JP2014517812A - アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩 - Google Patents

アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩 Download PDF

Info

Publication number
JP2014517812A
JP2014517812A JP2014502483A JP2014502483A JP2014517812A JP 2014517812 A JP2014517812 A JP 2014517812A JP 2014502483 A JP2014502483 A JP 2014502483A JP 2014502483 A JP2014502483 A JP 2014502483A JP 2014517812 A JP2014517812 A JP 2014517812A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dioxide
adamantane
carboxamide
acetamide
thiadiazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014502483A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5944483B2 (ja
Inventor
ヨン キム・キ
ヒ アン・ジン
キュ カン・スン
ダル リ・サン
エ ベ・ミュン
フン アン・スン
ユン キム・ヒ
フン ジュン・ウォン
スク カン・ナム
Original Assignee
コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー filed Critical コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー
Publication of JP2014517812A publication Critical patent/JP2014517812A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5944483B2 publication Critical patent/JP5944483B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、下記化学式１で表される、アダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。前記スルファミド誘導体は、１１ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ類型１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ１， １１β−ＨＳＤ１）の活性を抑制し、１１β−ＨＳＤ１により媒介される各種疾患を治療するのに有用である。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、アダマンチル基を有するスルファミド誘導体、これの薬剤学的に許容可能な塩、及びこれらを含む薬剤学的組成物に関する。
最近、環境変化に伴い、食生活及び生活習慣の変化による肥満、血糖異常、高血圧、高脂血及びこのような複数の危険因子が重複した代謝症候群の患者が全世界的に増加する趨勢で広く広がっている疾患である。これは、肥満、特に内臓肥満、第２型糖尿、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、心臓動脈性心疾患及び究極的には慢性心不全症を特徴とする（非特許文献１）。
グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）は、脂肪間質細胞が成熟した脂肪細胞に分化することにおいて重要な因子として知られている。肥満患者の内臓間質細胞において、１１β−ＨＳＤ１ ｍＲＮＡ水準は、皮下組織と比較して増加されており、また、形質転換マウスの脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１過発現は、脂肪組織、内臓肥満、インシュリン敏感性、第２型糖尿、高脂血症及び過食症においてコルチコステロンの増加と関連がある（非特許文献２）。したがって、１１β−ＨＳＤ１が内臓肥満及び代謝症候群の発達に主に関与すると考えられる。
グルココルチコイドホルモンであるコルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）は、グルココルチコイド受容体に非常に強い親和力を有して結合する。これらの間の結合は、多様な遺伝子の転写を活性化させるが、これにより、インシュリンの分泌が減少してインシュリンシグナリングに問題が生じて、肝におけるブドウ糖新合成（ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）が誘発されて、脂肪細胞分化が増加するようになり、糖尿を始めとした多様な代謝性疾患を誘発するようになる。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤｓ）は、数多い部類が存在して、ＨＳＤｓは、ステロイドホルモンをこれの不活性代謝産物に転換させることにより、ステロイドホルモンの占有及び活性化を調節する（非特許文献３）。
即ち、１１β−ＨＳＤ１は、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）をコルチゾールに転換させる酵素であり、また、１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールをコルチゾンに転換させる酵素である。
アイソフォーム１である１１β−ＨＳＤ１は、肝、脂肪組織、脳、肺及び他のグルココルチコイド組織で広く発現される反面、アイソフォーム２である１１β−ＨＳＤ２発現は、腎臓、腸及び胎盤のようなミネラロコルチコイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体を発現する組織で制限的に発現される。この際、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、高血圧のような深刻な副作用と関連がある。
１１β−ＨＳＤ１を阻害することにより、脂肪間質細胞の分化は減少して、増殖は増加するようになる。また、グルココルチコイド欠乏（副腎切除術）は、食欲不振及び体重減量を促進させるインシュリン及びレプチンの能力を増進させて、この効能は、グルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献４）。
過度なるコルチゾールは、糖尿病、肥満、異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、インシュリン耐性及び高血圧を始めとした多数の障害と関連する。１１β−ＨＳＤ１阻害剤を投与すると、標的組織でコルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイドの水準が減少されて、これにより、過量のコルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイド効果が減少される。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、グルココルチコイド作用減少により緩和できる多数の障害と関連がある潜在的な治療標的であるため、１１β−ＨＳＤ１の阻害が糖尿病、肥満、高血圧または異常脂質血症のような非正常的に高い水準のコルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイドにより媒介された疾患を予防、治療または調節するために使用できる。コルチゾール水準を低下させると共に、脳で１１β−ＨＳＤ１活性を阻害することは、不安、憂鬱、認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）または年齢−関連認知機能障害を治療するかあるいは緩和させるに有用である（非特許文献５）。
コルチゾールは、よく知られた重要な抗−炎症ホルモンであり、インシュリン感度が減少されるように肝でインシュリン作用に対する拮抗剤として作用し、肝でグルコースの水準が上昇してブドウ糖新合成を増加させる。既に損傷したグルコース耐性（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有する患者は、非正常的に高い水準のコルチゾールが存在すると、２型糖尿病発病の可能性がさらに大きくなる（非特許文献６、７）。また、１１β−ＨＳＤ１は、肝でグルコース生産の、そして局所グルココルチコイド効果の調節に重要な役割をすることがよく立証されてきた（非特許文献８）。非特許文献９で、非−特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤カルベノキソロン（ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）の投与により人間の肝インシュリン感度が改善されると報告された。
また、糖尿病治療において、１１β−ＨＳＤ１の推定された作用メカニズムが、マウス及びラットを利用して実施された多様な実験結果を通じて裏付けられた。このような研究結果は、肝グルコース生産における重要な２つの酵素であるＰＥＰＣＫ（ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｋｉｎａｓｅ）及びグルコース−６−フォスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）の活性とｍＲＮＡ水準が１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与により減少されることを示した。また、血糖水準及び肝グルコース生産は、１１β−ＨＳＤ１ノックアウト（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）マウスで減少されることが確認された。このようなマウスのノックアウトモデルを利用して収集された追加データを通じて、基底水準のＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅは、グルココルチコイドと独立的に調節されて、１１β−ＨＳＤ１の阻害が低血糖症を誘発することはないことが確認された（非特許文献１０）
したがって、治療的有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤を投与することは、糖尿病、特に非−インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ， ２型糖尿病）症状の治療、調節及び緩和に効果的であり、治療的有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤を規則的に投与することは、糖尿病、特に人間における糖尿病発病を遅延させるかあるいは予防する。
コルチゾール水準の増加による効果は、クッシング症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を有する患者から観察されて、これは、血流内に高度水準のコルチゾールを特徴とする代謝疾患である。クッシング症候群患者は、しばしばＮＩＤＤＭが発病される。
高度水準のコルチゾールは、肥満と関連があり、これは、コルチゾールによる肝内ブドウ糖新合成増加に起因する。腹部肥満は、グルコース耐性、糖尿病、高インシュリン血症、高中性脂肪血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、高血圧、ＶＬＤＬ上昇及びＨＤＬ減少のような代謝症候群の他の因子と密接に関連がある（非特許文献１１）。前−脂肪細胞（ｐｒｅ−ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）（基質細胞）において１１β−ＨＳＤ１は、脂肪細胞への分化速度を減少させると報告された。これは、網脂肪貯蔵所（ｏｍｅｎｔａｌ ｆａｔ ｄｅｐｏｔ）を減少させると予想されて、これにより、中心肥満を減少させることができる（非特許文献１２）。
したがって、効果的な量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤を投与することは、肥満の治療または調節に有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用した長期間治療は、特に患者が調節された食餌及び運動と並行して１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用する場合、肥満開始を遅延させるかあるいは予防するに有用である。
成熟した脂肪細胞において１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、プラスミノゲン活性因子阻害剤１（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １， ＰＡＩ−１）の分泌が減少されると期待されて、これは、報告された（非特許文献１３）ように、独立的な心血管危険因子である。また、グルココルチコイド活性及び特定心血管危険因子間に相関関係が存在すると考えられて、これにより、グルココルチコイド効果減少が特定心血管疾患の治療または予防に有用であると期待される（非特許文献１４及び１５）。
高血圧及び異常脂質血症がアテローム性動脈硬化症の発病を招来して、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害及びコルチゾールの量の減少が高血圧の治療または調節に有益であるため、治療的有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤投与は、アテローム性動脈硬化症の治療、改善及び予防に特に有益である。
１１β−ＨＳＤ１は、食欲調節過程にも関連して、体重−関連障害において付加的な役割をすると予想される。副腎除去術（ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ）は、飲食摂取及び視床下部ニューロペプチドＹ発現を増加させることにより、絶食の効果を減少させると知られている。これは、グルココルチコイドが飲食摂取を促進する役割をするため、脳で１１β−ＨＳＤ１を抑制すると、飽満感が増加し、飲食摂取が減少する可能性を提示する（非特許文献１６）。
１１β−ＨＳＤ１の調節により達成されるまた他の可能な治療効果は、多様な膵臓滋養物（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｌｉｍｅｎｔｓ）に係わる効果である。マウスの膵臓β−細胞において１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、グルコース刺激されたインシュリン分泌が増加すると報告された（非特許文献１７）。これは、グルココルチコイドにより、生体内膵臓インシュリン放出が減少されるという以前の研究結果と一致する（非特許文献１８）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、脂肪減少及び肝に予想される効果の他に、糖尿病治療にも有利な効果をもたらすと考えられる。
また、脳における過度なる水準のコルチゾールは、神経毒の効力増加（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を通じてニューロン損失または機能障害を起こす可能性もある。有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤を投与すると、老化に係わる認知障害及びニューロン機能障害が減少、緩和、調節または予防される。認知障害は、老化及び脳における過度なる水準のコルチゾールと関連する（非特許文献１９及び本明細書に引用された参照文献参照）。１１β−ＨＳＤ１はまた、脳におけるグルココルチコイド活性を調節して、したがって、神経毒性に寄与する（非特許文献２０、２１）。ストレス及び／またはグルココルチコイドは、認知機能に影響を与えて（非特許文献２２）、非−特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤で処理されたラットにおいて、記憶力が非常に向上されるこることが確認された。このような報告は、脳におけるグルココルチコイドの知られた効果に追加して、脳において１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、不安、憂鬱及び関連異常に対して肯定的な効果をもたらす可能性を提示する（非特許文献２３）。１１β−ＨＳＤ１は、海馬細胞において１１−ジヒドロコルチコステロンをコルチコステロンに不活性化して、キナーゼ神経毒性を増加させることができ、年齢−関連学習障害（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を起こす。したがって、１１β−ＨＳＤ１の選択性阻害剤は、年齢による海馬機能減少を抑制すると予想される（非特許文献２４）。したがって、人間脳において１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、認知障害、うつ症及び食欲増加のようなニューロン機能上の有害なグルココルチコイド−媒介効果を緩和すると推測される。
また、１１β−ＨＳＤ１は、グルココルチコイドが免疫系を抑制するという一般的な認識に基づいた免疫調節役割をすると考えられる。
免疫系及びＨＰＡ（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ）軸間に動的相互作用があると知られており（非特許文献２５）、グルココルチコイドは、細胞−媒介反応及び体液反応間の均衡を助ける。ストレスにより誘導され得るグルココルチコイド活性増加は、体液反応と関連があり、１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、細胞−系反応側に反応を移動させることができる。結核、らい病及び乾癬のような特定疾患状態または過度なるストレスの状態下で高度のグルココルチコイド活性は、免疫反応を体液反応に移動させて、この際、事実上細胞系反応が患者により有利である。１１β−ＨＳＤ１活性阻害及び付随的なグルココルチコイド水準減少は、一方では免疫反応を細胞系反応側に移動させる（非特許文献２６及び２７）。この際、１１β−ＨＳＤ１阻害の対案的有用性は、免疫化に係わる一時的な免疫反応を補強して、細胞系反応が得られることを保障するようにする。
グルココルチコイド標的受容体の、そしてＨＳＤの水準は、緑内障に対する感受性 （ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）と関連がある（非特許文献２８）。また、１１β−ＨＳＤ１の阻害及び眼内圧力低下間の関連性が報告された（非特許文献２９）。非特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤カルベノキソロンを投与すると、一般患者の２０％まで眼内圧力が減少することが確認された。眼において、１１β−ＨＳＤ１は、角膜上皮、角膜の非−色素（ｎｏｎ−ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ）上皮（房水生成の部位）、毛様体筋及び虹彩括約筋及び拡張筋の基本細胞で全的に発現される。対照的に、離れている同種酵素（ｄｉｓｔａｎｔ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ）である１１β−ＨＳＤ２は、非−色素毛様体上皮及び角膜内皮で高度に発現される。如何なるＨＳＤも線維柱網（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）から発見されず、これは、排水部位である。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、房水生成に役割をすると考えられて、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害することは、緑内障の治療において、眼内圧力を減少させるに有用である。
さらに、グルココルチコイドは、骨格発達及び機能に必須的な役割をするが、過度に存在する場合、このような発達及び機能に不利である。グルココルチコイド−誘導された骨損失は、骨芽細胞増殖及びコラーゲン合成の抑制から部分的に由来する（非特許文献３０）。骨結節（ｂｏｎｅ ｎｏｄｕｌｅ）形成に及ぼすグルココルチコイドの有害な効果が、非−特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンの投与により減少できると報告された（非特許文献３１）。付加的な報告書には、１１β−ＨＳＤ１により、破骨細胞において活性グルココルチコイド水準が増加でき、骨吸収が強化できると提示された（非特許文献３２）。このような結果は、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、並列に作用可能な一つ以上のメカニズムを通じて、骨多孔症に対して有利な効果を有することができることを示す。
１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、例えば、ＷＯ２００７／０５７７６８， ＷＯ２００５／１０８３５９， ＷＯ２００９／０２６４２２ ＪＰ２００７１９７３６９， ＷＯ２００５／１０８３６１， ＷＯ２００７／０６８３３０， ＷＯ０４１０６２９， ＷＯ０３０６５９８３， ＷＯ０４０８９８９６， ＷＯ０４０８９３８０， ＷＯ０４０６５３５１， ＷＯ０４０３３４２７， ＷＯ０４０４１２６４， ＵＳ２００５／０２４０５５３４， ＷＯ０２５１０８３５９， ＷＯ２００６／０７４２４４， ＷＯ２００５／１０８３５９， ＷＯ２００８／１０１９１４またはＷＯ２００９／０２６４２２に公開されている。しかし、アダマンチル基を有するスルファミド誘導体は、活性１１β−ＨＳＤ１阻害剤として公開されたことがない。
本明細書全体にかけて多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
Ｃ． Ｔ． Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ．ａｌ．， ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４９， ８８３−８８８（２０００） Ｈ． Ｍａｓｕｚａｋｉ ｅｔ．ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２９４， ２１６６−２１７０（２００１） Ｎｏｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２６８： ４１１３−４１２５（２００１） Ｐ． Ｍ． Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ．ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｍｅｔａｂｏｌ， １３， ９４−９６（２００２） Ｓｅｃｋｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １４２： １３７１−１３７６ （２００１） Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， ６３： ４６５−４９０（１９３６） Ｈｏｕｓｓａｙ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ３０： ８８４−８９２（１９４２） Ｊａｍｉｅｓｏｎ ｅｔａｌ．， Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １６５： ６８５−６９２（２０００） Ｗａｌｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ８０： ３１５５−３１５９（１９９５） Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９４： １４９２４−１４９２９（１９９７） Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４９： ８８３−８８８（２０００） Ｂｕｊａｌｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３４９： １２１０−１２１３（１９９７） Ｈａｌｌｅｕｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ８４： ４０９７−４１０５（１９９９） Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ３１： ８９１−８９５（１９９８） Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ３３： １３６４−１３６８（１９９９） Ｗｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２８０： １３７８−１３８３（１９９８） Ｄａｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７５： ３４８４１− ３４８４４（２０００） Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．， １１： ５５５−５６０（１９７９） Ｊ． Ｒ． Ｓｅｃｋｌ及びＢ． Ｒ． Ｗａｌｋｅｒ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １４２： １３７１ １３７６（２００１） Ｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １６： ６５−７０（１９９６） Ｓｅｃｋｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｃｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １８： ４９−９９（２０００） ｄｅ Ｑｕｅｒｖａｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３９４： ７８７−７９０（１９９８） Ｔｒｏｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２３： ９９−１０３（１９９９） Ｙａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９８：４７１６−４７２１（２００１） Ｒｏｏｋ， Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １３： ５７６−５８１（２０００） Ｄ． Ｍａｓｏｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，， １２： ５７−６０（１９９１） Ｇ．Ａ．Ｖｔ． Ｒｏｏｋ， Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， １３： ５７６−５８１（１９９９） Ｊ． Ｓｔｏｋｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ４１： １６２９−１６３８（２０００） Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｐｏｓｔｅｒ Ｐ３−６９８ ａｔ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｏｃｉｅｔｙ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｊｕｎｅ １２−１５， １９９９， Ｓａｎ ｄｉｅｇｏ Ｃ． Ｈ． Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６２： ３７１ ３７９（１９９９） Ｃ． Ｇ． Ｂｅｌｌｏｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ， ２３： １１９−１２５（１９９８） Ｍ． Ｓ． Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ， ２７： ３７５−３８１（２０００）
