CN101511783A - 用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的n-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的n-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物 Download PDF

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P·格罗舍
P·扬泽
F·泽克里
B·博尔巴克
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Abstract

式(I)的化合物或其可药用盐或其前药酯，其中所述的基团R1－R5、R10和X1－X7如说明书中所定义。

Description

用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的N-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物
本发明涉及联芳磺酰胺化合物、制备它们的方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更具体而言，本发明在一方面提供了式I的化合物或其可药用盐或其可药用且可裂解的酯、或酸或胺加成盐。
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自N或CR6，在各种情况下R6独立地选自H、卤素、氰基、OH或任选取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，
R6上任选的取代基选自C1-C6烷氧基、OH、卤素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巯基、COOH；
R1和R2各自独立地选自H或C1-C6烷基，或合在一起为O；
R3为在任何位置上被一个或多个取代基R3’任选取代的C1-C6烷基，
R3’独立地选自COOR11、CON(R12)2、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、巯基和磺酰基，
任选的取代基R3’本身任选地被COOR11、CON(R12)2、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、巯基、磺酰基取代一次或多次；
两个R3’可以与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的或不饱和的碳环，该碳环任选地含有至多2个选自CO、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2的环成员；
其中R11独立地为H、C1-C6烷基或苄基；且R12独立地为H、OH、C1-C6烷基、苄基或酰基；
R4为氢、酰基或C1-C6烷基；
或R3和R4连接在一起形成4、5、6或7元碳环或杂环，其任选地被一个或多个基团R3’所取代；
R5为任选取代的芳基或杂芳基，
R5上任选的取代基为一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基、杂芳基、巯基的基团，其中R5上的取代基本身任选地被卤素、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基或杂芳基所取代；
R10为H或任选取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，
R10上任选的取代基选自C1-C6烷氧基、OH、卤素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巯基、COOH。
独立地、整体地或以任何组合或亚组合优选以下含义：
(i)X1-X7全部为CR6；
(ii)X1-X7全部选自CH、CCH3或COCH3；
(iii)R1和R2合在一起为O；
(iv)R1和R2都为H；
(v)R4为H或甲基；
(vi)R4为H；
(vii)R5为任选取代的芳基；
(viii)R5选自任选取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基；
(ix)R5为任选取代的苯基；
(x)R5为任选取代的萘基；
(xi)R5为有至少2个取代基的苯基，至少一个取代基为卤素且至少一个取代基为甲基；
(xiia)R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素、OH；
(xiib)R6为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
(xiic)R6为H或C1-C6烷基；
(xiid)R6为H或甲基；
(xiie)R6为比率为1:6或2:5的甲基和H；
(xiii)R10为H或任选取代的C1-C6烷基；
(xiv)R10为H；
(xiva)R12独立地为H或OH；
(xivb)R12独立地为H或酰基；
(xivc)R12独立地为H、C1-C6烷基或苄基；
(xivd)R12独立地为H、C1-C6烷基、苄基或酰基；
在优选的实施方案中本发明提供式II的化合物，或其可药用盐，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐：
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5和R10如式I所定义；
R7选自H或任选取代的C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基，
R7上任选的取代基选自OH、C1-C6烷氧基和N(R12)2；R12独立地如上所定义；
R8选自H或C1-C6烷基；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的或不饱和的环，该环任选地含有至多2个选自CO、CHCOOH、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2的环成员；
R9为COOR11、CON(R12)2或四唑。
除前述定义的含义(i)至(xiv)之外，独立地、整体地、或以任何组合或亚组合优选以下含义：
(xv)R7为CH2OH、(CH2)1-4N(R12)2、(CH2)1-2N(R12)2、异丙基、乙基、苯基、苄基或甲基；
(xvi)R7为CH2OH或CH2N(R12)2；
(xvii)R8为H或甲基；
(xviii)R8为H；
(xix)R9为COOR11；
(xx)R11为H、甲基或乙基；
(xxia)R12为H、甲基、乙基、丙基、丁基或乙酰基；
(xxib)R12为H、甲基、C1-6烷基-CO或C1-4烷氧基-CO；
(xxic)R12为H、甲基、C1-4烷基-CO或乙酰基(CH3CO)；
(xxid)R12为H、苄基氧基氧羰基或叔-丁氧基羰基。
在优选的实施方式中本发明提供式III的化合物，或其可药用盐，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐：
Figure A200780033143D00111
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如关于式(I)所定义。
上文所定义的(i)-(xxi)的含义同样适用于式(III)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物。
在另一个优选的实施方式中本发明提供式(IIIa)的化合物或其可药用盐或其可药用且可裂解的酯或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143D00121
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如上所定义。
在另一个优选的实施方式中本发明提供式(IIIb)的化合物，或其可药用盐，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143D00122
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9、R10和R12如上所定义，且其中n为1、2、3或4，优选1、2或4，更优选1或2。
在另一个优选的实施方式中本发明提供式(IIIc)的化合物，或其可药用盐或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143D00123
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如上所定义，
o和p为整数且独立地选自0、1、2、3、4或5，条件是o+p之和为1到5，更优选o+p为1到4；且Y为CH2、CO、CHCOOH、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2。
本发明的化合物可以以游离形式或盐形式存在，所述的盐形式为例如与有机酸或无机酸如盐酸或乙酸的加成盐，或当R3包含COOH时与碱形成的盐，例如碱盐如钠盐或钾盐，或未取代的或取代的铵盐如N-甲基-D-葡萄糖胺或D-葡萄糖胺。
应当理解本发明的化合物可以以光学异构体、外消旋体或非对映异构体的形式存在。应当理解本发明包括所有对映体和构象异构体及它们的混合物。在涉及具有如上所述不对称碳原子的原料时，也适用类似的考虑。
式I化合物的可药用和可裂解的酯或生理学上可水解的衍生物，是指在生理条件下可水解得到式I的化合物和生理学可接受的副产物的化合物，例如水解得到式I的化合物和在所需剂量水平无毒的醇的酯。
为避免疑虑，下面列出的术语应理解为在整个本发明描述与权利要求中有下列含义：
术语“低级”，当涉及有机基团或化合物时指至多并包括7个碳原子的支链或非支链的化合物或基团。
烷基可以是支链的、非支链的或环状的。C1-C6烷基例如代表：甲基、乙级、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。根据上述，环烷基代表包含3-12个环原子，优选3-6个环原子的环状烃。环烷基例如代表：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以是任选取代的。
烷氧基可以是支链的或非支链的。C1-C6烷氧基例如代表：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。烷氧基包括环烷氧基和环烷基-烷氧基。
烯烃、烯基或烯氧基基团是支链的或非支链的并包含2-7个碳原子，优选2-4个碳原子，且至少包含一个碳-碳双键。烯烃、烯基或烯氧基例如代表乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。
炔烃、炔基基团是支链的或非支链的，并包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子，且至少包含一个碳-碳三键。低级炔烃或低级炔基或低级炔氧基例如代表乙炔基或丙炔基。
在本申请中，氧包含取代基，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基等。包围它们的硫包括同系物，例如硫烷基、烷基-硫烷基、硫烯基、烯基-硫烷基、硫炔基、硫羰基、砜、亚砜等。
卤代(halo)或卤素(halogen)代表氯、氟、溴或碘。优选卤代或卤素代表氯或氟。
如本文所用，酰基是RdCO基团，其中Rd为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，优选酰基为C1-6烷基-CO、C1-6烷氧基-CO、苄氧基-CO或苄基-CO，更优选C1-6烷基-CO或C1-4烷氧基-CO，尤其是C1-4烷基-CO、C1-4烷氧基-CO、叔-丁氧基羰基或乙酰基(CH3CO)。
芳基代表碳环芳基或联芳。
碳环芳基是包含6-18个环原子的芳香族环状烃。它可以是单环的、双环的或三环的，例如萘基、苯基或被一、二或三个取代基所取代的单、双或三取代苯基。
杂环芳基或杂芳基是包含5-18个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthiophenyl)、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，杂环芳基还包括这样的取代基团。
杂环烷基代表饱和的或不饱和的且包含一个或多个，优选一到三个选自O、N或S的杂原子的单、二或三环的烃。优选地包含3-18个环原子，更优选3-8个环原子。杂环烷基例如代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基。术语杂环烷基还意欲包括桥状的杂环烷基基团诸如8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基或6-二氮杂-三环[3.3.1.1＊3，7＊]癸-1-基。
可药用盐包括与常规的酸的加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或例如脂肪族的或芳香族的羧酸或磺酸的有机酸如醋酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还包括与氨基酸如精氨酸和赖氨酸的酸加成盐。对于本发明有酸性基团的化合物，例如游离羧基基团的化合物，可药用盐还代表金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，以及同氨或适宜的有机胺，如N-甲基-D-葡萄糖胺或D-葡萄糖胺形成的铵盐。
本发明的含有游离羟基基团的活性剂可以同样以可药用、生理学上可裂解的酯的形式存在，且这样的活性剂被包括在本发明的范围内。这样的可药用酯优选为前药酯衍生物，这样在生理条件下其可通过溶剂解或裂解转变为相应的含有游离羟基基团的本发明的活性剂。适宜的可药用前药酯为从羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸衍生的那些，优选从任选取代的低级链烷酸或芳基羧酸衍生的酯。
式(I)优选的化合物为：
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，4，5-三氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-3-甲基-2-{[3’-(萘-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
{[3’-(4-氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[3’-(5-氯-萘-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，5-二氯-3，6-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-甲基-{[3’-(4-甲基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-3-甲基-2-[(3’-戊甲基苯磺酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁酸，
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，3，5，6-四甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-铵，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
(S)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-吡咯烷-2-甲酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-铵，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-乙酸，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(R)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸，
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
(S)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸，
(R)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-2-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(2S，3R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸，
(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单-叔丁基酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-乙酰基-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸，
1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
(2S，3S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-3-甲基-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
{[5’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[5’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{5-[3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-异丁氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-丙氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(嘧啶-3-基甲氧基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
{4-[5-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸，
(S)-2-{4-[5-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基]-苯甲酰基氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-({5-[3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-羟基-丙酸，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-2-甲基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺，
4-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-哌嗪-2-甲酸，
(S)-2-{[3’-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-3-羟基-2-{[3’-(噻吩-2磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-2-{[3’-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-3-羟基-2-{[3’-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-3-羟基-2-{[3’-(噻吩-3-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸乙酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸叔丁酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸甲酯，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-丙酸甲酯，
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，
(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，
(S)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸盐，
(R)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸盐，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯，
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯，
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-甲酸乙酯，
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸乙酯，
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸乙酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸，
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-乙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-丙酸，
(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(S)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
(R)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单-叔丁酯，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸，
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-甲酸，
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸，
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-乙基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸，
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-戊基氨基}-3-羟基-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸，
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-甲基-氨基}-丙酸，
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸，
1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
4-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸，
(2S，3S)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸，
(2S，4R)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸。
游离形式或可药用盐或酯形式的本发明的化合物，特别是式I的化合物和/或其可药用盐，具有有价值的药理学性质，例如作为S1P受体调节剂，尤其是S1P1调节剂，特别是S1P1受体拮抗剂，并因此用于适应症的治疗，尤其是在下文更详细描述的那些。
因此，在第二方面本发明提供如上所述的用作药物的化合物，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐。
在第三方面本发明提供如上所述的化合物，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐在制备治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的药物中的用途。
在第四方面本发明提供如上所述的化合物，或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐在治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍中的用途。
在第五方面本发明提供治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的方法，例如如在下文所描述的，包括给需要这类治疗的患者施用有效量的如上所述的化合物，或其可药用且可裂解的酯，或其酸加成盐。
在第六方面本发明提供药物组合物，包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体组合的如上所述的化合物，或其可药用且可裂解的酯，或其酸加成盐。
在第七方面本发明提供了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，其包括下列的步骤：
a)对于其中R1和R2合在一起为O的式(I)的化合物，使用标准偶联试剂例如TBTU、HATU和碱如Hünig’s碱或三乙基胺，将式(IV)的羧酸与任选保护的式(V)的胺或其盐进行偶联，接着进行任选的脱保护：
Figure A200780033143D00261
b)对于其中R1和R2均为H的式(I)化合物，使用标准还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在标准还原氨基化条件下，将式(VI)的醛与任选保护的式(V)的胺或其盐进行反应，接着进行任选的脱保护：
Figure A200780033143D00271
c)对于其中R1和R2为烷基、或R1和R2合在一起为O的式(I)的化合物，将式(VII)的任选保护的苯胺与式(VIII)的磺酰氯在碱如吡啶或三乙胺存在下进行反应，接着进行任选的脱保护：
d)对于其中R3上一个任选的取代基为COOH的式(I)的化合物，将式(IX)的聚合物结合的苯胺与式(VIII)的磺酰氯在碱如吡啶或DMAP的存在下进行反应，接着进行从聚合物脱离的酸裂解：
Figure A200780033143D00273
游离形式的式(I)的化合物可以以常规的方式转换为盐形式且反之亦然。
本发明的化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体，如对映体可以以常规的方式获得，如通过代表性地使用手性助剂的分步结晶或通过任选地包括手性相的分离或通过从相应的不对称取代的如光学活性原料的不对称合成。
在第八方面本发明提供如上所述的化合物和选自免疫抑制或免疫调节剂、消炎剂、化疗剂、钙神经素抑制剂、mTOR抑制剂、皮质类固醇；PKC抑制剂、JAK3激酶抑制剂、免疫抑制单克隆抗体、粘附分子抑制剂或抗感染剂的活性剂的组合。
下列实施例说明本发明。
实验部分
缩写：
AcOH：    乙酸
BOC：     叔-丁氧基羰基
DCE：     二氯乙烷
DCM：     二氯甲烷
DIPEA：   乙基-二异丙基-胺，Hünig’s碱，DIEA
DMAP：    二甲基-吡啶-4-基-胺
DMA：     N，N-二甲基-乙酰胺
DME：     1，2-二甲氧基-乙烷
DMF：     N，N-二甲基甲酰胺
EDC       (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
Ether：   乙氧基-乙烷
EtOAc：   乙酸乙酯
EtOH：    乙醇
Fmoc：    (9H-芴-9-基)-甲氧基羰基
HATU：    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt      苯并三唑-1-醇
LAH：     氢化锂铝
MeOH：    甲醇
Pd/C：     碳上的钯
TBTU：     O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA：      三氟乙酸
THF：      四氢呋喃
rt：       保留时间
在Va rian Gemini 400MHz NMR光谱仪上记录1H-NMR光谱。将重要的峰以这样的顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽)和质子数。在Hewlett Packard 5989A质谱仪上记录电喷雾离子化(ESI)质谱。质谱结果以质量对电荷的比值报告。下述HPLC方法用于纯化和表示产物的特征。
方法A(制备型)：方法507509：制备型HPLC
Waters制备型HPLC仪。柱子：Waters AtlantisTM dC18，100x30mm，5μm，反相。洗脱液A：水，0.1％三氟乙酸；B：乙腈。流速：30ml/min。检测：Photodiode Array Detector。方法：在A中5％B等度洗脱1.0分钟，然后在A中5-100％B梯度洗脱14分钟，然后在A中100％B等度洗脱1.5分钟。
方法B：方法507.102
Waters 2795 Alliance HT instrument。柱子：XTerra MS C18，50x4.6mm，5μm，反相。洗脱液A：水，0.1％三氟乙酸；B：乙腈，0.1％三氟乙酸。流速：2ml/min。检测：Photodiode Array Detector，MicromassZQ，ELSD。方法：在A中5-100％B梯度洗脱8分钟。
方法C：方法507.102短
Waters 2795 Alliance HT instrument。柱子：SunFire C18 20 x 4.6mm，3.5μm，反相。洗脱液A：水，0.1％三氟乙酸；B：乙腈，0.1％三氟乙酸。流速：3ml/min。检测：Photodiode Array Detector，Micromass ZQ，ELSD。方法：在A中5-100％B梯度洗脱4分钟。
