CN104080766A - 含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐 - Google Patents

含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由以下化学式1表示的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上可接受的其盐。上述磺酰胺衍生物抑制11β-羟类固醇脱氢酶1的活性，从而在治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的各种疾病方面非常有用。化学式1

Description

含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐
技术领域
本发明涉及含有金刚烷的磺酰胺衍生物及药剂学上能够接受的其盐，以及包含它们的药剂学组合物。
背景技术
最近，伴随着环境变化，由饮食生活及生活习惯的变化引起的肥胖、血糖异常、高血压、高血脂及重复此类多个危险因子的代谢综合征患者在全世界范围内逐渐增多，并逐渐遍布全世界。而这些将肥胖，尤其是内脏肥胖、2型糖尿病、高脂血脂症、高血压、动脉硬化症、动脉性心脏疾病及最终的慢性肾衰竭作为特征（C.T.Montague et.al.，diabetes，49，883-888（2000））。
糖皮质激素（Glucocorticoid）及11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1，11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1）在脂肪间质细胞分化为成熟的脂肪细胞方面公知为重要因子。在肥胖患者的内脏间质细胞中，11β-羟基类固醇脱氢酶1信使核糖核酸（mRNA，MessageRibonucleic Acid）的水准与皮下组织相比较，得到增加，并且，转基因小鼠的脂肪组织中的11β-羟基类固醇脱氢酶1的超表达与脂肪组织、内脏肥胖、胰岛素敏感性、2型糖尿病、高脂血症及贪食症中的皮质甾酮（Corticosterone）的增加相关（H.Masuzaki et.al.，Science，294，2166-2170（2001））。因此，看得出11β-羟基类固醇脱氢酶1主要干预内脏肥胖及代谢综合征的发达。
作为糖皮质激素的皮质醇（cortisol）对糖皮质激素受体以非常强的亲和力相结合。它们之间的结合对多种基因的转录进行激活，而由此减少胰岛素的分泌，从而在胰岛素信号传导方面存在问题，并引发肝中的糖质新生（gluconeogenesis），增加脂肪细胞的分化，最终引发包括糖尿病的多种代谢性疾病。
羟化类固醇脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenase；HSDs）存在很多种类，羟化类固醇脱氢酶将类固醇激素转换为类固醇激素的非活性代谢产物，从而调节类固醇激素的占有及激活（Nobel et al.，Eur.J.Biochem.，268:4113-4125（2001））。
即，11β-羟基类固醇脱氢酶1是将可的松（cortisone）转换为皮质醇的酶，并且，11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）是将皮质醇转换为可的松的酶。
作为同种型（isoform）1的11β-羟基类固醇脱氢酶1在肝、脂肪组织、脑、肺及其他糖皮质激素组织中广泛表达，相反，作为同种型2的11β-羟基类固醇脱氢酶2的表达只在如肾脏、肠及胎盘等盐皮质激素（mineralocorticoid）受体的组织中进行有限的表达。此时，11β-羟基类固醇脱氢酶2的抑制与高血压之类的严重的副作用相关。
抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1，从而减少脂肪间质细胞的分化，并增加脂肪间质细胞的增殖。并且，糖皮质激素的缺乏（肾上腺切除术）会增进用于促进食欲不振及减轻体重的胰岛素及瘦蛋白的能力，而这一功效会通过投用糖皮质激素来逆转（P.M.Stewart et.al.，TrendsEndocrin.Metabol，13，94-96（2002））。
过度的皮质醇与包括糖尿病、肥胖、血脂障碍（dyslipidemia）、胰岛素的抗性及高血压的多个障碍相关。若投用11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，则在靶组织中降低皮质醇及其他11β-羟基类固醇的水准，由此降低过量皮质醇及其他11β-羟基类固醇的效果。因此，11β-羟基类固醇脱氢酶1是与通过糖皮质激素作用的减少来缓解的多个障碍相关的潜在治疗靶，并且，11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制能够用于预防、治疗或调节如糖尿病、肥胖、高血压或血脂障碍等异常高水准的皮质醇及由其他11β-羟基类固醇介导的疾病。如同降低皮质醇水准一样，在脑中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性也能在治疗或缓解不安、忧郁、认知障碍（cognitive impairment）或年龄-相关认知功能障碍方面非常有用（Seckl，et al.，Endocrinology，142:1371-1376（2001））。
皮质醇是公认的重要抗炎激素，且在肝中起到针对胰岛素作用的拮抗剂的作用，使得胰岛素敏感性减少，从而在肝中提升葡萄糖的水准，增加糖质新生。已经受损的具有葡萄糖抗性（glucose tolerance）的患者在存在异常高水准的皮质醇时，引发2型糖尿病发病的可能性更高（Long et al.，J.Exp.Med.，63:465-490（1936）；Houssay，Endocrinology，30:884-892（1942））。并且，也证明了11β-羟基类固醇脱氢酶1对肝中的葡萄糖的生产及局部糖皮质激素效果的调节起重要作用（Jamieson etal.，J.Endocrinol.，165:685-692（2000））。文献（Walker，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80:3155-3159（1995））中的报告指出，通过投用非特异性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂生胃酮（carbenoxolone），能够改善人类的肝胰岛素敏感性。
并且，在糖尿病治疗中11β-羟基类固醇脱氢酶1的推断的作用机理得到利用小鼠及大鼠实施的多种实验结果的支持。此类研究结果显示，肝葡萄糖生产中的重要的两个酶，即，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK，phosphoenolpyruvate carboxykinase）及葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的活性和mRNA的水准因11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的投用而被减少。并且显示出，血糖水准及肝葡萄糖生产在11β-羟基类固醇脱氢酶1剔除（knockout）小鼠中被减少。通过利用此类小鼠的剔除模型收集的追加数据，基础水准的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶与糖皮质激素独立进行调节，从而确认为11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制不会引起低血糖症（Kotelevtsev et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，94:14924-14929（1997））。
因此，投用治疗有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂对糖尿病，尤其对非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM，2型糖尿病）症状的治疗、调节及缓解有效，而规律性地投用治疗有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂推迟或预防糖尿病，尤其是人类的糖尿病的发病。
由皮质醇水准的增加引起的效果在患有库欣综合征（Cushing'sSyndrome）的患者中能够观察到，这是一种将血流内高度水准的皮质醇作为特征的代谢疾病。库欣综合征患者常常引发非胰岛素依赖性糖尿病。
高度水准的皮质醇与肥胖相关，而这是由基于皮质醇的肝内糖质新生的增加而产生。腹部肥胖与类似葡萄糖抗性、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）、高血压、极低密度脂蛋白（VLDL，Very low density lipoprotein）上升及高密度脂蛋白（HDL，high-density lipoprotein）减少之类的代谢综合征的其他因子有密切相关（Montague et al.，diabetes，49:883-888（2000））。据报道，前脂肪细胞（pre-adipocyte）（基质细胞）中的11β-羟基类固醇脱氢酶1用于减少分化为脂肪细胞的速度。这预计是减少网膜脂肪库（omental fatdepot），由此能够减少中心性肥胖（Bujalska et al.，Lancet，349:1210-1213（1997））。
因此，投用有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂有利于肥胖的治疗或调节。使用11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的长期治疗，尤其是患者在与调节的膳食及运动并行使用11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的情况下，对推迟或预防肥胖开始方面非常有用。
若成熟的脂肪细胞中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1，则纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）的分泌将会减少，且这如报告（Halleux et al.，J.Clin.endocrinol.Metab.，84:4097-4105（1999））所述，是独立的心血管危险因子。并且，视为糖皮质激素活性及特定心血管危险因子之间存在相互关系，由此能够期待糖皮质继续效果的减少会对特定心血管疾病的治疗或预防有用（Walker et al.，Hypertension，31:891-895（1998）；及Fraser et al.，Hypertension，33:1364-1368（1999））。
高血压及血脂障碍引发动脉粥样硬化的发病，11β-羟基类固醇脱氢酶1活性的抑制及皮质醇的数量减少有利于高血压的治疗或调节，因此，投用治疗有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂尤其有利于动脉粥样硬化的治疗、改善及预防。
11β-羟基类固醇脱氢酶1与食欲调节过程相关，这将会在体重相关障碍中起到附加作用。肾上腺切除术（adrenalectomy）均增加饮食的摄取及下丘脑神经肽Y的表达，从而减少绝食的效果。这揭示由于糖皮质激素起到促进饮食摄取的作用，在脑中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1时，增加饱腹感，减少饮食摄取的可能性（Woods et al.，Science，280:1378-1383（1998））。
通过11β-羟基类固醇脱氢酶1的调节达成的另一可能的治疗效果是与多种胰腺滋养物（pancreatic aliments）相关的效果。有报告指出，老鼠的胰腺β-细胞中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1时，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌会增加（Davani et al.，J.Biol.Chem.，275:34841-34844（2000））。这与以往的研究结果一致，即，减少由糖皮质激素引起的生物体内胰腺胰岛素的排放（Billaudel et al.，Horm.Metab.Res.，11:555-560（1979））。因此，11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制除了脂肪的减少及对肝起到预想的效果之外，将给糖尿病的治疗也会带来有利的效果。
脑中的过度水准的皮质醇也能通过神经毒素的效力增强（potentiation）引起神经元的损失或功能障碍。若投用有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，则减少、缓解、调节或预防与老化相关的认知障碍及神经元功能障碍。认知障碍与老化及脑中的过度水准的皮质醇相关（参照J.R.Seckl及B.R.Walker，Endocrinology，142:13711376（2001），以及本说明书中引用的参照文献）。11β-羟基类固醇脱氢酶1还会调节脑中的糖皮质激素的活性，由此贡献于神经毒性（Rajanet al.，Neuroscience，16:65-70（1996）；Seckl et al.，Necroendocrinol.，18:49-99（2000））。应激和/或糖皮质激素影响认知功能（de Quervain etal.，Nature，394:787-790（1998）），并在利用非特异性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂进行处理的大鼠身上表现出记忆力有着相当的提高。此类报告揭示，追加脑中糖皮质激素的已知效果，抑制脑中的11β-羟基类固醇脱氢酶1时，能够对不安、忧郁及相关异常带来肯定的治疗效果（Tronche et al.，Nature Genetics，23:99-103（1999））。在海马细胞中，11β-羟基类固醇脱氢酶1将11-二氢皮质甾酮非活性化为皮质甾酮，并增加激酶神经毒性，从而引发年龄相关学习障碍（age-relatedlearning impairment）。因此，预计11β-羟基类固醇脱氢酶1的选择性抑制剂用于抑制基于年龄的海马功能减少（Yau et al.，Proc Natl.Acad.Sci.USA，98:4716-4721（2001））。因此，在人类脑中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1时，将会缓解认知障碍、忧郁症及食欲增加之类的神经元功能上的有害的糖皮质激素-介导效果。
并且，11β-羟基类固醇脱氢酶1视为起到免疫调节作用，上述免疫调节作用以糖皮质激素抑制免疫系统的普遍认识为基础。
已知，免疫系统及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA，hypothalamic-pituitary-adrenal）轴之间存在动态相互作用（Rook，Baillier's Clin.Endocrinol.Metab.，13:576-581（2000）），并且，糖皮质激素有助于细胞-介导反应及体液反应之间的均衡。可被应激诱导的糖皮质激素活性的增加与体液反应相关，并在抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1时，能够将反应转换为细胞系反应。在结核、麻风病及疥疮之类的特定疾病状态或过度的应激状态下，高度的糖皮质激素的活性会将免疫反应转换为体液反应，此时，事实上细胞系反应有可能更加有利于患者。11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性抑制及糖皮质激素水准的临时减少在另一方面将免疫反应转换为细胞系反应（D.Mason，Immunology Today，，12:57-60（1991）及G.A.Vt.Rook，Baillier's Clin.Endocrinol.Metab.，13:576-581（1999））。此时，11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制的可替代有效性增强与免疫化相关的临时的免疫反应，从而确保获得细胞系反应。
糖皮质激素靶受体以及羟化类固醇脱氢酶的水准与绿内障的感受性（susceptibility）相关（J.Stokes et al.，Invest.Ophthalmol.，41:1629-1638（2000））。并且，还报告了11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制及眼压低下之间的相关性（Walker et al.，poster P3-698at the Endocrine societymeeting June12-15，1999，San Diego）。投用非特异性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂生胃酮时，显示出眼压减少至普通患者的20％。眼睛中的11β-羟基类固醇脱氢酶1在角膜上皮、角膜的无色素（non-pigmented）上皮（生成房水的部位）、睫状肌及虹膜的括约肌和扩张肌的基本细胞中全面表达。对比之下，作为分离的同工酶（distantisoenzyme）的11β-羟基类固醇脱氢酶2则在无色素睫状体的上皮及角膜的内皮中高度表达。什么样的羟化类固醇脱氢酶也都未在小梁网（trabecular meshwork）中发现，且这是排水部位。因此，11β-羟基类固醇脱氢酶1起到生成房水的作用，并且，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性有利于在绿内障的治疗中减少眼压。
糖皮质激素也对骨骼的发达及功能起到必要的作用，但存在过多的情况下，也对骨骼的发达及功能不利。受糖皮质激素诱导的骨骼损失，部分来源于成骨细胞增殖及胶原蛋白合成的抑制（C.H.Kim et al.，J.Endocrinol.，162:371379（1999））。有报告指出，对骨结节（bonenodule）的形成产生的糖皮质激素的不利效果能够通过投用作为非特异性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的生胃酮而被减少（C.G.Bellows etal.，Bone，23:119-125（1998））。附加的报告书中提出，由于11β-羟基类固醇脱氢酶1，在破骨细胞中会增加活性糖皮质激素的水准，从而能够强化骨吸收（M.S.Cooper et al.，Bone，27:375-381（2000））。此类结果说明，通过由11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制合并起作用的一个以上的机理，能够对骨质疏松症带来有利的效果。
11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂公开在例如，WWO2007/057768、WO2005/108359、WO2009/026422、JP2007197369、WO2005/108361、WO2007/068330、WO0410629、WO03065983、WO04089896、WO04089380、WO04065351、WO04033427、WO04041264、US2005/02405534、WO025108359、WO2006/074244、WO2005/108359、WO2008/101914或WO2009/026422中。但是，具有金刚烷基的磺酰胺衍生物尚未公开为活性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂。
本说明书的全文中参照多篇论文及专利文献，并标有其引用。引用的论文及专利文献的公开内容全部插入本说明书中，从而更加明确地说明本发明所属技术领域的水准及本发明的内容。
发明内容
要解决的问题
本发明者为了研发对11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-hydr氧steroid dehydrogenase type1）相关的多种疾病有效的治疗剂而付出了努力研究。结果，确认了到目前为止还未研发的含新结构金刚烷基（adamantyl）的磺酰胺衍生物对11β-羟基类固醇脱氢酶1具有优秀的抑制活性，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供含新的金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐。
本发明的再一目的在于，提供11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制剂。
本发明的另一目的在于，提供11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
本发明的还一目的在于，提供11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗方法。
本发明的其他目的及优点通过以下说明的发明内容、权利要求书及附图，将变得更加明确。
解决问题的手段
根据本发明的一实施方式，本发明提供由以下化学式1来表示的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐：
化学式1
在上述化学式中，R1表示H、C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、非取代的苄基或者由卤素、C1-C6烷基或OCX3（X为卤素）取代的苄基、苯基乙基、C1-C6烷氧基羰基、苯基乙酰基、萘基、或卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CX3（X为卤素）、OCX3（X为卤素）、氰基、硝基或5元～10元环的芳基或由杂芳基取代的5元～10元环的芳基；R2及R3分别独立表示C1-C6烷基、或C2-C6烯基，或者R2及R3形成环结构，上述环结构为
R4及R5分别独立表示H、或C1-C6烷基；R6表示H、OH、COOR7、或CONR7R7；R7表示H、或C1-C6烷基；n表示1～3的整数。
本发明者为了研发对11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的多种疾病有效的治疗剂而做出了努力研究。其结果，确认了到目前为止还未研发的含新结构金刚烷基（adamantyl）的磺酰胺衍生物对11β-羟基类固醇脱氢酶1具有优秀的抑制活性，从而完成了本发明。
根据本发明，本发明的化学式1的化合物有效地抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1，上述11β-羟基类固醇脱氢酶1生成作为糖皮质激素的皮质醇，上述皮质醇减少胰岛素的分泌，引发肝中的糖质新生（gluconeogenesis），并增加脂肪细胞的分化。因此，本发明的化合物能够有用地利用于治疗或预防胰岛素抵抗性相关的代谢综合征、肥胖等11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病。
本说明书中的术语“烷基（alkyl）”意味着直链或支链的饱和烃基（saturated hydrocarbon radical），包含例如，甲基（methyl）、乙基（ethyl）、丙基（propyl）、异丁基（isobutyl）、戊基（pentyl）或己基（hexyl）等。C1-C6烷基意味着具有碳原子数1至6的烷基单元的烷基，在C1-C6烷基被取代的情况下，并不包含取代体的碳原子数。在化学式1中，R1位置的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C2烷基。
本说明书中的术语“卤素（halogen）”表示卤素族元素，并包含例如，氟、氯、溴及碘。
本说明书中的术语“烯基（alkenyl）”表示具有指定碳原子数的直链或支链的不饱和烃基，包含例如，乙川（ethenyl）、乙烯基（vinyl）、丙烯基（propenyl）、烯丙基（allyl）、异丙烯基（isopropenyl）、丁烯基（butenyl）、异丁烯基（isobutenyl）、t-丁烯基（t-butenyl）、n-戊烯基（n-pentenyl）及n-己烯基（n-hexenyl）等。化学式1中，R2或R3的C2-C6烯基意味着具有碳原子数2至6的烯基单元的烯基，在C2-C6烯基被取代的情况下，并不包含取代体的碳原子数。
本说明书中的术语“芳基（aryl）”意味着整体或部分不饱和，并具有芳香性（aromaticity）的取代或非取代的单环或多环的碳环。
本说明书中的术语“杂芳基（heteroaryl）”作为杂原子，意味着在环内包含氧、硫或氮的杂环芳香基。优选地，杂原子为氧。杂原子的数量为1～4，优选为1～2。杂芳基中的芳基优选为单芳基（monoaryl）或联芳基（biaryl）。
本说明书中的术语“烷氧基（alkoxy）”意味着乙醇中去除氢而形成的自由基，在C1-C6烷氧基被取代的情况下，并不包含碳原子数。
根据本发明的优选实施例，本发明的化学式1的R1表示卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基或由5元～10元环的芳基或杂芳基取代的苯基或萘基；n表示1。
更详细地，本发明的由化学式1表示的本发明的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物选自包含如下衍生物的组中：
（1）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（2-氧代-2-苯基乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-（2-oxo-2-phenyl ethyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（2）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide)；
（3）叔丁基6-（2-（金刚烷-2-氨基）-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐-1，1-二氧化物（tert-butyl6-（2-（adamantane-2-ylamino）-2-oxoethyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-carboxylate-1，1-dioxide）；
（4）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺盐酸盐（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide hydrochloride）；
（5）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-苄基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-benzyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（6）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-fluorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（7）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲氧基）苄基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-（4-（trifluoromethoxy）benzyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（8）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-chlorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（9）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲基苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-methylbenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（10）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-chlorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（11）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-fluorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（12）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲氧基苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-methoxybenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（13）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（2-chlorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（14）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（2-fluorobenzyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（15）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯乙基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-phenethyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（16）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（17）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（18）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（19）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（20）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-methoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（21）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3-methoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（22）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（23）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（3，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（24）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-（p-tolyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（25）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-5-phenyl-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamide）；
