CN114394946A - 一种氟雷拉纳的合成方法 - Google Patents

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CN114394946A CN202210155170.1A CN202210155170A CN114394946A CN 114394946 A CN114394946 A CN 114394946A CN 202210155170 A CN202210155170 A CN 202210155170A CN 114394946 A CN114394946 A CN 114394946A
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陈强
陈琰
赵新祥
王玲
方军
李建国
韩丙星
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Abstract

本发明的氟雷拉纳的合成方法，属于化学合成技术领域，使用廉价4‑溴‑2‑甲基苯甲酸为起始物料，通过缩合反应、取代反应、肟化反应、氯化反应和环化反应得到氟雷拉纳产品，条件温和，反应易于控制，操作简单，产品纯度高，成本低，易于工业化。本发明的氟雷拉纳的合成方法，采用DMF为催化酰氯反应的试剂，设计巧妙，促进了缩合反应的高收率进行。

Description

一种氟雷拉纳的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体说是一种氟雷拉纳的合成方法。
背景技术
新型兽药氟雷拉纳(Fluralaner)作为异噁唑啉类化合物，是一类高效针对猫﹑狗等动物体内外寄生虫的杀虫剂。它通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂对哺乳动物副作用小，除了对动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，有望成为新型农药，市场前景巨大。
目前氟雷拉纳的合成主要有两种方法，如专利WO2005085216/WO2009080250报道了用NCS氧化2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到关环产物，后经水解反应，缩合反应得到氟雷拉纳。化学反应式如下：
Figure 336605DEST_PATH_IMAGE002
该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的价格昂贵，因此生产氟雷拉纳的成本高，限制了其工业化大生产；
专利CN111675667报道了用2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸为原料，与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到酰胺中间体；NCS氧化酰胺中间体制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到氟雷拉纳。化学反应式如下：
Figure 784904DEST_PATH_IMAGE004
该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸的价格高，并且与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应时，容易发生自身缩合反应，导致收率低。
因此，现在亟需研发一种原料低廉，并且反应收率高的合成氟雷拉纳工艺，以降低氟雷拉纳的生产成本。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种氟雷拉纳的合成方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure 954854DEST_PATH_IMAGE006
包括以下步骤：
①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；
②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；
③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；
④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；
⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。
优选的，步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；
所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶。
优选的，步骤②为：
将中间体1溶于第一极性溶剂中，向其中加入金属氰化物，在70~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30~40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
所述第一溶剂为DMSO、DMF、DMA或1,4二氧六环；
所述金属氰化物为氰化亚铜、六氰合亚铁酸钾或氰化锌；
其中第一极性溶剂，金属氰化物和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：1~2.5mol：1mol；
第一极性溶剂和乙酸乙酯的体积比为1：1.5~2。
优选的，步骤③为：
将中间体2溶于质子性溶剂中，向其中加入盐酸羟胺和碱，在30~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢盐、碳酸盐；
其中质子性溶剂、盐酸羟胺、碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：2~3mol：1.5~4mol：1.2~1.5L：1mol。
优选的，步骤④为：
向中间体3中加入第二极性溶剂和浓盐酸，在0~20℃下滴加亚硝酸试剂，滴加完毕，在0~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
其中所述第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种；
所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸叔丁酯溶液；
所述浓盐酸的质量浓度为36%~38%；
所述亚硝酸试剂的质量浓度为25~30%；
其中第二极性溶剂、浓盐酸、亚硝酸试剂、步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸和水的摩尔体积比为1~1.2L：45~50ml：1.0~2.5mol：1.0mol：0.5~0.6L。
优选的，步骤⑤为：
将中间体4溶于第二非质子性溶剂中，向其中加入1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~45℃下缓慢滴加有机碱，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳；
所述第二非质子性溶剂为乙腈，THF，DMF和DMSO中的任一种或任两种的混合；
所述有机碱为Et3N、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶；
其中第二非质子性溶剂、1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯、有机碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为0.5~0.8L：1~1.2mol：1.5~2mol：0.8~1L：1mol。
优选的，还包括氟雷拉纳的重结晶处理，具体的包括以下步骤：将氟雷拉纳溶于有机溶剂中，搅拌溶解，向其中滴加水析晶，静置1~2小时养晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳晶体；
