CN113735681A - 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法，氟雷拉纳中间体‑5为
Figure DDA0003297657450000011
合成路线包括使用间二甲苯为起始原料，经卤代、氧化反应得到

Description

一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法。
背景技术
氟雷拉纳(CAS：864731-61-3，商品名“贝卫多”，默沙东动物保健公司出品)是第一个上市的新型异噁唑啉类高效杀虫剂，通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡，主要用于宠物猫或狗的跳蚤和蜱虫等寄生虫的治疗。与传统杀虫剂相比，氟雷拉纳在靶点、分子构造、选择性等方面均有明显的区别。同时，氟雷拉纳咀嚼片仅需每12周给药一次，就可以为宠物及其主人提供更便捷、高效的抗寄生虫保护。
发明人在先的专利申请CN109879826A中公开了一种高效合成高质量氟雷拉纳(化合物1-1)的方法，主要合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000011
Figure BDA0003297657430000021
在上述路线中，化合物1(中间体-5)是合成氟雷拉纳的起始物，也是制备氟雷拉纳所需的3个中间体中合成难度最大、成本最高的中间体，其直接决定着氟雷拉纳成本和实现产业化生产的竞争力。
CN104066330A公开了中间体5的一种合成工艺(参见对比例1)，合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000022
上述合成中间体-5的路线虽然简单，但是第1步低温反应收率很低(只有41％收率)并且起始物“中间体-a”价格高，在3000元/Kg以上，这导致中间体-5的合成成本居高不下，并且使用了较为危险的试剂-丁基锂，这些直接决定了氟雷拉纳的合成成本较高。
因此，如何保证低成本、高效制备高质量的氟雷拉纳是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure BDA0003297657430000031
记为中间体-5，其合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000032
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)氰基化反应：将中间体-2、氰基化试剂在溶剂反应，分离得到中间体-3；
步骤4)肟化反应：将中间体-3、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
本发明的第二个方面，提供：
一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure BDA0003297657430000041
记为中间体-5，
其合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000042
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)肟化反应：将中间体-2、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-3’；
步骤4)氰基化反应：将中间体-3’、氰基化试剂在溶剂中反应，分离得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、碘、溴化钠/溴酸钠/酸的混合物中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述羟胺试剂选自盐酸羟胺、硫酸羟胺中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氰基化试剂选自亚铁氰化钾、氰化亚铜、氰化钠、氰化钾、氰化锌中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述碱为强碱。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代反应结束后，浓缩反应液加入非极性溶剂混匀，之后过滤，滤液进一步浓缩得到油状中间体-1。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化反应结束后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-2。
在本发明第一方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3。
在本发明第一方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应完成后，通过浓缩、过滤重结晶得到中间体-4。
在本发明第二方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3’。
在本发明第二方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应完成后，通过萃取分离、浓缩、重结晶得到中间体-4。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述水解反应完成后，中和、萃取分离以及精制得到中间体-5。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化反应的溶剂选自乙腈、水或乙腈/水的混合溶剂中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