方法D：方法507.701：
Waters 2795 Alliance HT instrument。柱子：Macherey-Nagel C-18，Nucleosil，70 x 4.6mm，3μm，反相。洗脱液A：水，0.05％三氟乙酸；B：乙腈，0.05％三氟乙酸。流速：1.4ml/min。检测：Photodiode Array Detector，质谱。方法：在A中5-95％B梯度洗脱8分钟。
方法E：标准-4.5min-215nm：
Merck Hitachi LaChrom instrument。柱子：Interchim Modulo CartQS Uptisphere 3μm ODB，50 x 4.6mm，反相。洗脱液A：水，0.1％三氟乙酸；B：乙腈，0.1％三氟乙酸。流速：1.8ml/min。检测：UV(215nm)。方法：在A中5％B等度洗脱0.5分钟，然后在A中10-95％B梯度洗脱2分钟，然后在A中95％B等度洗脱1.4分钟。
在这些实施例中使用的所有试剂、原料和中间体均可从商业渠道得到或通过本领域技术人员公知的方法容易地制备。
苯甲酰胺衍生物的合成
本发明的活性剂可以在固体支持物上或在溶液中或通过两种技术的组合进行制备。
在固体支持物上的合成
在固体支持物上的反应顺序的说明性实例示于下面的反应方案1。被保护的(例如FMOC)氨基酸通常通过它的羧基基团方便地连接到固体支持物上。保护基团的断裂、用被保护的联芳酸的酰胺化、保护基团的断裂、与磺酰氯的磺酰胺化以及最后的从树脂上的酸裂解得到所需的产物，其可通过在溶液中的标准化学转变进行进一步修饰。
反应方案1：
Figure A200780033143D00311
实施例1
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，4，5-三氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00312
(1)(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸4-甲氧基-苄基聚苯乙 烯酯
向Wang树脂ref(5.0g，载量1.8mmol/g，9.0mmol)的悬浮液中加入溶解于1/1DMA/THF(42ml)中的N-L-Fmoc-缬氨酸(9.2g，27.0mmol)溶液。在加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.87ml，27.0mmol)和吡啶(3.23ml，45.0mmol)之前将所得浆料在室温下在轨道振荡器上振荡20分钟。继续搅拌18小时。此后，将标题树脂1排液并连续用DMA、MeOH和DCM洗涤并在真空下干燥。
(2)(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸4-苄氧基-聚苯乙烯酯(2)
Figure A200780033143D00321
将步骤1得到的树脂1(9.0mmol)悬浮在哌啶和DMA的混合液(1/4，42ml)中并在排液和用上述溶液洗涤前在轨道振荡器上振荡20分钟。在连续用DMA、MeOH和DCM洗涤前重复这一步骤另外一次。然后在真空下干燥标题树脂2。
(3)(S)-2-{[3’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁 酸4-苄氧基-聚苯乙烯酯(3)
Figure A200780033143D00322
用在NMP(36ml)中的HATU(4.2g，10.8mmol)、DIPEA(3.77ml，21.6mmol)和3’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-联苯-4-甲酸(4.75g，10.8mmol)溶液在60℃下处理步骤2得到的树脂2(3.6mmol的结合形式)2小时。此后，将树脂排液并连续用DMA、MeOH和DCM洗涤以得到标题树脂3。
(4)(S)-2-[(3，-氨基-联苯-4-羰基)-氨基}-3-甲基-戊酸4-苄氧基-聚苯乙烯酯 (4)
将步骤3得到的树脂3(3.6mmol的结合形式)悬浮在哌啶和DMA的混合物中(1/4，36ml)并在排液和用上述溶液洗涤前在轨道振荡器上振荡20分钟。在连续用DMA、MeOH和DCM洗涤前重复这一步骤另外一次。然后在真空下干燥标题树脂4。
(5)(S)-3-甲基-2-{[3’-(2,4,5-三氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸 4-苄氧基-聚苯乙烯酯(5)
用在DCE(2ml)中预先形成的吡啶(516μl，7.20mmol)、DMAP(20.2mg，0.16mmol)和2,4,5-三氯-苯磺酰氯(509mg，1.8mmol)溶液在室温下在轨道振荡器上振荡处理步骤4得到的树脂4(0.18mmol的结合形式)1小时。然后连续用DMA、MeOH和DCM洗涤树脂并在真空下充分干燥以得到标题树脂5。
(6)(S)-3-甲基-2-{[3’-(2,4,5-三氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
用TFA和DCM的l/1混合液(2ml)在室温下处理树脂5(0.18mmol的结合形式)1小时。将树脂排液并用DCM洗涤(3次2ml)。然后将合并的有机相浓缩，在最低量的甲醇中吸收并通过AP-RP-HPLC(方法A)纯化。冻干含产物部分以得到白色粉末状的标题化合物实施例l。HPLCrt=6.32min(方法D)，MS(ESI)：554-557[M+Hr]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：6(ppm)12.58(br s，1H)，10.99(br s，1H)，8.46(d，1H)，8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，2H)，7.59(d，2H)，7.37(m，3H)，7.13(m，1H)，4.30(m，1H)，2.21(m，1H)，0.99(m，6H)。
实施例2
(S)-2-{[3’-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基)-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00332
使用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用3，4-二氯苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.93min(方法B)，MS(ESI)：520-522[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.17(br s，1H)，11.02(br s，1H)，8.44(d，1H)，7.96(m，3H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，2H)，7.37(m，3H)，7.13(m，1H)，4.30(m，1H)，2.21(m，1H)，0.98(m，6H)。
实施例3
(S)-3-甲基-2-{[3’-(萘-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00341
使用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用萘-2-磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.84min(方法D)，MS(ESI)：503[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.57(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.42(d，1H)，8.14(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，2H)，7.75-7.10(m，10H)，4.29(m，1H)，2.20(m，1H)，0.98(m，6H)。
实施例4
{[3’-(4-氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00342
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用4-氯苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。
HPLC rt＝3.28min(方法E)，MS(ESI)：445-447[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.49(s，1H)，8.87(t，1H)，7.94(d，2H)，7.78(d，2H)，7.62(m，4H)，7.38(m，3H)，7.11(d，1H)，3.94(d，2H)。
实施例5
(S)-2-{[3’-(5-氯-萘-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00351
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用5-氯-萘-2-磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.96min(方法B)，MS(ESI)：536-538[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.56(br s，1H)，10.62(s，1H)，8.60(s，1H)，7.44(d，1H)，8.34(d，1H)，8.18(d，1H)，7.98-7.80(m，4H)，7.62(t，1H)，7.55(d，2H)，7.42(s，1H)，7.13-7.33(m，3H)，4.30(m，1H)，2.20(m，1H)，0.98(t，6H)。
实施例6
(S)-2-{[3’-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00352
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用4-氯-3-甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.70min(方法B)，MS(ESI)：501-503[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.60(br s，1H)，10.46(s，1H)，8.45(d，1H)，7.96(d，2H)，7.79(s，1H)，7.61(m，2H)，7.38-7.10(m，4H)，4.31(m，1H)，2.36(s，3H)，2.20(m，1H)，0.99(t，6H)。
实施例7
(S)-2-{[3’-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00361
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，4-二甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。
HPLC rt＝4.51min(方法B)，MS(ESI)：481[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.59(br s，1H)，10.48(s，1H)，8.44(d，1H)，7.95(d，2H)，7.83(d，1H)，7.56(d，2H)，7.40-7.05(m，6H)，4.30(m，1H)，2.57(s，3H)，2.29(s，3H)，2.20(m，1H)，0.99(t，6H)。
实施例8
(S)-2-{[3’-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.93min(方法B)，MS(ESI)：534-536[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.60(br s，1H)，10.80(s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(s，1H)，7.96(d，2H)，7.79(s，1H)，7.57(d，2H)，7.39-7.04(m，4H)，4.31(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(m，1H)，0.99(t，6H)。
实施例9
(S)-2-{[3’-(2，5-二氯-3，6-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，5-二氯-3，6-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt=5.10min(方法B)，MS(EsI)：549-551[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：6(ppm)12.58(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.46(d，1H)，7.96(d，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，2H)，7.36-7.04(m，4H)，4.30(m，1H)，2.73(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，0.99(t，6H)。
实施例10
(S)-2-{[3’-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00371
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.93min(方法B)，MS(EsI)：554-557[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：6(ppm)12.58(br s，1H)，10.60(s，1H)，8.46(d，1H)，8.10(s，1H)，8.05-7.90(m，4H)，7.59(d，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.12(d，1H)，4.30(m，1H)，2.21(m，1H)，0.99(t，6H)。
实施例11
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，4，6-三甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt=5.97min(方法D)，MS(ESI)：495[M+H]+。
实施例12
(S)-2-{[3’-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00381
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，3-二氯苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。
HPLC rt＝5.97min(方法D)，MS(ESI)：495[M+H]+。
实施例13
(S)-2-{[3’-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00382
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用3-氯-2-甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.93min(方法D)，MS(ESI)：500-502[M+H]+。
实施例14
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00383
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2-甲基-5-硝基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.62min(方法D)，MS(ESI)：512[M+H]+。
实施例15
(S)-2-{[3’-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00391
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.71min(方法B)，MS(ESI)：525[M+H]+。
实施例16
(S)-2-{[3’-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00392
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用3，5-二氯-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.88min(方法B)，MS(ESI)：520-522[M+H]+。
实施例17
(S)-2-{[3’-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00393
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，4-二氯-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.68min(方法B)，MS(ESI)：520-522[M+H]+。
实施例18
(S)-3-甲基-2-[(3’-五甲基苯磺酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁酸
Figure A200780033143D00401
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用五甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.92min(方法B)，MS(ESI)：523[M+H]+。
实施例19
(S)-3-甲基-2-{[3’-(2，3，5，6-四甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00402
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，3，5，6-四甲基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.82min(方法B)，MS(ESI)：509[M+H]+。
实施例20
(S)-2-{[3’-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00403
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用2，5-二甲基苯磺酰氯替代2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.50min(方法B)，MS(ESI)：481[M+H]+。
实施例21
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
Figure A200780033143D00411
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-L-异亮氨酸-代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.30min(方法B)，MS(ESI)：529-531[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.57(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.47(d，1H)，7.94(m，3H)，7.56(d，2H)，7.47(s，1H)，7.34-7.08(m，4H)，4.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，1.97(m，1H)，1.53(m，1H)，1.29(m，1H)，0.95(d，3H)，0.89(t，3H)。
实施例22
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00412
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝6.17min(方法D)，MS(ESI)：515-517[M+H]+。
实施例23a
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00413
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-甘氨酸-代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.48min(方法B)，MS(ESI)：472-474[M+H]+。
实施例23b
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-铵
将实施例23a(100mg，0.211mmol)在2.5ml MeOH中的溶液与(2R，3R，4R，5S)-6-甲基氨基-己烷-1，2，3，4，5-戊醇(N-甲基-D-葡萄糖胺，41.3mg，0.211mmol)在2.5ml MeOH中的溶液相混合。将澄清的溶液过滤并蒸发至干以得到白色泡沫。将泡沫用醚研磨、滤去并干燥以得到白色粉末状的标题化合物。
MS(ESI)：471-473[M-H]-。
实施例24
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00422
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-D-缬氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.12min(方法B)，MS(ESI)：515-517IM+H]+。
实施例25
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00431
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-L-丙氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝3.51min(方法E)，MS(ESI)：487-489[M+H]+。
实施例26
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
Figure A200780033143D00432
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-L-苯丙氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝5.28min(方法B)，MS(ESI)：563-565[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.76(br s，1H)，10.58(s，1H)，8.72(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，2H)，7.53(d，2H)，7.47(s，1H)，7.32-7.04(m，9H)，4.63(m，1H)，3.20(m，1H)，3.09(m，1H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例27
(S)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-吡咯烷-2-甲酸
Figure A200780033143D00441
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-L-脯氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.70min(方法B)，MS(ESI)：513-515[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.55(br s，1H)，10.59(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H)，7.55(d，2H)，7.47(s，1H)，7.32-7.04(m，4H)，4.41(m，1H)，3.55(m，2H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，2.25(m，1H)，1.91(m，3H)。
实施例28a
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00442
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-O-tBu-L-丝氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝3.44min(方法E)，MS(ESI)：503-505[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.72(br s，1H)，10.62(s，1H)，8.49(d，1H)，7.95(m，3H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.34(m，3H)，7.04(m，1H)，4.50(m，1H)，3.80(m，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例28b
(S)-2{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-铵
Figure A200780033143D00451
将在20ml的MeOH中的实施例28a(1g，2mmol)的溶液与在40ml的MeOH中的(2R，3R，4R，5S)-6-甲基氨基-己烷-1，2，3，4，5-戊醇(N-甲基-D-葡萄糖胺，388mg，2mmol)的溶液相混合。将澄清的溶液过滤并蒸发至干以得到白色泡沫状的标题化合物。将泡沫用醚研磨、滤去并干燥以得到白色粉末状的标题化合物。
实施例29
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00452
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用N-Fmoc-L-肌氨酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝3.61min(方法E)，MS(ESI)：487-489[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.82(br s，1H)，10.59(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80-7.32(m，9H)，7.07(m，1H)，4.16(s，2H)，2.99(s，3H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例30
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00453
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.37min(方法B)，MS(ESI)：486-488[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.17(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.57(t，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，2H)，7.54(d，2H)，7.47(s，1H)，7.32-7.06(m，3H)，3.47(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53(m，2H)，2.32(s，3H)。
实施例31
(S)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00461
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.52min(方法B)，MS(ESI)：500-502[M+H]+。
实施例32
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00462
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.72min(方法B)，MS(ESI)：500-502[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.53(br s，1H)，10.60(s，1H)，8.60(d，1H)，7.96(m，3H)，7.56(d，2H)，7.47(s，1H)，7.34-7.08(m，4H)，4.31(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，1.58(m，2H)，0.97(t，3H)。
实施例33
(R)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
Figure A200780033143D00471
用与实施例1相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸代替N-Fmoc-L-缬氨酸并在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt＝4.89min(方法B)，MS(ESI)：529-531[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.04(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.20(d，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，2H)，7.54(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33-7.07(m，4H)，4.22(m，1H)，2.54(s，3H)，2.48(m，2H)，2.35(s，3H)，1.86(m，1H)，0.90(t，6H)。