所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或THF。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的氟雷拉纳的合成方法，使用廉价4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，通过缩合反应、取代反应、肟化反应、氯化反应和环化反应得到氟雷拉纳产品，条件温和，反应易于控制，操作简单，产品纯度高，成本低，易于工业化。
本发明的氟雷拉纳的合成方法，采用DMF为催化酰氯反应的试剂，设计巧妙，促进了缩合反应的高收率进行。
附图说明
图1为氟雷拉纳晶体的HPLC图谱；
图2为氟雷拉纳晶体的核磁共振氢谱。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种氟雷拉纳的合成方法，以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure 881222DEST_PATH_IMAGE008
在步骤1中，DMF催化酰氯反应的机理为：
Figure 102119DEST_PATH_IMAGE010
本发明中的碳酸氢盐、碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
亚硝酸叔丁酯溶液为亚硝酸叔丁酯溶于第二极性溶剂得到；其中第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种，质量浓度为25~30%。
实施例1
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
包括以下步骤：
①500 mL烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，93mmol）和120 mL 甲苯，加入0.5g DMF， 缓慢加入草酰氯（17.7 g，140mmol），控温25~30℃， 反应2h，减压蒸干溶剂，再用200 mL 甲苯溶解，加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.7 g，102mmol），降温至0~10℃，滴加三乙胺（18.8g，186mmol），滴完反应1h。加200mL水淬灭，静置分层；有机相再用100 mL 0.5 M氢氧化钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂得到30.2g中间体1，摩尔收率92%；
②500mL烧瓶中加入中间体1（30g，85mmol）和120mL DMSO，加入六氰合亚铁酸钾（31g，85mmol），控温100~110℃下，反应3~5h。TLC检测反应完，降至室温，加入240mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤；母液用2%氨水洗涤3x240mL，减压蒸干溶剂得到22.4g中间体2，摩尔收率88%；
③500 mL 烧瓶中加入中间体2（20g，67mmol）和160 mL乙醇中， 加入盐酸羟胺（9.3g，134mmol）和三乙胺（20.3g，201mmol、），控温30~40℃下反应。TLC检测反应完，滴加160mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到18.7 g中间体3， 摩尔收率84%；
④250 mL烧瓶中，加入中间体3（15g，45.1mmol），90 mL 1,4-二氧六环和5 mL浓盐酸，控温0~10℃下，滴加20 g 30%亚硝酸钾水溶液，滴完， 控温10~20℃反应2~4h；TLC检测反应完，滴加60mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到12 g中间体4，摩尔收率76%；
⑤250 mL烧瓶中，加入中间体4（10g，28.4.mmol|），50 mL DMF，和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯（7.5g，31.2mmol），搅拌溶清，控温10~20℃下，缓慢滴加三乙胺（3.7g，36.9mmol）。滴完，控温20~30℃下，反应1~3h；TLC检测反应完，滴加100 mL水，搅拌结晶，过滤，抽干得到氟雷拉纳粗品；
在氟雷拉纳粗品加入150 mL异丙醇，升温至50~60℃，搅拌溶解，降温至20~30℃，析晶1h；降温至0~10℃，养晶2h，过滤，洗涤，真空干燥得到12g氟雷拉纳晶体，摩尔收率76%，纯度99.5%，如图1所示，色谱峰结果如表1所示。
表1 氟雷拉纳晶体色谱峰结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
氢谱如图2所示，1H NMR（400 MHz,CDCl3）：7.53~7.43（m,6H），4.97 (t, 1H), 7.18(t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.09 (d, 1H),3.98~3.90(m, 2H), 3.71 (d,1H), 2.46 (s, 3H)。
实施例2
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
包括以下步骤：
①在500 mL烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，93mmol）和120 mL二氯甲烷，加入0.5g DMF，缓慢加入氯化亚砜（16.6g，140mmol），控温20~30℃，反应2h，减压蒸干溶剂，再用200 mL二氯甲烷溶解，加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.7g，102mmol），降温至0~10℃，滴加三乙胺（23.4 g，232mmol），滴完反应2h；加200mL水淬灭，静置分层；有机相再用100 mL 0.5 M氢氧化钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂得到31.2 g中间体1，摩尔收率95%；
②500 mL烧瓶中 加入中间体1（30g，85mmol）和120mL 1,4-二氧六环， 加入氰化亚铜（11.5g，128mmol），控温90~100℃下，反应3~5h。TLC检测反应完，降至室温，加入240mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤；母液用2%氨水洗涤3x240mL，减压蒸干溶剂得到22 g中间体2，摩尔收率87%；
③500 mL 烧瓶中加入中间体2（20g，67mmol）和160 mL甲醇中， 加入盐酸羟胺（9.3g，134mmol）和碳酸氢铵（20.3g，201mmol、），控温60~70℃下反应。TLC检测反应完，滴加160mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到18.8g中间体3，摩尔收率85%；
④250 mL烧瓶中，加入中间体3（1 g，45.1mmol），90 mL 1,4-二氧六环和5 mL浓盐酸，控温0~10℃下，滴加20 g 30%亚硝酸钾水溶液，滴完，控温10~20℃反应2~4h；TLC检测反应完，滴加60mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到12 g中间体4，摩尔收率76%；
⑤250 mL烧瓶中，加入中间体4（10g，28.4mmol），50 mL DMF，和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯（7.2g，30mmol），搅拌溶清，控温10~20℃，缓慢滴加二异丙基乙基胺（5.5g，42.6mmol）。滴完，控温20~30℃下，反应1~3h；TLC检测反应完，滴加100 mL水，搅拌结晶，过滤，抽干得到氟雷拉纳粗品；
在氟雷拉纳粗品加入150 mL甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加75 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到13.4g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%，摩尔收率85%。
实施例3