本发明的第三个方面，提供：
一种氟雷拉纳的制备方法，包括按本发明第一个方面或第二方面所述的制备方法制备得到中间体-5，之后进一步制备得到氟雷拉纳。
本发明的有益效果是：
本发明的一些实例，合成路线虽然由现有技术中的2步增加到了5步，但是出人意料地获得了较高的总收率，中间体-5的纯度也大幅提高。同时制备中间体-5的起始物由“4-溴-2-甲基苯甲酸(价格3000元/Kg以上)”调整为“间二甲苯(约12元/Kg)”，极大地降低了中间体-5的成本，最大限度和真正意义上提高了氟雷拉纳的市场竞争力。
本发明的一些实例，反应条件温和，合成难度低，更为绿色环保。
附图说明
图1是中间体-1核磁氢谱图；
图2是中间体-2核磁氢谱图；
图3是中间体-3核磁氢谱图；
图4是中间体-4核磁氢谱图；
图5是中间体-5核磁氢谱图；
图6是氟雷拉纳核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明的第一个方面，提供：
一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure BDA0003297657430000061
记为中间体-5，其合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000062
Figure BDA0003297657430000071
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)氰基化反应：将中间体-2、氰基化试剂在溶剂反应，分离得到中间体-3；
步骤4)肟化反应：将中间体-3、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
本发明的第二个方面，提供：
一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure BDA0003297657430000072
记为中间体-5，其合成路线如下：
Figure BDA0003297657430000073
Figure BDA0003297657430000081
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)肟化反应：将中间体-2、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-3’；
步骤4)氰基化反应：将中间体-3’、氰基化试剂在溶剂中反应，分离得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
卤代试剂优选为溴代试剂，其反应活性适中，可以更好地满足中间体-5的制备。卤代试剂的种类无特殊要求，优选总成本更低、更安全环保的卤代试剂。在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、碘、溴化钠/溴酸钠/酸的混合物中的至少一种。
氧化剂无特殊要求，只要可以将中间体对位的甲基氧化为醛基即可，具体可以根据反应的情况选择相应的氧化剂。优选成本更低、安全性更好的氧化剂。在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种。
羟胺试剂无特殊要求，可以根据需要进行选择。在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述羟胺试剂选自盐酸羟胺、硫酸羟胺中的至少一种。
氰基化试剂无特殊要求，可以根据需要进行选择。在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氰基化试剂选自亚铁氰化钾、氰化亚铜、氰化钠、氰化钾、氰化锌中的至少一种。
碱的使用可以更好地促进水解反应的进行，在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述碱为强碱。强碱可以更好地与是中间体-4反应水解，更有利于缩短反应时间，提高中间体-5的收率。
强碱优选为常用的强碱，在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
中间体的分离可以根据中间体的溶解度、杂质的情况进行选择。在本发明的一些实例中，基本只需要浓缩、过滤、萃取即可。
中间体-1为油状，可以基于其性质选择相应的分离方法。卤代反应的反应程度较高，收率也较高，因此，一般通过浓缩、然后再使用非极性溶剂溶解中间体-1，过滤去除其中的不溶物后进一步浓缩去除溶剂即可。在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代反应结束后，浓缩反应液加入非极性溶剂混匀，之后过滤，滤液进一步浓缩得到油状中间体-1。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化反应结束后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-2。
在本发明第一方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3。
在本发明第一方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应完成后，通过浓缩、过滤重结晶得到中间体-4。
在本发明第二方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3’。
在本发明第二方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应完成后，通过萃取分离、浓缩、重结晶得到中间体-4。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述水解反应完成后，中和、萃取分离以及精制得到中间体-5。