本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）に係わる多様な疾患に対する効率的な治療剤組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで研究されなかった新規な構造であるアダマンチル基を有するスルファミド誘導体が１１β−ＨＳＤ１に対する優れた抑制活性を有することを確認し、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、新規なアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１１β−ＨＳＤ１関連疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、１１β−ＨＳＤ１関連疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明、請求の範囲により、さらに明確にされる。
本発明の一態様によると、本発明は、下記化学式１で表される、アダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
式中、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；シアノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣＸ３（Ｘはハロゲン）で置換されたベンジル；フェニルエチル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニルアセチル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＸ３（Ｘは、ハロゲン）、ＯＣＸ３（Ｘは、ハロゲン）、シアノ、ニトロまたは５員−１０員環のアリールまたはヘテロアリールで置換された５員−１０員環のアリールであり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル；またはＣ２−Ｃ６アルケニルであるか；Ｒ２及びＲ３が環をなす構造であって、前記環構造は、
であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；ＣＯＯＲ７；またはＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｒ７は、Ｈ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであって；ｎは、１−３の整数である。
本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）に係わる多様な疾患に対する効率的な治療剤組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで研究されなかった新規な構造であるアダマンチル基を有するスルファミド誘導体が１１β−ＨＳＤ１に対する優れた抑制活性を有することを確認し、本発明を完成した。
本発明によると、本発明の化学式１の化合物は、インシュリンの分泌を減少させて、肝におけるブドウ糖新合成（ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し、脂肪細胞分化を増加させるグルココルチコイドホルモンであるコルチゾールを生成する１１β−ＨＳＤ１を効率的に抑制する。したがって、本発明の化合物は、インシュリン抵抗性に係わる代謝症候群、肥満などの１１β−ＨＳＤ１関連疾患を治療または予防することに有用に利用できる。
本発明の特徴及び利点を要約すると以下のようである：
（ａ）本発明は、新規なアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩、これを有効成分として含む１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）の阻害剤、１１β−ＨＳＤ１関連疾患の予防または治療用薬剤学的組成物及び１１β−ＨＳＤ１関連疾患の予防または治療方法を提供する。
（ｂ）本発明のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体化合物は、１１β−ＨＳＤ１の活性を効率的に抑制することにより、糖尿病、肥満、異常脂肪血症、高血圧、認知機能障害、関節炎、骨多孔症、緑内障及び免疫低下による疾患など、１１β−ＨＳＤ１で媒介される多様な疾患の予防または治療に有用に利用できる。
本明細書において、用語‘アルキル’は、直鎖または分鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルなどを含む。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、炭素数１乃至６のアルキルユニットを有するアルキル基を意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれない。化学式１において、Ｒ１の位置のＣ１−Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
本明細書において、用語‘ハロゲン’は、ハロゲン族元素を示し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書において、用語‘アルケニル’は、指定された炭素数を有する直鎖または分鎖の不飽和炭化水素基を示し、例えば、エテニル、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルなどを含む。Ｒ２またはＲ３のＣ２−Ｃ６アルケニルは、炭素数２乃至６のアルケニルユニットを有するアルケニル基を意味し、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は、含まれない。
本明細書において、用語‘アリール’は、全体的にまたは部分的に不飽和されて、芳香性を有する置換または非置換されたモノサイクリックまたはポリサイクリック炭素環を意味する。
本明細書において、用語‘ヘテロアリール’は、ヘテロ原子として環内に酸素、硫黄または窒素を含むヘテロサイクリック芳香族基を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素である。ヘテロ原子の数は、１〜４であり、好ましくは、１〜２である。ヘテロアリールにおいてアリールは、好ましくは、モノアリールまたはジアリールである。
本明細書において、用語‘アルコキシ’は、アルコールから水素が除去されて形成されたラジカルを意味し、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが置換された場合、置換体の炭素数は、含まれない。
本発明の好ましい具現例によると、本発明の化学式１のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロまたは５員−１０員環のアリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルまたはナフタレン基であって、ｎは、１である。
より好ましくは、本発明の化学式１で表される本発明のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体は、下記の化合物で構成された群から選択される：
（１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（３） ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−（アダマンタン−２−イル−アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート−１，１−ジオキシド；
（４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミドハイドロクロライド；
（５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−ベンジル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（９） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１３） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェネチル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（１９） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２３） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
（２６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（２７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド；
（２８） メチル−４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシレート；
（２９） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボン酸；
（３０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（３１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（３２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（３３） メチル−４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシレート；
（３４） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（３５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−シクロヘキサイル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（３６） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボン酸；
（３７） ２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（３８） ２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（３９） ２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（４０） ２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（４１） ２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（４２） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（４３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（４４） ４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（４５） ４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（４６） ２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（４７） ２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（４８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（４９） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５０） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（５２） ４−（２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５３） ４−（２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５４） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５５） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５６） ４−（２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（５７） Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
（５８） ２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
（５９） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６０） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６３） ４−（２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６４） ４−（２−（５−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６５） ４−（２−（５−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６６） ４−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（６７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（５−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
（６８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（５−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
（６９） ４−（２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７０） ４−（２−（６−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７１） ４−（２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７２） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７３） ４−（２−（６−（４−クロロナフタレン−１−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７４） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７５） ４−（２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７６） ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７７） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（ｏ−トリル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７８） ４−（２−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（７９） ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８０） ４−（２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８１） ４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８２） ４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８４） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８５） ４−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８６） ４−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８７） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８８） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（８９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９０） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９１） ４−（２−（６−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９２） ４−（２−（６−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９４） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９５） ４−（２−（６−（２−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９６） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９７） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９８） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（９９） ４−（２−（６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１００） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０２） ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０３） ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０４） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０５） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０６） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０７） ４−（２−（６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０８） ４−（２−（６−（２−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１０９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１０） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１３） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１４） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１５） ４−（２−（６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１６） ４−（２−（６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１７） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１８） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１１９） ４−（２−（６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２０） ４−（２−（６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２１） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２３） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２４） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２５） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２６） ４−（２−（エチル（Ｎ−エチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２７） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，５−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２８） ４−（２−（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１２９） ４−（２−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（メチル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３０） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｏ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３２） ４−（２−（６−（２−エチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３３） ４−（２−（６−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３４） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３５） ４−（２−（６−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３６） ４−（２−（６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３７） ４−（２−（６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３８） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１３９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（３，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４０） ４−（２−（６−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４１） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−４−（（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４２） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４３） ４−（２−（６−メシチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４４） ４−（２−（６−（２，５−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４５） ４−（２−（６−（２，４−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４６） ４−（２−（６−（［１，１’−Ｂｉフェニル］−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４７） ４−（２−（６−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４８） ４−（２−（６−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１４９） ４−（２−（６−（２−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