实施例34
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
Figure A200780033143D00472
(1)2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(2-氯-苯基)-(4-聚苯乙烯 基)-苯基-甲酯(6)
向2-氯三苯甲基氯树脂ref(150mg，载量1.05mmol/g，0.16mmol)的悬浮液中加入溶解在DCM(1.6ml)中的2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(155mg，0.47mmol)和DIPEA(165μl，0.96mmol)的预形成的溶液。将所得浆料在室温下在轨道振荡器上振荡18分钟。此后，将标题树脂6排液并连续用DMA、MeOH和DCM洗涤并在真空下干燥。
(2)2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
按实施例1步骤2到5描述的方法处理树脂6，但在步骤5中用4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。将所得树脂用TFA和DCM的1/1的混合液(2ml)在室温下处理1小时，排液并用DCM(3次2ml)洗涤。然后将合并的有机相浓缩、在最低量的甲醇中吸收并用AP-RP-HPLC(方法A)纯化。冻干含产物部分以得到白色粉末状的标题化合物实施例34。HPLC rt＝4.63min(方法B)，MS(ESI)：501-503[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.15(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，2H)，7.55(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33-7.04(m，4H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，1.47(s，6H)。
实施例35
(S)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸
用与实施例34相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-苯基-丁酸代替2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸。HPLC rt＝5.11min(方法B)，MS(ESI)：577-579[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.12(br s，1H)，10.70(br s，1H)，8.39(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，2H)，7.52(d，2H)，7.47(s，1H)，7.40-7.05(m，9H)，4.50(m，1H)，2.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.52(m，2H)，2.35(s，3H)。
实施例36
(R)-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
Figure A200780033143D00491
用与实施例34相同的合成顺序合成该化合物，在步骤1中用(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸代替2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸。HPLC rt＝5.00min(方法B)，MS(ESI)：563-565[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.23(br s，1H)，10.61(br s，1H)，8.93(d，1H)，7.95(m，3H)，7.56(d，2H)，7.46(s，1H)，7.41-7.05(m，9H)，5.45(m，1H)，2.92(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例37
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00492
(1)(4-聚苯乙烯基氧基-2，6-二甲氧基-苄基)-(3-甲氧基-丙基)-胺(7)
Figure A200780033143D00493
将商品来源的2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(25g，1mmol/g，25mmol)用DCE和三甲氧基-甲烷的10/3的混合液(150ml)洗涤4次。然后再次将树脂悬浮到上述DCE和三甲氧基-甲烷的10/3的混合液(150ml)中并用1-氨基-3-甲氧基-丙烷(11.1g，125mmol)处理。在将树脂排液和连续地用DMA、THF和DCM洗涤前将所得浆料在室温下在轨道振荡器上振荡16小时。然后在树脂中加入在DCM中的MeOH(5.1ml，125m mol)、AcOH(7.2ml，125mmol)和硼烷-吡啶复合物(125mmol)预先形成的溶液并在室温下继续振荡4小时。最后将树脂排液并连续用DMA、AcOH/DMA(1/19)、DMA、THF/H2O(9/1)、THF、DCM、MeOH、THF、MeOH洗涤。最后在真空下充分干燥标题的树脂7至恒重。
(2){4’-[(4-聚苯乙烯基氧基-2，6-二甲氧基-苄基)-(3-甲氧基-丙基)-氨基甲酰 基]-联苯-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(8)
Figure A200780033143D00501
用与实施例1步骤3相同的方式实现这一步。
(3)3’-氨基-联苯-4-甲酸(4-聚苯乙烯基氧基-2，6-二甲氧基-苄基)-(3-甲氧基- 丙基)-酰胺(9)
Figure A200780033143D00502
用与实施例1步骤4相同的方式实现这一步。
(4)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(4-乙氧基-2，6-二甲氧 基-苄基)-(3-甲氧基-丙基)-酰胺(10)
Figure A200780033143D00503
用与实施例1步骤5相同的方式实现这一步。
(5)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
用TFA和DCM的1/4的混合液(2ml)在室温下处理步骤4得到的树脂10(0.12mmol的结合形式)1小时。将所得树脂排液并用DCM洗涤(3次2ml)。然后将合并的有机相浓缩、在最低量的甲醇中吸收并用AP-RP-HPLC(方法A)纯化。冻干含产物部分以得到白色粉末状的标题化合物实施例37。HPLC rt＝6.33min(方法D)，MS(ESI)：487-489[M+H]+。
实施例38
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00511
将在DMF(180μl)中的实施例22(15mg，0.027mmol)的溶液用三乙胺(19μl，0.135mmol)和HATU(11.5mg，0.029mmol)处理。在加入氨的MeOH溶液(7M，50μl，0.350mmol)前将所得溶液在室温下搅拌5分钟。然后在通过AP-RP-HPLC(方法A)纯化前继续搅拌1小时。冻干含产物部分以得到白色粉末状的标题化合物实施例38。HPLC rt＝4.79min(方法D)，MS(ESI)：536-538[M+Na]+。
实施例39
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-2-甲基-1-甲基氨基甲酰-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00512
合成类似于化合物实施例38的合成，用甲胺代替氨。HPLC rt＝4.98min(方法B)，MS(ESI)：528-530[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(br s，1H)，8.30(d，1H)，7.95(m，3H)，7.54(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.07(br m，1H)，4.24(m，1H)，2.61(d，3H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.11(m，1H)，0.91(m，6H)。
实施例40
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00521
合成类似于化合物实施例38的合成，用二甲胺代替氨。HPLC rt＝5.32min(方法B)，MS(ESI)：542-544[M+H]+。
液相合成
本发明的活性剂也可以在溶液中通过反应顺序而制备，包括将硼酸与相应的芳基卤化物的Suzuki偶联、与适宜磺酰氯的磺酰胺化、酯裂解和酰胺偶联，任选然后的脱保护步骤，如下面的反应方案2a所示：
反应方案2a：
实施例41
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00532
(1)3’-氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(11)
Figure A200780033143D00533
将3-溴-2-甲基-苯胺(100mg，0.54mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)-硼酸(106mg，0.59mmol)、2M的碳酸钠水溶液(1.30ml，2.60mmol)和四-三苯基膦基钯(31mg，0.027mmol)在DME(2.60ml)中的混合液微波辐射17分钟加热到150℃。然后将反应混合物用EtOAc稀释并在上过滤。滗析有机层并浓缩为稠的油状物，其通过快速色谱在硅胶上用己烷和含1％浓NH4OH的EtOAc的梯度洗脱(从10％极性溶剂到100％极性溶剂)进行纯化。在浓缩含产物部分后，得到稠的油状物的标题化合物11。
(2)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(12)
Figure A200780033143D00542
在0℃下向11(80mg，0.33mmol)的DCE(0.90ml)溶液中逐滴加入4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(79mg，0.33mmol)和吡啶(63μl，0.65mmol)在DCE(1.00ml)中的预先形成的溶液。在用EtOAc(10ml)稀释前将反应混合物在0℃下搅拌2小时。介质用1N盐酸水溶液(10ml)洗涤3次，用盐水(10ml)洗涤1次，用硫酸钠干燥并浓缩为棕色固体。将粗原料通过快速色谱在硅胶上用己烷和含1％浓NH4OH的EtOAc的梯度洗脱(从10％极性溶剂到100％极性溶剂)进行纯化。在浓缩含产物部分后，得到白色粉末状的标题化合物12。
(3)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(13)
Figure A200780033143D00543
将化合物12(80.0mg，0.18mmol)溶解在THF和水的1/1混合液(1ml)中并用氢氧化锂水合物(7.5mg，0.18mmol)处理。然后在减压下小心蒸发甲醇前将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将所得水相用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(5ml)萃取2次。然后用0.1N盐酸水溶液将水相酸化到pH1并用EtOAc(5ml)萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发得到棕色粉末状的13。
(4){[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
将酸13(15mg，0.035mmol)和甘氨酸叔丁酯(6.9mg，0.052mmol)溶解在DMA(300μl)中并用HATU(20.0mg，0.052mmol)和DIPEA(18.3μl，0.105mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将混合物用甲醇稀释并用制备型HPLC纯化(方法A)。将含产物部分合并、蒸发至干并在室温下用TFA在DCM中的1/1的混合液处理2小时。然后在减压下除去溶剂，将粗品在叔丁醇中吸收并冻干为白色粉末状的标题化合物实施例41。HPLC rt＝4.49min(方法B)，MS(ESI)：486-488[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.42(br s，1H)，9.77(br s，1H)，8.82(t，1H)，7.90(d，2H)，7.65(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32(d，2H)，7.16(t，2H)，7.07(d，1H)，6.87(d，1H)，3，93(d，2H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，1.99(s，3H)。
实施例42
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00551
此化合物的合成与实施例41的合成类似地完成，在步骤4中用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔丁酯代替甘氨酸叔丁酯。HPLC rt＝5.49min(方法D)，MS(ESI)：517-519[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.93-7.89(m，3H)，7.71(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16(t，1H)，7.07(d，1H)，6.99(d，1H)，4.35(m，1H)，3，83(m，1H)，3.72(m，1H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.02(s，3H)。
实施例43
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00561
此化合物的合成与实施例41的合成类似地完成，在步骤1中用3-氨基苯基硼酸和4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯。HPLC rt＝4.43min(方法B)，MS(ESI)：486-488[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.95(m，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，2H)，7.36(s，1H)，7.26(t，1H)，7.12(d，1H)，7.08(d，1H)，6.99(br s，1H)，6.92(d，1H)，3.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例44
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00562
此化合物的合成与实施例43的合成类似地完成，用(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯代替甘氨酸叔丁酯。HPLC rt＝5.42min(方法D)，MS(ESI)：516-518[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.51(br s，1H)，8.34(d，1H)，7.95(m，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.47(s，1H)，7.31(t，1H)，7.14-6.98(m，3H)，4.45(m，1H)，3.78(m，2H)，2.53(s，3H)，2.32(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例45
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00571
Beispiel：(1)3’-氨基-3-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(14)
Figure A200780033143D00572
向4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，2.183mmol)和在DME(12ml)中的四-三苯基膦基钯(126mg，0.109mmol)及碳酸氢钠水溶液(10％，12.8ml，15.28mmol)的混合物中加入(3-氨基苯基)-硼酸一水合物(338mg，2.183mmol)。将混合物加热到100℃ 15分钟。加入另一部分(3-氨基苯基)-硼酸一水合物(169mg，1.09mmol)并继续搅拌1小时。然后蒸发溶剂并将残留物在EtOAc(50ml)中溶解并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上通过色谱(己烷/2％到10％的EtOAc)进行纯化以得到米黄色粉末状的标题化合物14。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.97(d，1H)，7.44(s，1H)，7.43(d，1H)，7.25(t，1H)，7.03(d，1H)，6.95(br s，1H)，6.74(d，1H)，3.91(s，3H)，2.66(s，3H)。
(2)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(15)
Figure A200780033143D00573
在0℃下向苯胺14(339mg，1.405mmol)和4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(336mg，1.405mmol)的DCE(14ml)溶液中加入三乙胺(393μl，2.81mmol)。在用EtOAc(50ml)稀释前在0℃下搅拌所得混合物2小时。将介质用2N盐酸(25ml)洗涤2次，用盐水洗涤1次(25ml)，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物在硅胶上用色谱(己烷/2％到10％的EtOAc)纯化。在浓缩含产物部分后得到白色粉末状的标题化合物15。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.22(m，1H)，7.01(td，1H)，3.92(s，3H)，2.65(s，3H)，2.58(s，3H)，2.36(s，3H)。
(3)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸(16)
Figure A200780033143D00581
将酯15(223mg，0.501mmol)溶解在THF、水和乙醇的1/1/1的混合物(5ml)中并用固体KOH(112mg，2.004mmol)处理。然后在减压下蒸发有机溶剂前将所得混合物在回流下加热2小时。将所得水相用水(10ml)稀释并用醚(20ml)萃取1次。然后将水相用2N盐酸酸化到pH1并用EtOAc(20ml)萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发得到米黄色粉末状的16。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.12(d，1H)，7.99(s，1H)，7.22-7.4(m，5H)，7.03(td，1H)，6.32(s，1H)，2.71(s，3H)，2.6(s，3H)，2.45(s，3H)，2.05(s，3H)。
(4)(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4- 羰基]-氨基}-丙酸叔-丁酯(17)
Figure A200780033143D00582
将酸16(210mg，0.488mmol)、(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(159mg，0.732mmol)和DIPEA(336μl，1.952mmol)溶解在DMF(5ml)中并用TBTU(162mg，0.488mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，在高真空下蒸发混合物。将粗产物在硅胶上用色谱(己烷/1％到10％的EtOAc)纯化。在浓缩含产物部分后得到白色粉末状的标题化合物17。
(5)(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4- 羰基]-氨基}-丙酸叔-丁酯
将酯17(170mg，0.27mmol)溶解在DCM(3ml)中并用TFA(3ml)处理。在室温下搅拌2小时后将溶液蒸发至干。将残留物溶解在EtOAc(20ml)中并用2N氢氧化钠(10ml)萃取。然后将水层用浓盐酸酸化并用EtOAc(30ml)萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物在硅胶上用色谱(己烷/2％到100％的EtOAc)纯化。在浓缩含产物部分后得到白色粉末状的标题化合物实施例45。
MS(ESI)：515-517[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.05(m，1H)，4.44(m，1H)，3.77(d，2H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例46
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00591
此化合物的合成与实施例45的合成类似地完成，在步骤4中使用(R)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。
MS(ESI)：515-517[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.05(m，1H)，4.44(m，1H)，3.77(d，2H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例47
(2S，3R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸
此化合物的合成与实施例45的合成类似地完成，在步骤4中使用(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-丁酸叔-丁酯盐酸盐。
MS(ESI)：531-533[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，10.56(s，1H)，7.94(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.06(m，1H)，4.73(m，1H)，4.4(dd，1H)，4.19(m，1H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，1.18(d，3H)。
实施例48
(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00601
(1)(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4- 羰基]-氨基}-丙酸甲酯(18)
Figure A200780033143D00602
向在DCM(20ml)中的从实施例45的步骤4得到的酸16(1g，2.33mmol)、(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸甲酯盐酸盐(739mg，3.49mmol)、三乙胺(1.3ml，9.3mmol)和HOBt一水合物(356mg，2.33mmol)的搅拌的混合物中加入固体EDC盐酸盐(535mg，2.79mmol)并继续搅拌16小时。将混合物用DCM(50ml)稀释并用2N盐酸(50ml)、水(50ml)、10％碳酸钠(50ml)和盐水(20ml)洗涤2次。然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到白色泡沫状的标题产物18，其直接用在下步。
任选地，可以将粗产物进一步通过硅胶色谱用环己烷/5％到50％的乙酸乙酯进行进一步纯化。
MS(ESI)：587-589[M+H]+。
(2)(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4- 羰基]-氨基}-丙酸
将从上步得到的酯18(1.39g，2.37mmol)溶解在THF(40ml)中并用1M氢氧化锂水溶液(9.5ml，9.5mmol)处理。将混合物在室温下剧烈搅拌16小时。蒸发大多数THF并将残留物用水(50ml)稀释并用醚(100ml)洗涤。分离水层并用2N盐酸酸化和用醚萃取(2次100ml)。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发以供给白色泡沫状的标题产物实施例48。
MS(ESI)：573-575[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.7(br s，1H)，10.59(s，1H)，8.31(d，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.4(d，1H)，7.33(m，5H)，7.2(d，1H)，4.53(m，1H)，3.68(m，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，1.16(s，9H)。
实施例49
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯
Figure A200780033143D00611
此化合物的合成同PJ@1的合成的步骤1类似地完成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和氨基酯29(制备参阅实施例124)。
MS(ESI)：656-658[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(br s，1H)，9.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.51(d，1H)，7.50(s，1H)，7.38(t，1H)，7.32(s，2H)，7.31(d，1H)，7.29(d，1H)，7.07(d，1H)，4.32-4.20(br d，2H)，4.18(q，2H)，4.00(br d，2H)，2.53(s，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，1.42(s，9H)，1.22(t，3H)。
实施例50
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单-叔-丁酯
Figure A200780033143D00621
如PJ@1的步骤2中描述，通过实施例49的氢氧化锂水解得到所述的标题化合物。
MS(ESI)：628-630[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.12(br s，1H)，10.62(br s，1H)，9.30(s，1H)，7.99(s，1H)，7.52(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，7.36(t，1H)，7.32(s，2H)，7.30(d，1H)，7.09(d，1H)，4.28(br d，2H)，4.00(d，2H)，2.55(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，1.40(s，9H)。
实施例51
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D00622
通过实施例50与过量的在二噁烷中的4M盐酸在室温下的标准Boc-裂解和随后的蒸发，得到作为盐酸盐的标题化合物。
MS(ESI)：528-530[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.72(br s，1H)，10.66(br s，1H)，9.70(br s，1H)，9.54(s，1H)，9.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.53(d，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，1H)，7.39(t，1H)，7.31(s，2H)，7.30(d，1H)，7.09(d，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.20-4.11(m，2H)，2.56(s，3H)，2.45(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例52
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780033143D00631
通过与实施例129相类似地酯化实施例51得到标题化合物。
MS(ESI)：542-544[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.67(br s，1H)，9.71(s，2H)，9.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(d，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.39(t，1H)，7.34(s，2H)，7.32(d，1H)，7.00(d，1H)，4.53-4.44(m，2H)，4.20-4.12(m，2H)，3.79(s，3H)，2.54(s，3H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例53