（26）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（27）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propanamide）；
（28）甲基-4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸盐（methyl-4-（2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxylate）；
（29）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸（4-（2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxylicacid）；
（30）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲基）苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-（4-（trifluoromethyl）phenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（31）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（4-cyanophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（32）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-（naphthalene-2-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（33）甲基-4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸盐（methyl-4-（2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxylate）；
（34）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（35）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-环己基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-cyclohexyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（36）4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸（4-（2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxylic acid）；
（37）2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（38）2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（39）2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（40）2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（41）2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（42）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（43）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（44）4-（2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（45）4-（2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（46）2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（3，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（47）2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（3-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（48）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-乙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（6-ethyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（49）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（50）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（51）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（2-丙炔-1-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（1，1-deoxydo-6-（prop-2-yn-1-yl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（52）4-（2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-methoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（53）4-（2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-methoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（54）4-（2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（p-tolyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（55）4-（2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（p-tolyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（56）4-（2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（57）N-（5-羟基金刚烷-2-基）-2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）-2-（6-（naphthalene-2-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamide）；
（58）2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺（2-（6-（4-cyanophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-N-（5-hydroxyadamantane-2-yl）acetamide）；
（59）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（60）4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（61）4-（2-（1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-5-phenyl-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（62）4-（2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲基）苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（4-（trifluoromethyl）phenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（63）4-（2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（naphthalene-2-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（64）4-（2-（5-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（5-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（65）4-（2-（5-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（5-（2-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（66）4-（2-（5-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（5-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（67）N-（金刚烷-2-基）-2-（5-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（5-（2-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamide）；
（68）N-（金刚烷-2-基）-2-（5-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺（N-（adamantane-2-yl）-2-（5-（4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamide）；
（69）4-（2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（70）4-（2-（6-（4-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-methoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（71）4-（2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-cyanophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（72）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（73）4-（2-（6-（4-氯奈-1-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloronaphthalene-1-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（74）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（75）4-（2-（6-（2，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（76）4-（2-（6-（3，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，4-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（77）4-（2-（1，1-二氧化-5-（o-甲苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-5-（o-tolyl）-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（78）4-（2-（5-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（5-（benzo[d][1，3]dioxole-5-yl）-1，1-deoxydo-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（79）4-（2-（6-（3，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，4-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（80）4-（2-（6-（2，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（81）4-（2-（6-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（benzo[d][1，3]dioxole-5-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（82）4-（2-（6-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（benzo[d][1，3]dioxole-5-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（83）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（84）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（85）4-（2-（6-（2，5-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，5-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（86）4-（2-（6-（2，5-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，5-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（87）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（88）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（89）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trifluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（90）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trifluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（91）4-（2-（6-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（92）4-（2-（6-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（93）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（94）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（95）4-（2-（6-（2-溴苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（96）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，5-trifluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（97）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-2-甲基丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-2-methyl propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（98）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-2-甲基丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）-2-methyl propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（99）4-（2-（6-（2，5-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，5-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（100）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，5-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（101）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，5-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（102）4-（2-（6-（2，6-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（103）4-（2-（6-（2，6-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-difluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（104）4-（2-（6-（2-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（105）4-（2-（6-（4-氯-2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（106）4-（2-（6-（4-氯-2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（107）4-（2-（6-（2，5-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，5-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（108）4-（2-（6-（2-溴苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（109）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，5-trifluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（110）4-（2-（6-（2-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（111）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，3，5，6-四氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，3，5，6-tetrafluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（112）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，3，5，6-四氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，3，5，6-tetrafluorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（113）4-（2-（6-（2，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（114）4-（2-（6-（2，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（115）4-（2-（6-（2-氯-5-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-5-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（116）4-（2-（6-（2-氯-5-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-5-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（117）4-（2-（6-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（118）4-（2-（6-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（119）4-（2-（6-（2，3-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，3-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（120）4-（2-（6-（2，3-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，3-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（121）4-（2-（6-（2，6-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（122）4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-7-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，7-thiadiazepan-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（123）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（methyl（N-methyl-N-（2，4，6-trichlorophenyl）sulfamoyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（124）4-（2-（1，1-二氧化-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-5-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（125）4-（2-（1，1-二氧化-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-5-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（126）4-（2-（乙基（N-乙基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（ethyl（N-ethyl-N-（2，4，6-trichlorophenyl）sulfamoyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（127）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，5-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（methyl（N-methyl-N-（2，4，5-trichlorophenyl）sulfamoyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（128）4-（2-（3-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（3-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（129）4-（2-（（N-（2-氟苯基）-N-甲基氨基磺酰基）（甲基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（（N-（2-fluorophenyl）-N-methyl sulfamoyl）（methyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（130）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氟苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（methyl（N-methyl-N-（2，4，6-trifluorophenyl）sulfamoyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（131）4-（2-（1，1-二氧化-6-（o-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（o-tolyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（132）4-（2-（6-（2-乙基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-ethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（133）4-（2-（6-（3-氯-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-chloro-2-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（134）4-（2-（6-（4-氯-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（135）4-（2-（6-（3-氟-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3-fluoro-2-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（136）4-（2-（6-（4-氟-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-fluoro-2-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（137）4-（2-（6-（2-氟-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluoro-6-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（138）4-（2-（6-（2，6-二氯-3-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-3-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（139）4-（2-（1，1-二氧化-6-（3，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（3，4，5-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（140）4-（2-（6-（2-氯-4，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4，6-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（141）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-4-（（四氢化-2H-吡喃-2-基）氧）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-4-（（tetra