑与氰化盐发生取代反应得到3‑[3‑氰基‑2‑甲基‑6‑(甲磺酰基)苯基]‑4,5‑二氢异噁唑；3‑[3‑氰基‑2‑甲基‑6‑(甲磺酰基)苯基]‑4,5‑二氢异噁唑在酸或碱的作用下水解反应得到2‑甲基‑3‑（4,5‑二氢异噁唑‑3‑基）‑4‑甲磺酰基苯甲酸；2‑甲基‑3‑（4,5‑二氢异噁唑‑3‑基）‑4‑甲磺酰基苯甲酸与1‑甲基‑5‑羟基吡唑缩合重排生成苯唑草酮。本发明提供的苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法，避免了昂贵的钯催化剂和危险的丁基锂试剂的使用，收率较高，降低了成本，简化了工艺，克服了现有技术的不足，具有工业化的价值。

Description

一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法。
背景技术
苯唑草酮(Topramezon)是巴斯夫开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，该药属三酮类 苗后茎叶处理剂，能由根和幼茎、叶吸收，在植株体内向顶、向基传导到分生组织，通过抑 制质体醌生物合成中的4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(4-HPPD)，间接影响类胡萝卜素的 合成，从而干扰叶绿体的合成和功能，最终导致严重的白化。敏感杂草通常在处理后2～5天 内出现发白症状，其地上部生长区(生长点、节间、叶片和叶脉)中毒症状最明显，杂草的 生长同时受到抑制。在光照下，失绿的组织坏死，植株通常在处理14天后死亡。其对耐草 甘膦、三嗪类、乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂的 杂草有很好的防除效果，能有效防除世界范围内玉米作物上的主要禾本科杂草和阔叶杂草(对 莎草科杂草效果较差)。苯唑草酮具有杀草谱广、活性高、可混性强，以及对玉米和后茬作 物安全等优点。目前，该药是所有玉米田除草剂中安全性最高的一个，已成为该领域市场的 宠儿。
苯唑草酮最初是在美国和加拿大申请登记，2006年加拿大首次登记用作玉米田苗后除草， 同年由Amvac Chemical公司开发并投放入市场，以Impact为商品名。2007年该药在阿根廷、 墨西哥被批准登记投入市场，并用来防除玉米田杂草。而后Amvac Chemical公司获得了该产 品在北美市场的开发、登记和商品化的专用权。2009年该产品也同样进入了中国市场，苞卫 是它在中国的商品名，其定义是一种作用于各种类型玉米田的除草剂。
苯唑草酮的制备方法目前还处于专利保护期，以下几篇专利公开了合成方法。
美国专利(US6147031A1，日本曹达公司)公开的苯唑草酮的合成方法如路线一所示，其 中初始原料2,3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯很难得到，市面上没有现成的产品出售，并且 实验中有多步反应转化不完全，需要进行柱层析纯化分离。此外，还用到剧毒的丙酮氰醇试 剂。该方法路线长，总产率低，成本高，操作麻烦，不利于工业化生产。
路线一
Figure BDA0002255406560000011
美国专利(US20030216580，德国巴斯夫公司)公开的苯唑草酮的合成方法如路线二所示， 它还公开了其他几条可能的合成路线。其中报道的路线二的总产率能达到20％以上，但需要 用到金属钯等贵重金属催化剂，这些催化剂价格昂贵、回收困难，使总成本比较高。另外需 要用到高压设备，对设备要求较高。
路线二
Figure BDA0002255406560000021
中国专利(CN103788083A，中国药科大学)公开的苯唑草酮的合成方法如路线三所示，该 方法以3-硝基邻二甲苯为起始原料，经过肟化、与乙烯加成、还原、重氮化、溴代、与正丁 基锂进行卤锂交换后与二氧化碳反应、氧化、缩合重排八步反应得到苯唑草酮。该方法还原 步骤采用氯化亚锡作为还原剂，三废处理困难，污染环境。同时用到易燃易爆的丁基锂试剂， 储运和投料十分危险及繁琐，使得工业化的难度加大。
路线三
Figure BDA0002255406560000022
中国专利(CN108218851A，安徽久易农业股份有限公司)公开的苯唑草酮的合成方法如路 线四所示，以3-硝基邻二甲苯为原料，通过肟化反应、乙烯关环、钯碳还原、重氮化、醛基 化、氧化、及缩合重排反应得到苯唑草酮。该方法还原步骤采用贵重金属钯化合物催化剂， 价格昂贵、回收困难，同样也用到易燃易爆的丁基锂试剂，加大了工业化的难度。
路线四
Figure BDA0002255406560000023
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应温和、收率高，且反应过程不使用危险试剂 和昂贵试剂的苯唑草酮的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种苯唑草酮的中间体，其结构如式Ⅸ所示：
Figure BDA0002255406560000031
在本发明的第二方面，提供了一种利用上述中间体制备苯唑草酮的方法，包括如下步骤：
(1)3-[3-卤-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与氰化盐发生取代反应得到3-[3- 氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑；
(2)3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑在酸或碱的作用下水解反应得 到2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸；
(3)2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸与1-甲基-5-羟基吡唑缩合重 排生成苯唑草酮；具体反应式如下：
Figure BDA0002255406560000032