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780033143D00632
通过在室温下实施例49与过量的在DCM中的TFA的标准Boc-裂解和随后的蒸发，获得所述的标题化合物。
MS(ESI)：556-558[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.65(br s，1H)，9.67(s，1H)，9.30(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.55(d，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.39(t，1H)，7.35(s，2H)，7.31(d，1H)，7.08(td，1H)，4.50(d，2H)，4.21(q，2H)，4.18(d，2H)，2.53(s，3H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H)，1.23(t，3H)。
实施例54
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780033143D00633
按照实施例162的步骤3中描述的步骤，通过实施例53与甲醛水溶液还原氨基化完成该化合物的合成。
MS(ESI)：570-572[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(br s，1H)，9.32(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35(t，1H)，7.32(s，2H)，7.30(d，1H)，7.08(d，1H)，4.13(q，2H)，3.61(d，2H)，3.36(d，2H)，2.55(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)，1.21(t，3H)。
实施例55
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D00641
与PJ@1的步骤2相类似地通过实施例54的氢氧化锂水解得到标题化合物。
MS(ESI)：542-544[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(br s，1H)，8.29(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.50(d，1H)，7.49(s，1H)，7.37(d，1H)，7.36(t，1H)，7.31(d，1H)，7.30(s，2H)，7.07(d，1H)，4.23(br d，2H)，4.11(d，2H)，2.79(br s，3H)，2.54(s，3H)，2.47(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例56
1-乙酰基-3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D00642
将实施例51(183.3mg，0.284mmol)溶解在THF(1ml)中。在0℃加入2N氢氧化钠溶液(0.59ml，1.20mmol)，接着加入乙酰氯(0.022ml，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，用1N盐酸溶液(50ml)稀释并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并用制备型HPLC(乙腈/水)得到白色粉末状的实施例56。
MS(ESI)：570-572[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.18(br s，1H)，10.63(br s，1H)，9.32(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35(t，1H)，7.33(s，2H)，7.30(d，1H)，7.08(d，1H)，4.60(d，1H)，4.23(d，1H)，4.18(d，1H)，4.00(d，1H)，2.53(s，3H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，1.80(s，3H)。
实施例57
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸
Figure A200780033143D00651
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和1-氨基-环丙烷甲酸乙酯。
MS(ESI)：513-515[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.40(br s，1H)，10.57(br s，1H)，8.76(s，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.32(t，1H)，7.30(s，2H)，7.28(d，1H)，7.06(d，1H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，1.39(dd，2H)，1.09(dd，2H)。
实施例58
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D00652
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。
MS(ESI)：513-515[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.69(br s，1H)，10.55(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.47(s，1H)，7.48-7.25(m，6H)，7.05(d，1H)，4.23(t，1H)，4.10(t，1H)，4.06(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.48-3.35(m，1H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例59
(2S，3S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸
Figure A200780033143D00661
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-丁酸甲酯盐酸盐。
MS(ESI)：531-533[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(br s，1H)，10.55(s，1H)，8.3(d，1H)，7.94(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，1H)，7.3(m，5H)7.05(m，1H)，4.94(br m，1H)，4.36(dd，1H)，4.01(m，1H)，2.54(s，3H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)，1.18(d，3H)。
实施例60
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸
Figure A200780033143D00662
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和(S)-2-氨基-3-甲氧基-丙酸甲酯盐酸盐。
MS(ESI)：531-533[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，10.58(s，1H)，8.52(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，1H)，7.31(m，5H)7.07(m，1H)，4.6(br m，1H)，3.69(m，2H)，3.29(s，3H)，2.54(s，3H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例61
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-3-甲基-丁酸
Figure A200780033143D00671
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐。
MS(ESI)：543-545[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.4(v br s，1H)，7.97(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(m，5H)，7.08(d，1H)，4.16(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)，1.17(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例62
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
Figure A200780033143D00672
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和(S)-2-氨基-丁酸乙酯盐酸盐。
MS(ESI)：513-515[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(v br s，1H)，10.58(br s，1H)，8.49(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.4(d，1H)，7.31(m，5H)，7.07(m，1H)，4.27(m，1H)，2.54(s，3H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)，1.83(m，1H)，1.7(m，1H)，0，97(t，3H)。
实施例63
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00681
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，用从实施例45的步骤4得到的酸16和(S)-2-氨基-丙酸乙酯盐酸盐。
MS(ESI)：499-501[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(v br s，1H)，10.6(v br s，1H)，8.43(br d，1H)，7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.41(d，1H)，7.31(m，5H)，7.06(m，1H)，4.33(m，1H)，2.54(s，3H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)，1.35(d，3H)。
实施例64
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00682
同实施例48的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从实施例45的步骤4得到的酸16和氨基-乙酸乙酯盐酸盐。
MS(ESI)：485-487[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.59(br s，1H)，10.59(br s，1H)，8.59(t，1H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，1H)，3.9(d，2H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例65
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺
Figure A200780033143D00683
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸16和氨基-乙腈。
MS(ESI)：466-468[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.6(v br s，1H)，8.99(t，1H)，7.93(s，1H)，7.41(d，2H)，7.34(d，2H)，7.23(m，3H)，6.99(m，1H)，4.29(d，2H)，2.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例66
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
同实施例88的合成相类似地完成该化合物的合成，使用从上面得到的实施例PJ#10的腈。
MS(ESI)：509-511[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)16.3(v br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.99(t，1H)，7.95(s，1H)，7.5(d，1H)，7.48(s，1H)，7.3(m，5H)，7.07(m，1H)，4.74(d，2H)，2.55(s，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例67
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00692
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸16和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇。
MS(ESI)：499-501[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.56(v br s，1H)，8.07(t，1H)，7.93(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，1H)，7.28(m，5H)，7.03(m，1H)，4.47(s，1H)，3.21(d，2H)，2.54(s，3H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)，1.14(s，6H)。
实施例68
{[5’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00701
同实施例41的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤1中用3-溴-4-甲基-苯胺代替3-溴-2-甲基-苯胺。HPLC rt＝4.55min(方法B)，MS(ESI)：486-488[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.42(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.90(m，3H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.15(m，1H)，6.99(m，1H)，6.90(s，1H)，3.76(m，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例69
(S)-2-{[5’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00702
同实施例68的合成相类似地完成该化合物的合成，用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt＝5.46min(方法D)，MS(ESI)：516-518[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.65(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.44(d，1H)，7.92(m，2H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，7.27(m，2H)，7.15(d，1H)，6.98(m，1H)，6.89(d，1H)，4.49(m，1H)，3.81(m，2H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例70
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
同实施例41的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤1中使用3-氨基苯基硼酸和4-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。HPLC rt＝4.52min(方法B)，MS(ESI)：502-504[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.55(m，1H)，7.93(m，2H)，7.46(s，1H)，7.30-7.10(m，6H)，3.99(s，3H)，3.85(m，2H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例71
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00712
同实施例70的合成相类似地完成该化合物的合成，用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt＝5.48min(方法D)，MS(ESI)：532-534[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.72(br s，1H)，10.57(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.93(m，2H)，7.50-7.10(m，7H)，4.49(m，1H)，4.02(s，3H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，2.55(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例72
(S)-2-({5-[3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-羟基-丙酸
(1)(S)-2-(4-溴-2-羟基-苯甲酰基氨基)-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(19)
Figure A200780033143D00722
将4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(1000mg，4.61mmol)和HATU(2100mg，5.53mmol)溶解在DMF(10ml)中并用DIPEA(2.90ml，16.6mmol)处理。在室温下搅拌5分钟后，加入(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1450mg，5.53mmol)并继续搅拌6小时。然后将介质浓缩为浓浆。在EtOAc(75ml)中吸收并连续用1M盐酸水溶液(2×75ml)和pH7的磷酸盐缓冲水溶液(75ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并将粗产物在硅胶上用在己烷中的10％到30％的EtOAc梯度洗脱通过色谱纯化以供给白色粉末状的19。
(2)(S)-2-(2-苄氧基-4-溴-苯甲酰基氨基)-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(20)
Figure A200780033143D00723
将碳酸铯(376mg，1.14mmol)和19(200mg，0.48mmol)一起溶解在DMF(2.0ml)中并用苄基溴(103μl，0.86mmol)处理。在冷却前将所得介质在60℃搅拌16小时，用1M氢氧化钠溶液(5ml)稀释并用EtOAc(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以供给标题产物20。
(3)(S)-2-[(3’-氨基-3-苄氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯 (21)
Figure A200780033143D00731
以同14的合成方式相类似的方式合成该化合物，用20代替4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯。
(4)(S)-2-{[3-苄氧基-3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨 基}-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(22)
Figure A200780033143D00732
以同15的合成方式相类似的方式合成该化合物，用21代替14。
(5)(S)-2-({5-[3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨 基)-3-羟基-丙酸
在室温下将中间体22用TFA处理一小时。然后将TFA在减压下蒸发，将残留物在DMA、甲醇和水的混合物中吸收并通过制备型反相HPLC(方法A)进行纯化。然后将含产物部分冻干以得到白色粉末状的标题化合物实施例72。HPLC rt＝4.84min(方法B)，MS(ESI)：609-611[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.63(s，1H)，8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.59(d，2H)，7.50(s，1H)，7.41-7.30(m，7H)，7.18-7.08(m，2H)，5.45(m，2H)，4.53(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，2.60(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例73
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-异丁氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例72的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤2中用异丁基溴代替苄基溴。HPLC rt＝4.87min(方法B)，MS(ESI)：575-577[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(s，1H)，8.06(d，1H)，7.95(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.25(br s，1H)，7.16-7.10(m，2H)，4.56(m，1H)，4.05(m，2H)，3.87(m，2H)，3.74(m，2H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，2.21(m，1H)，1.04(d，6H)。
实施例74
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例72的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤2中用2-溴代乙甲醚代替苄基溴。HPLC rt＝4.46min(方法B)，MS(ESI)：577-579[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.28(br s，1H)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，4.53(m，1H)，4.37(m，2H)，3.87-3.75(m，4H)，3.33(s，3H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例75
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-丙氧基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00751
同实施例72的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤2中用丙基溴代替苄基溴。HPLC rt＝4.81min(方法B)，MS(ESI)：561-563[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.23(br s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，4.54(m，1H)，4.20(m，2H)，3.88-3.75(m，4H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)，1.89(m，2H)，1.04(t，3H)。
实施例76
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(嘧啶-3-基甲氧基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例72的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤2中用3-溴代甲基-嘧啶代替苄基溴。HPLC rt＝3.65min(方法B)，MS(ESI)：610-612[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.6(s，1H)，8.84(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，1H)，7.97(m，2H)，7.58-7.35(m，6H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，5.49(m，2H)，4.50(m，1H)，3.81-3.65(m，2H)，2.55(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例77
{4-[5-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸
Figure A200780033143D00761
同实施例41的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤1中用3-氨基-5-溴-吡啶代替3-溴-2-甲基-苯胺。HPLC rt＝3.32min(方法B)，MS(ESI)：473-475[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.57(br s，1H)，10.90(br s，1H)，8.92(t，1H)，8.59(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(m，3H)，7.68(m，3H)，7.51(s，1H)，3.95(d，2H)，2.56(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例78
(S)-2-{4-[5-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基]-苯甲酰基氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00762
同实施例77的合成相类似地完成该化合物的合成，用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt＝5.42min(方法D)，MS(ESI)：503-505[M+H]+。
实施例79
(S)-2-({5-[3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00763
同实施例45的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤1中用5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯代替4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯。HPLC rt＝2.04min(方法C)，MS(ESI)：505-507[M+H]+。
实施例80
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
(1)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸甲酯(23)
同12的合成相类似地完成该化合物的合成，用商品来源的3’-氨基-联苯-4-甲酸甲酯代替11。
(2)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(24)
Figure A200780033143D00773
同13的合成相类似地完成该化合物的合成。
(3)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