hydro-2H-pyran-2-yl）oxy）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（142）4-（2-（6-（2-氟苯基）-4-羟基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-fluorophenyl）-4-hydroxy-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（143）4-（2-（6-均三甲苯基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-mesityl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（144）4-（2-（6-（2，5-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，5-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（145）4-（2-（6-（2，4-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（146）4-（2-（6-（[1，1'-联苯]-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（[1，1'-Biphenyl]-2-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（147）4-（2-（6-（2-甲氧基-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-methoxy-6-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（148）4-（2-（6-（4-甲氧基-2，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-methoxy-2，6-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（149）4-（2-（6-（2-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-cyanophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（150）4-（2-（6-（2，6-二溴-4-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dibromo-4-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（151）4-（2-（6-（2，4-二氯-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-dichloro-6-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（152）4-（2-（6-（4-溴-2-氯-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-bromo-2-chloro-6-methylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（153）4-（2-（6-（2，4-二甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，4-dimethoxyphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（154）4-（2-（6-（2-乙酰胺基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-acetamidophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（155）4-（2-（6-（2，3-二氢-1H-茚-4-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，3-dihydro-1H-indene-4-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（156）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（157）4-（2-（6-（4-溴-2，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-bromo-2，6-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（158）4-（2-（6-（2-溴-4，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4，6-dimethylphenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（159）4-（2-（6-（2，6-二溴-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dibromo-4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（160）4-（2-（6-（2-溴-6-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-6-chloro-4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（161）4-（2-（6-（2-溴-6-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-6-chloro-4-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（162）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，4，2，6-二噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，4，2，6-dithiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（163）4-（2-（1，1，4，4-四氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，4，2，6-二噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1，4，4-tetraoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，4，2，6-dithiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（164）4-（2-（4-氯-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-chloro-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（165）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（166）4-（2-（6-（2-溴-4，6-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4，6-dichlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（167）4-（2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-hydroxy-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（168）4-（2-（1，1-二氧化-4-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-4-oxo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（169）4-（2-（4-甲氧基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methoxy-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（170）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲氧基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethoxy）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（171）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（172）4-（2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4，4-difluoro-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（173）4-（2-（4-羟基-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-hydroxy-4-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichloro phenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（174）4-（2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-4-（三氟甲基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-hydroxy-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-4-（trifluoromethyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（175）4-（2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methylene-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（176）4-（2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6，6-deoxydo-7-（2，4，6-trichlorophenyl）-6-thia-5，7-diazaspiro[2.5]octane-5-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（177）4-（2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4，4-dimethyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（178）4-（2-（6-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（179）4-（2-（6-（4-溴-2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-bromo-2-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（180）4-（2-（6-（2-溴-4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4-chlorophenyl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（181）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methyl-1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（182）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（183）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（184）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-methylene-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（185）4-（2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methylene-1，1-deoxydo-6-phenyl-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（186）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-4-亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl）-4-methylene-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（187）4-（2-（6-（4-氯-2-碘苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-iodophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（188）4-（2-（6-（2-碘苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-iodophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（189）4-（2-（1，1-二氧化-4-氧代-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-4-oxo-5-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，5-thiadiazolidine-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（190）4-（3-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（3-（4-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）propaneamido）adamantane-1-carboxamide）；
（191）4-（2-（1，1-二氧化-5-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-5-oxo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（192）4-（2-（6-（2-氯-4-硝基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-nitrophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（193）4-（2-（6-（4-氯-2-硝基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-chloro-2-nitrophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（194）4-（2-（2，2-二杂苯[c][1，2，5]噻二唑-1（3H）-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（2，2-deoxydobenzo[c][1，2，5]thiadiazole-1（3H）-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（195）4-（2-（（S）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（（S）-6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（196）4-（2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（（R）-6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（197）4-（2-（6-（2-氯-4-（甲基磺酰胺基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-（methylsulfonamido）phenyl）-4-methyl-1，1-dioxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（198）4-（2-（6-（4-乙酰胺基-2-氯苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-acetamido-2-chlorophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（199）4-（2-（6-（2-氯-4-（3-乙基脲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2-chloro-4-（3-ethylureido）phenyl）-4-methyl-1，1-dioxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（200）4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6，7-二氢-1，2，7-硫代二氮杂卓-2（3H）-基)乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（1，1-deoxydo-7-（2，4，6-trichlorophenyl）-6，7-dihydro-1，2，7-thiadiazepine-2（3H）-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（201）4-（2-（烯丙基（N-烯丙基-N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（allyl（N-allyl-N-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）sulfamoyl）amino）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（202）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-异丙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-isopropyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（203）4-（2-（（S）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（（S）-4-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（204）4-（2-（（R）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（（R）-4-methyl-1，1-deoxydo-6-（2，4，6-trichlorophenyl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（205）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-乙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（trifluoromethyl）phenyl）-4-ethyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（206）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（吡啶-2-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methyl-1，1-deoxydo-6-（pyridine-2-yl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（207）4-（2-（4-甲基-6-（5-硝基吡啶-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methyl-6-（5-nitropyridine-2-yl）-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（208）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（4-methyl-1，1-deoxydo-6-（5-（trifluoromethyl）pyridine-2-yl）-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（209）4-（2-（6-（4-溴-2，6-二氯苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（4-bromo-2，6-dichlorophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（210）4-（2-（6-（3，5-二氯-[1，1'-联苯]-4-基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，5-dichloro-[1，1'-biphenyl]-4-yl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（211）4-（2-（6-（3，5-二氯-2'，4'-二氟-[1，1'-联苯]-4-基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（3，5-dichloro-2'，4'-difluoro-[1，1'-biphenyl]-4-yl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（212）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（呋喃-2-基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-（furan-2-yl）phenyl）-4-methyl-1，1-dioxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（213）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-cyanophenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（214）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-甲基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-methylphenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；
（215）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-丙基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-propylphenyl）-4-methyl-1，1-deoxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）；以及
（216）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-环丙基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（4-（2-（6-（2，6-dichloro-4-cyclopropylphenyl）-4-methyl-1，1-dioxydo-1，2，6-thiadiazinane-2-yl）acetamido）adamantane-1-carboxamide）。
更优选地，本发明的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物选自包含4-（2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（3-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺及4-（2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺的组中。
本发明不仅包含由上述化学式1表示的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物化合物，还包含药学上能够接受的其盐。
药学上能够接受的本发明化学式1的衍生物的盐包含由药学上能够接受的游离酸（free acid）形成的酸加成盐。
酸加成盐从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸，氢溴酸、氢碘酸，亚硝酸或亚磷酸之类的无机酸类和脂肪族的单羧酸盐及二羧酸盐、苯基-取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯及烷烃酸盐、芳香族酸类、脂肪族酸类及芳香族磺酸类之类的无毒性有机酸，醋酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸及富马酸之类的有机酸中获得。此类药学上无毒的盐类包含硫酸盐（sulphate）、焦硫酸盐（pyrosulphate）、硫酸氢盐（bisulfate）、亚硫酸盐（sulfite）、重亚硫酸盐（bisulfite）、硝酸盐（nitrate）、磷酸盐（phosphate）、磷酸氢二（monohydrogen phosphate）、磷酸二氢（dihydrogen phosphate）、甲基磷酸（metha phosphate）、焦磷酸氯（pyrophosphate chloride）、溴化物（bromide）、碘化物（iodide）、氟化物（fluoride）、醋酸盐（acetate）、丙酸盐（propionate）、癸酸盐（decanoate）、辛酸盐（caprylate），丙烯酸盐（acrylate）、甲酸盐（formate）、异丁酸盐（isobutyrate）、葵酸盐（caprate）、庚酸（heptanoate）、丙炔酸酯（propiolate）、草酸盐（oxalate）、丙二酸（malonate）、琥珀酸盐（succinate）、辛二酸盐（suberate）、癸二酸盐（sebacate）、延胡索酸盐（fumarate）、马来酸盐（maleate）、丁炔-1、4-二酸盐（butyne-1，4-dioate）、正己烷-1、6-二酸盐（hexane-1，6-dioate）、安息香酸盐（benzoate）、氯苯甲酸盐（chlorobenzoate）、苯甲酸甲酯（methyl benzoate）、二硝基苯甲酸酯（dinitro benzoate）、羟苯酸盐（hydroxybenzoate）、甲氧基苯甲酸乙酯（methoxybenzoate）、苯二甲酸盐（Phthalate）、对苯二酸盐（terephthalate）、苯磺酸盐（benzenesulfonate）、甲苯磺酸盐（toluenesulfonate）、氯苯磺酸盐（chlorobenzene sulfonate）、二甲苯磺酸盐（xylenesulfonate）、乙酸苯酯（phenyl acetate）、丙酸苯酯（phenyl propionate）、丁酸苯酯（phenylbutyrate）、柠檬酸盐（citrate）、乳酸盐（lactate）、β-羟基丁酸酯（β-hydroxybutyrate）、乙醇酸盐（glycollate）、苹果酸盐（malate）、酒石酸盐（tartrate），甲烷磺酸盐（methane sulfonate）、丙烷磺酸钠（propanesulfonate）、萘-1-磺酸盐（naphthalene-1-sulfonate）、萘-2-磺酸盐（naphthalene-2-sulfonate）或扁桃酸盐（mandelate）。