其中X为氟、氯或溴；M为钠、钾或铜；Y为锂、钠、钾、铷或铯。
优选的，所述步骤(1)中制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-[3-卤 -2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4，5-二氢异噁唑与氰化盐的摩尔比为1：0.5～3.0；进一步的，所 述步骤(1)中3-[3-卤-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与氰化盐的摩尔比为1∶1～1.5。
优选的，所述步骤(1)中制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或苯甲腈。
优选的，所述步骤(1)中制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中还使用了催化剂，所述催化剂包括CuI、KI、NaI等碘化物。
优选的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与水解所 使用的酸或碱的摩尔比为1：0.5～20.0；进一步的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲 磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与水解所使用的酸或碱的摩尔比为1：0.5～10.0。
优选的，所述步骤(2)中所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等常用无机酸或有机酸。
优选的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与酸的摩 尔比为1：0.5～20.0；进一步的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二 氢异噁唑与酸的摩尔比为1：0.5～10.0；更进一步的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲 磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与酸的摩尔比为1：3～10.0。
优选的，所述步骤(2)中所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸锂、碳酸铯等常用无机碱。
优选的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与碱的摩 尔比为1：0.5～20.0；进一步的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二 氢异噁唑与碱的摩尔比为1：0.5～10.0；更进一步的，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲 磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与碱的摩尔比为1：3～10.0。
优选的，所述步骤(2)中如果在碱的作用下水解，水解完成后得到2-甲基-3-(4,5-二氢 异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸盐，再与酸反应得到2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4- 甲磺酰基苯甲酸。
本发明的第三方面提供了式Ⅸ所示化合物在制备苯唑草酮中的用途。
本发明的第四方面提供了式Ⅷ所示化合物的合成方法，包括如下步骤：
a.2,3-二甲基苯甲硫醚卤代得到2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯；
b.2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯发生氧化反应得到2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯；
c.2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯在碱催化下与亚硝酸正丁酯反应得到2-甲基-3-卤代-5-甲 磺酰基苯甲醛肟；
d.2-甲基-3-卤代-5-甲磺酰基苯甲醛肟与N-氯代丁二酰亚胺环合得到式Ⅷ化合物；
具体反应式如下：
Figure BDA0002255406560000041
优选的，所述步骤a的卤代试剂为磺酰氯或Br2；所述2,3-二甲基苯甲硫醚与卤代试剂的 摩尔比为1：1～1.2。
优选的，所述步骤b中使用的氧化剂为双氧水；所述2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯与氧化 剂的摩尔比为1：1～5；进一步的，所述2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯与氧化剂的摩尔比为1： 2～3。
优选的，所述步骤c中2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯与亚硝酸正丁酯的摩尔比为1：1～2； 进一步的，所述步骤c中2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯与亚硝酸正丁酯的摩尔比为1：1～1.3。
优选的，所述步骤d中2-甲基-3-卤代-5-甲磺酰基苯甲醛肟与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔 比为1：1～1.5；进一步的，所述步骤d中2-甲基-3-卤代-5-甲磺酰基苯甲醛肟与N-氯代丁二 酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1。