在加入1-氨基-2-羟基乙烷(8.0μl，0.13mmol)前在室温下将酸24(50.0mg，0.119mmol)、HATU(48.5mg，0.125mmol)和三乙胺(33.3μl，0.238mmol)在DMF(0.6ml)中一起搅拌5分钟。然后将所得溶液在微波辐射下在120℃搅拌5分钟。最后将混合物用甲醇和水稀释并用制备型HPLC纯化(方法A)。将含产物部分合并、蒸发至干，将粗产物在叔-丁醇中吸收并冻干为白色粉末状的标题化合物实施例80。HPLC rt＝4.26min(方法B)，MS(ESI)：459-461[M+H]+。
实施例81
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00781
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.48min(方法B)，MS(ESI)：517-519[M+H]+。
实施例82
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D00782
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.36min(方法B)，MS(ESI)：503-505[M+H]+。
实施例83
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用2-氨基-丙烷-1，3-二醇代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.00min(方法B)，MS(ESI)：489-491[M+H]+。
实施例84
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-2-甲基-丙酸
Figure A200780033143D00791
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用2-氨基-3-羟基-2-甲基-丙酸代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.24min(方法B)，MS(ESI)：517-519[M+H]+。
实施例85
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00792
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用(S)-3-羟基-2-甲基氨基-丙酸代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.11min(方法B)，MS(ESI)：517-519[M+H]+。
实施例86
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00801
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用D-丝氨酸代替1-氨基-2-羟基乙烷。HPLC rt＝4.12min(方法B)，MS(ESI)：503-505[M+H]+。
实施例87
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺
Figure A200780033143D00802
将从实施例80的步骤2得到的酸24(105mg，0.252mmol)、DIPEA(129μl，0.756mmol)和氨基-乙腈(21mg，0.378mmol)溶解在DMF(2ml)中。然后加入TBTU(81mg，0.252mmol)并在室温下搅拌混合物16小时。在高真空下去除溶剂后，将残留物再溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用2N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。在硅胶上通过色谱纯化(DCM/0％到2％的甲醇)得到白色固体状的标题化合物实施例87。
MS(ESI)：452-454[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(s，1H)，9.23(t，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，2H)，7.59(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.08(m，1H)，4.33(d，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例88
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
Figure A200780033143D00803
将在DME(1.5ml)中的实施例87(45mg，0.099mmol)、叠氮基三甲基硅烷(23mg，0.198mmol)和二-正-丁基锡氧化物(2.5mg，0.0099mmol)的混合物置于微波小管中，密封并在微波辐射下在150℃加热10分钟。然后将小管打开并加入另一部分叠氮基三甲基硅烷和二-正-丁基锡氧化物。在150℃重复加热10分钟。在冷却后将粗混合物蒸发至干，溶解在2N氢氧化钠(10ml)中并用醚(20ml)洗涤两次。将水层用2N盐酸酸化并用DCM萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发以得到白色粉末状的标题化合物实施例88。
MS(ESI)：495-497[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.6(br s，1H)，9.19(t，1H)，7.96(m，3H)，7.57(d，2H)，7.47(s，1H)，7.34(m，3H)，7.08(m，1H)，4.74(d，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例89
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00811
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和3-氨基-1，1，1-三氟-丙-2-醇。
MS(ESI)：525-527[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.75(t，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，2H)，7.56(d，2H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.07(m，1H)，6.50(d，1H)，4.21(m，1H)，3.64(m，1H)，3.33(m，1H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例90
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D00821
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，用酸24和3-氟-丙胺。
MS(ESI)：459-461[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.6(br s，1H)，8.74(t，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，2H)，7.55(d，2H)，7.47(s，1H)，7.32(m，3H)，7.07(m，1H)，4.61(t，1H)，4.49(t，1H)，3.61(q，1H)，3.55(q，1H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例91
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D00822
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，用酸24和3，3-二氟-丙胺。
MS(ESI)：477-479[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(br s，1H)，8.89(t，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，2H)，7.57(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.08(m，1H)，6.12(tt，1H)，3.69(m，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例92
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D00823
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和3，3，3-三氟-丙胺。
MS(ESI)：495-497[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(br m，1H)，9.11(br m，1H)，7.96(m，3H)，7.59(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.08(m，1H)，4.11(m，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例93
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00831
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇。
MS(ESI)：485-487[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.59(br s，1H)，8.28(t，1H)，7.95(s，1H)，7.93(d，2H)，7.55(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.07(m，1H)，4.56(s，1H)，3.27(d，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，1.12(s，6H)。
实施例94
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D00832
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和2-甲氧基-1-甲基-乙胺。
MS(ESI)：485-487[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.59(br s，1H)，8.24(d，1H)，7.94(s，1H)，7.9(d，2H)，7.54(d，2H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.06(m，1H)，4.21(m，1H)，3.41(m，1H)，3.29(m，1H)，3.27(s，3H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，1.15(d，3H)。
实施例95
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺。
MS(ESI)：485-487[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.59(br s，1H)，8.24(d，1H)，7.94(s，1H)，7.9(d，2H)，7.54(d，2H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.06(m，1H)，4.21(m，1H)，3.41(m，1H)，3.29(m，1H)，3.27(s，3H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，1.15(d，3H)。
实施例96
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
同实施例87的合成相类似地完成该化合物的合成，使用酸24和2-甲氧基-乙胺。
MS(ESI)：471-473[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(br s，1H)，8.55(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(d，2H)，7.54(d，2H)，7.47(s，1H)，7.33(m，3H)，7.06(m，1H)，3.46(m，4H)，3.27(s，3H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例97
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure A200780033143D00851
将从实施例80的步骤2得到的酸24(184mg，0.442mmol)溶解在DCM(4ml)中并在冰浴中冷却。向此溶液中加入DIPEA(150μl，0.884mmol)和氯甲酸异丁酯(69μl，0.53mmol)并继续搅拌15分钟。将该溶液逐滴加入到2-甲基-丙烷-1，2-二胺(390mg，4.42mmol)在DCM(4ml)中的冷却溶液中并在0℃下搅拌混合物2小时。用水(10ml)停止反应并用DCM(两次20ml)和乙酸乙酯(两次20ml)萃取，在干燥和蒸发后得到米色粉末状的标题化合物实施例97。
MS(ESI)：484-486[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.44(br t，1H)，7.91(d，2H)，7.9(s，1H)，7.53(d，2H)，7.31(br s，1H)，7.19(br s，1H)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，6.89(m，1H)，4.2-6.1(br s，3H)，3.29(d，2H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)，1.12(s，6H)。
实施例98
4-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-哌嗪-2-甲酸
Figure A200780033143D00852
同实施例80的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中用哌嗪-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯代替1-氨基-2-羟基乙烷并用EDC作为偶联试剂，接着TFA介导去除BOC并用在THF中的1M氢氧化锂皂化甲酯。MS(ESI)：528-530[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(br s，1H)，8.64(br s，2H，NH2 +)，7.85(s，1H)，7.53(d，2H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，7.34(s，1H)，7.33(t，1H)，7.31(d，1H)，7.10(d，1H)，4.04(br d，1H)，3.73(br d，1H)，3.39(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05(dt，1H)，2.78(m，1H)，2.56(s，3H)，2.34(s，3H)。
或者，本发明的活性剂同样可以通过顺序反应制备，包括在保护的苯胺羧酸与胺之间的酰胺偶联，接着用适宜的磺酰氯进行磺酰胺化，接着任选进行脱保护步骤，如下面的反应方案2b所示：
反应方案2b：
Figure A200780033143D00861
实施例99
(S)-2{[3’-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00862
(1)(S)-3-叔-丁氧基-2-{[3’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨 基}-丙酸叔-丁酯(25)
Figure A200780033143D00863
将在50ml THF中的3’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-联苯-4-甲酸(3g，6.889mmol)和(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1.647g，7.578mmol)的溶液连续用DIPEA(3.55ml，20.667mmol)、HOBT(1.024g，7.578mmol)和EDC盐酸盐(1.453g，7.578mmol)处理。将混合物搅拌17小时，用EtOAc(200ml)稀释，用2N盐酸(200ml)、2N氢氧化钠(100ml)、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。然后将粗产物在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/5％到50％的EtOAc)。将含产物部分蒸发得到白色固体状的标题化合物25。
(2)(S)-2-[(3’-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(26)
将中间体25(3.7g，5.829mmol)在DCM(50ml)中的溶液用三(2-氨基乙基)胺(43.6ml，291.5mmol)处理并搅拌40分钟。然后向搅拌的混浊溶液中小心加入盐水(60ml)。在停止放热反应后，分离水层并用DCM(50ml)萃取两次。然后将合并的有机层用磷酸盐缓冲液(pH5.6)洗涤3次，干燥并蒸发。将粗品油状物在硅胶上通过色谱(环己烷/5％到20％的EtOAc)纯化得到白色粉末状的标题化合物26。
(3)(S)-2-{[3’-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
将苯胺26(100mg，0.2mmol)溶解在吡啶(1ml)中并用在DCM(1ml)中的苯并呋喃-2-磺酰氯(52.5mg，0.2mmol)的溶液处理。在搅拌16小时后将溶液用EtOAc(20ml)稀释并用2N盐酸(20ml)洗涤三次和饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤1次。干燥并蒸发。然后将粗产物溶解在DCM(1ml)和TFA(1ml)中并搅拌过夜。在蒸发后将残留物在2N氢氧化钠(10ml)中吸收并用醚(20ml)洗涤。然后将水层酸化到pH～3(形成混浊沉淀物)并用EtOAc(50ml)萃取两次。将有机层干燥并蒸发得到米黄色粉末状的标题化合物。
MS(ESI)：481[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，11.08(br s，1H)，8.45(d，1H)，7.96(d，2H)，7.77(d，1H)，7.72(，2H)，7.61(d，2H)，7.53(m，1H)，7.35-7.49(m，4H)，7.22(m，1H)，5.0(br s，1H)，4.51(m，1H)，3.82(m，2H)。
实施例100
(S)-2-{[3’-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和苯并[b]噻吩-3-磺酰氯。
MS(ESI)：497[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.7(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.31(m，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，1H)，7.93(d，2H)，7.45-7.58(m，4H)，7.27-7.38(m，4H)，7.11(m，1H)，4.36(m，1H)，3.76(m，2H)。
实施例101
(S)-3-羟基-2-{[3’-(噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00882
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和噻吩-2-磺酰氯。
MS(ESI)：447[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.45(d，1H)，7.99(d，2H)，7.9(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.18(m，1H)，7.14(m，1H)，4.51(m，1H)，3.82(m，2H)。
实施例102
(S)-2-{[3’-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯。
MS(ESI)：476[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.7(br s，1H)，8.44(br d，1H)，7.99(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38-7.52(m，3H)，7.17(br d，1H)，4.50(m，1H)，3.82(m，2H)，2.6(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例103
(S)-2-{[3’-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00891
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。
MS(ESI)：491-493[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.57(br s，1H)，8.45(d，1H)，7.99(d，2H)，7.65(d，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.12(dt，1H)，4.51(m，1H)，3.83(m，2H)，3.73(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例104
(S)-2-{[3’-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D00892
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。
MS(ESI)：459[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.1(br s，1H)，10.26(d，1H)，8.43(t，1H)，7.99(d，2H)，7.81(d，1H)，7.72(t，1H)，7.66(d，2H)，7.52(s，1H)，7.34(d，1H)，7.17(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.52(m，1H)，3.83(m，2H)，2.29(s，3H)，1.93(s，3H)。
实施例105
(S)-3-羟基-2-{[3’-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。
MS(ESI)：473[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(br s，1H)，10.17(s，1H)，8.43(，1H)，7.97(d，2H)，7.61(d，2H)，7.33-7.30(m，3H)，7.07(td，1H)，4.98(br s，1H)，4.49(m，1H)，3.81(m，2H)，3.62(s，3H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例106
(S)-2-{[3’-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯。
MS(ESI)：513-515[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.32(br m，1H)，7.94(d，2H)，7.64(d，2H)，7.46(s，1H)，7.2-7.36(m，3H)，7.07(m，1H)，4.42(m，1H)，3.78(m，3H)。
实施例107
(S)-3-羟基-2-{[3’-(噻吩-3-磺酰氨基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D00911
同实施例99的合成相类似地完成该化合物的合成，使用中间体26和噻吩-3-磺酰氯。
MS(ESI)：447[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(br s，1H)，10.35(s，1H)，8.46(br m，1H)，8.21(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.7(m，1H)，7.62(d，2H)，7.32-7.46(m，3H)，7.28(d，1H)，7.15(d，1H)，4.48(m，1H)，3.81(m，2H)。
或者，本发明的活性剂同样可以通过顺序反应制备，包括在未保护的苯胺硼酸与未保护的4-溴-苯甲酸之间的Suzuki交叉偶联反应，接着与适宜的磺酰氯的磺酰胺化，以及通过与酰氯中间体反应的适宜的胺的偶联，任选随后的脱保护步骤，如下面的反应方案2c所示：
反应方案2c：
Figure A200780033143D00912
实施例108
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00921
(1)3’-氨基-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸甲酯(27)
向在DME(200ml)中的4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸(1.66g，7.23mmol)和四-三苯基膦基钯(25mg，0.022mmol)和碳酸氢钠水溶液(10％，45ml，50.6mmol)的混合物中加入(3-氨基苯基)-硼酸(1.09g，7.95mmol)。将混合物加热到10℃持续60分钟。冷却，形成褐色的油层并小心滗析。然后将溶剂蒸发。加入水并将混合物用醚洗涤。用2N盐酸将水层的pH调整到大约3，沉淀出稍粘的固体。将固体滤去，在乙酸乙酯中重新溶解并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到米黄色粉末状的标题化合物27。
MS(ESI)：242[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.27(s，2H)，7.1(t，1H)，6.84(br s，1H)，6.76(d，1H)，6.58(m，1H)，3.35(br s，2H)，2.33(s，3H)。
(2)3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸(28)
Figure A200780033143D00923
向在DCM和吡啶的混合物中的苯胺27(339mg，1.405mmol)的溶液中加入4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(336mg，1.405mmol)。在用EtOAc(50ml)稀释前将所得混合物在室温下搅拌3小时。将介质用2N盐酸(25ml)、水(25ml)和盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发。得到标题化合物28的橙色粉末。
MS(ESI)：442-444[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.2(br s，1H)，10.56(s，1H)，7.98(s，1H)，7.5(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(s，2H)，7.06(d，1H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，6H)。
(3)(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨 基}-3-羟基-丙酸甲酯
向在DCM(20ml)中的酸28(500mg，1.13mmol)和催化量的DMF(3滴)的悬浮液中加入亚硫酰氯(164μl，2.26mmol)并将混合物加热回流大约30-60分钟，所有固体溶解。通过用甲醇将等分部分停止反应，并以甲酯分析样品检查酰氯中间体的完全形成。然后将溶剂蒸发并在真空下干燥大约15分钟。将所得泡沫溶解在THF(20ml)中并加入固体(R)-2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯盐酸盐(210mg，1.356mmol)，接着加入DIEA(771μl，4.52mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后加入乙酸乙酯(30ml)并将混合物用2N盐酸、0.5N盐酸、水、10％碳酸钠和盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到白色粉末状的标题化合物实施例108。该物质的品质通常足够纯，但任选可在硅胶上通过色谱进一步纯化(己烷/10％到80％的EtOAc)。
MS(ESI)：543-545[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，4.93(t，1H)，4.53(m，1H)，3.74(m，2H)，3.68(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.3(s，6H)。
使用中间体酸28和适宜的氨基酸酯，按照实施例108的步骤3中描述的步骤制备下列酯衍生物。
实施例109
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸乙酯
Figure A200780033143D00941