优选地，本发明中追加的药剂学上能够接受的盐是盐酸盐（Hydrochloride）、硫酸盐（sulfate）、醋酸盐（acetate）、三氟乙酸盐（trifluoroacetate）、磷酸盐（phosphate）、延胡索酸盐（fumarate）、马来酸盐（maleate）、柠檬酸盐（citrate）、甲磺酸盐（methanesulfonate）或乳酸盐（lactate）。
本发明的酸加成盐能够以通常的方法，例如，将化学式1的衍生物溶解于有机溶剂，例如，甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷及乙腈，并添加有机酸或无机酸来生成沉淀物，然后对生成的沉淀物进行过滤、干燥来制备，或对溶剂和过量的酸进行减压蒸馏后进行干燥或在有机溶剂条件下进行结晶化来制备。
并且，能够使用碱基制备药学上能够接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐例如将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，并过滤非溶解化合物盐后，对滤液进行蒸发、干燥而获得。此时，作为金属盐，制备钠盐、钾盐或钙盐适合制药。并且，与其对应的银盐是通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐（如，硝酸银）反应而获得的。
并且，本发明不仅包含由上述化学式1表示的含有金刚烷基的芳基磺酰胺衍生物及药学上接受的其盐，还包含由此可制备的溶剂化物、水合物及立体异构体等。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1）的抑制剂，其包含本发明的上述磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
由于已经说明了本发明中利用的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，故而省略对其的说明，以便防止过度的重复。
根据本发明，本发明的化合物有效地抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性，上述11β-羟基类固醇脱氢酶1是将可的松（cortisone）转换为皮质醇的酶。本说明书中的“抑制”意味着将对象物质的生物体内的表达量或生物学活性显著减少。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物，上述11β-羟基类固醇脱氢酶1包含本发明的上述磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
根据本发明的又一实施方式，本发明提供11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗方法，上述11β-羟基类固醇脱氢酶1包括将本发明的11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物向个体投用的步骤。
根据本发明，本发明的化合物有效地抑制对皮质醇的生成产生重要作用的11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性，并且，作为糖皮质激素的皮质醇减少胰岛素的分泌，引发肝中的糖质新生（gluconeogenesis），增加脂肪细胞的分化。因此，本发明的化合物最终减少体内皮质醇，从而有用地利用于治疗或预与防胰岛素的抵抗性相关的代谢综合征、肥胖、骨相关疾病及脑神经疾病等11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病。
本说明书中使用的术语“预防”意味着通过投用本发明的组合物，来抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病或推迟11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病进行的所有行为。
本说明书中的术语“治疗”意味着：抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的发展；减轻11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病；以及去除11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病。
本说明书中使用的术语“个体”意味着引发11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病或有可能引发11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的包括人类的所有动物。
本说明书中使用的术语“11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病”意味着以11β-羟基类固醇脱氢酶1的超表达或高活性为原因的疾病，或者通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的表达或活性来能够预防、治疗、缓和或减轻的疾病。11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病虽然包括例如，糖尿病、关节炎、肥胖、高血压、血脂障碍、动脉硬化、骨质疏松症或受损的葡萄糖耐量，但并不局限于此，而是包括由11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的所有病态（pathologic condition）。
优选地，用本发明的化合物预防或治疗的11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病选自包括糖尿病、肥胖、血脂障碍、高血压、认知功能障碍、关节炎、骨质疏松症、绿内障及免疫低下引起的疾病的组中。
本说明书中使用的术语“糖尿病”意味着引起葡萄糖-不耐症（intolerance）的胰岛素的相对或绝对不足为特征的慢性疾病。本发明的糖尿病包括所有种类的糖尿病，例如，第1糖尿病、第2糖尿病及遗传性糖尿病。第1糖尿病作为胰岛素依赖性糖尿病，主要由β-细胞的破坏引起。
本说明书中使用的术语“血脂障碍（dyslipidemia）”作为包括高脂血症的概念，除了意味着表现为血液内的脂肪数值增加的高胆固醇血症、高甘油三酯症及低高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇血症之外，还意味着由脂蛋白的代谢异常等问题表现的异常脂质状态。
本发明说明书中的术语“认知功能障碍（cognitive impairment）”意味着由于脑神经组织的功能异常，未能发挥记忆处理、知觉及问题解决之类的认知功能的疾病。脑中存在过量的皮质醇的情况下，因神经毒素的激活，会引起神经元的损失或功能障碍，有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂能够抑制与老化相关的认知缺损及神经元功能障碍。因此，本发明的组合物能够有用地利用于有效的认知功能障碍的预防及治疗用组合物。
本说明书中的术语“关节炎（arthritis）”意味着关节运动所需的关节组织因炎症或软骨组织量的损失而受损的疾病。用本发明的组合物来预防或治疗的关节炎包括退行性关节炎及类风湿性关节炎。
本说明书中的术语“免疫低下引起的疾病”意味着免疫功能异常低下而引起的疾病，通过免疫反应增强作用来可治疗、预防或改善的疾病意味着能够通过免疫反应激活来治疗的疾病，例如，有肿瘤、被细菌或病毒感染引起的疾病、炎症性疾病、感冒、关节炎、炎症性骨质溶解症及免疫缺陷性疾病等，但并不局限于此。
本发明的组合物由药剂学组合物制备的情况下，本发明的药剂学组合物包含药剂学上接受的担体。包含在本发明的药剂学组合物中的药剂学上接受的担体是在制剂时通常利用的，其包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油，但并不局限于此。本发明的药剂学组合物除了上述成分之外，还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。药剂学上接受的适合的担体及制剂在Remington's PharmaceuticalSciences（19th ed.，1995）中已有详细记载。
本发明的药剂学组合物可以是口服给药或肠胃外给药，在肠胃外给药的情况下，能够以静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射及经皮给药等方式给药。
本发明的药剂学组合物的适合的给药量能够通过制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应感应性等因素开多种处方。本发明的药剂学组合物的1天给药量例如为0.001～100mg/kg。
本发明的药剂学组合物根据本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施的方法，利用药剂学上接受的担体和/或赋形剂进行制剂化，从而以单位容量的形态制备或向大容量容器内插入来制备。此时，剂型可以是油性或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆或乳化液的形态，或者还可以是浸膏剂、散剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形态，还可包括分散剂或稳定剂。
发明的效果
总结本发明的特征及优点如下：
（a）本发明提供新的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学能够接受的其盐，并将此作为有效成分来包含的11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1）的抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物及11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗方法。
（b）本发明的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物化合物有效地抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性，从而能够有用地利用于糖尿病、肥胖、血脂障碍、高血压、认知功能障碍、关节炎、骨质疏松症、绿内障及免疫低下引起的疾病等由11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的多种疾病的预防或治疗方面。
具体实施方式
以下，通过实施例，更加详细说明本发明。以下实施例仅仅用于更加具体说明本发明，而对于本发明所属领域技术人员来说，根据本发明的要点，本发明的范围不会因这些实施例而受到限制是显而易见的。
实施例
本发明中制备的具体化合物的化学结构、国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC，International Union of Pure and Applied Chemistry）名称及核磁共振（NMR，nuclear magnetic resonance）值在以下表1至表32中表示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
制备例
如下总结上述表1至表32所示的含有金刚烷基的环状磺酰胺衍生物中的代表性化合物的合成方法。
化合物3
在0℃条件下，向溶解于CH2Cl2（80mL）中的氯磺酰异氰酸酯溶液（Chlorosulfonylisocyanate）（4g，28.26mmol）中添加叔丁醇（tertbutylalcohol）（2.45g，33mmol）。将混合物搅拌30分钟后，在5℃条件下添加三乙胺（triethylamine）（19.7mL）及3-氯丙胺盐酸盐（3-Chloropropylaminehydrochloride）（4.29g，33mmol）。将反应混合物在常温下搅拌2小时，并利用CH2Cl2及卤水提取后，在无水MgSO4条件下进行干燥。通过硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得叔丁基N-（3-氯丙基）氨基磺酰基氨基甲酸酯（2，4.17g，54％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ5.25（br，1H），3.67～3.62（m，2H），3.28～3.26（m，2H），2.09～2.01（m，2H），1.51（S，9H）
常温条件下，向溶解于二甲基亚砜（DMSO）（10mL）的叔丁基N-（3-氯丙基）氯丙基氨基磺酰基氨基甲酸酯（2g，7.333mmol）溶液中添加K2CO3（5.068g，36.665mmol）。将混合物搅拌4小时之后，利用乙酸乙酯（ethyl acetate）及NH4Cl溶液进行提取。之后，在MgSO4条件下干燥有机层。通过硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得叔丁基1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（689mg，2.92mmol，40％，白色固体）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ4.47（br，1H），3.95～3.91（m，2H），3.55～3.49（m，2H），1.89～1.82（m，2H），1.54（m，9H）
向溶解于DMSO（10mL）的叔丁基1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（2g，8.464mmol）中添加K2CO3（2.34g，16.93mmol）及溴醋酸乙酯（ethyl bromoacetate）（1.7g，10.16mmol）。将混合物在常温条件下搅拌4小时，并利用乙酸乙酯及卤水提取后，在MgSO4条件下干燥有机层。通过硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得叔丁基6-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（2.2g，80％，白色固体）。
1H NMR（500MHz，CDCl3）:δ4.21（q，J=7.1Hz，2H），3.98～3.96（m，4H），3.68～3.66（m，2H），1.89～1.85（m，2H），1.51（s，9H），1.28（t，J=7.1Hz，3H）
0℃条件下，向溶解于四氢呋喃（THF，Tetrahydrofuran）（5mL）和MeOH（5mL）的叔丁基6-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐-1，1-二氧化物（100mg，0.310mmol）中添加溶解于H2O（5mL）的LiOH（39.1mg，0.93mmol）。将混合物搅拌3小时之后进行蒸发，并利用乙酸乙酯及pH4缓冲溶液提取残余物。在MgSO4下干燥有机层，从而获得2-（6-（叔丁氧基羰基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（70mg，77％，黄色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.75（s，1H），3.93（s，2H），3.81～3.7（m，2H），3.59～3.55（m，2H），1.82～1.78（m，2H），1.44（s，9H）
向溶解于CH2Cl2（5mL）的2-（6-（叔丁氧基羰基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（60mg，0.204mmol）、2-金刚烷胺盐酸盐（2-Adamantanamine hydrochloride）（57.5mg，0.306mmol）及三乙胺（TEA，triethylamine）（41.3mg，0.408mmol）中添加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI，1-ethyl-3-（3-dimethylaminopropyl）carbodiimide hydrochloride）（117.3mg，0.612mmol）。将混合物在常温下搅拌5小时，并利用CH2Cl2及卤水进行提取。在MgSO4条件下干燥有机层，并利用硅胶柱层析法进行纯化，从而获得6-（2-（金刚烷-2-基氨基）-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（5，30mg，35％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ6.90（brd，1H），4.06（m，1H），4.00（t，J=5.8Hz，2H），3.83（s，2H），3.66（t，J=5.8Hz，2H），1.92～1.63（m，15H），1.52（s，9H）
化合物5
向溶解于CH2Cl2（5mL）的叔丁基6-（2-（金刚烷-2-基氨基）-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（150mg，0.351mmol）中添加4M的HCl/in1,4-二恶烷（1,4-dioxane）（过量）。将混合物在常温下搅拌4小时，并蒸发有机溶剂，从而获得N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺盐酸盐（120mg，92％，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.06～7.57（brd，1H），7.00（t，J=6.9Hz，1H），3.85～3.82（m，1H），3.59（s，2H），3.33～3.23（m，4H），1.90～1.48（m，16H）。
向溶解于二甲基甲酰胺（DMF，Dimethylformamide）（1ml）的N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺盐酸盐（50mg，0.135mmol）中添加K2CO3（93.3mg，0.675mmol）及（溴甲基）苯（（bromomethyl）benzene）（46.2mg，0.27mmol）。将混合物在常温下搅拌4小时后用乙酸乙酯及卤水提取。在MgSO4条件下干燥有机层，并利用硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得N-（金刚烷-2-基）-2-（6-苄基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（53mg，94％，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.72～7.69（brd，1H），7.39～7.28（m，5H），4.17（s，2H），3.86～3.83（m，1H），3.79（s，2H），3.46～3.42（m，2H），3.17～3.14（m，2H），1.93～1.89（m，2H），1.80～1.67（m，12H），1.52～1.48（m，2H）
化合物15
向溶解于DMF（1mL）的N-（（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺盐酸盐（50mg，0.135mmol）中添加K2CO3及（2-溴乙基）苯（（2-bromoethyl）benzene）（50mg，0.27mmol）。将混合物在常温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯及卤水提取。将有机层在MgSO4下进行干燥，并利用硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯乙基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（8mg，13%，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.33～7.19（m，5H），7.01～6.98（brd，1H），4.06～4.047（m，1H），3.71（s，2H），3.53～3.49（m，2H），3.38～3.33（m，4H），2.94～2.87（m，2H），1.92～1.60（m，14H）。
化合物2
向溶解于乙腈（Acetonitrile）（30mL）的氯化硫酰（sulfuryl chloride）（5g，30.05mmol）中添加3-氯丙基胺盐酸盐（3-chloropropyl aminehydrocloride）（486mg，5.00mmol）。在80℃的乙腈中进行反应后，蒸发混合物，之后利用二乙醚（diethyl ether）及H2O提取，在真空状态下重新蒸发有机层，从而获得3-氯丙基氨基磺酰氯（在没有追加纯化的情况下使用）。
在-78℃条件下，对醚（20mL）溶剂下的3-氯丙基氨基磺酰氯1（8，1.5g，7.81mmol）中添加苯胺（aniline）（436.4mg，4.686mmol）及三乙胺（1.58g，15.62mmol）。将混合物搅拌4小时，并用醚及H2O提取。蒸发有机层后，在真空条件下进行干燥，从而获得目标物。
向溶解于二甲基亚砜（DMSO）（15mL）的上述目标物（1.625g，6.53mmol）中添加K2CO3（903mg，6.53mmol）。将混合物在常温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯及NH4Cl溶液提取。在MgSO4条件下干燥有机层，残余物用醚及正己烷（n-hexane）进行结晶化，从而获得2-苯基-1，2，6-噻二嗪烷1，1-二氧化物（490mg，2.31mmol，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.42～7.24（m，5H），3.64～3.61（m，2H），3.40～3.34（m，2H），2.51～2.49（m，2H）
向溶解于二甲基亚砜（DMSO）（15ml）的2-苯基-1，2，6-噻二嗪烷1，1-二氧化物（400mg，1.89mmol）中添加K2CO3（522.4mg，3.78mmol）及溴醋酸乙酯（ethyl bromoacetate）（379.1mg，2.27mmol）。将混合物在常温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯及卤水提取。在MgSO4条件下干燥有机层，并利用硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得乙基2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐（468mg，1.56mmol，83％，白色固体）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.45～7.34（m，3H），7.30～7.25（m，1H），4.28～4.20（q，J=7.1Hz，2H），4.03（s，2H），3.82～3.73（m，4H），1.99～1.91（m，2H），1.30（t，J=7.1Hz，3H）
向溶解于四氢呋喃（THF）（5ml）及MeOH（5mL）的2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐（260mg，0.872mmol）中添加溶解于H2O（5mL）的LiOH（182.9mg，4.36mmol）。将混合物在常温下搅拌3小时，并蒸发溶剂。将残余物倒入冰水中，并利用2N-HCl进行酸化，使得pH值达到pH1，之后利用乙酸乙酯提取。在MgSO4下干燥有机层，从而获得2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（230mg，97％，黄色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.81（s，1H），7.43～7.26（m，5H），3.96（s，2H），3.68～3.62（m，4H），1.92～1.85（m，2H）
向溶解于二氯甲烷（DCM，methylene dichloride）（5mL）的2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（100mg，0.37mmol）、2-金刚烷胺盐酸盐（105mg，0.56mmol）及三乙胺（TEA）（74.9mg，0.74mmol）中添加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（212.8mg，1.11mmol）。将混合物在常温下搅拌5小时，并用CH2Cl2及卤水提取。在MgSO4条件下干燥有机层，并利用硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺（80mg，54％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41～7.26（m，5H），7.02～6.99（brd，1H），4.07（m，1H），3.94（s，2H），3.81～3.74（m，4H），2.03～1.94（m，4H），1.85～1.74（m，10H），1.66～1.60（m，3H）
化合物60
在50℃条件下，将溶解于乙二酰氯（oxalyl dichloride）（2mL）的2-（6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸及1，1-二氧化物（1,1-dioxide）（60mg，0.222mmol）搅拌2小时，并在四氢呋喃（THF）（2mL）中溶解。向上述未纯化的溶液中慢慢添加溶解于NaHCO3溶液（2mL）的4-氨基-三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-羧胺（50mg，0.264mmol）。将混合物在常温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯及卤水提取。在MgSO4条件下干燥有机层，并利用硅胶柱层析法纯化残余物，从而获得4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（16mg，11％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41～7.30（m，5H），6.96（brd，J=7.1Hz，NH），5.69（br，NH2），5.25（br，NH2），4.00～3.98（m，1H），3.94～3.92（m，2H），3.81～3.74（m，4H），2.17～1.68（m，15H）。
化合物59
将3-氯丙基氨基磺酰氯（1.5g，7.81mmol）溶解于醚（20ml）中，并在-76℃条件下滴加（dropwise）2-氟苯胺（2-fluoroaniline）（520.7mg，4.686mmol）和三乙胺（1.58g，15.62mmol），之后搅拌4小时。反应结束后，用H2O/醚/乙醇（EA，ethyl alcohol）提取有机层，并利用MgSO4干燥后进行浓缩，从而获得目标化合物（1.45g）（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
将上述步骤中获得的化合物（1.45g，5.436mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（15ml），并添加K2CO3（751mg，5.436mmom）后搅拌4小时。在反应结束后，减压浓缩溶剂，用EA/NH4Cl提取有机层，然后用MgSO4干燥后进行浓缩，从而进行管柱层析法（EtOAc:Hex=1:3）后，获得2-（2-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷1.1-二氧化物（804mg，3.491mmol，64％，油）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.57～7.51（m，1H），7.39～7.20（m，4H），3.64～3.60（m，2H），3.44～3.38（m，2H），1.85～1.77（m，2H）.LC/MS MH+231
将2-（2-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷，1.1-二氧化物（500mg，2.17mmol）溶解于二甲基甲酰胺（DMF）（10ml），并添加K2CO3（599mg，4.34mmom）和溴醋酸乙酯（ethyl bromo acetate）（434mg，2.60mmol），然后搅拌4小时。在反应结束后，减压浓缩溶剂，并用EA/NH4Cl提取有机层，然后用MgSO4干燥后进行浓缩，接着进行管柱层析法（乙酸乙酯：乙烷（EtOAc:Hex）=1:3），从而获得乙基2-（6-（2-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物（460mg，1.45mmol，67％，黄色固体）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.62～7.56（m，1H），7.31～7.23（m，1H），7.17～7.09（m，2H），4.24（q，J=7.1Hz，2H），4.04（s，2H），3.81～3.76（m，4H），1.99～1.91（m，2H），1.30（t，J=7.1Hz，3H）。LCMS MH+317
将乙基2-（6-（2-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物（460mg，1.454mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10ml）和MeOH（10ml）。之后，添加溶解于H2O（10ml）的LiOH（305mg，7.27mmol），反应4小时。在反应结束之后，进行浓缩，再放入冰，之后添加2N-HCl，将pH值降至pH1，并用乙酸乙酯（EtOAc）提取后进行浓缩，从而获得2-（6-（2-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸1.1-二氧化物（376mg，89％）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.55～7.50（m，1H），7.40～7.19（m，3H），3.94（s，2H），3.67～3.64（m，4H），1.90～1.87（m，2H）。LCMS MH+289