本发明提供的苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法，避免了昂贵的钯催化剂和危险 的丁基锂试剂的使用，收率较高，降低了成本，简化了工艺，克服了现有技术的不足，具有 工业化的价值。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简 单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
Figure BDA0002255406560000042
在250mL四口瓶中，室温下依次加入160g氯苯、40g 2,3-二甲基苯甲硫醚(分子量152.26， 262.71mmol，1eq)、0.35g三氯化铝(分子量133.34，2.63mmol，0.01eq)，冰浴降温至5℃，80min内滴完38.29g磺酰氯(分子量134.97，283.73mmol，1.08eq)，滴完冰浴下保温一小 时，待反应完毕后，加入150g饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用100g水洗第一次，有机相 旋干得粗品48.5g，即为2,3-二甲基-4-甲硫基氯苯(分子量186.7，理论得到49.05g)，质量 收率98.88％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(s,3H),2.36(s,3H),2.43(s,3H),6.97～6.99(d,1H),7.19～7.21(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000051
在500mL四口瓶内加入48.5g2,3-二甲基-4-甲硫基氯苯(分子量186.7，259.78mmol，1eq)、 1.71g二水合钨酸钠(分子量329.86，5.2mmol，0.02eq)、97g冰醋酸，升温至100度，缓慢 滴加30％双氧水(分子量34.01，675.42mmol，2.6eq)，放热剧烈，约40min滴完，滴完保温 搅拌半小时，将反应液降温至30℃，缓慢滴加100g水。加完后温度降至15-20℃搅拌1小时 后抽滤，滤饼70度烘干，得51.1g白色固体，即为2,3-二甲基-4-甲磺酰基氯苯(分子量218.7， 理论得到56.81g)，质量收率89.95％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(s,3H),2.68(s,3H),3.09(s,3H),7.39～7.41(d,1H),7.86～7.88(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000052
在250mL四口瓶中依次加入70gDMF和37.34g乙醇钠(分子量68.05，548.7mmol，4eq)， 降温至-20℃～-15℃，缓慢滴加18.39g亚硝酸正丁酯(分子量103.13，178.33mmol，1.3eq)， 约0.5小时滴完，体系无明显变化。继续维持-20℃～-15℃，缓慢滴加2,3-二甲基-4-甲磺酰基 氯苯的DMF溶液(30g溶于45gDMF，分子量218.7，137.17mmol，1eq)，放热明显，约1 小时滴完，滴完继续保温搅拌1小时。滴加200g冰水萃灭反应，用30％盐酸调反应液至近中 性，用250g甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，有机相用150g饱和食盐水洗涤三次，负 压蒸干有机相得35.7g淡黄色固体粗品，即为2-甲基-3-氯-5-甲磺酰基苯甲醛肟(分子量246.7， 理论得到33.84g)，质量收率超百。
Figure BDA0002255406560000053
在500mL四口瓶中依次加入218.5g乙腈和35.7g 2-甲基-3-氯-5-甲磺酰基苯甲醛肟(分子 量246.7，144.13mmol，1eq)，加热至60℃，缓慢分批加入19.25gN-氯代丁二酰亚胺(分子 量133.54，144.13mol，1.0eq)，约0.5小时加完，加完后将反应液降温至45℃继续反应0.5 小时。负压蒸除乙腈，残余物加入100g甲苯搅拌1小时，抽滤，滤液转移到高压釜中，缓慢 滴加17.57g三乙胺(分子量101.19，173.65mmol，1.2eq)，室温下通入乙烯于0.6Mpa压力 下反应3小时。反应液分别用150g饱和碳酸氢钠溶液和100g水洗涤，有机相减压蒸除溶剂 得粗品，粗品用80mL石油醚、30mL乙酸乙酯打浆室温搅拌过夜。过滤，滤饼60℃烘干得棕色固体27.8g，即为3-[3-氯-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(分子量273.73， 理论得到39.61g)，质量收率70.18％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s,3H),3.24(s,3H),3.29～3.34(t,2H),4.46～4.51(t,2H), 7.86～7.91(dd,2H))。
Figure BDA0002255406560000061
在250mL四口瓶中，氮气保护下依次加入60mLDMF，17.2g3-[3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基) 苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量273.73，62.84mmol，1.0eq)和8.44g氰化亚铜(分子量89.56， 94.25mmol，1.5eq)和598mg碘化亚铜(分子量190.45，3.14mmol，0.05eq)。此反应液在 100℃搅拌反应24小时。降至室温，反应液中加入200mL乙酸乙酯稀释，室温搅拌10分钟， 抽滤，滤液依次用300mL水、200mL饱和食盐水洗涤，静置，分出上层有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥后，负压蒸干溶剂得棕黑色固体粗品，粗品加入10mL正己烷重结晶得11.5g淡黄色固体，即为3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量264.3，理论 得到16.61g)，质量收率69.23％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.49(s,3H),3.29(s,3H),3.30～3.35(t,2H),4.47～4.52(t,2H), 8.03～8.05(d,1H),8.22～8.24(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000062