反应中使用的溶剂无特殊要求，主要基于使用成本、对反应物的溶解力、对反应的影响进行选择。可以参考常规的卤代反应、氧化反应、肟化反应、氰基化反应进行相应的调整。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述卤代反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氧化反应的溶剂选自乙腈、水或乙腈/水的混合溶剂中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述肟化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂中的至少一种。
在本发明第一方面和第二个方面一些制备方法的实例中，所述氰基化反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
为了使本发明所解决的技术问题并使其技术方案的效果更加清楚地说明，结合以下实施例，对本发明做进一步地说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。
各反应的反应条件，可以根据现有的同类反应进行调整，或参考教科书或工具书等公开的方法进行相应的调整。
以下实例的室温，如无特别说明，指15～40℃。
对比例1：中间体5的制备
Figure BDA0003297657430000101
1)-78℃下，向4-溴-2-甲基苯甲酸(10.7g，50mmol)在THF(250mL)中的溶液中，加入正丁基锂(60mL，2.5M在己烷中)。将混合物搅拌3h，并向其中加入DMF(9.6mL，125mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制黄色固体用PE洗涤，得到作为白色固体的4-甲酰基-2-甲基苯甲酸(3.4g；收率41％)。
2)在室温，向4-甲酰基-2-甲基苯甲酸(3.9g,23.8mmol)在THF(40mL)和H2O(30mL)中的溶液中，加入NH2OH·HCl(2.48g,35.7mmol)，随后加入醋酸钾(4.66g,47.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物不经进一步纯化用在下一步中。
中间体-2的制备
Figure BDA0003297657430000102
式中，X＝Cl、Br或I。
实施例1：中间体-2的制备
1)卤代反应：
A.在500mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入200mL乙腈、10.0g中间体-0和1.5g无水三氯化铝。待混合物溶液溶清后，加入18.5g N-溴代丁二酰亚胺，室温反应0.5h；停止反应，将反应液减压浓缩。浓缩完毕后加入100mL正庚烷室温搅拌0.5h，过滤，将滤液减压浓缩得到17.5g油状液体中间体-1，直接用于下一步反应；HPLC纯度98.6％，收率99.0％。
MS(m/z)：[M+H]+＝184.99。
1H NMR(500MHz，MeOD)(ppm)：7.40(1H，d)，7.10(1H，s)，6.89(1H，d)，2.28(3H，s)，2.21(3H，s)(图1)。
B.在500mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入180mL乙腈、10.0g中间体-0和0.5g无水三氯化铝。待混合物溶液溶清后，分批加入21.2g N-碘代丁二酰亚胺，20℃反应2h；停止反应，将反应液减压浓缩。浓缩完毕后加入100mL正庚烷室温搅拌0.5h，过滤，将滤液减压浓缩得到20.9g中间体-1，直接用于下一步反应；HPLC纯度98.2％，收率94.1％。
MS(m/z)：[M+H]+＝232.98。
1H NMR(500MHz，CDCl3)(ppm)：7.71(1H，d)，7.11(1H，s)，6.77(1H，d)，2.40(3H，s)，2.31(3H，s)；
2)氧化反应：
在2000mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入400mL水、400mL乙腈、17.5g中间体-1、20.0g五水硫酸铜和61.1g过硫酸钾，升温至80℃反应2h；反应结束后，降至室温，加入正庚烷萃取(100mL*2)；合并有机相，加入等体积食盐水水洗，分液后将油相用无水硫酸钠干燥脱水，滤液浓缩得到约11.0g油状液体中间体-2，直接用于下一步反应；HPLC纯度81％，收率47.5％。
MS(m/z)：[M+H]+＝198.98。
1H NMR(500MHz，MeOD)(ppm)：9.92(1H，s)，7.74(1H，d)，7.69(1H，d)，7.55(1H，d)，2.34(3H，s)(图2)。
实施例2：中间体-5的制备
Figure BDA0003297657430000121
1)氰基化反应：
A.在500mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入90mL N，N-二甲基乙酰胺、11.0g中间体-2、3.8g碳酸钠、2.7g碘化亚铜、3.0g亚铁氰化钾，氮气置换三次以上，在氮气保护下加入12.0mg醋酸钯；氮气保护下开启加热至135℃下搅拌2-4h；
反应完毕后，降温至室温过滤，往滤液中加入900mL食盐水，用乙酸乙酯(90mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥，滤液浓缩得7.7g中间体-3粗品，直接用于下一步反应。HPLC纯度：77.0％，收率91.0％。