５０） ４−（２−（６−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５１） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５２） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５３） ４−（２−（６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５４） ４−（２−（６−（２−アセトアミドフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５５） ４−（２−（６−（２，３−ジハイドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５６） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５７） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５８） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１５９） ４−（２−（６−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６０） ４−（２−（６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６１） ４−（２−（６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，４，２，６−ジチアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６３） ４−（２−（１，１，４，４−テトラオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，４，２，６−ジチアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６４） ４−（２−（４−クロロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６５） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６６） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６７） ４−（２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６８） ４−（２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１６９） ４−（２−（４−メトキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７０） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７１） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７２） ４−（２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７３） ４−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７４） ４−（２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７５） ４−（２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７６） ４−（２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７７） ４−（２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７８） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１７９） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８０） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８１） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８２） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８３） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８４） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチレン−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８５） ４−（２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８６） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチレン−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８７） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８８） ４−（２−（６−（２−ヨードフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１８９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９０） ４−（３−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９２） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９３） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９４） ４−（２−（２，２−ジオキシドベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９５） ４−（２−（（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９６） ４−（２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９７） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９８） ４−（２−（６−（４−アセトアミド−２−クロロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（１９９） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（３−エチルウレイド）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２００） ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６，７−ジハイドロ−１，２，７−チアジアゼピン−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０１） ４−（２−（アリル（Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０２） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０３） ４−（２−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０４） ４−（２−（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０５） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０６） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（ピリジン−２−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０７） ４−（２−（４−メチル−６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０８） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２０９） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１０） ４−（２−（６−（３，５−ジクロロ−［１，１’−ｂｉ フェニル］−４−イル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１１） ４−（２−（６−（３，５−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ｂｉ フェニル］−４−イル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１２） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１３） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１４） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（２１５） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−プロピルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；及び
（２１６） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド。
より好ましくは、本発明のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体は、４−（２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；及び４−（２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミドから構成された群から選択される。
本発明は、前記化学式１で表されるアダマンチル基を有するスルファミド誘導体化合物だけではなく、これの薬学的に許容可能な塩も含む。
本発明の化学式１の誘導体の薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩を含む。
酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸、アセト酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸のような有機酸から得られる。このような薬学的に無毒の塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロライド、ブロマイド、ヨーダイド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホーメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートまたはマンデレートを含む。
好ましくは、本発明で追加される薬剤学的許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、アセト酸塩、トリフルオロアセト酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または乳酸塩である。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１の誘導体を有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロライド、アセトニトリルなどに溶かして、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥して製造されるか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥するか有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解して、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥して得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適した陰塩（例えば、硝酸銀）と反応して得る。
また、本発明は、前記化学式１で表されるアダマンチル基を有するアリールスルホンアミド誘導体及びこれの薬学的に許容される塩だけではなく、これから製造可能な溶媒化物、水和物及び立体異性体などを全部含む。
本発明の他の態様によると、本発明は、本発明の上述したスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）の阻害剤を提供する。
本発明で利用されるアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩については既に詳述したため、過度なる重複を避けるためにこれを省く。
本発明によると、本発明の化合物は、コルチゾンをコルチゾールに転換させる酵素である１１β−ＨＳＤ１の活性を効率的に抑制する。本明細書において、用語‘阻害’は、対象物質の生体内発現量または生物学的活性を有意な水準に減少させることを意味する。
本発明の他の態様によると、本発明は、本発明の上述のスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、本発明の１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を個体に投与する段階を含む１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明によると、本発明の化合物は、コルチゾールの生成に重要な役割をする１１β−ＨＳＤ１の活性を効率的に抑制して、グルココルチコイドホルモンであるコルチゾールは、インシュリンの分泌を減少させて、肝におけるブドウ糖新合成（ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し、脂肪細胞分化を増加させる。したがって、本発明の化合物は、結果的に体内コルチゾールを減少させることにより、インシュリン抵抗性に係わる代謝症候群、肥満、骨関連疾患、脳神経疾患などの１１β−ＨＳＤ１関連疾患を治療または予防することに有用に利用できる。
本明細書において用語‘予防’は、本発明の組成物の投与により１１β−ＨＳＤ１関連疾患を抑制させるか進行を遅延させる全ての行為を意味する。
本明細書で使用される用語‘治療’は、１１β−ＨＳＤ１関連疾患の発展の抑制；１１β−ＨＳＤ１関連疾患の軽減；及び１１β−ＨＳＤ１関連疾患の除去を意味する。
本明細書で使用される用語‘個体’は、１１β−ＨＳＤ１関連疾患が発病されたあるいは発病され得る人間を始めとした全ての動物を意味する。
本明細書において用語‘１１β−ＨＳＤ１関連疾患’は、１１β−ＨＳＤ１の過発現または高活性を原因とする疾患、または１１β−ＨＳＤ１の発現または活性を抑制することにより予防、治療、緩和または軽減できる疾患を意味する。１１β−ＨＳＤ１関連疾患は、例えば、糖尿病、関節炎、肥満、高血圧、異常脂肪血症、動脈硬化、骨多孔症または損傷したグルコース耐性を含むが、これに制限されず、１１β−ＨＳＤ１により媒介される全ての病的状態を含む。
好ましくは、本発明の化合物で予防または治療される１１β−ＨＳＤ１関連疾患は、糖尿病、肥満、異常脂肪血症、高血圧、認知機能障害、関節炎、骨多孔症、緑内障及び免疫低下による疾患から構成された群から選択される。
本明細書で使用される用語‘糖尿病’は、ブドウ糖−不寛容（ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を招来するインシュリンの相対的または絶対的不足で特徴付けられる慢性疾患を意味する。本発明の糖尿病は、あらゆる種類の糖尿病を意味し、例えば、第１型糖尿、第２型糖尿及び遺伝性糖尿を含む。第１型糖尿は、インシュリン依存性糖尿病であって、β−細胞の破壊により主に招来される。第２型糖尿は、インシュリン非依存性糖尿病であって、食事後、不十分なインシュリン分泌により招来されるかまたはインシュリン耐性により招来される。
本明細書で使用される用語‘異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）’は、高脂血症を含む概念であって、血液内の脂肪数値増加によりあらわれる高コレステロール血症、高中性脂肪血症、低いＨＤＬ−コレステロール血症の他にも、脂蛋白の代謝異常などの問題によりあらわれる非正常的脂質状態を意味する。
本発明の明細書で用語‘認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）’は、脳神経組織の機能異常により記憶処理、知覚及び問題解決のような認知機能が発揮できない疾患を意味する。脳に過量のコルチゾールが存在する場合、神経毒の活性化によりニューロンの損失または機能障害を起こす可能性もあり、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、老化に係わる認知障害及びニューロン機能障害を抑制することができる。したがって、本発明の組成物は、効率的な認知機能障害予防及び治療用組成物として有用に利用できる。
本明細書において用語‘関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）’は、関節運動に必要な関節組織が炎症または軟骨組織の量的損失により損傷する疾患を意味する。本発明の組成物で予防または治療される関節炎は、退行性関節炎及びリウマチ関節炎を全部含む。
本明細書で用語‘免疫低下による疾患’は、免疫機能の非正常的な低下により誘発される疾患または免疫反応増強作用により治療、予防または改善可能な疾患は、免疫反応活性化により治療可能な疾患を意味し、例えば、腫瘍、細菌またはウイルス感染による疾患、炎症性疾患、カゼ、炎症性骨溶解、免疫欠乏性疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物が薬剤学的組成物に製造される場合は、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるもので、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９ｔｈ ｅｄ．， １９９５）に詳細に記載されている。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与することができ、非経口投与の場合は、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与できる。
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因によって多様に処方できる。本発明の薬剤学的組成物の一日投与量は、例えば０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の薬剤学的組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を利用して製剤化することにより、単位容量形態に製造するか、または多用量容器内に入れて製造できる。ここで剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、シロップ剤または乳化液の形態であるか、エキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
本発明で製造された具体的な化合物の化学構造、ＩＵＰＡＣ名称及びＮＭＲ値を下記の表１乃至表３２に示した。
(製造例)
前記表１乃至表３２に示したアダマンチル基を有する環状スルファミド誘導体のうち、代表的な化合物の合成方法は、下記のとおりである。
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解されたクロロスルホニルイソシアネート溶液（４ｇ， ２８．２６ｍｍｏｌ）に０℃でｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．４５ｇ， ３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間かき混ぜて５℃でトリエチルアミン（１９．７ｍＬ）及び３−クロロプロピルアミン ＨＣｌ（４．２９ｇ， ３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間かき混ぜて、ＣＨ２Ｃｌ２及びブラインを利用して抽出した後、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥させた。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−クロロプロピル）スルファモイルカーバメート（２， ４．１７ｇ， ５４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２５（ｂｒ， １Ｈ）， ３．６７〜３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８〜３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９〜２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．５１（Ｓ， ９Ｈ）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−クロロプロピル）スルファモイルカーバメート（２ｇ， ７．３３３ｍｍｏｌ）溶液に常温でＫ２ＣＯ３（５．０６８ｇ， ３６．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間かき混ぜて、エチルアセテート及びＮＨ４Ｃｌ溶液を利用して抽出した。以後、有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド（６８９ｍｇ， ２．９２ｍｍｏｌ， ４０％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．４７（ｂｒ， １Ｈ）， ３．９５〜３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５〜３．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．８９〜１．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．５４（ｍ， ９Ｈ）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル １，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド（２ｇ， ８．４６４ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ， １６．９３ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（１．７ｇ， １０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間かき混ぜて、エチルアセテート及びブライン（ブライン）を利用して抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製し、６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（２．２ｇ， ８０％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２１（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８〜３．９６（ｍ， ４Ｈ）， ３．６８〜３．６６（ｍ， ２Ｈ）， １．８９〜１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）， １．２８（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１００ｍｇ， ０．３１０ｍｍｏｌ）に、０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（３９．１ｍｇ， ０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間かき混ぜた後蒸発させて、残余物をエチルアセテート及びｐＨ４緩衝液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥し、２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（７０ｍｇ， ７７％， 黄色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．７５（ｓ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９〜３．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．８２〜１．７８（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解された２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（６０ｍｇ， ０．２０４ｍｍｏｌ）、２−アダマンタンアミン ＨＣｌ（５７．５ｍｇ， ０．３０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１．３ｍｇ， ０．４０８ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（１１７．３ｍｇ， ０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で５時間かき混ぜて、ＣＨ２Ｃｌ２及びブラインを利用して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド（５， ３０ｍｇ， ３５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９０（ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．