与上述方法相同的方法进行试验。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.46～7.41（m，1H），7.34～7.26（m，1H），7.18～7.12（m，2H），6.98～6.94（br，NH），5.67～5.59（br，NH2），5.34～5.26（s，NH2），4.07～3.96（m，1H），3.95～3.92（m，2H），3.81～3.77（m，4H），2.17～1.58（m，15H）。LCMSMH+465
化合物69
将3-氯丙基氨基磺酰氯（1.5g，7.81mmol）溶解于醚（20ml），并在-76℃条件下滴加3-氟苯胺（3-fluoroaniline）（520.7mg，4.686mmol）和三乙胺（1.58g，15.62mmol），并搅拌4小时。在结束反应后，利用H2O/醚/EA提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，从而获得目标化合物（1.4g）（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
将在上述步骤中获得的化合物溶解于（1.4g，5.25mmol）二甲基亚砜（DMSO）（15ml），并添加K2CO3（725mg，5.25mmom）搅拌4小时。在结束反应后，减压浓缩溶剂，并利用EA/NH4Cl提取有机层后，利用MgSO4进行干燥，然后进行浓缩，并利用管柱层析法（EtOAc:Hex=1:3）获得2-（3-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷1.1-二氧化物（726mg，3.15mmol，白色固体）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.37～7.29（m，1H），7.23～7.15（m，2H），7.02～6.96（m，1H），4.24（q，J=7.1Hz，2H），4.02（s，2H），3.81～3.72（m，4H），1.99～1.92（m，2H），1.31（t，J=7.1Hz，2H）。
将乙基2-（6-（3-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物（360mg，1.138mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（5ml）和MeOH（5ml）。之后，添加溶解于H2O（5ml）的LiOH（239mg，5.69mmol），并搅拌4小时。在结束反应后，进行浓缩，再放入冰，之后添加2N-HCl，将pH值降至pH2，并用乙酸乙酯（EtOAc）提取后，利用MgSO4进行干燥，之后进行浓缩，从而获得2-（6-（3-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸1.1-二氧化物（260mg，80％，黄色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.47～7.39（m，1H），7.25～7.10（m，3H），3.95（s，2H），3.70～3.61（m，4H），1.91～1.83（m，2H）。
与上述方法相同的方法进行试验。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.38～7.31（m，1H），7.16～6.99（m，3H），6.94（brd，J=7.8Hz，NH），5.58（br，NH2），5.35（br，NH2），4.07～3.99（m，1H），3.93～3.91（m，2H），3.80～3.75（m，4H），2.15～1.58（m，15H），LC/MS MH+465
化合物44
将氯化硫酰（5g，30.05mmol）溶解于乙腈（30ml），并添加3-氯丙基胺盐酸盐（468mg，5.00mmol），在75～80℃条件下加热搅拌18小时以上。在结束反应后，减压浓缩溶剂，并利用醚提取有机层，之后长时间在真空条件下清除氯化硫酰，从而获得3-氯丙基氨基磺酰氯（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
将3-氯丙基氨基磺酰氯（1.5g，7.81mmol）溶解于醚（20ml），并在-76℃条件下滴加4-氟苯胺（520.7mg，4.686mmol）和三乙胺（1.58g，15.62mmol），搅拌4小时。在结束反应后，利用H2O/醚/EA提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，从而获得目标化合物（1.4g）（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
将在上述步骤中获得的化合物（1.4g，5.25mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（15ml），并添加K2CO3（725mg，5.25mmom）搅拌2小时。在结束反应后，减压浓缩溶剂，并利用EA/NH4Cl提取有机层，利用MgSO4进行干燥，然后进行浓缩，并利用管柱层析法（乙酸乙酯：己烷（EtOAc:Hex）=1:3）获得2-（4-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷1.1-二氧化物（726mg，3.15mmol，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.38～7.29（m，2H），7.25～7.18（m，2H），3.59～3.32（m，2H），3.38～3.32（m，2H），1.84～1.77（m，2H）。
将2-（4-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷1.1-二氧化物（720mg，3.127mmol）溶解于二甲基甲酰胺（DMF）（10ml），添加K2CO3（864mg，6.254mmom）和溴乙酸乙酯（626.3mg，3.75mmol），搅拌4小时。在结束反应后，减压浓缩溶剂，并利用EA/NH4Cl提取有机层，再利用MgSO4进行干燥后，进行浓缩，并进行管柱层析法（乙酸乙酯：己烷（EtOAc:Hex）=1:3），从而获得乙基2-（6-（3-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物（260mg，80%，黄色固体）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.44～7.39（m，2H），7.08～7.02（m，2H），4.24（q，J=7.1Hz，2H），4.01（s，2H），3.77～3.72（m，4H），1.99～1.91（m，2H），1.30（t，J=7.1Hz，3H）.LC/MSMH+317.16
将乙基2-（6-（4-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物（700mg，2.21mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10ml）和MeOH（10ml）。之后，添加溶解于H2O（10ml）的LiOH（464mg，11.05mmol），并搅拌4小时。在结束反应后，进行浓缩，再放入冰，之后添加2N-HCl，将pH值降至pH1，再用EtOAc提取后，利用MgSO4进行干燥，之后进行浓缩，从而获得2-（6-（4-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸1.1-二氧化物（590mg，92％，白色固体）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.97（s，1H），7.41～7.36（m，2H），7.26～7.19（m，2H），3.95（s，2H），3.64～3.60（m，4H），1.90～1.83（m，2H）.LC/MS MH+289
将2-（6-（4-氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸1.1-二氧化物（50mg，0.164mmol）和4-氨基-三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-羧胺（60mg，0.26mmol），1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（99.5mg，0.519mmol），N，N-二异丙基乙胺（DIPEA，N,N-Diisopropylethylamine）（67mg，0.519mmol）溶解于二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷（DCM）（5ml）。之后，在室温下搅拌5小时左右之后，利用DCM/NaCl进行纯化，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，通过管柱层析法（氨基甲酸甲酯：甲醇（MC:MeOH）=5:95）获得KR-66971（E-15mg）、KR-66970（Z-3mg）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.43～7.32（m，2H），7.10～7.01（m，2H），6.90～9.95（m，NH），4.04（m，1H），3.82～3.64（m，6H），2.36～1.12（m，15H）。LC/MS MH+465
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.43～7.30（m，2H），7.10～7.03（m，2H），6.90～9.95（m，NH），4.04（m，1H），3.79～3.64（m，6H），2.15～1.12（m，15H）。LC/MS MH+465
化合物89
利用上述方法进行了试验（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.32～7.26（m，2H+NH），3.71（m，2H），3.40（m，2H），1.77（m，2H）。LC/MS MH+267
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ6.77～6.70（m，2H），4.23（q，J=7.1Hz，2H），4.06（s，2H），3.92～3.88（m，2H），3.84～3.80（m，2H），1.97～1.89（m，2H），1.30（t，J=7.1Hz，3H）.LC/MSMH+353
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.81（br，OH），7.37～7.29（m，2H），3.94（s，2H），3.76～3.71（m，4H），1.87～1.80（m，2H）.LC/MS MH+324
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ6.95（brd，J=7.9Hz，NH），6.78～6.72（m，2H），5.57（br，NH2），5.28（br，NH2），4.07～4.04（m，1H），3.93（s，2H），3.87～3.81（m，4H），2.09～1.61（m，15H）。ksh-05-0092-E-cdcl3，mass spectrum m/e（relative intensity）:501.05（MH+）
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ6.91（brd，J=7.0Hz，NH），6.79～6.72（m，2H），5.65（br，NH2），5.23（br，NH2），4.01～3.98（m，1H），3.90（s，2H），3.87～3.80（m，4H），2.17～1.73（m，15H）.LC/MSMH+501
化合物88
以上述的方法进行合成（无需其他纯化，直接进行下一步反应）。
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.40（s，2H），6.80～6.75（brm，NH），3.77～3.45（m，4H），1.82～1.74（m，2H）LC/MS MH+316
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.39（s，2H），4.23（q，J=7.1Hz，2H），4.15（s，2H），3.95～3.91（m，2H），3.84～3.80（m，2H），2.20～1.95（m，2H），1.30（t，J=7.1Hz，3H）.LC/MS MH+402
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.80（br，OH），7.79（s，2H），4.04（s，2H），3.77～3.72（m，4H），1.92～1.87（m，2H）.LC/MSMH+374
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（s，2H），6.97（brd，J=7.8Hz，NH），5.57（br，NH2），5.25（br，NH2），4.15～4.03（m，3H），3.87～3.83（m，4H），2.09～1.42（m，15H）。LC/MS MH+550
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（s，2H），6.94（brd，J=7.0Hz，NH），5.56（br，NH2），5.22（br，NH2），4.18～4.14（m，1H），4.00（s，2H），3.87～3.82（m，2H），3.71～3.41（m，2H），2.14～1.61（m，15H）.LC/MS MH+550
化合物124
将3-氯丙胺盐酸盐（10.0g，76，9mmol）溶解于乙腈（150ml），并慢慢滴加氯化硫酰（62.2g，461.4mmol），加热回流18小时。若反应结束，则进行浓缩，从而获得目标化合物（12.5g，y=85％）。
将甲基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐（2.5g，12.1mmol）溶解于二氯甲烷（80ml），并添加三氯苯胺（1.5g，7.6mmol）、三乙胺（TEA）（3.7ml，22.8mmol）后，在室温下搅拌5小时。若反应结束，则添加水之后利用乙酸乙酯（EtOAc）提取，进行干燥（Na2SO4）、过滤及减压浓缩，利用管柱层析法（乙酸乙酯/己烷（EtOAc/hexane）1:1）进行分离，从而获得目标化合物（油，1.0g，y=38％）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ9.37（s，1H），7.82（t，J=6Hz，1H），3.90（d，J=6Hz，2H），3.72（s，3H）；LC/MS MH+348.91
将甲基2-（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基氨基）醋酸盐（300mg，0.863mmol）溶解于CH3CN（10ml）后，添加K2CO3（239mg，1.726mmol）、1，2-二溴乙烷（1,2-dibromoethane）（325mg，1.726mmol），回流搅拌12小时，来进行反应。若反应结束，则利用EA/NaCl提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，接着进行管柱层析法（EtOAc:Hex=1:3），从而获得化合物（210mg，0.562mmol，65％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.44（s，2H），3.93（s，2H），3.93～3.90（m，2H），3.87～3.81（m，2H），3.80（s，3H）.LC/MSMH+373
与上述方法进行相同的合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.93（br，OH），7.85（s，2H），3.87（s，2H），3.82～3.80（m，2H），3.77～3.75（m，2H）。
（E）-N-[5-（氨基羰基）三环[3，3，1，13，7]癸-2-基]-2-（5-（2， 4，6-三氯苯基）-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺
与上述方法类似的方法合成E-异构体（E-isomer）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.46（s，2H），7.16（brd，J=7.7Hz，NH），5.56（br，NH2），5.22（br，NH2），4.10～4.07（m，1H），3.98～3.89（m，2H），3.87（s，2H），3.79～3.74（m，2H），2.10～1.57（m，13H）。
（Z）-N-[5-（氨基羰基）三环[3，3，1，13，7]癸-2-基]-2-（5-（2，4，6-三氯苯基）-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺
与上述方法类似的方法合成E-异构体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.46（s，2H），7.26～7.22（m，NH），5.79（br，NH2），5.12（br，NH2），4.06～4.02（m，1H），3.95～3.91（m，2H），3.89（s，2H），3.80～3.76（m，2H），2.17～1.62（m，13H）。LC/MS MH+535
化合物122
甲基2-（7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物的合成
将甲基2-（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基氨基）醋酸盐（300mg，0.863mmol）溶解于CH3CN（10ml）后，添加K2CO3（239mg，1.726mmol）、1，4-二溴丁烷（1,4-Dibromobutane）（187mg，0.863mmol），回流搅拌12小时，来进行反应。若反应结束，则利用EA/NaCl提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，并进行管柱层析法（EtOAc:Hex=1:3），从而获得化合物（170mg，0.423mmol，49％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（s，2H），4.11（s，2H），3.76（s，3H），3.66～3.62（m，2H），3.52～3.49（m，2H），2.11～2.09（m，2H），1.99～1.95（m，2H）。
2-（7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酸 1.1-二氧化物
与上述方法类似的方法进行合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ8.70（br，OH），7.40（s，2H），4.15（s，2H），3.65～3.61（m，2H），3.50～3.40（m，2H），2.17～2.04（m，2H），1.97～1.96（m，2H）。
（E）-N-[5-（氨基羰基）三环[3，3，1，13，7]癸-2-基]-2-（7-（2， 4，6-三氯苯基）-1，1-二氧代-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酰胺
与上述方法类似的方法进行合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.43（s，2H），6.94（brd，J=8.0Hz，NH），5.57（br，NH2），5.30（br，NH2），4.04～4.01（m，1H），3.95（s，2H），3.55～3.52（m，2H），3.42～3.38（m，2H），2.23～2.17（m，2H），2.04～1.55（m，15H）。LC/MS MH+563
化合物123
甲基2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨 基）醋酸盐
将甲基2-（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基氨基）醋酸盐（300mg，0.863mmol）溶解于CH3CN（10ml）后，添加K2CO3（239mg，1.726mmol）、碘甲烷（MeI）（367mg2.589mmol），回流搅拌12小时，来进行反应。若反应结束，则利用EA/NaCl提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，并进行管柱层析法（EtOAc:Hex=1:3），从而获得化合物（300mg，0.799mmol，92％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.39（s，2H），4.10（s，2H），3.77（s，3H），3.16（s，3H），3.09（s，3H）。
2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基） 乙酸
与上述方法类似的方法进行合成。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.88（br，OH），7.82（s，2H），4.04（s，2H），3.07（s，3H），3.00（s，3H）。
N-2，4，6-三氯苯基-N'-甲基-N-乙酰胺基-N'-甲基-（E）-[5-（氨 基羰基）三环[3，3，1，13，7]癸-2-基]磺酰胺
与上述方法类似的方法进行合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.43（s，2H），6.85（brd，J=7.8Hz，NH），5.57（br，NH2），5.27（br，NH2），4.05～4.02（m，1H），3.92（s，2H），3.22（s，3H），3.09（s，3H），2.16～1.57（m，13H）。LC/MS MH+537
化合物128
甲基2-（3-甲基-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐1.1-二氧化物
将甲基2-（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基氨基）醋酸盐（300mg，0.863mmol）溶解于CH3CN（10ml）后，添加K2CO3（239mg，1.726mmol）、1，3-二溴丁烷（373mg，1.726mmol），回流搅拌12小时，来进行反应。若反应结束，则利用EA/NaCl提取有机层，并利用MgSO4干燥后，进行浓缩，并进行管柱层析法（乙酸乙酯：己烷（EtOAc:Hex）=1:3），从而获得化合物（230mg，0.572mmol，66％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.40（d，J=2.4Hz，1H），7.38（d，J=2.4Hz，1H），4.60～4.50（m，1H），4.38～4.32（m，1H），4.27～4.17（m，1H），3.78～3.73（m，1H），3.76（s，3H），3.29～3.22（m，1H），2.07～1.93（m，1H），1.68～1.61（m，1H），1.32（t，J=6.9Hz，3H）。
2-（3-甲基-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙 酸1.1-二氧化物
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ12.72（br，OH），7.80（d，J=2.3Hz，1H），7.76（d，J=2.3Hz，1H），4.33～4.28（m，1H），4.05～3.88（m，2H+1H），3.36～3.31（m，1H），2.03～1.88（m，1H），1.63～1.58（m，1H），1.23（d，J=6.8Hz，3H）。
（E）-N-[5-（氨基羰基）三环[3，3，1，13，7]癸-2-基]-2-（3-甲 基-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙 酰胺
与上述方法类似的方法进行合成。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.42（d，J=2.4Hz，1H），7.39（d，J=2.4Hz，1H），6.99（brd，J=7.7Hz，NH），5.56（br，NH2），5.22（br，NH2），4.61～4.50（m，1H），4.28～4.18（m，1H+1H），4.05～4.02（m，1H），3.65～3.59（m，1H），3.31～3.24（m，1H），2.14～1.54（m，15H），1.33（d，J=6.9Hz，3H）。LC/MS MH+563
化合物156
甲基2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6- 噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将甲基2-（（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐（3.0g，8.3mmol）、2-甲基丙烷-1，3-二醇（2-methylpropane-1,3-diol）（1.18ml，8.3mmol）、三苯膦（PPh3）（5.4g，20.7mmol）溶解后，将外部温度调整为0℃，并慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD，diisopropyl azodiformate）（4ml，20.7mmol）后，在室温下搅拌3小时。若反应结束，则添加水之后，利用乙酸乙酯（EtOAc）进行提取，并进行干燥（Na2SO4）、过滤及减压浓缩，并通过管柱层析法（甲醇/二氯甲烷（MeOH/DCM）1％）进行分离，从而获得目标化合物（固体，2.3g，y=65％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（d，J=2.4Hz，1H），7.37（d，J=2.4Hz，1H），4.44（d，J=17Hz，1H），4.37-3.86（m，5H），3.59-3.41（m，1H），3.38-3.13（m，1H），2.75-2.53（m，1H），1.32（t，J=7.1Hz，3H），0.94（t，J=7.1Hz，3H）
2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪 烷-2-基）乙酸
将甲基2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐（2.3g，5.4mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（12ml）、MeOH（12ml）后，将LiOH（1.1g，27.0mmol）溶解于H2O后，慢慢滴加到混合物中，在室温下搅拌3小时。若反应结束，则进行浓缩，并添加水后使用2N-HCl，将pH值调整为pH3。利用乙酸乙酯（EtOAc）进行提取，并进行干燥（Na2SO4）、过滤及减压浓缩，从而获得目标化合物（固体，2.0g，y=83％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.42（d，J=2.4Hz，1H），7.38（d，J=2.4Hz，1H），4.53（d，J=17Hz，1H），4.16-3.88（m，4H），3.40-3.38（m，1H），3.20-3.15（m，1H），2.57-2.11（m，1H），0.93（d，J=7.1Hz，3H）
4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻 二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺
将4-氨基金刚烷-1-羧胺盐酸盐（900mg，3.9mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（40ml）、异丙醇（i-prOH）（50ml）后，添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（2.5g，19.5mmol）、2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（1.8g，4.7mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC，1-ethyl-3-（3-dimethylaminopropyl）carbodiimide）（894mg，4.7mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBT，NHydroxybenzotriazole）（632mg，4.7mmol），在室温下搅拌5小时。若反应结束，则添加水之后，利用乙酸乙酯（EtOAc）进行提取，并进行干燥（Na2SO4）、过滤及减压浓缩，并利用管柱层析法（MeOH/DCM5％）进行分离，从而获得目标化合物（固体，980mg，y=64％）（E）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.41（d，J=2.4Hz，1H），7.39（d，J=2.4Hz，1H），5.58（s，1H），5.35（s，1H），4.35（d，J=17Hz，1H），4.08-4.00（m，2H），3.91-3.85（m，1H），3.73（d，J=17Hz，1H），3.30-3.17（m，2H），2.70-2.54（m，1H），2.17-1.54（m，13H）；LC/MS MH+563
化合物175
乙基2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2， 6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将乙基2-（（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐（300mg，0.83mmol）、2-亚甲基丙烷-1，3-二醇（73mg，0.83mmol）及三苯膦（544mg，2.08mmol）溶解于无水四氢呋喃（THF）（30mL）后，一边注入氮气，一边清除反应器内的空气，然后冷却至-20℃。在该混合物中慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）（420mg，2.08mmol）后，在室温下搅拌5小时。若反应结束，则对反应液进行减压浓缩，并以二氯甲烷：己烷：乙酸乙酯（5:4:1）形成色谱柱，从而获得白色固体的所需化合物305mg（89％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.40（s，2H），5.25（s，1H），5.16（s，1H），4.36（s，2H），4.27-4.20（m，4H），4.08（s，2H），1.33-1.28（t，3H，J=7.1，7.1Hz）。