在100mL四口瓶中，依次加入75.67g 10％氢氧化钠水溶液(分子量40，189.18mmol， 5eq)和10g 3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量264.3，37.84mmol， 1.0eq)。此反应液在80℃搅拌反应5小时。降至室温，用50mL乙酸乙酯萃取，丢弃乙酸乙 酯相。水相用浓盐酸调pH至2～3，此时有白色固体析出。水相用80mL二氯甲烷萃取三次， 合并二氯甲烷相，负压脱溶得9.7g白色固体，即为2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺 酰基苯甲酸(分子量283.3，理论得到10.72g)，质量收率90.49％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(s,3H),3.25(s,3H),3.29～3.34(t,2H),4.45～4.5(t,2H), 7.96～8.03(q,2H),13.7(br,1H))。
Figure BDA0002255406560000063
在100mL四口瓶中，依次加入41.2g 90％硫酸溶液(分子量98，378.36mmol，10eq)和10g3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(分子量264.3，37.84mmol，1.0eq)。 此反应液在100℃搅拌反应12小时。降至室温，加入50mL水稀释，用80mL二氯甲烷萃取 三次，合并二氯甲烷相，负压脱溶得10.0g淡黄色固体，即为2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3- 基)-4-甲磺酰基苯甲酸(分子量283.3，理论得到10.72g)，质量收率93.28％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(s,3H),3.25(s,3H),3.29～3.34(t,2H),4.45～4.5(t,2H), 7.96～8.03(q,2H),13.7(br,1H))。
Figure BDA0002255406560000071
在100mL反应瓶中依次加入50mL苯、4.5g 2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰 基苯甲酸(分子量283.3，15.88mmol，1.0eq)，搅拌使其溶解。再加入2.8mL二氯亚砜和一 滴吡啶，加热至回流并反应3小时。降至室温，减压蒸除溶剂和过量的二氯亚砜，得到的残 余物用30mL无水二氧六环溶解，滴加到1.75g 1-甲基-5-羟基吡唑(分子量98.11，17.84mmol， 1.12eq)的30mL无水二氧六环溶液中，再滴加1.9g三乙胺(分子量101.19，18.78mmol，1.18eq)， 室温搅拌3小时。反应液浓缩后用硅胶过滤(洗脱液为二氧六环)，得到的洗脱液浓缩至50mL， 加入1.85g干燥研磨的碳酸钾(分子量138.21，13.39mmol，0.84eq)，加热回流6小时。待 反应结束，减压蒸除溶剂，残余物用水溶解，过滤除去不溶物，滤液用10％稀盐酸调节pH 至2～3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到4.81g，白色 晶体化合物，即为苯唑草酮(分子量363.39，理论得到5.77g)，质量收率81.46％，纯度97.8％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(s,3H),3.32(s,3H),3.32(bs,2H),3.74(s,3H),4.61(t,2H),6.14(br,1H), 7.36(s,1H)7.67(d,1H),8.11(d,1H))
实施例2：
在1L四口瓶中，室温下依次加入250gDCE和83.33g 2,3-二甲基苯甲硫醚(分子量152.26， 0.574mol，1eq)，搅拌使其溶解。维持20～25℃开始滴加87.07g溴素(分子量159.08，0.574mol， 1eq)，约1h滴完。滴加结束后，室温下保温搅拌一小时。反应液依次用60g水、30g水洗 涤一次，分出有机相，负压蒸干溶剂得粗品124.51g，即为2,3-二甲基-4-甲硫基溴苯(分子量 231.15，理论得到126.51g)，质量收率98.42％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),6.89～6.91(d,1H),7.36～7.38(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000072