MS(m/z)：[M+H]+＝146.06。
1H NMR(500MHz，MeOD)(ppm)：10.07(1H，s)，8.02(1H，d)，7.97(1H，s)，7.88(1H，d)2.51(3H，s)(图3)。
B.在500mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入80mL N，N-二甲基甲酰胺、11.0g中间体-2、3.5g氰化锌、1.2g四(三苯基膦)钯，氮气置换三次以上；氮气保护下95℃下搅拌6h；
反应完毕后，降温至室温过滤，往滤液中加入800mL食盐水，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥，滤液浓缩得7.2g中间体-3粗品，直接用于下一步反应。HPLC纯度：80.8％，收率89.3％。
2)肟化反应：
在500mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入上一步的7.7g中间体-3粗品、3.9g盐酸羟胺，加入25mL水，加入75mL乙醇，室温搅拌1-2h；
反应结束后，加入碳酸氢钠终止反应，调节pH＝7左右；
在45-55℃下真空浓缩除去有机溶剂，然后加入100mL水，固体析出，过滤，滤饼用适量水洗涤，60-70℃真空干燥后得到中间体-4粗品；
在250mL圆底烧瓶中加入中间体-4粗品和20mL乙酸乙酯，55℃搅拌溶清后，缓慢倒入80mL正庚烷，55℃搅拌1h；降温至30℃搅拌0.5h，过滤，滤饼真空干燥得5.0g中间体-4精制粉。
HPLC纯度97.5％，收率74.8％。
MS(m/z)：[M+H]+＝161.07。
1H NMR(500MHz，MeOD)(ppm)：11.69(1H，s)，8.19(1H，s)，7.78(1H，d)，7.66(1H，s)，7.59(1H，d),2.51(3H，s)(图4)。
3)水解反应：
在250mL圆底烧瓶中依次加入5.0g中间体-4精制粉，加入100mL纯化水，15g氢氧化钠，开启搅拌，体系淡黄色澄清液；
升温至80℃反应3-4h，反应完毕后，加入0.3g活性炭，搅拌过程中降温至室温，过滤。往滤液中滴加2M盐酸至pH＝3.5左右，加入乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠脱水干燥，滤液45-50℃浓缩干燥得肟酸粗品。
将肟酸粗品加入到60mL二氯甲烷中，30℃打浆1h，过滤，滤饼50℃真空干燥24小时，得约4.2g肟酸成品。HPLC纯度98.7％，收率75.6％。
MS(m/z)：[M+H]+＝180.06。
1H NMR(500MHz，MeOD)(ppm)：12.89(1H，s)，11.48(1H，s)，8.15(1H，s)，7.83(1H，d)，7.50(1H，d)，2.54(3H，s)(图5)。
实施例3：中间体-5的制备
肟化反应&氰基化反应&水解反应
Figure BDA0003297657430000131
1)肟化反应：
在250mL圆底烧瓶中，搅拌下依次加入上一步的11.0g中间体-2、4.8g盐酸羟胺、6.6g醋酸钠，然后加入40mL水，加入100mL乙醇，室温搅拌1-2h。
反应结束后，在45-55℃下真空浓缩除去有机溶剂，然后加入100mL水，有固体析出，过滤，滤饼用适量水洗涤，60-70℃真空干燥后得到约9.1g中间体-3，中间体-3’，无需进一步处理，可直接用于下一步反应。
HPLC纯度：88.9％，收率：84.3％。
2)氰基化反应：
在250mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入80mL N，N-二甲基乙酰胺、9.1g中间体-3’、3.8g碳酸钠、2.7g碘化亚铜、3.3g亚铁氰化钾、0.77g溴化锌、0.3g异丙醇、氮气置换三次以上，在氮气保护下加入18.0mg醋酸钯；氮气保护下开启加热至135℃下搅拌2-4h；
反应完毕后，降温至室温过滤，往滤液中加入800mL食盐水，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥，滤液浓缩得中间体-4’粗品；
在250mL圆底烧瓶中加入中间体-4’粗品和20mL乙酸乙酯，55℃搅拌溶清后，缓慢倒入80mL正庚烷，55℃搅拌1h；降温至30℃搅拌0.5h，过滤，滤饼真空干燥得3.8g中间体-4精制粉。
HPLC纯度96.4％，收率60.8％。
3)水解反应：
在250mL圆底烧瓶中依次加入3.8g中间体-4精制粉，加入75mL纯化水，10.0g氢氧化钠，开启搅拌，体系淡黄色澄清液。
升温至80℃反应3-4h，反应完毕后，加入0.25g活性炭，搅拌过程中降温至室温，过滤。往滤液中滴加2M盐酸至pH＝3.5左右，加入乙酸乙酯(60mL*2)萃取合并有机相，无水硫酸钠脱水干燥，滤液45-50℃浓缩干燥得中间体-5粗品；
将中间体-5粗品加入到45mL二氯甲烷中，30℃打浆1h，过滤，滤饼50℃真空干燥24小时，得约3.1g中间体成品。
HPLC纯度98.5％，收率74.8％。
MS(m/z)：[M-H]-＝178.05。
1H NMR(500MHz，DMSO)(ppm)：12.85(1H，s)，11.47(1H，s)，8.16(1H，s)，7.86(1H，d)，7.61(1H，d)，2.56(3H，s)。
不同方法制备氟雷拉纳中间体的比较情况如下：
Figure BDA0003297657430000141
注1：文献未报道收率数据。
由表中数据可知：
与对比例1相比：本发明的工艺使用的起始物间二甲苯廉价易得，大大降低了物料成本；反应温度较为温和，且反应无需使用较为危险的正丁基锂试剂，使得反应过程更加安全。
实施例4(氟雷拉纳的制备)：
酰胺缩合反应&取代反应&消除，环合反应
Figure BDA0003297657430000151