2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二 嗪烷-2-基）乙酸
将乙基2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐（305mg，0.74mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10mL）和甲醇（MeOH）（10mL）后，慢慢滴加溶解于水（3mL）中的LiOH一水合物（monohydrate）（155mg，3.69mmol），在室温下搅拌5小时。向反应液添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL）之后，使用1N HCl将pH值调节为pH3，然后提取有机层。利用MgSO4干燥后进行减压浓缩，并使用乙酸乙酯（1mL）和己烷（10mL）形成结晶后，获得白色固体的所需化合物253mg（89％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3:δ7.42（s，2H），5.26（s，1H），5.16（s，1H），4.41（s，2H），4.33（s，2H），4.09（s，2H）。
4-（2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6- 噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）
将金刚烷胺盐酸盐（127mg，0.55mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（700mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（357mg，2.75mmol）、异丙醇（i-PrOH）（10mL）、2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（253mg，0.66mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（211mg，1.10mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（169mg，1.10mmol），在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（20mL）后搁置1小时，来进行结晶化后，一边过滤，一边利用水（20mL）清洗3次，之后以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体获得白色固体的所需化合物122mg（39％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3:δ7.42（s，2H），6.93（d，1H J=8.0Hz），5.58（s，1H），5.29（m，2H），5.21（s，1H），4.29（s，2H），4.26（s，2H），4.06（m，1H），3.97（s，2H），2.17-1.58（m，13H）。
化合物176
乙基2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮 杂螺环[2.5]-辛烷-5-基）醋酸盐
将乙基2-（（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐（380mg，1.05mmol）、环丙烷-1，1-二甲醇（cyclopropane-1,1-diyldimethanol）（107mg，1.05mmol）及三苯膦（689mg，2.63mmol）溶解于无水四氢呋喃（THF）（30mL）后，一边注入氮气，一边清除反应器内的空气，之后冷却至-20℃。在该混合物中慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）（532mg，2.63mmol）之后，在室温下搅拌5小时。反应结束之后，浓缩反应液，并以二氯甲烷：己烷：乙酸乙酯（5:4:1）形成色谱柱，从而获得白色固体的所需化合物198mg（44％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.39（s，2H），4.39（s，2H），4.26-4.19（q，2H，J=7.1，7.1，7.1Hz），3.73（s，2H），3.57（s，2H），1.32-1.27（t，3H，J=7.1，7.1Hz），0.66-0.64（m，4H）。
2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺 环[2.5]辛烷-5-基）乙酸
将乙基2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基l）-醋酸盐（60mg，0.14mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（5mL）和甲醇（MeOH）（5mL）后，慢慢滴加溶解于水（1mL）中的LiOH一水合物（25mg，0.58mmol），并在室温下搅拌5小时。向反应液添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL）之后，使用1N HCl将pH值调节为pH3之后，提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并利用乙酸乙酯（1mL）和己烷（10mL）形成结晶，从而获得白色固体的所需化合物50mg（89％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.39（s，2H），4.39（s，2H），3.73（s，2H），3.57（s，2H），0.66-0.64（m，4H）。
4-（2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮 杂螺环[2.5]辛烷-5-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）
将金刚烷胺盐酸盐（26mg，0.11mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（700mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（78mg，0.60mmol）、异丙醇（i-PrOH）（10mL）、2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基）乙酸（50mg，0.13mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（46mg，0.22mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（37mg，0.22mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（20mL）之后，搁置1小时，来进行结晶化，一边过滤，一边用水（20mL）清洗3次，之后以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得白色固体的所需化合物40mg（63％）。
化合物177
乙基2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1， 2，6-硫代-二氮杂己环-2-基）醋酸盐
将乙基2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基）-醋酸盐（50mg，0.12mmol）和Pt（IV）O2（54mg，0.24mmol）溶解于乙酸（10mL）后，一边注入氢气，一边清除反应器内的空气，然后在50psi条件下摇荡14小时。反应结束之后，一边用乙酸乙酯清洗反应液，一边进行硅藻土（celite）过滤。向过滤后的滤液添加水（50mL），并使用1N NaOH进行中和后，提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（8:2）形成色谱柱，从而获得肉色固体的所需化合物46mg（77％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.38（s，2H），4.26-4.19（q，2H，J=7.1，7.1，7.1Hz），4.17（s，2H），3.65（s，2H），3.49（s，2H），1.32-1.27（t，3H，J=7.1，7.1Hz），1.22（s，6H）。
2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6- 噻二嗪烷-2-基）乙酸
将乙基2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐（140mg，0.33mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10mL）和甲醇（MeOH）（10mL）后，慢慢滴加溶解于水（2mL）中的LiOH一水合物（25mg，0.58mmol），并在室温下搅拌5小时。向反应液添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL）之后，使用1N HCl将pH值调节为pH3，然后提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并使用乙酸乙酯（1mL）和己烷（10mL）形成结晶，从而获得白色固体的所需化合物125mg（95％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.38（s，2H），4.17（s，2H），3.65（s，2H），3.49（s，2H），1.22（s，6H）。
4-（2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2， 6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）
将金刚烷胺盐酸盐（60mg，0.26mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（800mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（169mg，1.30mmol）、异丙醇（i-PrOH）（10mL）、2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯-苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（123mg，0.31mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（100mg，0.52mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（80mg，0.52mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（20mL），搁置1小时，来进行结晶化之后，一边过滤，一边用水（20mL）清洗3次，然后以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得白色固体的所需化合物67mg（37％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.40（s，2H），7.01-6.98（d，1H，J=8.0Hz），5.55（s，1H），5.23（s，1H），4.07（s，2H），4.05（m，1H），3.68（s，2H），3.46（s，2H），2.09-1.25（m，13H），1.24（s，6H）。
化合物183
合成乙基2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐的第一途径
乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐
将甘氨酸乙酯盐酸盐（Glycine ethyl ester hydrochloride）（5.00g，35.8mmol）溶解于CH3CN（200mL）后，添加氯化硫酰（29.00g，214.8mmol），回流12小时之后，对混合物进行减压浓缩。浓缩之后，添加二乙醚（diethyl ether）（100mL），重新进行减压浓缩（2×）。在真空条件下干燥该混合物（无需其他纯化，直接用于下一步反应）。
乙基2-（（N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基） 氨基）醋酸盐
将乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐（3.60g，17.9mmol）溶解于CH2Cl2（100mL）后，冷却至-20℃。将2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯胺（2.50g，10.7mmol）和吡啶（pyridine）（2.53g，32.1mmol）溶解于CH2Cl2（70mL）后，慢慢滴加到溶解有乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐的混合物中。滴加之后，在室温下搅拌12小时。反应结束之后，向反应液添加水（100mL）来提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得黄色固体的所需化合物2.11g（16％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（s，1H），6.58（s，1H，NH），5.22（brs，1H，NH），4.31-4.24（q，J=7.14，7.17，7.11Hz，2H），4.08-4.06（d，J=7.14Hz，2H，-OCH2CH3），1.34-1.29（t，3H，J=7.11，7.17Hz，-OCH2CH3）。
乙基2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧 化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将乙基2-（（N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐（300mg，0.76mmol）、2-甲基丙烷-1，3-二醇（2-methylpropane-1,3-diol）（75mg，0.76mmol）及三苯膦（498mg，1.90mmol）溶解于无水四氢呋喃（THF）（30mL）后，一边注入氮气，一边清除反应器内的空气，然后冷却至-20℃。在该混合物中慢慢滴加DIAD（384mg，1.90mmol）后，在室温下搅拌5小时。反应结束之后，对反应液进行减压浓缩，并以二氯甲烷：己烷：乙酸乙酯（5:4:1）形成色谱柱，从而获得黄色固体的所需化合物225mg（65％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.65（s，1H），7.63（s，1H），4.44-4.38m，1H），4.30-4.17（m，2H），4.11-4.03（m，1H），3.98-3.87（m，2H），3.53-3.44（m，1H），3.24-3.17（m，1H），2.59（m，1H），1.31（t，3H，J=7.1Hz），0.94（d，3H，J=6.7Hz）。
合成乙基2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐的第二途径
甲基氯磺酰氨基甲酸酯
将氯磺酰异氰酸酯（Chlorosulfonylisocyanate）（32.52g，0.23mol）溶解于CH2Cl2（60mL），并在0℃条件下，在CH2Cl2（60mL）中稀释甲醇（MeOH）（8.10g，0.25mol），来慢慢滴加。在维持0℃的情况下搅拌15分钟之后，对反应液进行减压浓缩。以真空（Vacuo.）状态进行干燥，从而获得白色固体的所需化合物（39.90g，100％）。将该化合物在无需其他纯化的情况下，直接用于下一步反应中。
甲基N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基氨基甲酸 酯
将甲基氯磺酰氨基甲酸酯（27.90g，0.16mol）溶解于CH2Cl2（100mL）后，冷却至-20℃。将2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯胺（2.50g，0.7mmol）和三乙胺（2.53g，32.1mmol）溶解于CH2Cl2（70mL）后，慢慢滴加到溶解有乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐的混合物中。滴加之后，在室温下搅拌12小时。向反应液添加水（100mL），并提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得黄色固体的所需化合物2.11g（6％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.57（s，2H），3.84（s，3H）。
甲基6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，2，6-硫代 -二氮杂己环-2-羧酸盐1，1-二氧化物
将甲基N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基氨基甲酸酯（6.00g，16.34mmol）、2-甲基丙烷-1，3-二醇（2.21g，24.51mmol）及三苯膦（10.71g，40.85mmol）溶解于无水四氢呋喃（THF）（100mL）后，一边注入氮气，一边清除反应器内的空气，之后冷却至-20℃。在该混合物中慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）（8.2g，40.8mmol）后，在室温下搅拌5小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，并以二氯甲烷：正己烷：乙酸乙酯（5:4:1）形成色谱柱，从而获得白色固体的所需化合物3.9g（70％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.66（s，2H），4.45-4.39（m，1H），3.88（s，3H），3.84-3.75（m，2H），3.54-3.37（m，1H），2.72-2.69（m，1H），1.02（d，3H，J=6.7Hz）。
2-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，2，6-噻二嗪烷1， 1-二氧化物
将甲基6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐1，1-二氧化物（3.58g，8.50mmol）溶解于甲醇（MeOH）（60mL）后，慢慢滴加1N NaOH（85ml，85mmol），并在常温下搅拌12小时。减压浓缩之后，添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL），然后提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并使用乙酸乙酯（10mL）和己烷（70mL）形成结晶，从而获得白色固体的所需化合物2.96g（96％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.65（s，2H），4.48-4.43（m，1H），4.04-3.96（m，1H），3.61-3.55（m，2H），3.42-3.36（m，1H），2.32（m，1H），0.97（d，3H，J=6.8Hz）。
乙基2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧 化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将2-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，2，6-噻二嗪烷1，1-二氧化物（2.96g，8.15mmol）和溴醋酸乙酯（2.04g，12.23mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（100mL）后，冷却至0℃。向混合物慢慢滴加溶解于矿物油（0.98g，24.45mmol）中的60％的NaH，并在0℃条件下搅拌1小时。反应结束之后，向反应液慢慢添加水（30mL），来对剩余的NaH进行淬火，并对有机层进行减压浓缩。向残余物添加乙酸乙酯（150mL）和H2O（100mL）之后，提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得淡黄色固体的所需化合物2.92g（80％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.65（s，1H），7.63（s，1H），4.44-4.38（m，1H），4.30-4.17（m，2H），4.11-4.03（m，1H），3.98-3.87（m，2H），3.53-3.44（m，1H），3.24-3.17（m，1H）2.59（m，1H），1.31（t，3H，J=7.1Hz），0.94（d，3H，J=6.7Hz）。
2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1， 2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸
将乙基2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐（220mg，0.45mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10mL）和甲醇（MeOH）（10mL）后，慢慢滴加溶解于水（3mL）中的LiOH一水合物（94mg，0.45mmol），并在常温下搅拌5小时。向反应液添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL）之后，使用1N HCl将pH值调节为pH3，然后提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并使用乙酸乙酯（1mL）和己烷（10mL）形成结晶，从而获得白色固体的所需化合物163mg（86％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.67（s，1H），7.64（s，1H），4.53-4.47（m，1H），4.12-3.91（m，3H），3.46-3.42（m，1H），3.26-3.19（m，1H），2.59（m，1H），0.96（d，3H，J=6.7Hz）。
4-（2-（（S）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1， 1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）
将金刚烷胺盐酸盐（74mg，0.32mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（800mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（208mg，1.60mmol）、异丙醇（i-PrOH）（25mL）、2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（160mg，0.38mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（123mg，0.64mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）一水合物（124mg，0.64mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，添加饱和NH4Cl溶液（20mL）搁置1小时来进行结晶化之后，一边过滤，一边用水（20mL）清洗3次。以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得白色固体的所需化合物113mg（49％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.69（s，1H），7.65（s，1H），6.95（d，1H，J=6.8Hz），5.58（s，1H），5.29（s，1H），4.40-4.34（m，1H），4.12-3.90（m，3H），3.78-3.72（m，1H），3.33-3.21（m，2H），2.62-2.59（m，1H），2.14-1.58（m，13H），0.97（d，3H，J=6.0Hz）.LC/MS MH+597。
化合物195
将2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（2.49g，5.94mmol）溶解于CH2Cl2（30mL）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（2.30g，17.82mmol）、（S）-（+）-2-苯甘氨醇（（S）-（+）-2-phenylglycinol）（0.97g，7.08mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（1.70g，8.85mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（1.20g，8.85mmol），并在室温下搅拌12小时。添加NH4Cl溶液（40mL），提取有机层。使用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（1:3）形成色谱柱，从残余物中获得白色固体的所需化合物1.12g（35％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.67（s，1H），7.65（s，1H），7.40-7.23（m，5H），5.12（m，1H），4.42-4.36（m，1H），4.06-4.02（m，1H），3.93-3.78（m，4H），3.25-3.16（m，2H），2.54-2.50（m，2H），0.92（d，3H，J=6.7Hz）。
将2-（（S）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（（S）-2-羟基-1-苯基乙基）乙酰胺（600mg，1.11mmol）溶解于1，4-二氧杂环乙烷（1，4-dioxane）（30mL）和H2O（30mL）后，添加1M H2SO4（25mL），在90℃条件下搅拌4天。利用饱和的NaHCO3水溶液将pH值调节为pH3，并利用乙酸乙酯（50mL×2）提取。将提取的有机层重新利用H2O（100mL×1）、卤水（100mL×1）清洗后，利用MgSO4干燥，并进行减压浓缩。在真空条件下对其进行干燥，从而获得白色固体的所需化合物360mg（77％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.66（s，1H），7.64（s，1H），4.52-4.46（m，1H），4.12-3.90（m，3H），3.51-3.42（m，1H），3.27-3.19（m，1H），2.58（m，1H），0.956（d，3H，J=6.7Hz）。
将金刚烷胺盐酸盐（196mg，0.85mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（600mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（552mg，4.25mmol）、异丙醇（i-PrOH）（30mL）、（S）-2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（360mg，0.85mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（328mg，1.71mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（231mg，1.71mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（30mL）搁置1小时来进行结晶化后，一边过滤，一边用水（25mL）清洗3次后，以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得所需化合物182mg（36％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.68（s，1H），7.66（s，1H），6.94（d，1H，J=7.9Hz），5.58（s，1H），5.20（s，1H），4.40-4.34（m，1H），4.13-3.90（m，3H），3.79-3.73（m，1H），3.36-3.20（m，2H），2.62-2.58（m，1H），2.18-1.57（m，13H），0.96（d，3H，J=6.7Hz）.LC/MS MH+597
化合物196
将2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（2.49g，5.94mmol）溶解于CH2Cl2（30mL）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（2.30g，17.82mmol）、（S）-（+）-2-苯甘氨醇（0.97g，7.08mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（1.70g，8.85mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（1.20g，8.85mmol），并在室温下搅拌12小时。添加NH4Cl溶液（40mL），并提取有机层。使用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，以己烷：乙酸乙酯（1:3）形成色谱柱，从残余物中获得白色固体的所需化合物0.94g（29％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.66（s，1H），7.65（s，1H），7.38-7.26（m，5H），5.12（m，1H），4.38-4.32（m，1H），4.08-4.04（m，1H），3.98-3.84（m，4H），3.42-3.35（m，1H），3.28-3.20（m，1H），2.64（m，1H），2.29（m，1H），0.97（d，3H，J=6.7Hz）。