０６（ｍ， １Ｈ）， ４．００（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ２Ｈ）， ３．６６（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２〜１．６３（ｍ， １５Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド（１５０ｍｇ， ０．３５１ｍｍｏｌ）に４Ｍ ＨＣｌ／ｉｎ １．４−ジオキサン（過量）を添加した。混合物を常温で４時間かき混ぜて、有機溶媒を蒸発させて、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミド ハイドロクロライド（１２０ｍｇ， ９２％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．０６〜７．５７（ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．００（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５〜３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５９（ｓ， ２Ｈ）， ３．３３〜３．２３（ｍ， ４Ｈ）， １．９０〜１．４８（ｍ， １６Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解されたＮ−（アダマンタン−２−ｙｌ）−２−（１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミドハイドロクロライド（５０ｍｇ， ０．１３５ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（９３．３ｍｇ， ０．６７５ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（４６．２ｍｇ， ０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間かき混ぜて、エチルアセテート及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−ベンジル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド（５３ｍｇ， ９４％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７２〜７．６９（ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．３９〜７．２８（ｍ， ５Ｈ）， ４．１７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８６〜３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．７９（ｓ， ２Ｈ）， ３．４６〜３．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７〜３．１４（ｍ， ２Ｈ）， １．９３〜１．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．８０〜１．６７（ｍ， １２Ｈ）， １．５２〜１．４８（ｍ， ２Ｈ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解されたＮ−（（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミドハイドロクロライド（５０ｍｇ， ０．１３５ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３及び（２−ブロモエチル）ベンゼン（５０ｍｇ， ０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間かき混ぜてエチルアセテート及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェネチル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド（８ｍｇ， １３％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．３３〜７．１９（ｍ， ５Ｈ）， ７．０１〜６．９８（ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．０６〜４．０４７（ｍ， １Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ３．５３〜３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８〜３．３３（ｍ， ４Ｈ）， ２．９４〜２．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．９２〜１．６０（ｍ， １４Ｈ）．
アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解されたスルホニルクロライド（５ｇ， ３０．０５ｍｍｏｌ）に３−クロロプロピルアミンハイドロクロライド（４８６ｍｇ， ５．００ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃ アセトニトリルに反応進行後、混合物を蒸発させた後、ジエチルエーテル及びＨ２Ｏで抽出し、有機層を真空状態で再び蒸発させて、３−クロロプロピルスルファモイルクロライド（追加的な精製無しに使用する）を収得した。
−７８℃でエーテル（２０ｍＬ）溶媒下の３−クロロプロピルスルファモイルクロライド １（８， １．５ｇ， ７．８１ｍｍｏｌ）に−７８℃でアニリン（４３６．４ｍｇ， ４．６８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５８ｇ， １５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間かき混ぜて、エーテル及びＨ２Ｏで抽出した。有機層を蒸発させて真空下で乾燥させ、目的物を収得した。
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解された前記目的物（１．６２５ｇ， ６．５３ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（９０３ｍｇ， ６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２時間かき混ぜて、エチルアセテート及びＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。有機層は、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、残余物は、エーテル及びｎ−ヘキサンで結晶化させて、２−フェニル−１，２，６−チアジアジナン １，１−ジオキシド（４９０ｍｇ， ２．３１ｍｍｏｌ， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４２〜７．２４（ｍ， ５Ｈ）， ３．６４〜３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０〜３．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１〜２．４９（ｍ， ２Ｈ）
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解された２−フェニル−１，２，６−チアジアジナン １，１−ジオキシド（４００ｍｇ， １．８９ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（５２２．４ｍｇ， ３．７８ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（３７９．１ｍｇ， ２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間かき混ぜて、エチルアセテート及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥させて、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート（４６８ｍｇ， １．５６ｍｍｏｌ， ８３％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５〜７．３４（ｍ， ３Ｈ）， ７．３０〜７．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．２８〜４．２０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２〜３．７３（ｍ， ４Ｈ）， １．９９〜１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解された２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート（２６０ｍｇ， ０．８７２ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ（１８２．９ｍｇ， ４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で３時間かき混ぜて溶媒を蒸発させた。残余物を氷水に入れて２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１になるように酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥させて、２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（２３０ｍｇ， ９７％， 黄色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．４３〜７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ３．９６（ｓ， ２Ｈ）， ３．６８〜３．６２（ｍ， ４Ｈ）， １．９２〜１．８５（ｍ， ２Ｈ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解された２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（１００ｍｇ， ０．３７ｍｍｏｌ）、２−アダマンタンアミン ＨＣｌ（１０５ｍｇ， ０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７４．９ｍｇ， ０．７４ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（２１２．８ｍｇ， １．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で５時間かき混ぜてＣＨ２Ｃｌ２及びブラインで抽出した。有機層は、ＭｇＳＯ４下で乾燥させて、残余物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（アダマンタン−２−ｙｌ）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミド（８０ｍｇ， ５４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１〜７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．０２〜６．９９（ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７４（ｍ， ４Ｈ）， ２．０３〜１．９４（ｍ， ４Ｈ）， １．８５〜１．７４（ｍ， １０Ｈ）， １．６６〜１．６０（ｍ， ３Ｈ）
オキサリルジクロライド（２ｍＬ）に溶解された２−（６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）酢酸及び１，１−ジオキシド（６０ｍｇ， ０．２２２ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間かき混ぜて、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。上記の精製されていない溶液に、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）に溶解された４−アミノ−トリシクロ［３，３，１，１３，７］デカン−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ， ０．２６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を常温で３０分間かき混ぜてエチルアセテート及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥させて、残余物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド（１６ｍｇ， １１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１〜７．３０（ｍ， ５Ｈ）， ６．９６（ｂｒｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ＮＨ）， ５．６９（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２５（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．００〜３．９８（ｍ， １Ｈ）， ３．９４〜３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７４（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７〜１．６８（ｍ， １５Ｈ）．
３−クロロプロピルスルファモイルクロライド（１．５ｇ， ７．８１ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶かして、−７６℃下で２−フルオロアニリン（５２０．７ｍｇ， ４．６８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５８ｇ， １５．６２ｍｍｏｌ）を滴加（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）した後、４時間攪拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ／エーテル／ＥＡで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮して目的化合物（１．４５ｇ）を収得した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）。
上記段階で得た化合物（１．４５ｇ， ５．４３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶かして、Ｋ２ＣＯ３（７５１ｍｇ， ５．４３６ｍｍｏｍ）を加えて４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮させて、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３）して２−（２−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−１．１−ジオキシド（８０４ｍｇ， ３．４９１ｍｍｏｌ， ６４％， ｏｉｌ）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５７〜７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．３９〜７．２０（ｍ， ４Ｈ）， ３．６４〜３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４４〜３．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．８５〜１．７７（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ２３１
２−（２−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン、１．１−ジオキシド（５００ｍｇ， ２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かして、Ｋ２ＣＯ３（５９９ｍｇ， ４．３４ｍｍｏｍ）とエチルブロモアセテート（４３４ｍｇ， ２．６０ｍｍｏｌ）を加えて、４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮させて、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ＝１：３）してエチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート， １．１−ジオキシド（４６０ｍｇ， １．４５ｍｍｏｌ， ６７％， 黄色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６２〜７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．３１〜７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．１７〜７．０９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７６（ｍ， ４Ｈ）， １．９９〜１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＨ＋ ３１７
エチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート， １．１−ジオキシド（４６０ｍｇ， １．４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。以後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させたＬｉＯＨ（３０５ｍｇ， ７．２７ｍｍｏｌ）を添加して４時間反応した。反応完了後、濃縮して、氷を入れた後、２Ｎ−ＨＣｌを添加してｐＨ１まで落とし、ＥｔＯＡｃで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮し、２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）酢酸， １．１−ジオキシド（３７６ｍｇ， ８９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５５〜７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．４０〜７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ３．６７〜３．６４（ｍ， ４Ｈ）， １．９０〜１．８７（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＨ＋ ２８９
上述の方法と同一な方法で実験進行
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６〜７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．３４〜７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．１８〜７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８〜６．９４（ｂｒ， ＮＨ）， ５．６７〜５．５９（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．３４〜５．２６（ｓ， ＮＨ２）， ４．０７〜３．９６（ｍ， １Ｈ）， ３．９５〜３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７７（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７〜１．５８（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＨ＋ ４６５
３−クロロプロピルスルファモイルクロライド（１．５ｇ， ７．８１ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶かして、−７６℃で３−フルオロアニリン（５２０．７ｍｇ， ４．６８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５８ｇ， １５．６２ｍｍｏｌ）を滴加して４時間攪拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ／エーテル／ＥＡで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮し、目的化合物（１．４ｇ）を収得した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）
前記段階で得た化合物（１．４ｇ， ５．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶かして、Ｋ２ＣＯ３（７２５ｍｇ， ５．２５ｍｍｏｍ）を加えて４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮させて、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ ＝１：３）を通じて２−（３−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン， １．１−ジオキシド（７２６ｍｇ， ３．１５ｍｍｏｌ， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３７〜７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．２３〜７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２〜６．９６（ｍ， １Ｈ）， ４．２４（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１〜３．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．９９〜１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）．
エチル ２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセテート， １．１−ジオキシド（３６０ｍｇ， １．１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かす。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）に溶かしたＬｉＯＨ（２３９ｍｇ， ５．６９ｍｍｏｌ）を入れて、４時間反応する。反応完了後、濃縮して氷を入れた後、２Ｎ−ＨＣｌを添加してｐＨ２まで落として、ＥｔＯＡｃで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸， １．１−ジオキシド（２６０ｍｇ， ８０％， 黄色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４７〜７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．２５〜７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７０〜３．６１（ｍ， ４Ｈ）， １．９１〜１．８３（ｍ， ２Ｈ）．
上述の方法と同一な方法で実験進行
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８〜７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．１６〜６．９９（ｍ， ３Ｈ）， ６．９４（ｂｒｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５８（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．３５（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０７〜３．９９（ｍ， １Ｈ）， ３．９３〜３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０〜３．７５（ｍ， ４Ｈ）， ２．１５〜１．５８（ｍ， １５Ｈ）， ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４６５
スルホニルクロライド（５ｇ， ３０．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かして、３−クロロプロピルアミンハイドロクロライド（４８６ｍｇ， ５．００ｍｍｏｌ）を加えて、７５−８０℃で１８時間以上加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮して、エーテルで有機層を抽出し、長い時間真空下で余分のスルホニルクロライドを除去し、３−クロロプロピルスルファモイルクロライドを収得した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）。
３−クロロプロピルスルファモイルクロライド（１．５ｇ， ７．８１ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶かして、−７６℃下で４−フルオロアニリン（５２０．７ｍｇ， ４．６８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５８ｇ， １５．６２ｍｍｏｌ）を滴加して４時間攪拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ／エーテル／ＥＡで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、目的化合物（１．４ｇ）を収得した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）。