在1L四口瓶中依次加入249.02g醋酸、124.51g2,3-二甲基-4-甲硫基溴苯(分子量231.15， 0.539mol，1eq)，和3.55g二水合钨酸钠(分子量329.86，0.0108mol，0.02eq)，搅拌升温至 100℃。缓慢滴加30％双氧水(分子量34.01，1.08mol，2eq)，用时约1.5小时，滴加结束后， 继续维持100度反应0.5小时。将反应液降温至30℃，缓慢滴加249.02g水。加完后温度降 至15-20℃搅拌1小时后抽滤，滤饼70度烘干，得127.72g白色固体，即为2,3-二甲基-4-甲 磺酰基溴苯(分子量263.15，理论得到141.44g)，质量收率90.3％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s,3H),2.70(s,3H),3.08(s,3H),7.60～7.62(d,1H),7.77～7.79(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000081
在1L四口瓶中依次加入383.16gDMF和125.5g乙醇钠(分子量68.05，1.844mol，3.8eq)， 降温至-20℃～-15℃，缓慢滴加65.07g亚硝酸正丁酯(分子量103.13，0.487mol，1eq)，约0.5 小时滴完，体系无明显变化。继续维持-20℃～-15℃，缓慢滴加2,3-二甲基-4-甲磺酰基溴苯的 DMF溶液(127.72g溶于255.44gDMF，分子量263.15，0.485mol，1eq)，放热明显，约1.5 小时滴完，滴完继续保温搅拌1小时。滴加500g水萃灭反应，用30％盐酸调反应液至近中性， 用600g甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，有机相用400g饱和食盐水洗涤三次，负压蒸 干有机相得粗品，粗品用200g石油醚和50g乙酸乙酯打浆得到92.6g产品，即为2-甲基-3- 溴-5-甲磺酰基苯甲醛肟(分子量292.15，理论得到141.80g)，质量收率65.3％。
Figure BDA0002255406560000082
在1L四口瓶中依次加入500g乙腈和92.6g 2-甲基-3-溴-5-甲磺酰基苯甲醛肟(分子量 292.15，0.317mol，1eq)，加热至60℃，缓慢分批加入46.56g N-氯代丁二酰亚胺(分子量 133.54，0.349mol，1.1eq)，约0.5小时加完，加完后将反应液降温至45℃继续反应0.5小时。 负压蒸除乙腈，残余物加入300g甲苯搅拌1小时，抽滤，滤液转移到高压釜中，缓慢滴加35.28g三乙胺(分子量101.19，0.349mol，1.1eq)，室温下通入乙烯于0.6Mpa压力下反应3小时。反应液分别用400g饱和碳酸氢钠溶液和200水洗涤，有机相减压蒸除溶剂，得到91.4g粗品，即为3-[3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量318.19，理论得到 100.85g)，质量收率90.63％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(s,3H),3.23(s,3H),3.28～3.34(t,2H),4.45～4.50(t,2H), 7.79～7.81(d,1H),8.04～8.06(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000083
在250mL四口瓶中，氮气保护下依次加入100mLDMF，20g 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基) 苯基]-4，5-二氢异噁唑(分子量318.19，62.86mmol，1.0eq)和4.09g氰化钾(分子量65.12， 62.86mmol，1.0eq)。此反应液在120℃搅拌反应8小时。降至室温，反应液中加入200mL 乙酸乙酯稀释，室温搅拌10分钟，抽滤，滤液依次用300mL水、200mL饱和食盐水洗涤，静置，分出上层有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥后，负压蒸干溶剂得棕黑色固体粗品，粗品加入10mL正己烷重结晶得12.5g淡黄色固体，即为3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量264.3，理论得到16.61g)，质量收率75.26％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.49(s,3H),3.29(s,3H),3.30～3.35(t,2H),4.47～4.52(t,2H), 8.03～8.05(d,1H),8.22～8.24(d,1H))。
Figure BDA0002255406560000091
在100mL四口瓶中，依次加入45.41g 10％氢氧化钠水溶液(分子量40，113.52mmol， 3eq)和10g3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量264.3，37.84mmol， 1.0eq)。此反应液在80℃搅拌反应5小时。降至室温，用50mL乙酸乙酯萃取，丢弃乙酸乙 酯相。水相用浓盐酸调pH至2～3，此时有白色固体析出。水相用80mL二氯甲烷萃取三次， 合并二氯甲烷相，负压脱溶得9.9g白色固体，即为2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺 酰基苯甲酸(分子量283.3，理论得到10.72g)，质量收率92.35％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(s,3H),3.25(s,3H),3.29～3.34(t,2H),4.45～4.5(t,2H), 7.96～8.03(q,2H),13.7(br,1H))。
Figure BDA0002255406560000092
在100mL四口瓶中，依次加入41.2g 90％硫酸溶液(分子量98，378.36mmol，10eq)和 10g3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(分子量264.3，37.84mmol，1.0eq)。 此反应液在100℃搅拌反应12小时。降至室温，加入50mL水稀释，用80mL二氯甲烷萃取 三次，合并二氯甲烷相，负压脱溶得10.2g(淡黄色固体，即为2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3- 基)-4-甲磺酰基苯甲酸(分子量283.3，理论得到10.72g)，质量收率95.15％。