将2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（（S）-2-羟基-1-苯基乙基）乙酰胺（940mg，1.74mmol）溶解于1，4-二氧杂环乙烷（45mL）和H2O（45mL）后，添加1M H2SO4（35mL），并在90℃条件下搅拌4天。利用饱和的NaHCO3水溶液将pH值调节为pH3，并利用乙酸乙酯（50mL×2）提取。重新利用H2O（100mL×1）、卤水（100mL×1）清洗提取的有机层之后，利用MgSO4干燥，并进行减压浓缩。在真空条件下对其进行干燥，从而获得白色固体的所需化合物360mg（77％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.67（s，1H），7.64（s，1H），4.51-4.45（m，1H），4.12-3.90（m，3H），3.49-3.40（m，1H），3.26-3.19（m，1H），2.58（m，1H），0.95（d，3H，J=6.6Hz）。
将金刚烷胺盐酸盐（288mg，1.25mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（900mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（821mg，6.25mol）、异丙醇（i-PrOH）（45mL）、（R）-2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（527mg，1.25mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（479mg，2.50mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（338mg，2.50mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（20mL）搁置1小时来进行结晶化之后，一边过滤，一边用水（20mL）清洗3次，以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得白色固体的所需化合物384mg（51％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.68（s，1H），7.65（s，1H），6.95（d，1H，J=8.0Hz），5.51（s，1H），5.16（s，1H），4.40-4.34（m，1H），4.13-3.91（m，3H），3.79-3.73（m，1H），3.36-3.21（m，2H），2.62-2.56（m，1H），2.18-1.56（m，13H），0.97（d，3H，J=6.7Hz）.LC/MS MH+597
化合物172
乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐
将甘氨酸乙酯盐酸盐（5.00g，35.8mmol）溶解于CH3CN（200mL）后，添加氯化硫酰（29.00g，214.8mmol），回流12小时之后，对混合物进行减压浓缩。浓缩后，添加二乙醚（100mL），重新进行减压浓缩（×2）。将该混合物在真空条件下进行干燥（在无需其他纯化的情况下，直接用于下一步反应中）。
乙基2-（（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐
将乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐（18.50g，91.75mmol）溶解于CH2Cl2（200mL）后，冷却至-20℃。将2，4，6-三氯苯胺（7.21g，36.7mmol）和三乙胺（18.57g，183.50mmol）溶解于二氯甲烷（120mL）后，慢慢滴加到溶解有乙基2-（（氯磺酰基）氨基）醋酸盐的混合物中。滴加之后，在室温下搅拌12小时。反应结束之后，向反应液添加水（200mL），提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得黄色固体的所需化合物2.12（16％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.41（s，2H），6.58（s，1H），5.22（brs，1H），4.31-4.24（q，J=7.14，7.17，7.11Hz，2H），4.08-4.06（d，2H，J=5.5Hz），1.34-1.29（t，3H，J=7.1，7.2Hz）。
乙基2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6- 噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将乙基2-（（N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）醋酸盐（1.00g，2.88mmol）和环氧溴丙烷（epibromohydrin）（0.79g，5.75mmol）溶解于无水乙腈（50mL）。在该混合物中滴加K2CO3（1.19g，8.63mmol）之后，在85℃条件下回流12小时。反应结束后，向反应液添加乙酸乙酯（200mL）和饱和的卤水（200mL），来提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并利用乙酸乙酯进行重结晶，从而获得肉色固体的所需化合物0.42g（36％。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.80-7.77（m，2H），5.40（brs，1H），4.31（s，2H），4.15-4.07（m，3H），3.83-3.57（m，4H），1.20-1.16（t，3H，J=7.1，7.1Hz）。
乙基2-（1，1-二氧化-4-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6- 噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐
将乙基2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐（400mg，0.96mmol）溶解于二氯甲烷（20mL）后，添加戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin periodinane）（1.30g，3.07mmol），之后在室温下搅拌5小时。反应结束后，利用乙酸乙酯（50mL）稀释反应物之后，一边利用乙酸乙酯（50mL）清洗所生成的白色固体，一边使其穿过硅藻土。将滤液进行减压浓缩之后，以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得白色固体的所需化合物344mg（86％）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:δ7.83（s，2H），4.45（s，2H），4.40（s，2H），4.25（s，2H），4.18-4.10（q，2H，J=7.1，7.1，7.1Hz），1.22-1.17（t，3H，J=7.1，7.1Hz）。
乙基2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2， 6-噻二嗪烷-2-基）醋酸盐
将乙基2-（1，1-二氧化-4-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐（50mg，0.12mmol）溶解于二氯甲烷（10mL）后，添加二乙胺基三氟化硫（DAST，Diethylaminosulfurtrifluoride）（97mg，0.60mmol），然后在室温下搅拌12小时。反应结束后，利用饱和的NaHCO3慢慢进行淬火，再向利用二氯甲烷（20mL）稀释反应物后的反应液中添加水（30mL），来提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并以己烷：乙酸乙酯（7:3）形成色谱柱，从而获得黄色固体的化合物40mg（75％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.43（s，2H），4.34（s，2H），4.28-4.21（q，2H，J=7.1，7.1，7.2Hz），4.17-4.03（m，4H），1.32-1.25（t，3H，J=7.1，7.1Hz）。
2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸
将乙基2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-醋酸盐（40mg，0.10mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（10mL）和甲醇（MeOH）（10mL）后，慢慢滴加溶解于水（3mL）中的LiOH一水合物（21mg，0.50mmol），并在室温下搅拌5小时。向反应液添加乙酸乙酯（30mL）和水（30mL）后，使用1N HCl将pH值调节为pH3，然后提取有机层。利用MgSO4干燥后，进行减压浓缩，并使用乙酸乙酯（1mL）和己烷（10mL）形成结晶，从而获得白色固体的所需化合物33mg（80％）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.44（s，2H），4.35（s，2H），4.14-4.03（m，4H）。
4-（2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6 -噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）
将金刚烷胺盐酸盐（16mg，0.07mmol）溶解于二甲基亚砜（DMSO）（500mg）后，依次添加N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（46mg，0.35mmol）、异丙醇（i-PrOH）（5mL）、2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酸（33mg，0.08mmol）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（27mg，0.14mmol）及1-羟基苯并三唑（HOBt）（21mg，0.14mmol），并在室温下搅拌12小时。在50℃条件下进行减压浓缩，并添加饱和NH4Cl溶液（10mL）搁置1小时来进行结晶化之后，一边过滤，一边用水（10mL）清洗3次，之后以二氯甲烷：甲醇（97:3）形成色谱柱，从过滤好的固体中获得白色固体的所需的化合物18mg（38%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）:δ7.44（s，2H），6.67（d，1H J=8.0Hz），5.54（s，1H），5.24（s，1H），4.21（s，2H），4.14-4.01（m，5H），2.10-1.56（m，13H）。
试验例：药理活性检索例
对上述制备例的化合物及药剂学上可接受的其酸加成盐进行有关11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制活性的如下试验。
（1）酶原
将用于捆绑（cord）人和小鼠的11β-羟基类固醇脱氢酶1的全长的cDNA挤到哺乳类细胞表达载体pcDNA（普洛麦格公司，Promega）后形成质粒，利用脂质体加入（Lipofectamine plus）试剂（英杰公司，Invitrogen）将上述质粒根据附加方法向中国仓鼠卵巢（CHO，Chinesehamster ovary）细胞导入5小时之后，进行48小时的稳定化。将这些细胞每三周一次，利用0.8μg/ml嘌呤霉素（puromycin）连续处理两周，从而分别获得由人和小鼠的11β-羟基类固醇脱氢酶1超表达的稳定化的细胞系。将超表达的多个细胞进行增殖并冻结，并在每次进行酶抑制试验时，进行溶解，再进行稳定化，之后执行试验。
（2）酶抑制常数（inhibition constant）的测定：
在试管中，利用均相时间分辨荧光测定法（HomogenousTime-Resolved Fluorescence；HTRF）评价了用于抑制人11β-羟基类固醇脱氢酶1酶活性的试验化合物的能力。
按2.5×104细胞数，在96孔板中对超表达人和小鼠的11β-羟基类固醇脱氢酶1的多个细胞进行继代培养之后，进行24小时稳定化。将与160nM的可的松（西格玛，Sigma）按不同浓度稀释药物的培养基按每100μl的量放入每个孔后，在37℃的细胞培养基中培养3小时。提取培养液的10μl放入384孔板中，并根据制备人员的指示，利用皮质醇试剂盒（起福生物科技有限公司，Cisbio international）测定所生成的皮质醇的量。对照组只放入160nM的可的松和0.1％的二甲基亚砜（DMSO，Dimethyl sulfoxide）。背景值在没有细胞的情况下，与控制组一样，只放入了160nM的可的松和0.1％的DMSO。％抑制度的计算方法如下。
1.比（ratio）=在665nm下测定的荧光值/在620nm下测定的荧光值×104
2.德尔塔F（Delta F）值=（药物的比-负（negative）的比）/负（negative）的比×100
3.标准化值=药物的德尔塔F值-对照组的德尔塔F值
4.％抑制度=药物的标准化值/背景值的标准化值×100
与上述分析法一样，利用半抑制浓度（IC50）值计算出试验化合物的11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制功效，其见下列表33。
表33
表33作为对人的11β-羟基类固醇脱氢酶1及11β-羟基类固醇脱氢酶2等酶进行HTRF分析的表格，本发明的化合物既呈现对11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制活性，还呈现对人11β-羟基类固醇脱氢酶1，选择性地抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1。
如此，本发明的含有金刚烷基的周期性磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐由于具有11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制活性，因此，确认了能够有效地使用于包括胰岛素依赖性糖尿病（1型糖尿病）、胰岛素非依赖性糖尿病（2型糖尿病）及免疫相关疾病的基于11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的疾病的治疗或预防。
以上，详细记述了本发明的特定部分，这些具体的技术仅仅是优选实施例，本发明的范围并不会局限于此，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。因此，本发明的实质范围应视为根据所附的权利要求书及其等同技术方案来定义。

Claims (10)

1.一种含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，
上述磺酰胺衍生物由以下化学式1来表示：
化学式1
在上述化学式中，
R1表示H、C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、非取代的苄基或者由卤素、C1-C6烷基或OCX3（X为卤素）取代的苄基、苯基乙基、C1-C6烷氧基羰基、苯基乙酰基、萘基、或卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CX3（X为卤素）、OCX3（X为卤素）、氰基、硝基或5元～10元环的芳基或由杂芳基取代的5元～10元环的芳基；
R2及R3分别独立表示C1-C6烷基、或C2-C6烯基，或者R2及R3形成环结构，上述环结构为 或
R4及R5分别独立表示H、或C1-C6烷基；
R6表示H、OH、COOR7、或CONR7R7；
R7表示H、或C1-C6烷基；
N表示1～3的整数。
2.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，
上述化学式1的R1表示卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基或5元～10元环的芳基或由杂芳基取代的苯基或萘基；
n表示1。
3.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述化学式1的衍生物选自包含如下衍生物的组中：
（1）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（2-氧代-2-苯基乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（2）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（3）叔丁基6-（2-（金刚烷-2-氨基）-2-氧代乙基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-羧酸盐-1，1-二氧化物；
（4）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺盐酸盐；
（5）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-苄基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（6）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（7）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲氧基）苄基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（8）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（9）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲基苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（10）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（11）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（12）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲氧基苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（13）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氯苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（14）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氟苄基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（15）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-苯乙基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（16）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（17）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（18）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（19）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（20）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（21）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（22）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（23）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（24）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（25）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺；
（26）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（27）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺；
（28）甲基-4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸盐；
（29）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸；
（30）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲基）苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（31）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（32）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（33）甲基-4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸盐；
（34）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（35）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-环己基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（36）4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧酸；
（37）2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（38）2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（39）2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（40）2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（41）2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（42）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（43）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（44）4-（2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（45）4-（2-（6-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（46）2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（47）2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（48）N-（金刚烷-2-基）-2-（6-乙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（49）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（50）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（51）N-（金刚烷-2-基）-2-（1，1-二氧化-6-（2-丙炔-1-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（52）4-（2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（53）4-（2-（6-（3-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（54）4-（2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（55）4-（2-（1，1-二氧化-6-（p-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（56）4-（2-（6-（3-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（57）N-（5-羟基金刚烷-2-基）-2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺；
（58）2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-N-（5-羟基金刚烷-2-基）乙酰胺；
（59）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（60）4-（2-（1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（61）4-（2-（1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（62）4-（2-（1，1-二氧化-6-（4-（三氟甲基）苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（63）4-（2-（6-（萘-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（64）4-（2-（5-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（65）4-（2-（5-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（66）4-（2-（5-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（67）N-（金刚烷-2-基）-2-（5-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺；
（68）N-（金刚烷-2-基）-2-（5-（4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺；