前記段階で得た化合物（１．４ｇ， ５．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶かして、Ｋ２ＣＯ３（７２５ｍｇ， ５．２５ｍｍｏｍ）を加えて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮させて、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ ＝ １ ： ３）して２−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン， １．１−ジオキシド（７２６ｍｇ， ３．１５ｍｍｏｌ， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．３８〜７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５〜７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９〜３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８〜３．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．８４〜１．７７（ｍ， ２Ｈ）．
２−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン， １．１−ジオキシド（７２０ｍｇ， ３．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かして、Ｋ２ＣＯ３（８６４ｍｇ， ６．２５４ｍｍｏｍ）とエチルブロモアセテート（６２６．３ｍｇ， ３．７５ｍｍｏｌ）を加えて４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮させて、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ＝１：３）してエチル ２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート， １．１−ジオキシド（８００ｍｇ， ２．５３ｍｍｏｌ， ８０％， 黄色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４〜７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８〜７．０２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７〜３．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．９９〜１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３１７．１６
エチル ２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート， １．１−ジオキシド（７００ｍｇ， ２．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶かしたＬｉＯＨ（４６４ｍｇ， １１．０５ｍｍｏｌ）を入れて４時間反応した。反応完了後濃縮して、氷を入れた後、２Ｎ−ＨＣｌを添加してｐＨ１まで落として、ＥｔＯＡｃで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸， １．１−ジオキシド（５９０ｍｇ， ９２％， 白色固形）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１２．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．４１〜７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６〜７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４〜３．６０（ｍ， ４Ｈ）， １．９０〜１．８３（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ２８９
２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸， １．１−ジオキシド（５０ｍｇ， ０．１６４ｍｍｏｌ）、 ４−アミノ−トリシクロ［３，３，１，１３，７］デカン−１−カルボキシアミド（６０ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（９９．５ｍｇ， ０．５１９ｍｍｏｌ）， ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ， ０．５１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦとＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かす。以後、室温で５時間程度攪拌した後、ＤＣＭ／ＮａＣｌでｗｏｒｋ ｕｐをして、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ： ＭｅＯＨ ＝ ５：９５）を通じてＫＲ−６６９７１（Ｅ−１５ｍｇ）， ＫＲ−６６９７０（Ｚ−３ｍｇ）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３〜７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０〜７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０〜９．９５（ｍ， ＮＨ）， ４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．８２〜３．６４（ｍ， ６Ｈ）， ２．３６〜１．１２（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４６５
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３〜７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０〜７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０〜９．９５（ｍ， ＮＨ）， ４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．７９〜３．６４（ｍ， ６Ｈ）， ２．１５〜１．１２（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４６５
上述の方法で実験を進行した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）。
上述の方法と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．３２〜７．２６（ｍ， ２Ｈ＋ＮＨ）， ３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．７７（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ２６７
上述の方法と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．７７〜６．７０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６（ｓ， ２Ｈ）， ３．９２〜３．８８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４〜３．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．９７〜１．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３５３
上述の方法と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８１（ｂｒ， ＯＨ）， ７．３７〜７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６〜３．７１（ｍ， ４Ｈ）， １．８７〜１．８０（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３２４
上述の方法と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９５（ｂｒｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ＮＨ）， ６．７８〜６．７２（ｍ， ２Ｈ）， ５．５７（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２８（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０７〜４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７〜３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ２．０９〜１．６１（ｍ， １５Ｈ）． ｋｓｈ−０５−００９２−Ｅ−ｃｄｃｌ３， ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｍ／ｅ （ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ） ： ５０１．０５（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９１（ｂｒｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ＮＨ）， ６．７９〜６．７２（ｍ， ２Ｈ）， ５．６５（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２３（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０１〜３．９８（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７〜３．８０（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７〜１．７３（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５０１
上述の方法で合成を進行した（別の精製無しにすぐ次の反応を進行した）。
上述の方法と同一な方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．４０（ｓ， ２Ｈ）， ６．８０〜６．７５（ｂｒｍ， ＮＨ）， ３．７７〜３．４５（ｍ， ４Ｈ）， １．８２〜１．７４（ｍ， ２Ｈ） ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３１６
上述の方法と同一な方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．９５〜３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４〜３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０〜１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４０２
上述の方法と同一な方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８０（ｂｒ， ＯＨ）， ７．７９（ｓ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７〜３．７２（ｍ， ４Ｈ）， １．９２〜１．８７（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３７４
上述の方法と同一な方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ６．９７（ｂｒｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５７（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２５（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．１５〜４．０３（ｍ， ３Ｈ）， ３．８７〜３．８３（ｍ， ４Ｈ）， ２．０９〜１．４２（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５５０
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ６．９４（ｂｒｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５６（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２２（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．１８〜４．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７〜３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１〜３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４〜１．６１（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５５０
３−クロロプロピルアミンハイドロクロライド（１０．０ｇ， ７６，９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かして、スルホニルクロライド（６２．２ｇ， ４６１．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して１８時間加熱還流した。反応が終了すると、濃縮し、表題の化合物を収得した（１２．５ｇ， ｙ＝８５％）．
メチル ２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテート（２．５ｇ， １２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶かして、トリクロロアニリン（１．５ｇ， ７．６ｍｍｏｌ）， ＴＥＡ（３．７ｍｌ， ２２．８ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で５時間攪拌した。反応が終了すると、水を添加後、ＥｔＯＡｃで抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）で分離して、表題の化合物を収得した（オイル， １．０ ｇ， ｙ＝３８％）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３４８．９１
メチル ２−（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイルアミノ）アセテート （３００ｍｇ， ０．８６３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）、１．２−ジブロモエタン（３２５ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）を入れて、１２時間還流攪拌して反応した。反応が完了すると、ＥＡ／ＮａＣｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ ＝１：３）して、化合物（２１０ｍｇ， ０．５６２ｍｍｏｌ， ６５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４（ｓ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．９３〜３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７〜３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３７３
上述の方法と同一な方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９３（ｂｒ， ＯＨ）， ７．８５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２〜３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７７〜３．７５（ｍ， ２Ｈ）．
（Ｅ）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）トリシクロ［３，３，１，１３，７］デク−２−イル］−２−（５−（２，４，６−トリ クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−ｙｌ） アセトアミド
上述の方法と類似した方法でＥ−ｉｓｏｍｅｒを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６（ｓ， ２Ｈ）， ７．１６（ｂｒｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５６（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２２（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．１０〜４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．９８〜３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７９〜３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．１０〜１．５７（ｍ， １３Ｈ）．
（Ｚ）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）トリシクロ［３，３，１，１３，７］デク−２−イル］−２−（５−（２， ４，６−トリ クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル） アセトアミド
上述の方法と類似した方法でＥ−ｉｓｏｍｅｒを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６〜７．２２（ｍ， ＮＨ）， ５．７９（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．１２（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０６〜４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９５〜３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０〜３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７〜１．６２（ｍ， １３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５３５
化合物１２２
メチル ２−（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセテート， １．１−ジオキシド合成
メチル ２−（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイルアミノ）アセテート（３００ｍｇ， ０．８６３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）， １．４−ジブロモブタン（１８７ｍｇ， ０．８６３ｍｍｏｌ）を入れて、１２時間還流攪拌して反応した。反応が完了すると、ＥＡ／ＮａＣｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ ＝１：３）して化合物（１７０ｍｇ， ０．４２３ｍｍｏｌ， ４９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ４．１１（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．６６〜３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２〜３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１〜２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．９９〜１．９５（ｍ， ２Ｈ）．
２−（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）酢酸， １．１−ジオキシド
上述の方法と類似した方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７０（ｂｒ， ＯＨ）， ７．４０（ｓ， ２Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６５〜３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．５０〜３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７〜２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９７〜１．９６（ｍ， ２Ｈ）．
（Ｅ）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）トリシクロ［３，３，１，１３，７］デク−２−イル］−２−（７−（２， ４，６−トリ クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセトアミド
上述の方法と類似した方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３（ｓ， ２Ｈ）， ６．９４（ｂｒｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５７（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．３０（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０４〜４．０１（ｍ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５〜３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４２〜３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３〜２．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４〜１．５５（ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５６３
化合物１２３
メチル ２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ） アセテート
メチル ２−（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイルアミノ）アセテート（３００ｍｇ， ０．８６３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）， ＭｅＩ（３６７ｍｇ， ２．５８９ｍｍｏｌ）を入れて、１２時間還流攪拌して反応した。反応が完了すると、ＥＡ／ＮａＣｌで有機層を抽出し、 ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ： Ｈｅｘ ＝１：３）して化合物（３００ｍｇ， ０．７９９ｍｍｏｌ， ９２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９（ｓ， ２Ｈ）， ４．１０（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ３．１６（ｓ， ３Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）．
２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）酢酸
上述の方法と類似した方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８８（ｂｒ， ＯＨ）， ７．８２（ｓ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ２Ｈ）， ３．０７（ｓ， ３Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ−２，４，６−トリクロロフェニル−Ｎ’−メチル−Ｎ−アセトアミド−Ｎ’−メチル−（Ｅ）−［５−（アミノカルボニル）トリシクロ［３，３，１，１３，７］デク−２−イル］スルファミド
上述の方法と類似した方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３（ｓ， ２Ｈ）， ６．８５（ｂｒｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５７（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２７（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．０５〜４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ２Ｈ）， ３．２２（ｓ， ３Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１６〜１．５７（ｍ， １３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５３７