1)缩合反应：
在1000mL圆底烧瓶中，依次加入将30g中间体-5和78g HATU和加入到600mL DMF中溶解，冰浴下加入37.6g 2-氨基-N-(2,2,2三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和48.7g三乙胺，冰浴搅拌2h；
反应结束后，加入6L饱和氯化钠水溶液和600mL*3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相使用无水硫酸钠除水干燥后，浓缩至干得53.9g中间体-I，收率98.6％。中间体-I无需进一步处理可直接投入下一步反应。
2)取代反应：
在1000mL圆底烧瓶中，依次加入53.9g中间体-I、270mL DMF，分批加入29.1g NCS，保持35-40℃搅拌反应2h；
反应完毕后，加入2700mL饱和氯化钠水溶液和270mL*3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相使用无水硫酸钠除水干燥后，浓缩至干得58.9g中间体-II，收率97.8％。中间体-II无需进一步处理可直接投入下一步反应。
3)消除&环合反应
在1000mL圆底烧瓶中，搅拌下依次加入58.9g中间体-II、59.2g 1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯和450mL四氢呋喃；
室温条件下向加入16.3g碳酸氢钠，室温下反应6-8h；
反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，使用450mL*3二氯甲烷和450mL饱和氯化钠水溶液萃取，二氯甲烷相使用无水硫酸钠除水后，浓缩至干得氟雷拉纳粗品。
氟雷拉纳粗品经正庚烷打浆、乙酸乙酯/甲苯重结晶后得氟雷拉纳产品。
HPLC纯度99.8％，收率91.8％。
MS(m/z)：[M+H]+＝556.1。
1H NMR(500MHz，DMSO)(ppm)：8.57-8.60(t，2H)，7.76-7.78(m，1H)，7.62-7.52(m，4H)，7.50-7.52(m，1H)，4.34(d，2H)，3.94-3.97(m，4H)，2.41(s，3H)(图6)。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure FDA0003297657420000011
记为中间体-5，其合成路线如下：
Figure FDA0003297657420000012
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)氰基化反应：将中间体-2、氰基化试剂在溶剂反应，分离得到中间体-3；
步骤4)肟化反应：将中间体-3、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
2.一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为
Figure FDA0003297657420000021
记为中间体-5，其合成路线如下：
Figure FDA0003297657420000022
式中：X＝Cl、Br、I
包括如下步骤：
步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；
步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；
步骤3)肟化反应：将中间体-2、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-3’；
步骤4)氰基化反应：将中间体-3’、氰基化试剂在溶剂中反应，分离得到中间体-4；
步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、碘、溴化钠/溴酸钠/酸的混合物中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种；和/或
所述羟胺试剂选自盐酸羟胺、硫酸羟胺中的至少一种；和/或
所述氰基化试剂选自亚铁氰化钾、氰化亚铜、氰化钠、氰化钾、氰化锌中的至少一种；和/或
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
所述卤代反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种；和/或
所述氧化反应的溶剂选自乙腈、水或乙腈/水的混合溶剂中的至少一种；和/或
所述肟化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂中的至少一种；和/或
所述氰基化反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述卤代反应结束后，浓缩反应液加入非极性溶剂混匀，之后过滤，滤液进一步浓缩得到油状中间体-1。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述水解反应完成后，中和反应液、萃取分离得到中间体-5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氰基化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述肟化反应完成后，通过萃取分离、浓缩得到中间体-3’。
10.一种氟雷拉纳的制备方法，包括按权利要求1或2所述的方法制备得到中间体-5，之后进一步制备得到氟雷拉纳。
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