MS(ESI)：557-559[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.6(d，1H)，7.96(s，1H)，7.5(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，4.91(t，1H)，4.52(m，1H)，4.13(m，2H)，3.73(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.3(s，6H)，1.22(t，3H)。
实施例110
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
MS(ESI)：527-529[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.51(br s，1H)，8.77(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，4.47(m，1H)，3.67(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.35(d，3H)。
实施例111
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
MS(ESI)：543-545[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.56(br s，1H)，8.77(d，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，1H)，7.3(m，2H)，7.24(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(m，1H)，4.46(m，1H)，4.13(m，2H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.36(d，3H)，1.23(t，3H)。
实施例112
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00951
MS(ESI)：543-545[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，4.93(t，1H)，4.53(m，1H)，3.74(m，2H)，3.68(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.3(s，6H)。
实施例113
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00952
MS(ESI)：527-529[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.51(br s，1H)，8.77(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，4.47(m，1H)，3.67(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.35(d，3H)。
实施例114
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸叔-丁酯
Figure A200780033143D00961
MS(ESI)：583-585[M-H]-
实施例115
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸甲酯
MS(ESI)：559-561[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.88(s，1H)，7.38(m，3H)，7.14(s，1H)，7.09(s，2H)，7.01(m，1H)，6.89(s，1H)，6.55(d，1H)，5.01(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.73(dd，1H)，3.35(s，3H)，2.58(s，3H)，2.41(s，6H)，2.35(s，3H)。
实施例116
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯
Figure A200780033143D00963
MS(ESI)：527-529[M-H]-
实施例117
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
标题化合物为旋转异构体的混合物。
MS(ESI)：557-559[M-H]-。
实施例118
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00972
标题化合物为旋转异构体的混合物。
MS(ESI)：541-543[M-H]-。
实施例119
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00973
MS(ESI)：541-543[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.76(s，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.22(s，1H)，7.1(s，2H)，7.04(m，1H)，3.64(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.43(s，6H)。
实施例120
(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
MS(ESI)：642-644[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.59(d，1H)，7.97(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12(s，2H)，7.05(m，1H)，6.82(t，1H)，4.56(m，1H)，3.66(s，3H)，3.35(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.37(s，9H)。
实施例121
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure A200780033143D00982
MS(ESI)：642-644[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.59(d，1H)，7.97(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12(s，2H)，7.05(m，1H)，6.82(t，1H)，4.56(m，1H)，3.66(s，3H)，3.35(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.37(s，9H)。
实施例122
(S)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸盐
Figure A200780033143D00983
通过在室温下与在二噁烷中过量的盐酸的实施例120的标准Boc裂解，随后蒸发，得到盐酸盐形式的标题化合物。
MS(ESI)：542-544[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.5(br s，1H)，8.91(d，1H)，8.15(br s，2H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.3(m，2H)，7.25(s，1H)，7.14(s，2H)，7.06(m，1H)，4.77(m，1H)，3.74(s，3H)，3.3(dd，1H，与水信号重叠)，3.13(dd，1H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，6H)。
实施例123
(R)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸盐
Figure A200780033143D00991
通过在室温下与在二噁烷中过量的盐酸的实施例121的标准Boc裂解，随后蒸发，得到盐酸盐形式的标题化合物。
MS(ESI)：542-544[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.5(br s，1H)，8.91(d，1H)，8.15(br s，2H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.3(m，2H)，7.25(s，1H)，7.14(s，2H)，7.06(m，1H)，4.77(m，1H)，3.74(s，3H)，3.3(dd，1H，与水信号重叠)，3.13(dd，1H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，6H)。
实施例124
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯
Figure A200780033143D00992
同实施例108的合成相类似地完成该化合物的合成，在步骤3中使用3-氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)(制备见下面)。
MS(ESI)：670-672[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.59(br s，1H)，9.60(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(t，1H)，7.28(d，1H)，7.23(s，1H)，7.16(s，2H)，7.06(d，1H)，4.31(br d，2H)，4.21(q，2H)，3.97(d，2H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)，2.33(s，6H)，1.41(s，9H)，1.25(t，3H)。
3-氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)的合成
(1)3-苄氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(30)
Figure A200780033143D01001
将1-苄基-氮杂环丁烷-3，3-二甲酸二乙酯(Lit.：Synth.Commun.2003，33，3347-3353)(2.00g，6.86mmol)溶解在EtOH(23ml)中并加入在二噁烷(1.72ml)中的4M盐酸，接着加入在炭上的氢氧化钯(0.36g，3.43mmol)。将反应混合物氢化15小时。将反应混合物用hyflo过滤并浓缩滤液。
向溶解在THF(23ml)中的粗氮杂环丁烷-3，3-二甲酸二乙酯(1.38g，6.86mmol)中加入BOC2O(1.65g，7.54mmol)、DIPEA(3ml，21mmol)和催化量的DMAP(82.8mg，0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。加入水(100ml)并分离有机相。将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。
将粗氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3，3-二乙酯(1.57g，3.12mmol)溶解在EtOH(21ml)中并用1N氢氧化钠溶液处理。在搅拌39小时后将混合物用水(20ml)稀释并通过加入0.5N盐酸溶液调节pH到1。在用EtOAc(3×100ml)萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
将粗氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(990mg，3.63mmol)溶解在甲苯(36ml)中。加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.93ml，4.31mmol)和三乙胺(0.60ml，4.31mmol)并将混合物在115℃加热2小时。将混合物冷却到室温并加入苯甲醇(0.78ml，7.25mmol)。将混合物在115℃加热2小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并蒸发。在用环己烷/EtOAc硅胶色谱纯化后得到3-苄氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯30。
MS(ESI)：515-517[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(s，1H)，7.41-7.28(m，5H)，5.06(s，2H)，4.15(q，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.92-3.80(m，2H)，1.47(s，9H)，1.16(t，3H)。
(2)3-氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)
将酯30(5.22g，13.8mmol)溶解在EtOH(50ml)和环己烷(84ml，828mmol)中。加入在炭上的钯(0.73g)并将混合物回流2.5小时，冷却并用hyflo过滤并蒸发，得到标题化合物。
MS(ESI)：489[2M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.15(q，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.70-3.56(m，2H)，2.46(br s，2H)，1.40(s，9H)，1.23(t，3H)。
实施例125
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯
Figure A200780033143D01012
同实施例108的合成类似地完成该化合物的合成，在步骤3中使用4-氨基-1-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(J.Med.Chem.2007，50，2341-2351)。
MS(ESI)：598-600[M+H]+。
实施例126
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure A200780033143D01021
同实施例108的合成类似地完成该化合物的合成，在步骤3中使用4-氨基-四氢-吡喃-4-甲酸乙酯。
MS(ESI)：599-601[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.85(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.28(d，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(d，1H)，4.13(q，2H)，3.73(td，2H)，3.65(dt，2H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.35(s，6H)，2.07-1.94(m，4H)，1.22(t，3H)。
实施例127
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸乙酯
Figure A200780033143D01022
同实施例108的合成类似地完成该化合物的合成，在步骤3中使用1-氨基-环丁烷甲酸乙酯。
MS(ESI)：569-571[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，9.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.26(d，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(d，1H)，4.13(d，2H)，2.63-2.49(m，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，6H)，2.29-2.19(m，2H)，2.02-1.85(dd，2H)，122(t，3H)。
实施例128
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸乙酯
同实施例108的合成类似地完成该化合物的合成，在步骤3中使用1-氨基-环丙烷甲酸乙酯。
MS(ESI)：555-557[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.94(s，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32(t，1H)，7.27(d，1H)，7.24(s，1H)，7.11(s，2H)，7.06(d，1H)，4.12(q，2H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.47(dd，2H)，1.22(t，3H)，1.14(dd，2H)。
实施例129
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780033143D01031
将在MeOH(15ml)中的实施例145(1.02g，1.50mmoI)和亚硫酰氯(0.218ml，3.0mmol)的溶液在60℃加热6.5小时。蒸发溶剂，得到足够纯的白色粉末状的标题化合物。
MS(ESI)：556-558[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(br s，1H)，9.84(s，1H)，9.78(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，2H)，7.06(d，1H)，4.51(d，2H)，4.10(d，2H)，3.78(s，3H)，2.56(s，3H)，2.37(s，9H)。
实施例130
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780033143D01032
按照实施例162的步骤3中描述的方法，通过实施例129和甲醛水溶液的还原氨基化完成该化合物的合成。
MS(ESI)：570-572[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(s，1H)，9.43(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.25(d，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，2H)，7.03(d，1H)，3.70(s，3H)，3.61(d，2H)，3.32(d，2H)，2.52(s，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，6H)，2.25(s，3H)。
如实施例48的步骤2中描述，上述酯的游离羧酸衍生物通过在THF中的氢氧化锂水解得到。
实施例131
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01041
通过实施例112的水解得到标题化合物。
MS(ESI)：529-531[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.62(br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.46(d，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(m，1H)，4.8(br s，1H)，4.49(m，1H)，3.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(s，6H)。
实施例132
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01042
通过实施例110的水解得到标题化合物。
MS(ESI)：513-515[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.54(br s，1H)，10.56(br s，1H)，8.66(d，1H)，7.96(s，1H)，7.46(s，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.11(s，2H)，7.02(m，1H)，4.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.34(d，3H)。
实施例133
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01051
通过水解实施例108得到标题化合物。
MS(ESI)：529-531[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.62(br s，1H)，10.55(br s，1H)，8.46(d，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(m，1H)，4.8(br s，1H)，4.49(m，1H)，3.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(s，6H)。
实施例134
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
通过水解实施例113得到标题化合物。
MS(ESI)：513-515[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.54(br s，1H)，10.56(br s，1H)，8.66(d，1H)，7.96(s，1H)，7.46(s，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.11(s，2H)，7.02(m，1H)，4.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.34(d，3H)。
实施例135
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丁酸
通过TFA裂解实施例114得到标题化合物。
MS(ESI)：527-529[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.8(v br s，1H)，8.07(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.26(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(s，2H)，7.0(m，1H)，4.21(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(s，6H)，1.86(m，1H)，1.67(m，1H)，0.93(t，3H)。
实施例136
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-3-甲氧基-丙酸
Figure A200780033143D01062
通过水解实施例115得到标题化合物。
MS(ESI)：545-547[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.76(v br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.66(d，1H)，7.96(s，1H)，7.5(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.1(s，2H)，7.05(m，1H)，4.63(m，1H)，3.66(m，2H)，3.28(s，3H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)。
实施例137
{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-乙酸
Figure A200780033143D01063
通过水解实施例116得到标题化合物。
MS(ESI)：499-501[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.4(v br s，1H)，10.55(v br s，1H)，8.63(t，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.3(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.05(m，1H)，3.9(d，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.3(s，6H)。
实施例138
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01071
通过实施例117的水解得到旋转异构体(LC-MS光谱)混合物的标题化合物。
MS(ESI)：545-547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(v br s，1H)，10.56(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.51(s，1H)，7.3(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(s，2H)，7.05(m，1H)，5.13(m，1H)，3.94(m，2H)，2.76(s，3H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例139
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-甲基-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01072
通过实施例118的水解得到旋转异构体(LC-MS光谱)混合物的标题化合物。
MS(ESI)：529-531[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.7(v br s，1H)，10.56(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32(m，2H)，7.27(s，1H)，7.16(s，2H)，7.06(m，1H)，5.05(m，1H)，2.7(s，3H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.42(d，3H)。
实施例140
(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01081
通过水解实施例120得到标题化合物。
MS(ESI)：628-630[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.7(v br s，1H)，10.56(br s，1H)，8.42(br d，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，2H)，7.23(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(m，1H)，6.75(m，1H)，4.51(m，1H)，3.35(m，2H，与水信号重叠)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.39(s，9H)。
实施例141
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01082
通过水解实施例121得到标题化合物。
MS(ESI)：628-630[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.7(v br s，1H)，10.56(br s，1H)，8.42(br d，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，2H)，7.23(s，1H)，7.12(s，2H)，7.06(m，1H)，6.75(m，1H)，4.51(m，1H)，3.35(m，2H，与水信号重叠)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.39(s，9H)。
实施例142
(S)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01091
通过水解实施例122得到标题化合物。
MS(ESI)：528-530[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.57(br s，1H)，8.77(d，1H)，8.1(v br s，2H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.31(m，2H)，7.25(s，1H)，7.13(s，2H)，7.06(m，1H)，4.68(m，1H)，3.3(m，1H，与水信号重叠)，3.09(m，1H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，6H)。
实施例143
(R)-3-氨基-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01092
通过水解实施例123得到标题化合物。
MS(ESI)：528-530[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.57(br s，1H)，8.77(d，1H)，8.1(v br s，2H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.31(m，2H)，7.25(s，1H)，7.13(s，2H)，7.06(m，1H)，4.68(m，1H)，3.3(m，1H，与水信号重叠)，3.09(m，1H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，6H)。
实施例144
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单-叔-丁酯