化合物１２８
メチル ２−（３−メチル−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル） アセテート， １．１−ジオキシド
メチル ２−（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイルアミノ）アセテート （３００ｍｇ， ０．８６３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）， １．３−ジブロモブタン（３７３ｍｇ， １．７２６ｍｍｏｌ）を入れて、１２時間還流攪拌して反応した。反応が完了すると、ＥＡ／ＮａＣｌで有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：３）して化合物（２３０ｍｇ， ０．５７２ｍｍｏｌ， ６６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０〜４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．３８〜４．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．２７〜４．１７（ｍ， １Ｈ）， ３．７８〜３．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２９〜３．２２（ｍ， １Ｈ）， ２．０７〜１．９３（ｍ， １Ｈ）， １．６８〜１．６１（ｍ， １Ｈ）， １．３２（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）．
２−（３−メチル−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル） 酢酸， １．１−ジオキシド
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．７２（ｂｒ， ＯＨ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３〜４．２８（ｍ， １Ｈ）， ４．０５〜３．８８（ｍ， ２Ｈ＋１Ｈ）， ３．３６〜３．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．０３〜１．８８（ｍ， １Ｈ）， １．６３〜１．５８（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｅ）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）トリシクロ［３，３，１，１３，７］デク−２−イル］−２−（３−メチル−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミド
上述の方法と類似した方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９（ｂｒｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ＮＨ）， ５．５６（ｂｒ， ＮＨ２）， ５．２２（ｂｒ， ＮＨ２）， ４．６１〜４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．２８〜４．１８（ｍ， １Ｈ＋１Ｈ）， ４．０５〜４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．６５〜３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．３１〜３．２４（ｍ， １Ｈ）， ２．１４〜１．５４（ｍ， １５Ｈ）， １．３３（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５６３
化合物１５６
メチル ２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート
メチル ２−（（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（３．０ ｇ， ８．３ｍｍｏｌ）， ２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１．１８ｍｌ， ８．３ｍｍｏｌ）， ＰＰｈ３（５．４ｇ， ２０．７ｍｍｏｌ）を溶かした後、外部温度を０℃に調整して、ＤＩＡＤ（４ｍｌ， ２０．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で３時間攪拌した。反応が終了すると、水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １％）で分離し、表題の化合物を収得した（固体， ２．３ｇ， ｙ＝６５％）．
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７−３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ，， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸
メチル２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート（２．３ｇ， ５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）， ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶かした後、ＬｉＯＨ（１．１ｇ， ２７．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶かした後、混合物に徐々に滴加して、室温で３時間攪拌した。反応が終了すると、濃縮し、水を添加後、２Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨ３に調整した。ＥｔＯＡｃで抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、減圧濃縮して、表題の化合物を収得した（固体、２．０ ｇ， ｙ＝８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド
４−アミノアダマンタン−１−カルボキシアミドハイドロクロライド（９００ｍｇ， ３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍｌ）， ｉ−ｐｒＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ， １９．５ｍｍｏｌ）， ２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）酢酸（１．８ｇ， ４．７ｍｍｏｌ）， ＥＤＣ（８９４ｍｇ， ４．７ｍｍｏｌ）， ＨＯＢＴ（６３２ｍｇ， ４．７ｍｍｏｌ）を添加して室温で５時間攪拌した。反応が終了すると、水を添加後、ＥｔＯＡｃで抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ５％）で分離し、表題の化合物を収得した（固体， ９８０ ｍｇ， ｙ＝６４％） Ｅ−ｆｏｒｍ
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−１．５４ （ｍ， １３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５６３
化合物１７５
エチル ２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート
エチル２−（（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（３００ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）， ２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（７３ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４４ｍｇ， ２．０８ｍｍｏｌ）を無水性ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスを注入しながら反応器の中の空気を除去した後、−２０℃に冷却させた。この混合物にＤＩＡＤ（４２０ｍｇ， ２．０８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で５時間攪拌させた。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン：ヘキサン：エチルアセテート（５：４：１）でカラムして、所望の化合物３０５ｍｇ（８９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３−１．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）．
２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸
エチル ２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート（３０５ｍｇ， ０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水（３ｍＬ）に溶けているＬｉＯＨモノ水和物（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１５５ｍｇ， ３．６９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して、室温で５時間攪拌させた。反応液にエチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物２５３ｍｇ（８９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）．
４−（２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド（Ｅ ｆｏｒｍ）
アダマンチルアミンハイドロクロライド（１２７ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍｇ， ２．７５ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）， ２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（２５３ｍｇ， ０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１１ｍｇ， １．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１６９ｍｇ， １．１０ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムして、所望の化合物１２２ｍｇ（３９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７−１．５８ （ｍ， １３Ｈ）．
化合物１７６
エチル ２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］−オクタン−５−イル）アセテート
エチル ２−（（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（３８０ｍｇ， １．０５ｍｍｏｌ） シクロプロパン−１，１−ジイルジメタノール（１０７ｍｇ， １．０５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６８９ｍｇ， ２．６３ｍｍｏｌ）を無水性ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスを注入しながら反応器の中の空気を除去した後、−２０℃に冷却させた。この混合物にＤＩＡＤ（５３２ｍｇ， ２．６３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で５時間攪拌させた。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン：ヘキサン：エチルアセテート（５：４：１）でカラムして、所望の化合物１９８ｍｇ（４４％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２−１．２７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）， ０．６６−０．６４ （ｍ， ４Ｈ）．
２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）酢酸
エチル ２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イルｌ）−アセテート（６０ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた後、水（１ｍＬ）に溶けているＬｉＯＨモノ水和物（２５ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して室温で５時間攪拌させた。反応液にエチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物５０ｍｇ（８９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６６−０．６４ （ｍ， ４Ｈ）．
４−（２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド （Ｅ ｆｏｒｍ）
アダマンチルアミンハイドロクロライド（２６ｍｇ， ０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ， ０．６０ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）， ２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）酢酸（５０ｍｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３７ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加した後、１時間放置して結晶化し、ろ過しながら水（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物４０ｍｇ（６３％）を白色固体として収得した。
化合物１７７
エチル ２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チア−ジアジナン−２−イル）アセテート
エチル ２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−アセテート（５０ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）とＰｔ（ＩＶ）Ｏ２（５４ｍｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた後、水素ガスを注入しながら反応器の中の空気を除去した後、５０ｐｓｉで１４時間振った。反応終結後、反応液をエチルアセテートで洗浄しながらセライト（ｃｅｌｉｔｅ）フィルターをした。フィルターしたろ液に水（５０ｍＬ）を添加して、１Ｎ ＮａＯＨを使用して中和させた後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ヘキサン：エチルアセテート（８：２）でカラムして、所望の化合物４６ｍｇ（７７％）杏色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２−１．２７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸
エチル ２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート（１４０ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水（２ｍＬ）に溶けているＬｉＯＨモノ水和物（２５ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して室温で５時間攪拌させた。反応液にエチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物１２５ｍｇ（９５％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
４−（２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド（Ｅ ｆｏｒｍ）
アダマンチルアミンハイドロクロライド（６０ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ， １．３０ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）， ２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（１２３ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（１００ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物６７ｍｇ（３７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９−１．２５ （ｍ， １３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物１８３
エチル ２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセテート合成の第１経路

エチル ２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテート
グリシンエチルエステルハイドロクロライド（５．００ｇ， ３５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させた後、スルホニルクロライド（２９．００ｇ， ２１４．８ｍｍｏｌ）を添加して１２時間還流させた後、混合物を減圧濃縮した。濃縮後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して再び減圧濃縮した（２ Ｘ）。この混合物を真空下で乾燥した（それ以上の精製無しに次の反応に使用した）。
エチル ２−（（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
エチル２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテート（３．６０ｇ， １７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた後、−２０℃に冷却させた。２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５０ｇ， １０．７ｍｍｏｌ）とピリジン（２．５３ｇ， ３２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解させた後、エチル２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテートが溶けている混合物に徐々に滴加した。滴加後、室温で１２時間攪拌した。反応終結後、反応液に水（１００ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物２．１１ｇ（１６％）を黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１（ｓ， １Ｈ）， ６．５８（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．２２（ｂｒｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．３１−４．２４（ｑ， Ｊ＝７．１４， ７．１７， ７．１１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８−４．０６（ｄ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ， ２Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．３４−１．２９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１１， ７．１７Ｈｚ， −ＯＣＨ２ＣＨ３）．
エチル ２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセテート
エチル ２−（（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（３００ｍｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１，３−ジオール（７５ｍｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４９８ｍｇ， １．９０ｍｍｏｌ）を無水性ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスを注入しながら反応器の中の空気を除去した後、−２０℃に冷却させた。この混合物にＤＩＡＤ（３８４ｍｇ， １．９０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で５時間攪拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン：ヘキサン：エチルアセテート（５：４：１）でカラムし、所望の化合物２２５ｍｇ（６６％）を薄い黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ）， ０．９４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
エチル２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド− １，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート合成の第２経路

メチル クロロスルホニルカーバメート
クロロスルホニルイソシアネート（３２．５２ｇ， ０．２３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させて、Ｏ℃条件でＭｅＯＨ （８．１０ｇ， ０．２５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に希釈し、徐々に滴加した。０℃を維持しながら１５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。Ｖａｃｕｏ．で乾燥し、所望の化合物（３９．９０ｇ， １００％）を白色固体として収得した。この化合物をそれ以上の精製無しに次の反応に使用した。
メチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイルカーバメート
メチルクロロスルホニルカーバメート（２７．９０ｇ， ０．１６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた後、−２０℃に冷却させる。２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５０ｇ， １０．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５３ｇ， ３２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解させた後、エチル２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテートが溶けている混合物に徐々に滴加した。滴加後、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物２．１１ｇ（６％）を黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
メチル６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，２，６−チア−ジアジナン−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド
メチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイルカーバメート（６．００ｇ， １６．３４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．２１ｇ， ２４．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．７１ｇ， ４０．８５ｍｍｏｌ）を無水性ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスを注入しながら反応器の中の空気を除去した後、−２０℃に冷却させた。この混合物にＤＩＡＤ（８．２ｇ， ４０．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で５時間攪拌させた。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン：ヘキサン：エチルアセテート（５：４：１）でカラムし、所望の化合物３．９ｇ（７０％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
２−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，２，６−チアジアジナン １，１−ジオキシド