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2L乙酸乙酯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5g DMF，控制反应釜的温度在10℃下，向其中滴加142.8g二氯亚砜，反应1小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2L乙酸乙酯溶解，向其中加入193g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加152g三乙胺，控温0~5℃反应3小时，反应后加1.5L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.2L DMSO中，向其中加入89g氰化亚铜，在70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.8L乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.2L质子性溶剂中，向其中加入139g盐酸羟胺和152g三乙胺，在30~35℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.2L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入1L DMF和45ml浓盐酸，在0~5℃下滴加276g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，在0~5℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.5L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为36%；
所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.5L乙腈中，向其中加入241g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~15℃下缓慢滴加152g Et3N，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.8L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳190g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加750 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到166g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例4
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.5L甲苯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入10g DMF，控制反应釜的温度在35~40℃下，向其中滴加254g草酰氯，反应3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.5L甲苯溶解，向其中加入231g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加516g N,N-二异丙基乙胺，控温25~30℃反应3小时，反应后加2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.5L DMF中，向其中加入822.5g六氰合亚铁酸钾，在125~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入3L乙酸乙酯，搅拌40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.5L乙醇中，向其中加入208g盐酸羟胺和516g N,N-二异丙基乙胺，在65~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.5L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入1.2L THF和50ml浓盐酸，在15~20℃下滴加708g亚硝酸钾水溶液，滴加完毕，在35~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.6L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为38%；
所述亚硝酸钾水溶液的质量浓度为30%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.8L THF中，向其中加入289g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在40~45℃下缓慢滴加258g N,N-二异丙基乙胺，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳195g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加800 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到168g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例5
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
包括以下步骤：
①将430g 4-溴-2-甲基苯甲酸和2.6L二氯甲烷加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入12g DMF，控制反应釜的温度在20℃下，向其中滴加357g二氯亚砜，反应2小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用2.6L二氯甲烷溶解，向其中加入424g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加316g吡啶，控温20℃反应2小时，反应后加3.2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于2.6L DMA中，向其中加入351g氰化锌，在100℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入5.0L乙酸乙酯，搅拌35分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于2.6L异丙醇中，向其中加入348g盐酸羟胺和636g碳酸钠，在40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入2.6L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入2.2L 1,4二氧六环和92ml浓盐酸，在10℃下滴加1030g亚硝酸叔丁酯溶液，滴加完毕，在20℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1.1L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为37%；
亚硝酸叔丁酯溶液为亚硝酸叔丁酯溶于1,4二氧六环得到，质量浓度为30%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于1.2L DMF中，向其中加入530g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在20℃下缓慢滴加252.8g吡啶，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1.8L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳390g；
在氟雷拉纳粗品加入7L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加1.6L水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到340g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例6