Figure A200780033143D01101
通过水解实施例124得到标题化合物。
MS(ESI)：642-644[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.18(br s，1H)，10.58(br s，1H)，9.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(t，1H)，7.28(d，1H)，7.24(s，1H)，7.13(s，2H)，7.05(d，1H)，4.30(br d，2H)，3.96(d，2H)，2.54(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32(s，6H)，1.40(s，9H)。
实施例145
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D01102
通过在室温下与在二噁烷中过量的4M盐酸的实施例144的标准Boc裂解，随后蒸发，得到盐酸盐形式的标题化合物。
MS(ESI)：542-544[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.68(br s，1H)，10.60(br s，1H)，9.44(br s，3H)，8.00(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.25(s，1H)，7.14(s，2H)，7.07(d，1H)，4.42(d，2H)，4.12(d，2H)，2.57(s，3H)，2.37(s，9H)。
实施例146
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-甲酸
Figure A200780033143D01111
通过水解实施例126得到标题化合物。
MS(ESI)：571-573[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.04(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，7.23(t，1H)，7.17(s，1H)，7.14(d，1H)，7.08(s，2H)，6.97(d，1H)，3.73(dt，2H)，3.61(t，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，9H)，2.05(t，2H)，1.99(td，2H)。
实施例147
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸
通过水解实施例127得到标题化合物。
MS(ESI)：541-543[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.32(br s，1H)，10.56(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.99(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32(t，1H)，7.26(d，1H)，7.24(s，1H)，7.11(s，2H)，7.06(d，1H)，2.60-2.49(m，2H)，2.55(s，3H)，2.38(s，3H)，2.33(s，6H)，2.25(dd，2H)，1.94(dd，2H)。
实施例148
2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸
Figure A200780033143D01113
通过水解实施例119得到标题化合物。
MS(ESI)：529-531[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.24(br s，1H)，10.56(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.25(d，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，2H)，7.05(d，1H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，6H)，1.44(s，6H)。
实施例149
1-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸
Figure A200780033143D01121
通过水解实施例128得到标题化合物。
MS(ESI)：527-529[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.43(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(t，1H)，7.26(d，1H)，7.21(s，1H)，7.08(s，2H)，7.04(d，1H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)，1.40(dd，2H)，1.06(dd，2H)。
实施例150
3-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸
通过水解实施例130得到标题化合物。
MS(ESI)：556-558[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.60(s，1H)，9.61(s，1H)，8.00(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.26(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，2H)，7.05(d，1H)，4.51(br d，2H)，4.28(br d，2H)，2.90(s，3H)，2.52(s，3H)，2.35(s，9H)。
实施例151
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D01131
按照实施例108的步骤3中描述的方法，使用中间体酸28和(S)-2-氨基-丙酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)：512-514[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.37(d，1H)，7.97(s，1H)，7.5(s，1H)，7.31(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.06(m，1H)，6.99(brs，2H)，4.44(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.29(s，6H)，1.3(d，3H)。
实施例152
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
Figure A200780033143D01132
按照实施例108的步骤3中描述的方法，使用中间体酸28和(S)-2-氨基-N-甲基-丙酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)：526-528[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.55(br s，1H)，8.41(d，1H)，7.97(s，1H)，7.82(m，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.1(s，2H)，7.06(m，1H)，4.44(m，1H)，2.64(d，3H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.28(s，6H)，1.28(d，3H)。
实施例153
3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺
按照实施例108的步骤3中描述的方法用中间体酸28和(S)-2-氨基-3-羟基-丙酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)：528-530[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.15(d，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.28(m，4H)7.1(s，3H)，7.05(m，1H)，4.85(t，1H)，4.45(m，1H)，3.66(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，6H)。
实施例154
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-乙基-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01142
同实施例108的合成相类似地完成标题化合物的合成，在步骤1中使用4-溴-2-乙基-苯甲酸并在步骤3中使用(S)-2-氨基-丙酸甲酯，接着如实施例48的步骤2所描述用氢氧化锂水解。
MS(ESI)：513-515[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.52(v br s，1H)，10.59(br s，1H)，8.6(d，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，1H)，7.29-7.38(m，6H)，7.05(m，1H)，4.39(m，1H)，2.79(q，2H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，1.36(d，3H)，1.18(t，3H)。
实施例155
4-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸
Figure A200780033143D01151
如实施例48的步骤2中所描述，通过水解实施例125得到标题化合物。MS(ESI)：584-586[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.57(s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(t，1H)，7.24(d，1H)，7.22(s，1H)，7.09(s，2H)，7.05(d，1H)，2.58(d，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，6H)，2.24(t，2H)，2.17(s，3H)，2.08(d，2H)，1.96(dt，2H)。
苄胺衍生物的合成
本发明的活性剂可以从通过前述方法得到的羧酸常规地制备。还原(例如与LAH)为醇和氧化(例如与Dess-Martin periodinane)为醛，接着用适宜的胺还原氨基化得到所需产物(任选在脱保护步骤后)，如下面反应方案3中所示：
反应方案3：
Figure A200780033143D01152
实施例156
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01161
(1)4-氯-N-(4’-羟基甲基-联苯-3-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺(26)
将从实施例80的步骤2得到的酸24(500mg，1.19mmol)溶解在THF(12ml)中并逐滴加入氢化锂铝(在THF中的1M溶液，6.0ml，6.00mmol)。在用乙醚(50ml)稀释前将所得溶液搅拌16小时。逐滴加入水(2ml)以破坏过量的试剂，接着加入8N氢氧化钠水溶液(4ml)。将双相介质过滤并浓缩为基本上为水相。在用1N盐酸水溶液调节pH到5前用DCM(50ml)萃取。将介质再次用EtOAc(3 x 50ml)萃取。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油状物的标题产物26。
(2)4-氯-N-(4’-甲酰基-联苯-3-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺(27)
Figure A200780033143D01163
将醇26(94mg，0.21mmol)溶解在DCM中并用Dess-Martinpcriodinane(101mg，0.23mmol)处理，在用DCM(5ml)稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 5ml)洗涤前将所得溶液在室温搅拌2小时。将有机相滗析，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物最终通过硅胶色谱((己烷/DCM：5/1)/EtOAc：9/1)纯化以供给黄色固体状的标题产物27。
(3)(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟 基-丙酸
将在THF(800μl)中的醛27(48mg，0.12mmol)的溶液用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(17mg，0.08mmol)、乙酸(80μl)和聚合物承载的氰基硼氢化钠(Novabiochem，59mg，0.24mmol)处理。在将树脂过滤、洗涤(DCM3 x 3ml)和在真空下有机物浓缩前将所得悬浮液在室温振荡24小时。在浓缩和用制备HPLC(方法A)纯化前将所得黄色油状物溶解在TFA(500μl)中并搅拌1小时。将含产物的部分合并、蒸发至干，将粗产物在叔-丁醇中吸收并冻干为白色粉末状的标题化合物实施例156。HPLC rt＝3.63min(方法B)，MS(ESI)：489-491[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.54-7.45(m，5H)，7.33(m，3H)，7.06(m，1H)，4.07(m，2H)，3.74(m，2H)，3.62(m，1H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例157
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01171
同实施例156的合成相类似地完成此化合物的合成，在步骤3中用(R)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。HPLC rt＝3.66min(方法B)，MS(ESI)：489-491[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.62(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.54-7.45(m，5H)，7.33(m，3H)，7.06(m，1H)，4.07(m，2H)，3.74(m，2H)，3.62(m，1H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例158
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01181
如实施例156的步骤1和2中所述，通过还原和氧化从实施例45的步骤3得到的酸16，接着与(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯进行还原氨基化和TFA介导的酯水解，得到标题化合物。
MS(ESI)：503-505[M+H]+。1H-NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)7.89(s，1H)，7.56(d，1H)，7.25-7.45(m，6H)，7.07(m，1H)，4.38(s，2H)，4.08(dd，1H)，3.94(dd，1H)，3.70(m，1H)，2.58(s，3H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例159
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01182
同实施例158的合成相类似地完成此化合物的合成，用(R)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。
MS(ESI)：503-505[M+H]+。1H-NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)7.89(s，1H)，7.56(d，1H)，7.25-7.45(m，6H)，7.07(m，1H)，4.38(s，2H)，4.08(dd，1H)，3.94(dd，1H)，3.70(m，1H)，2.58(s，3H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例160
(S)-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01183
(1)(S)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(28)
Figure A200780033143D01191
将4-溴乙酰苯(800mg，3.98mmol)、(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1166mg，5.37mmol)和47.5％三氟化硼二乙基醚合物(120μl，0.40mmol)的溶液在Dien-Stark装置中在甲苯(13ml)中回流6小时。然后将混合物冷却到室温，浓缩，在甲醇(23ml)中吸收并用硼氢化钠(188mg，4.77mmol)处理1小时。然后将介质用水(250ml)稀释并用8M氢氧化钠水溶液调节pH到10。用EtOAc(3 x 100ml)萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩以供给黄色油状物。将产物在硅胶上用EtOAC：99/NH4OH：1在DCM中：5/己烷：1的0％到25％的梯度通过色谱纯化。得到两种非对映异构体的1/1混合物的产物28。
(2)(S)-2-[1-(3’-氨基-联苯-4-基)-乙基氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(29)
Figure A200780033143D01192
以同14的合成相类似的方式合成此化合物，用28代替4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯。
(3)(S)-3-叔-丁氧基-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-乙 基氨基}-丙酸叔-丁酯(30)
Figure A200780033143D01193
以同15的合成相类似的方式合成此化合物，用29代替14。
(4)(S)-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-3-羟 基-丙酸
将中间体30在室温下用TFA处理1小时。然后在减压下将TFA蒸发，将残留物在DMA、甲醇和水的混合物中吸收并通过制备型反相HPLC(方法A)进行纯化。然后将含产物部分冻干以得到白色粉末状的标题化合物实施例160。HPLC rt＝3.704min(方法B)，MS(ESI)：503-505[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.64(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.64-7.49(m，5H)，7.33(m，3H)，7.06(br d，1H)，4.53(m，1H)，3.95-3.70(m，2H)，3.65(m，1H)，3.45(m，1H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，1.63(d，3H)。
实施例161
(S)-2-{1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基]-戊基氨基}-3-羟基-丙酸
Figure A200780033143D01201
同实施例160的合成相类似地完成此化合物的合成，在步骤1中用1-(4-溴-苯基)-戊-1-酮代替4-溴乙酰苯。HPLC rt＝4.23min(方法B)，MS(ESI)：545-547[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.61(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.64-7.49(m，5H)，7.33(m，3H)，7.07(m，1H)，4.31(m，1H)，3.95-3.10(m，3H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.21(m，1H)，1.97(m，1H)，1.25(m，2H)，1.11(m，1H)，0.90(m，1H)，0.78(m，3H)。
实施例162
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01211
(1)4-氯-N-(4’-羟基甲基-3’，5’-二甲基-联苯-3-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺 (int#32)
Figure A200780033143D01212
向从实施例108的步骤2得到的酸28(1.2g，2.7mmol)在DCM(30ml)和催化量的DMF(3滴)中的混悬液中加入亚硫酰氯(392μl，5.41mmol)并将混合物加热回流60分钟，所有固体得到溶解。通过用甲醇将等分部分停止反应，和分析作为甲酯的样品检查酰氯中间体的形成。然后将溶剂蒸发并在高真空下干燥大约15分钟。将所得泡沫溶解在THF(20ml)中并在冰浴中冷却。将在DMF(3ml)中的硼氢化钠(511mg，13.51mmol)溶液慢慢加入并继续搅拌15分钟。然后将反应混合物用2N盐酸水解并用EtOAc(50ml)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。不用进一步纯化使用粗标题产物int#32。
MS(ESI)：429-431[M+H]+。
(2)4-氯-N-(4’-甲酰基-3’5’-二甲基-联苯-3-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺(int#33)
Figure A200780033143D01213
将醇int#32(500mg，1.16mmol)溶解在DCM(12ml)中并用Dess-Martinperiodinane(592mg，1.4mmol)处理。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。加入另一部分Dess-Martin periodinane(246mg，0.7mmol)并将混合物加热回流3小时。滤去新形成的沉淀物并蒸发溶剂。然后将棕色的残留物溶解在乙酸乙酯中并用10％碳酸钠溶液、2N盐酸和盐水洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物最后用环己烷/2％到10％的乙酸乙酯通过硅胶色谱纯化以供给白色固体状的标题产物int#33。
MS(ESI)：426-428[M-H]-。
(3)(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]- 氨基}-丙酸甲酯(int#34)
Figure A200780033143D01221
将在DCM(1ml)中的醛int#33(43mg，0.1mmol)的溶液用(S)-2-氨基-丙酸甲酯(14mg，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)处理。将混合物在室温下搅拌24小时。加入另一部分等量的(S)-2-氨基-丙酸甲酯和三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下继续搅拌2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用2N盐酸、10％碳酸钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗产物最后用环己烷/2％到15％的乙酸乙酯通过硅胶色谱纯化以供给白色粉末状的标题产物int#34。
MS(ESI)：513-515[M-H]-。
(4)(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]- 氨基}-丙酸
将酯int#34(20mg，0.039mmol)溶解在THF中并用1N氢氧化锂溶液(0.16ml，0.16mmol)处理。在搅拌2小时后蒸发大多数THF且将残留物用水(5ml)稀释并用醚(5ml)洗涤。将水层分离，用2N盐酸将pH调节到3-5并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发以供给白色粉末状的标题产物实施例162。
MS(ESI)：499-501[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(s，1H)，7.18(s，2H)，7.06(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.85(m，1H)，2.55(s，3H)，2.48(s，6H)，2.36(s，3H)，1.45(d，3H)。
实施例163
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01231
同实施例162相类似地完成标题化合物的合成，但在步骤3中使用(R)-2-氨基-丙酸甲酯。
MS(ESI)：499-501[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.58(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(s，1H)，7.18(s，2H)，7.06(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.85(m，1H)，2.55(s，3H)，2.48(s，6H)，2.36(s，3H)，1.45(d，3H)。
实施例164
(S)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-甲基-氨基}-丙酸
Figure A200780033143D01232
同实施例162相类似地完成标题化合物的合成，但在步骤3中使用(S)-2-甲基氨基-丙酸甲酯。
MS(ESI)：513-515[M-H]-。
实施例165
(R)-2-{[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基]-氨基}-丙酸
同实施例162相类似地完成标题化合物的合成，但在步骤3中使用(R)-2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯。
MS(ESI)：515-517[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.53(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.49(s，1H)，7.3(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，2H)，7.04(m，1H)，5.0(v br s，1H)，3.9(dd，2H)，3.75(m，1H)，3.65(m，1H)，3.36(m，1H，与水信号重叠)，2.53(s，3H)，2.43(s，6H)，2.35(s，3H)。
实施例166
1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D01242
同实施例162的合成相类似地完成标题化合物的合成，但使用从实施例156得到的醛27和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。
MS(ESI)：485-487[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28(s，1H)，7.25(t，1H)，7.23(d，1H)，7.01(d，1H)，3.56-3.20(m，7H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例167
1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-联苯-4-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A200780033143D01251
如实施例156的步骤1和2中所述，通过还原和氧化从实施例45的步骤3得到的酸16，接着如实施例162的步骤3和4中所述用氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯还原氨基化并酯水解，得到标题化合物。
MS(ESI)：499-501[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.49(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30-7.20(m，6H)，7.00(d，1H)，3.54-3.22(m，7H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例168
4-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
Figure A200780033143D01252
同实施例162的合成相类似地完成此化合物的合成，使用从实施例156得到的醛27和吗啉-3-甲酸甲酯。
MS(ESI)：515-517[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.60(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，4H)，7.32(s，1H)，7.30(t，1H)，7.29(d，1H)，7.05(d，1H)，4.18-3.00(m，9H)，2.54(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例169