メチル ６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（３．５８ｇ， ８．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた後、１Ｎ ＮａＯＨ（８５ｍｌ， ８５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して常温で１２時間攪拌させた。減圧濃縮後、エチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１０ｍＬ）とヘキサン（７０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物２．９６ｇ（９６％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
エチル ２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド− １，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート
２−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（２．９６ｇ， ８．１５ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（２．０４ｇ， １２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却させた。ミネラルオイル（０．９８ｇ， ２４．４５ｍｍｏｌ）に溶解された６０％ ＮａＨを混合物に徐々に滴加して０℃で１時間攪拌させた。反応終結後、反応液に水（３０ｍＬ）を徐々に添加し、残っているＮａＨをクエンチングして、有機層を減圧濃縮した。残余物にエチルアセテート（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮して、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物２．９２ｇ（８０％）を薄い黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド −１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸
エチル ２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート（２２０ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水（３ｍＬ）に溶けているＬｉＯＨモノ水和物（９４ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して常温で５時間攪拌させた。反応液にエチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ ３に調節後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物１６３ｍｇ（８６％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
４−（２−（（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド（Ｅ ｆｏｒｍ）
アダマンチルアミンハイドロクロライド（７４ｍｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ， １．６０ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）， ２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（１６０ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔモノ水和物（１２４ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物１１３ｍｇ（４９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−１．５８ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５９７
２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（２．４９ｇ， ５．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｇ， １７．８２ｍｍｏｌ）， （Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（０．９７ｇ， ７．０８ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（１．７０ｇ， ８．８５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２０ｇ， ８．８５ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４を使用して乾燥した後、減圧濃縮し、残余物をヘキサン：エチルアセテート（１：３）でカラムし、所望の化合物１．１２ｇ（３５％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
２−（（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド（６００ｍｇ， １．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を添加して９０℃で４日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ３に調節し、エチルアセテート（５０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。抽出した有機層を再びＨ２Ｏ（１００ｍＬ ｘ １）， ブライン（１００ｍＬ ｘ １）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。これを真空下で乾燥し、所望の化合物３６０ｍｇ（７７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５６（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
アダマンチルアミンハイドロクロライド（１９６ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（５５２ｍｇ， ４．２５ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）， （Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（３６０ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（３２８ｍｇ， １．７１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３１ｍｇ， １．７１ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加し、１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（２５ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物１８２ｍｇ（３６％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−１．５７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５９７
２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（２．４９ｇ， ５．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｇ， １７．８２ｍｍｏｌ）， （Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（０．９７ｇ， ７．０８ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（１．７０ｇ， ８．８５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２０ｇ， ８．８５ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４を使用して乾燥した後、減圧濃縮し、残余物をヘキサン：エチルアセテート（１：３）でカラムし、所望の化合物０．９４ｇ（２９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）．
２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド（９４０ｍｇ， １．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（４５ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）を添加して９０℃で４日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ３に調節し、エチルアセテート（５０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。抽出した有機層を再びＨ２Ｏ（１００ｍＬ ｘ １）、ブライン（１００ｍＬ ｘ １）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。これを真空下で乾燥し、所望の化合物３６０ｍｇ（７７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）．
アダマンチルアミンハイドロクロライド（２８８ｍｇ， １．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（８２１ｍｇ， ６．２５ｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（４５ｍＬ）， （Ｒ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−ｙｌ）酢酸（５２７ｍｇ， １．２５ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（４７９ｍｇ， ２．５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３３８ｍｇ， ２．５０ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を添加し、１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物３８４ｍｇ（５１％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−１．５６ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５９７
化合物１７２
エチル ２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテート
グリシンエチルエステルハイドロクロライド（５．００ｇ， ３５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させた後、スルホニルクロライド（２９．００ｇ， ２１４．８ｍｍｏｌ）を添加して１２時間還流させた後、混合物を減圧濃縮した。濃縮後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して再び減圧濃縮した（Ｘ ２）。この混合物を真空下で乾燥した（それ以上の精製無しに、次の反応に使用した）。
エチル ２−（（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
エチル ２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテート（１８．５０ｇ， ９１．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させた後、−２０℃に冷却させた。２，４，６−トリクロロアニリン（７．２１ｇ， ３６．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８．５７ｇ， １８３．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させた後、エチル２−（（クロロスルホニル）アミノ）アセテートが溶けている混合物に徐々に滴加した。滴加後、室温で１２時間攪拌させた。反応終結後、反応液に水（２００ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物２．１２ｇ（１６％）を黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３１−４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１４， ７．１７， ７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８−４．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， １．３４−１．２９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．２ Ｈｚ）．
エチル ２−（４−ハイドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート
エチル ２−（（Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（１．００ｇ， ２．８８ｍｍｏｌ）とエピブロモヒドリン（０．７９ｇ， ５．７５ｍｍｏｌ）を無水性アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物にＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ， ８．６３ｍｍｏｌ）を滴加した後、８５℃で１２時間還流させた。反応終結後、反応液にエチルアセテート（２００ｍＬ）と飽和塩水（２００ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮して、エチルアセテートで再結晶し、所望の化合物０．４２ｇ（３６％）を杏色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８０−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０−１．１６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）．
エチル ２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート
エチル ２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート（４００ｍｇ， ０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３０ｇ， ３．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で５時間攪拌させた。反応終結後、エチルアセテート（５０ｍＬ）で反応物を希釈した後、生成された白色固体をエチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトを通過させた。ろ液を減圧濃縮して、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物３４４ｍｇ（８６％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８−４．１０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ）， １．２２−１．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）．
エチル ２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセテート
エチル ２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート（５０ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＡＳＴ（９７ｍｇ， ０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間攪拌させた。反応終結後、飽和ＮａＨＣＯ３で徐々にクエンチングさせて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で反応物を希釈した反応液に水（３０ｍＬ）を添加して有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ヘキサン：エチルアセテート（７：３）でカラムし、所望の化合物４０ｍｇ（７５％）を黄色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．２ Ｈｚ）， ４．１７−４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ）．
２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸
エチル２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−アセテート（４０ｍｇ， ０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水（３ｍＬ）に溶けているＬｉＯＨモノ水和物（２１ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して室温で５時間攪拌させた。反応液にエチルアセテート（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した後、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節後、有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、エチルアセテート（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を使用して結晶として落とし、所望の化合物３３ｍｇ（８０％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４−４．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
４−（２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド （Ｅ ｆｏｒｍ）
アダマンチルアミンハイドロクロライド（１６ｍｇ， ０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍｇ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）， ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）， ２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）酢酸（３３ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）， ＥＤＣＩ（２７ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）を順に添加して室温で１２時間攪拌した。５０℃で減圧濃縮して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、１時間放置して結晶化した後、ろ過しながら水（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ過された固体をジクロロメタン：メタノール（９７：３）でカラムし、所望の化合物１８ｍｇ（３８％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４−４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０−１．５６ （ｍ， １３Ｈ）．
試験例：薬理活性の検索例
前記製造例の化合物及びその薬剤学的に許容可能な酸付加塩に対して、１１β−ＨＳＤ１の抑制活性を下記のように試験した。
（１）酵素原
ヒトとマウスの１１β−ＨＳＤ１の全長をコード（ｃｏｒｄ）するｃＤＮＡを哺乳類細胞発現ベクターｐｃＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に組み入れたプラスミドを、リポフェクタミンプラス（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｐｌｕｓ）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を利用して、添付の方法にしたがって５時間ＣＨＯ細胞に導入した後、４８時間安定化させた。この細胞を３日に１回ずつ２週間０．８μｇ／ｍｌピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）（Ｓｉｇｍａ）を処理して、それぞれヒトとマウスの１１β−ＨＳＤ１が過発現されて安定化された細胞系を得た。過発現された細胞を増殖させて凍結し、酵素阻害実験をする度に融解させて安定化させた後、実験を行った。
（２）酵素抑制常数（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ）の測定
試験管内でヒト１１β−ＨＳＤ１酵素活性を抑制する試験化合物の能力を、均質的時間分解蛍光測定法（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ； ＨＴＲＦ）で評価した。
ヒトとマウスの１１β−ＨＳＤ１が過発現された細胞を２．５×１０４細胞数で９６ウェルプレートに継代培養した後、２４時間安定化させた。１６０ｎＭのコルチゾン（Ｓｉｇｍａ）と濃度別に薬物を希釈した培地をウェル毎に１００μｌずつ入れた後、３時間３７℃細胞培養器で培養した。培養液の１０μｌを取って３８４ウェルプレートに入れ、生成されたコルチゾール量を、コルチゾールキット（Ｃｉｓｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を利用して、製造者の指示にしたがって測定した。対照群は、１６０ｎＭのコルチゾンと０．１％のＤＭＳＯのみを入れた。背景値としては、細胞無しに対照群と同様に１６０ｎＭのコルチゾンと０．１％のＤＭＳＯのみを入れた。％阻害度の計算方法は、下記のとおりである。
１． 比（ｒａｔｉｏ）＝６６５ｎｍで測定した蛍光値／６２０ｎｍで測定した蛍光値 × １０４
２． Ｄｅｌｔａ Ｆ値 ＝ （薬物の比 − 陰（ｎｅｇａｔｉｖｅ）の比）／陰（ｎｅｇａｔｉｖｅ）の比 × １００
３． 標準化値 ＝ 薬物のＤｅｌｔａ Ｆ値 − コントロールのＤｅｌｔａ Ｆ値
４． ％ 阻害度 ＝ 薬物の標準化値／背景値の標準化値 × １００
前記分析法と同様に試験化合物の１１β−ＨＳＤ１抑制効能をＩＣ５０値で算出し、下記表３３に示した。
表３３は、ヒト１１β−ＨＳＤ−１及び１１β−ＨＳＤ−２酵素ＨＴＲＦ分析した図表であって、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ−１に対する抑制活性を示すだけではなく、ヒト１１β−ＨＳＤ−２に対して１１β−ＨＳＤ−１を選択的に抑制することを示す。
このように、本発明のアダマンチル基を有するサイクリックスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩は、１１β−ＨＳＤ１の抑制活性を有しており、インシュリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）及び免疫関連疾患を始めとした、１１β−ＨＳＤ１により媒介される疾患の治療または予防のために効果的に使用できることが確認された。
以上、本発明の特定な部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。

Claims (10)

  1. 下記化学式１で表される、アダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
    式中、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；シアノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣＸ３（Ｘはハロゲン）で置換されたベンジル；フェニルエチル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニルアセチル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＸ３（Ｘは、ハロゲン）、ＯＣＸ３（Ｘは、ハロゲン）、シアノ、ニトロまたは５員−１０員環のアリールまたはヘテロアリールで置換された５員−１０員環のアリールであり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル；またはＣ２−Ｃ６アルケニルであるか；Ｒ２及びＲ３が環をなす構造であって、前記環構造は、
    であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；ＣＯＯＲ７；またはＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｒ７は、Ｈ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであって；ｎは、１−３の整数である。
  2. 前記化学式１のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロまたは５員−１０員環のアリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルまたはナフタレン基であって、ｎは、１であることを特徴とする、請求項１に記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式１の誘導体は、