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.4L乙酸乙酯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入8g DMF，控制反应釜的温度在20~25℃下，向其中滴加228.6g草酰氯，反应2.5小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.4L甲苯溶解，向其中加入210g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加279g 2-甲基吡啶，控温10℃反应3小时，反应后加1.8L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.4L 1,4二氧六环中，向其中加入179g氰化亚铜，在90℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入2.5L乙酸乙酯，搅拌35分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.4L质子性溶剂中，向其中加入180.7盐酸羟胺和168g碳酸氢钠，在35℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.3L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为乙醇和水按照体积比1：1混合得到；
④向步骤③所得中间体3中加入1.2LDMF和48ml浓盐酸，在15~20℃下滴加493g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，在15~20℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.6L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为37%；
所述亚硝酸锌水溶液的质量浓度为28%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.7LDMSO中，向其中加入265g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在25~30℃下缓慢滴加167.4g 2-甲基吡啶，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.9L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳200g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加800 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到175g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。

Claims (7)

1.一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
包括以下步骤：
①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；
②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；
③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；
④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；
⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。
2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；
所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤②为：
将中间体1溶于第一极性溶剂中，向其中加入金属氰化物，在70~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30~40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
所述第一溶剂为DMSO、DMF、DMA或1,4二氧六环；
所述金属氰化物为氰化亚铜、六氰合亚铁酸钾或氰化锌；
其中第一极性溶剂，金属氰化物和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：1~2.5mol：1mol；
第一极性溶剂和乙酸乙酯的体积比为1：1.5~2。
4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤③为：
将中间体2溶于质子性溶剂中，向其中加入盐酸羟胺和碱，在30~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢盐、碳酸盐；
其中质子性溶剂、盐酸羟胺、碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：2~3mol：1.5~4mol：1.2~1.5L：1mol。
5.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤④为：
向中间体3中加入第二极性溶剂和浓盐酸，在0~20℃下滴加亚硝酸试剂，滴加完毕，在0~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
其中所述第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种；
所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸叔丁酯溶液；
所述浓盐酸的质量浓度为36%~38%；
所述亚硝酸试剂的质量浓度为25~30%；
其中第二极性溶剂、浓盐酸、亚硝酸试剂、步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸和水的摩尔体积比为1~1.2L：45~50ml：1.0~2.5mol：1.0mol：0.5~0.6L。
6.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤⑤为：
将中间体4溶于第二非质子性溶剂中，向其中加入1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~45℃下缓慢滴加有机碱，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳；
所述第二非质子性溶剂为乙腈，THF，DMF和DMSO中的任一种或任两种的混合；
所述有机碱为Et3N、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶；
其中第二非质子性溶剂、1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯、有机碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为0.5~0.8L：1~1.2mol：1.5~2mol：0.8~1L：1mol。
7.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：还包括氟雷拉纳的重结晶处理，具体的包括以下步骤：将氟雷拉纳溶于有机溶剂中，搅拌溶解，向其中滴加水析晶，静置1~2小时养晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳晶体；
所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或THF。
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