4-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-吗啉-2-甲酸
Figure A200780033143D01253
同实施例162的合成相类似地完成此化合物的合成，使用从实施例156得到的醛27和吗啉-2-甲酸甲酯。
MS(ESI)：515-517[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.72(br s，1H)，10.53(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.28(s，1H)，7.27(t，1H)，7.23(d，1H)，7.02(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.89(dt，1H)，3.59-3.50(m，4H)，2.75(dd，1H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32-3.18(m，2H)。
实施例170
(2S，3S)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure A200780033143D01261
同实施例162的合成相类似地完成此化合物的合成，使用从实施例156得到的醛27和(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
MS(ESI)：515-517[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.53(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.49-7.40(m，5H)，7.30-7.25(m，3H)，7.02(d，1H)，5.30(brs，1H)，4.29(d，1H)，4.04(d，1H)，3.95(d，1H)，3.26(d，1H)，3.20(m，1H)，2.90(m，1H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)，1.86(m，1H)，1.70(m，1H)。
实施例171
(2S，4R)-1-[3’-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure A200780033143D01262
同实施例162的合成相类似地完成此化合物的合成，使用从实施例156得到的醛27和(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
MS(ESI)：515-517[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42(d，2H)，7.41(d，2H)，7.29(s，1H)，7.27(t，1H)，7.25(d，1H)，7.03(d，1H)，4.93(br s，1H)，4.20(m，1H)，4.03(d，1H)，3.66(d，1H)，3.47(t，1H)，3.15(dd，1H)，2.54(s，3H)，2.36(m，1H)，2.34(s，3H)，2.05-1.90(m，2H)。
游离形式或药学上可接受盐形式的式I的化合物显示出了例如作为S1P1受体拮抗剂、例如通过体外和体内试验所表明的有价值的药理学性质，因此表明其可用于治疗。
A.体外
如在下列测定中确定，式I的化合物典型地具有与人S1受体的结合亲和力：
人S1P受体钙FLIPR拮抗剂测定
HeLa Gα16 S1P1：
该测定测量通过合成的探查激动剂3-{[2-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-苯并[b]-噻吩-5-基甲基]-氨基}-丙酸(GNF-AC-1)介导的HeLa-S1P1/Gα16细胞克隆1中胞内Ca2+的变化：将稳定表达N-末端myc标记的人S1P1受体(GcnBankTM检索号NM_001400；UNIPROT P21453)的Hela(人宫颈癌，ATCC CCl2)细胞和广泛宿主性的Gα16蛋白(GenBankTM检索号M63904，Swissprot P30679)在37℃，5％CO2，和95％相对湿度下培养。将细胞铺于384孔黑板(每孔10000个细胞)中。24小时后将细胞加载Fluo4-AM(在HBSS中1.6μM和2.5mM probenicid)在37℃培养1小时。在洗涤后，将细胞转移到FLIPR。加入在0.1％BSA的存在下HBSS中不同浓度的检验化合物(≤30μM)并记录荧光变化(指示激动)。15分钟后在给出80％最大活性(EC80)的浓度的孔加入探查激动剂。在每一加样后时间点如下采集：在加入激动剂前(Fmin)20个时间点(2秒)和加入探查激动剂后60个时间点(1或2秒)。这允许测定最大荧光吸收(Fmax)。将(Fmax-Fmin)/Fmin的比例对检验化合物浓度的对数值绘图并在XLfit-4软件的帮助下确定IC50(相对拮抗作用)。抑制<20％的化合物通常被认为“无活性”。在每块板上平行地测定探查激动剂的剂量反应曲线。在该测定中本发明的化合物在从<1nM到30μM，通常从小于1纳摩尔到1微摩尔的典型浓度范围内具有典型的活性。
在上述人S1P受体钙FLIPR拮抗剂测定中上述化合物具有下列的IC50值：
实施例号    IC50(纳摩尔)
23          3.2
25          8.8
28          2.8
36          9.4
45          1.1
46          0.8
47          1.5
48          9
51          3
55          5
56          5
57          0.8
59          0.7
60          1.5
61          0.4
62          0.5
63          1.3
64          1.3
66          5.5
70          1
71          1
79          5
85          1.7
86          1.5
131         0.6
132         1.1
133         3.5
134         7
135         1.7
136         1.7
137         1
138         1.1
139         1.1
142         5.5
143         5
144         4
145         2
146         2
147         3.5
148         5
149         1.7
150         1.6
151         8
153         3
154         1.7
155         2
157         4.7
165         10
ChO S1P1测定：
该测定测量稳定表达人S1P1(GenBankTM检索号NM_001400；UNIPROT P21453)的CHO-K1细胞(ATCC CCL 61)中内源性激动剂介导的细胞内Ca2+的变化。将细胞在37℃，5％CO2，和95％相对湿度下培养。将细胞铺于384孔黑板(每孔10000个细胞)中。24小时后将细胞加载Fluo4-AM(在HBSS中1.6μM和2.5mM probenicid)在37℃培养1小时。在洗涤后，将细胞转移到FLIPR。加入在0.1％BSA的存在下HBSS中不同浓度的检验化合物(≤30μM)。在10分钟后将细胞用10μM ATP处理。30分钟后在给出80％最大活性(EC80)的浓度的孔加入S1P1。在每一加样后时间点如下采集：在加入激动剂前(Fmin)20个时间点(2秒)和加入激动剂后60个时间点(1或2秒)。这允许测定最大荧光吸收(Fmax)。将(Fmax-Fmin)/Fmin的比例对检验化合物浓度的对数值绘图并在XLfit-4软件的帮助下确定IC50(相对拮抗作用)。抑制<20％的化合物通常被认为“无活性”。在每块板上平行地测定S1P的剂量反应曲线。在该测定中本发明的化合物在从<1nM到30μM，通常从小于1纳摩尔到1微摩尔的典型浓度范围内通常有活性。
CHO hS1P4和CHO hS1P5测定：
这些测定完全如对CHO S1P1细胞的描述那样进行。人S1P5 cDNA(GenBankTM检索号AY262689，UNIPROT：Q9H228)和人S1P4cDNA(GenBankTM检索号AJ000479，UNIPROT：O95977)用于产生稳定的CHO-K1细胞(ATCC CCL61)细胞系。在该测定中本发明的化合物通常在>1μM，优选大于10微摩尔，典型地大于30微摩尔的浓度下有典型的活性。
CHO hS1P3和CHO hS1P2测定：
该测定测量在稳定表达人S1P3(GenBankTM检索号：X83864和UNIPROT：Q99500)和人S1P2(GenBankTM检索号：AF034780，UNIPROT：O95136)的CHO-K1细胞(ATCC CCL 61)中由内源性激动剂S1P介导的细胞内Ca2+的变化。将细胞在37℃、5％CO2和95％相对湿度下培养。将细胞铺于384孔黑板(每孔10000个细胞)中。24小时后将细胞加载Fluo4-AM(在HBSS中1.6μM和2.5mM probenicid)在37℃培养1小时。在洗涤后，将细胞转移到FLIPR。加入在0.1％BSA的存在下HBSS中不同浓度的检验化合物(≤30μM)并记录荧光变化(指示激动)。20分钟后在给出80％最大活性(EC80)的浓度的孔加入S1P。在每一加样后时间点如下采集：在加入激动剂前(Fmin)20个时间点(2秒)和加入激动剂后60个时间点(1或2秒)。这允许测定最大荧光吸收(Fmax)。将(Fmax-Fmin)/Fmin的比例对检验化合物浓度的对数值绘图并在XLfit-4软件的帮助下确定IC50(相对拮抗作用)。抑制<20％的化合物一般被认为“无活性”。在每块板上平行地测定S1P的剂量反应曲线。在该测定中本发明的化合物一般在>1μM，优选大于10微摩尔，典型地大于30毫摩尔的浓度下有活性。
人S1P1 GTPy 35 S结合测定：
人S1P1 GTPy35S依赖结合测定测量功能性人S1P1拮抗剂，例如干扰S1P诱导的GTPy35S结合的化合物。此测定基于闪烁亲近并在加入探查激动剂S1P和不同浓度的拮抗化合物后测量S1P诱导的GTPy35S与稳定表达S1P1的CHO膜的结合。将来源于表达人S1P1的CHO细胞的膜蛋白吸附到用闪烁流体浸透的凝集素珠(SPA珠)并分配在96孔板中。向珠/膜混合物中加入不同浓度的检验化合物并在加入0.5nM到5nM S1P(分别～E50～EC90，)前轻轻地混合15分钟。在进一步孵育15分钟后加入GTPy35S以开始测定。通过在2小时后离心分离停止反应并用TopCount NXT仪器对板进行测量。在该测定中本发明的化合物一般地在<1nM到30μM，通常在小于1纳摩尔到1微摩尔的浓度范围内有活性。
B.体内
如下面的测定中所确定，式I的化合物通常诱导血液淋巴细胞衰竭。
循环淋巴细胞的测量
将检验化合物(或其盐)溶解在如水、盐水、PEG(聚乙二醇)200或PBS(磷酸盐缓冲的盐水)的溶媒中。通过皮下应用给大鼠(Lewis种，雄性，6-12周龄)施用高至在2ml/kg溶媒中的100mg/kg的检验化合物。分别将溶媒或溶解在盐水中的参照盐(参照盐为N-甲基-D-葡萄糖胺乙酸酯)和FTY720(0.3mg/kg)作为阴性和阳性对照。
在施用检验化合物0、2、8、24小时后，在短效的异氟烷麻醉下从舌下静脉取血。将全血液样品进行血液学分析。用自动分析仪测定外周淋巴细胞数。Haemathology系统在两个独立的通道利用光散射、细胞化学染色和核密度的结合测量全部和分类的白细胞数。用2至4只大鼠评价每一筛选化合物的淋巴细胞衰竭活性。这一结果为ED50，其定义为诱导50％血液淋巴细胞数减少的有效剂量。按照上述测定检验的式I的化合物一般具有低于50mg/kg的ED50。
因此，式I的化合物用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，例如在移植中，诸如急性或慢性的细胞、组织或器官的同种或-异种移植物排斥反应或移植物功能恢复延迟、移植物抗宿主病；自身免疫病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其有关障碍、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、葡萄膜炎、银屑病、格雷夫斯眼病、斑秃和其它；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触型皮炎；任选与潜在异常反应有关的炎症疾病，例如炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎，另外还包括湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导障碍的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注损伤(例如心肌梗死、中风、肠缺血)、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克；癌症，例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌性感染或老年痴呆。细胞、组织或实体器官移植的实施包括例如如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。此外，式I的化合物可用于治疗和/或预防与血管发生失调相关的疾病或障碍，例如由眼睛血管新生引起的疾病，尤其是视网膜疾病(糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑变性)；银屑病；成血管细胞瘤，例如“草莓斑”(＝血管瘤)；各种炎症性疾病，诸如关节炎，尤其是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和在移植后发生的动脉粥样硬化、子宫内膜异位症或慢性哮喘；并尤其是肿瘤疾病(实体瘤，但还有白血病和其它液态肿瘤)。
本发明优选地提供：
1.1在需要此治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排异反应的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式I的化合物或其可药用盐；
1.2在需要此治疗的个体中预防或治疗自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、银屑病或多发性硬化症的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式I的化合物或其可药用盐；
1.3在需要此治疗的个体中预防或治疗多发性硬化症的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式I的化合物或其可药用盐；
2.游离形式或可药用盐形式的式1化合物，其在例如上面1.1、1.2或1.3项下所述的任何方法中用作药物。
3.药物组合物，其在例如上面1.1、1.2或1.3项下所述的任何方法中使用，该药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及可药用稀释剂或载体。
4.用于制备在上面1.1、1.2或1.3中所述的任何方法中使用的药物组合物的式I化合物或其可药用盐。
5.如上文所定义的方法，该方法包括将治疗有效、无毒的量的式I化合物和至少一种第二药物例如同时或先后地联合施用，所述第二药物例如为下述的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗药。
6.药物组合产品，例如药盒，其包含a)第一种药物，其为本文所公开的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种共同施用的药物，例如免疫抑制剂、免疫调制剂、抗炎药、化疗药或抗感染药。所述药盒可以包括其施用说明书。
对于上述用途而言，所需剂量当然根据给药方式、待治疗的特定病症以及所需的疗效而变化。
通常，推荐日剂量约为0.03-5.0mg/kg体重的系统性给药可得到令人满意的结果。在较大的哺乳动物(例如人类)中推荐的日剂量约为0.5mg至约500mg，该剂量例如以至多每天四次的分剂量或以或者以缓释形式方便地施用。用于口服施用的适宜的单位剂量形式包含约0.1-50mg的活性成分。
式I的化合物可以通过任何常规的途径施用，特别是胃肠内施用，如以片剂或胶囊形式口服施用，或胃肠外施用，例如以可注射的溶液或悬浮液的形式施用，局部施用，如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳霜剂形式；或以鼻制剂或栓剂的形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的式I的化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过与可药用载体或稀释剂混合的常规方式进行生产。
式I的化合物可以如上所述的游离形式或可药用盐的形式施用。这样的盐可以常规方式制备并具有与游离化合物相同级别的活性。这些化合物优选的施用途径是用盐、例如N-甲基-D-葡萄糖胺盐或D-葡萄糖盐的胃肠外施用。
式I的化合物可以单独作为活性成分施用或例如作为辅助剂与其它药物联合施用，所述其它药物为：例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药物，它们用于例如治疗或预防同种-或异种移植物的急性或慢性排斥反应或炎症或自身免疫病，或者化疗药物，例如恶性细胞抗增殖药物。例如，式I的化合物可以与下列药物组合使用：钙神经素抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷怕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷怕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；霉酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或免疫抑制的同系物、类似物或其衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO 03/82859中所公开的，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-苯亚甲基-氰基乙酰胺-α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tryphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3’-溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3’，5’-二溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(以游离形式或可药用盐形式)，例如-单柠檬酸盐(也称为CP-690,550)或WO 04/052359或WO05/066156中公开的化合物；免疫抑制的单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如重组结合分子，其具有至少一部分CTLA4的胞外结构域或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4至少胞外结构域部分或其突变体，例如CTLA4lg(例如被指定为ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗药物，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染药物。
本文所采用的术语“共同施用”或“联合施用”或类似术语是指包括将选定的治疗药物给单个患者施用，并意欲包括其中药物并不是必须通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用术语“药物组合产品”是指通过混合或组合一种以上的活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定或非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(例如式I的化合物和共同施用的药物)以单一的实体或剂型同时给患者施用。术语“非固定组合”是指将活性成分(例如式I的化合物和共同施用的药物)以分开的实体同时地、并存地或者先后地(没有特定时间限制)给患者施用，其中这类施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也用于鸡尾酒疗法，例如3种或更多活性成分的施用。

Claims (13)

1.式1的化合物或其可药用盐或其可药用且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143C00021
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自N或CR6，
在各种情况下R6独立地选自H、卤素、氰基、OH或任选取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，
R6上任选的取代基选自C1-C6烷氧基、OH、卤素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巯基、COOH；
R1和R2各自独立地选自H或C1-C6烷基，或合在一起为O；
R3为在任何位置被一个或多个取代基R3’任选地取代的C1-C6烷基，
R3’独立地选自COOR11、CON(R12)2、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、巯基和磺酰基，
任选的取代基R3’本身任选地被一个或多个COOR11、CON(R12)2、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、巯基、磺酰基所取代；
两个R3’可以与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的或不饱和的碳环，该碳环任选地含有至多2个选自CO、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2的环成员；
其中R11独立地为H、C1-C6烷基或苄基；且R12独立地为H、OH、C1-C6烷基、苄基或酰基；
R4为氢、酰基或C1-C6烷基；
或R3和R4连接在一起形成4、5、6或7元任选地被一个或多个基团R3’所取代的碳环或杂环；
R5为任选取代的芳基或杂芳基，
R5上任选的取代基为一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基、杂芳基、巯基的基团，
其中R5上的取代基本身任选地被卤素、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基或杂芳基所取代；
R10为H或任选取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，
R10上任选的取代基选自C1-C6烷氧基、OH、卤素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巯基、COOH。
2.具有式II结构的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其药学上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5和R10如权利要求I所定义，且
其中R7选自H或任选取代的C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基，
R7上任选的取代基选自OH、C1-C6烷氧基和N(R12)2；
R8选自H或C1-C6烷基；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和的或不饱和的环，该环任选地含有至多2个选自CO、CHCOOH、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2的环成员；且
R9为COOR11、CON(R12)2或四唑；
其中R11和R12各自独立地如权利要求1中所定义。
3.具有式III结构的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其药学上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐，
Figure A200780033143C00041
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如权利要求1中所定义。
4.具有式(IIIa)结构的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其药学上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143C00042
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如权利要求1所定义。
5.具有式(IIIb)结构的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其药学上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
Figure A200780033143C00043
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9、R10和R12如前述权利要求所定义，且其中n为1、2、3或4，优选地为1、2或4，更优选地为1或2。
6.具有式(IIIc)结构的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其药学上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成盐；
其中X1-X7、R1、R2、R4、R5、R9和R10如前述权利要求所定义，o和p为整数且独立地选自0、1、2、3、4或5，条件是o+p之和为1到5，更优选o+p为1到4；且Y为CH2、CO、CHCOOH、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2。
7.制备游离形式或盐形式的权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括下列的步骤：
a)对于其中R1和R2合在一起为O的式(I)的化合物，使用适宜的偶联试剂和碱，将式(IV)的羧酸与任选保护的式(V)的胺或其盐进行偶联，如有必要接着进行脱保护：
Figure A200780033143C00052
b)对于其中R1和R2均为H的式(I)化合物，使用还原剂，在还原氨基化条件下，将式(VI)的醛与任选保护的式(V)的胺或其盐进行反应，接着进行任选的脱保护：
Figure A200780033143C00061
c)对于其中R1和R2为烷基、或R1和R2合在一起为O的式(I)的化合物，将式(VII)的任选保护的苯胺与式(VIII)的磺酰氯在碱如吡啶或三乙胺存在下进行反应，接着进行任选的脱保护：
Figure A200780033143C00062
d)对于其中R3上一个任选的取代基为COOH的式(I)的化合物，将式(IX)的聚合物结合的苯胺与式(VIII)的磺酰氯在碱如吡啶或DMAP的存在下进行反应，接着进行从聚合物脱离的酸裂解：
Figure A200780033143C00063
8.根据前述权利要求中的任意一项的化合物和活性剂的组合，所述活性剂选自免疫抑制或免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物、钙神经素抑制剂、mTOR抑制剂、皮质类固醇；PKC抑制剂、JAK3激酶抑制剂、免疫抑制单克隆抗体、粘附分子抑制剂或抗感染剂，同时地、分开地或先后地使用。
9.用作药物的根据前述权利要求中的任意一项的化合物或组合或其药学上可接受且可裂解的酯。
10.根据前述权利要求中的任意一项的化合物在制备治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的药物中的用途。
11.治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的方法，包括给予有这样的治疗需要的患者施用有效量的根据前述权利要求中的任意一项的化合物，或其酸加成盐。
12.根据前述权利要求的任意项的治疗方法，或化合物的用途或使用的化合物，其中所述的疾病或所述的障碍的所述的治疗为移植，诸如急性或慢性的细胞、组织或器官的同种或-异种移植物排斥反应或移植物功能恢复延迟、移植物抗宿主病；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其有关障碍、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、葡萄膜炎、银屑病、格雷夫斯眼病、斑秃和其它；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触型皮炎；任选与潜在异常反应有关的炎症疾病，例如炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎，另外还包括湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导障碍的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注损伤例如心肌梗死、中风、肠缺血，肾衰竭或出血性休克、创伤性休克；癌症，例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌性感染或老年痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。
13.药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体组合的前述权利要求的任意一项的化合物或其可药用且可裂解的酯，或其酸加成盐。
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