（69）4-（2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（70）4-（2-（6-（4-甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（71）4-（2-（6-（4-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（72）4-（2-（6-（4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（73）4-（2-（6-（4-氯奈-1-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（74）4-（2-（6-（3，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（75）4-（2-（6-（2，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（76）4-（2-（6-（3，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（77）4-（2-（1，1-二氧化-5-（o-甲苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（78）4-（2-（5-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（79）4-（2-（6-（3，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（80）4-（2-（6-（2，4-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（81）4-（2-（6-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（82）4-（2-（6-（苯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（83）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（84）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（85）4-（2-（6-（2，5-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（86）4-（2-（6-（2，5-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（87）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（88）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（89）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（90）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（91）4-（2-（6-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（92）4-（2-（6-（2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（93）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（94）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（95）4-（2-（6-（2-溴苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（96）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（97）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-2-甲基丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（98）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）-2-甲基丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（99）4-（2-（6-（2，5-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（100）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（101）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（102）4-（2-（6-（2，6-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（103）4-（2-（6-（2，6-二氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（104）4-（2-（6-（2-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（105）4-（2-（6-（4-氯-2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（106）4-（2-（6-（4-氯-2-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（107）4-（2-（6-（2，5-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（108）4-（2-（6-（2-溴苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（109）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，5-三氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（110）4-（2-（6-（2-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（111）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，3，5，6-四氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（112）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，3，5，6-四氟苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（113）4-（2-（6-（2，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（114）4-（2-（6-（2，4-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（115）4-（2-（6-（2-氯-5-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（116）4-（2-（6-（2-氯-5-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（117）4-（2-（6-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（118）4-（2-（6-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（119）4-（2-（6-（2，3-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（120）4-（2-（6-（2，3-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（121）4-（2-（6-（2，6-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（122）4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（123）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（124）4-（2-（1，1-二氧化-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（125）4-（2-（1，1-二氧化-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（126）4-（2-（乙基（N-乙基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（127）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，5-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（128）4-（2-（3-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（129）4-（2-（（N-（2-氟苯基）-N-甲基氨基磺酰基）（甲基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（130）4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氟苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（131）4-（2-（1，1-二氧化-6-（o-甲苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（132）4-（2-（6-（2-乙基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（133）4-（2-（6-（3-氯-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（134）4-（2-（6-（4-氯-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（135）4-（2-（6-（3-氟-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（136）4-（2-（6-（4-氟-2-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（137）4-（2-（6-（2-氟-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（138）4-（2-（6-（2，6-二氯-3-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（139）4-（2-（1，1-二氧化-6-（3，4，5-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（140）4-（2-（6-（2-氯-4，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（141）4-（2-（6-（2-氟苯基）-1，1-二氧化-4-（（四氢化-2H-吡喃-2-基）氧）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（142）4-（2-（6-（2-氟苯基）-4-羟基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（143）4-（2-（6-均三甲苯基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（144）4-（2-（6-（2，5-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（145）4-（2-（6-（2，4-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（146）4-（2-（6-（[1，1'-联苯]-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（147）4-（2-（6-（2-甲氧基-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（148）4-（2-（6-（4-甲氧基-2，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（149）4-（2-（6-（2-氰基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（150）4-（2-（6-（2，6-二溴-4-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（151）4-（2-（6-（2，4-二氯-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（152）4-（2-（6-（4-溴-2-氯-6-甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（153）4-（2-（6-（2，4-二甲氧基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（154）4-（2-（6-（2-乙酰胺基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（155）4-（2-（6-（2，3-二氢-1H-茚-4-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（156）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（157）4-（2-（6-（4-溴-2，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（158）4-（2-（6-（2-溴-4，6-二甲基苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（159）4-（2-（6-（2，6-二溴-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（160）4-（2-（6-（2-溴-6-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（161）4-（2-（6-（2-溴-6-氯-4-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（162）4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，4，2，6-二噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（163）4-（2-（1，1，4，4-四氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，4，2，6-二噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（164）4-（2-（4-氯-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（165）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（166）4-（2-（6-（2-溴-4，6-二氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（167）4-（2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（168）4-（2-（1，1-二氧化-4-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（169）4-（2-（4-甲氧基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（170）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲氧基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（171）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（172）4-（2-（4，4-二氟-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（173）4-（2-（4-羟基-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（174）4-（2-（4-羟基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-4-（三氟甲基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（175）4-（2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（176）4-（2-（6，6-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6-硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-5-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（177）4-（2-（4，4-二甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（178）4-（2-（6-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（179）4-（2-（6-（4-溴-2-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（180）4-（2-（6-（2-溴-4-氯苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（181）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（182）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（183）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（184）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（185）4-（2-（4-亚甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（186）4-（2-（6-（2-溴-4-氯-6-氟苯基）-4-亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（187）4-（2-（6-（4-氯-2-碘苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（188）4-（2-（6-（2-碘苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（189）4-（2-（1，1-二氧化-4-氧代-5-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，5-噻二唑烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（190）4-（3-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）丙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（191）4-（2-（1，1-二氧化-5-氧代-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（192）4-（2-（6-（2-氯-4-硝基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（193）4-（2-（6-（4-氯-2-硝基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（194）4-（2-（2，2-二杂苯[c][1，2，5]噻二唑-1（3H）-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（195）4-（2-（（S）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（196）4-（2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（197）4-（2-（6-（2-氯-4-（甲基磺酰胺基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（198）4-（2-（6-（4-乙酰胺基-2-氯苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（199）4-（2-（6-（2-氯-4-（3-乙基脲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（200）4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-6，7-二氢-1，2，7-硫代二氮杂卓-2（3H）-基)乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（201）4-（2-（烯丙基（N-烯丙基-N-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（202）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-异丙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（203）4-（2-（（S）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（204）4-（2-（（R）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（205）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-乙基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（206）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（吡啶-2-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（207）4-（2-（4-甲基-6-（5-硝基吡啶-2-基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（208）4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（209）4-（2-（6-（4-溴-2，6-二氯苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（210）4-（2-（6-（3，5-二氯-[1，1'-联苯]-4-基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（211）4-（2-（6-（3，5-二氯-2'，4'-二氟-[1，1'-联苯]-4-基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（212）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（呋喃-2-基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（213）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（214）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-甲基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；
（215）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-丙基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺；以及
（216）4-（2-（6-（2，6-二氯-4-环丙基苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺。
4.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或其药剂学上能够接受的盐，其特征在于，上述化学式1的衍生物选自包含4-（2-（6-（3-氟苯基）-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺（E）、4-（2-（1，1-二氧化-7-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，7-硫代苯二氮草-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（甲基（N-甲基-N-（2，4，6-三氯苯基）氨基磺酰基）氨基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（（S）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺及4-（2-（（R）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺的组中。
5.根据权利要求4所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述化学式1的衍生物选自包含4-（2-（4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（（R）-6-（2，6-二氯-4-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺、4-（2-（（S）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺及4-（2-（（R）-4-甲基-1，1-二氧化-6-（2，4，6-三氯苯基）-1，2，6-噻二嗪烷-2-基）乙酰胺基）金刚烷-1-羧胺的组中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐添加了盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐。
7.一种11β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制剂，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
8.一种11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的药剂学组合物，其特征在于，与上述11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病选自包含糖尿病、肥胖症、高血压、认知功能障碍、关节炎、骨质疏松症、绿内障及免疫低下引起的疾病的组中。
10.一种11β-羟基类固醇脱氢酶1相关疾病的预防或治疗方法，其特征在于，包括将权利要求8所述的药剂学组合物向个体投用的步骤。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101957178B1 (ko) * 2014-04-28 2019-03-12 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디. 항엔테로바이러스71 티아디아졸리딘 유도체
WO2015165340A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
KR20220058826A (ko) * 2020-10-29 2022-05-10 주식회사 피노바이오 시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
CN101351209A (zh) * 2005-11-01 2009-01-21 转化技术制药公司 取代的酰胺的药学应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4368683B2 (ja) 2002-02-01 2009-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤
US20040014422A1 (en) 2002-07-19 2004-01-22 Nokia Corporation Method and system for handovers using service description data
JP2006506451A (ja) 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
US20060058315A1 (en) * 2002-11-07 2006-03-16 Astrazeneca Ab 2-Oxo-ethanesulfonamide derivates
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004089380A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
EP1745019A1 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
WO2005108361A1 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
WO2006024627A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2594098C (en) 2005-01-05 2014-04-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
EP1953145B1 (en) * 2005-11-21 2015-11-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type i
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
JP2007197369A (ja) 2006-01-26 2007-08-09 Sankyo Co Ltd ベンゾチアジン誘導体
EP2044073A1 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 High Point Pharmaceuticals, LLC 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101351209A (zh) * 2005-11-01 2009-01-21 转化技术制药公司 取代的酰胺的药学应用
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1

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