(1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(s,3H),3.25(s,3H),3.29～3.34(t,2H),4.45～4.5(t,2H), 7.96～8.03(q,2H),13.7(br,1H))。
Figure BDA0002255406560000093
在100mL反应瓶中依次加入50mL苯、4.5g2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰 基苯甲酸(分子量283.3，15.88mmol，1.0eq)，搅拌使其溶解。再加入2.8mL二氯亚砜和一 滴吡啶，加热至回流并反应3小时。降至室温，减压蒸除溶剂和过量的二氯亚砜，得到的残 余物用30mL无水二氧六环溶解，滴加到1.75g 1-甲基-5-羟基吡唑(分子量98.11，17.84mmol， 1.12eq)的30mL无水二氧六环溶液中，再滴加1.9g三乙胺(分子量101.19，18.78mmol，1.18eq)， 室温搅拌3小时。反应液浓缩后用硅胶过滤(洗脱液为二氧六环)，得到的洗脱液浓缩至50mL， 加入1.85g干燥研磨的碳酸钾(分子量138.21，13.39mmol，0.84eq)，加热回流6小时。待 反应结束，减压蒸除溶剂，残余物用水溶解，过滤除去不溶物，滤液用10％稀盐酸调节pH 至2～3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到4.69g白色晶 体化合物，即为苯唑草酮(分子量363.39，理论得到5.77g)，质量收率79.72％，纯度98.1％。
(1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(s,3H),3.32(s,3H),3.32(bs,2H),3.74(s,3H),4.61(t,2H), 6.14(br,1H),7.36(s,1H)7.67(d,1H),8.11(d,1H))。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护 范围。

Claims (10)

1.一种苯唑草酮的中间体，其结构如式Ⅸ所示：
Figure FDA0002255406550000011
2.一种利用如权利要求1所述的中间体制备苯唑草酮的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)3-[3-卤-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与氰化盐发生取代反应得到3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑；
(2)3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑在酸或碱的作用下水解反应得到2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸；
(3)2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸与1-甲基-5-羟基吡唑缩合重排生成苯唑草酮；具体反应式如下：
Figure FDA0002255406550000012
其中X为氟、氯或溴；M为钠、钾或铜；Y为锂、钠、钾、铷或铯。
3.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-[3-卤-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与氰化盐的摩尔比为1：0.5～3.0。
4.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或苯甲腈。
5.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中还使用了催化剂，所述催化剂包括CuI、KI、NaI等碘化物。
6.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中3-[3-氰基-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢异噁唑与水解所使用的酸或碱的摩尔比为1：0.5～20.0。
7.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等常用无机酸或有机酸。
8.如权利要求2所述的制备苯唑草酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等常用无机碱。
9.如权利要求1所述的苯唑草酮的中间体在制备苯唑草酮中的用途。
10.一种制备如式Ⅷ所示化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
a.2,3-二甲基苯甲硫醚卤代得到2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯；
b.2,3-二甲基-4-甲硫基卤代苯发生氧化反应得到2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯；
c.2,3-二甲基-4-甲磺酰基卤代苯在碱催化下与亚硝酸正丁酯反应得到2-甲基-3-卤代-5-甲磺酰基苯甲醛肟；
d.2-甲基-3-卤代-5-甲磺酰基苯甲醛肟与N-氯代丁二酰亚胺环合得到式Ⅷ化合物；
具体反应式如下：
Figure FDA0002255406550000021
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