    （１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （３） ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−（アダマンタン−２−イル−アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−カルボキシレート−１，１−ジオキシド；
    （４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミドハイドロクロライド；
    （５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−ベンジル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （９） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１３） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−クロロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−フルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−フェネチル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （１９） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２３） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２４） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
    （２６） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （２７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド；
    （２８） メチル−４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシレート；
    （２９） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （３０） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （３１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （３２） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （３３） メチル−４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシレート；
    （３４） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （３５） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−シクロヘキサイル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （３６） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （３７） ２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （３８） ２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （３９） ２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （４０） ２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （４１） ２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （４２） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （４３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （４４） ４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （４５） ４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （４６） ２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （４７） ２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （４８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（６−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （４９） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５０） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５１） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （５２） ４−（２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５３） ４−（２−（６−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５４） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５５） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｐ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５６） ４−（２−（６−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （５７） Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド；
    （５８） ２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アセトアミド；
    （５９） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６０） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６３） ４−（２−（６−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６４） ４−（２−（５−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６５） ４−（２−（５−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６６） ４−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （６７） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（５−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
    （６８） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−（５−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド；
    （６９） ４−（２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７０） ４−（２−（６−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７１） ４−（２−（６−（４−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７２） ４−（２−（６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７３） ４−（２−（６−（４−クロロナフタレン−１−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７４） ４−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７５） ４−（２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７６） ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７７） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（ｏ−トリル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７８） ４−（２−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （７９） ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８０） ４−（２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８１） ４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８２） ４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８４） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８５） ４−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８６） ４−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８７） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８８） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （８９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９０） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９１） ４−（２−（６−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９２） ４−（２−（６−（２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９３） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９４） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９５） ４−（２−（６−（２−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９６） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９７） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９８） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （９９） ４−（２−（６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１００） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０２） ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０３） ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０４） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０５） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０６） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０７） ４−（２−（６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０８） ４−（２−（６−（２−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１０９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１０） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１３） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１４） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１５） ４−（２−（６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１６） ４−（２−（６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１７） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１８） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１１９） ４−（２−（６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２０） ４−（２−（６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２１） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２３） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２４） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２５） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２６） ４−（２−（エチル（Ｎ−エチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２７） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，５−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２８） ４−（２−（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１２９） ４−（２−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（メチル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３０） ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（ｏ−トリル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３２） ４−（２−（６−（２−エチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３３） ４−（２−（６−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３４） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３５） ４−（２−（６−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３６） ４−（２−（６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３７） ４−（２−（６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３８） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１３９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（３，４，５−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４０） ４−（２−（６−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４１） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−４−（（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４２） ４−（２−（６−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４３） ４−（２−（６−メシチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４４） ４−（２−（６−（２，５−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４５） ４−（２−（６−（２，４−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４６） ４−（２−（６−（［１，１’−Ｂｉフェニル］−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４７） ４−（２−（６−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４８） ４−（２−（６−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１４９） ４−（２−（６−（２−シアノフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５０） ４−（２−（６−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５１） ４−（２−（６−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５２） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５３） ４−（２−（６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５４） ４−（２−（６−（２−アセトアミドフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５５） ４−（２−（６−（２，３−ジハイドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５６） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５７） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５８） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４，６−ジメチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１５９） ４−（２−（６−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６０） ４−（２−（６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６１） ４−（２−（６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６２） ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，４，２，６−ジチアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６３） ４−（２−（１，１，４，４−テトラオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，４，２，６−ジチアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６４） ４−（２−（４−クロロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６５） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６６） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６７） ４−（２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６８） ４−（２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１６９） ４−（２−（４−メトキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７０） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７１） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７２） ４−（２−（４，４−ジフルオロ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７３） ４−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７４） ４−（２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７５） ４−（２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７６） ４−（２−（６，６−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７７） ４−（２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７８） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１７９） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８０） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８１） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８２） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８３） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８４） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチレン−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８５） ４−（２−（４−メチレン−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８６） ４−（２−（６−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチレン−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８７） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８８） ４−（２−（６−（２−ヨードフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１８９） ４−（２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９０） ４−（３−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）プロパンアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９１） ４−（２−（１，１−ジオキシド−５−オキソ−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９２） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９３） ４−（２−（６−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９４） ４−（２−（２，２−ジオキシドベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９５） ４−（２−（（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９６） ４−（２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９７） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９８） ４−（２−（６−（４−アセトアミド−２−クロロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （１９９） ４−（２−（６−（２−クロロ−４−（３−エチルウレイド）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２００） ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−６，７−ジハイドロ−１，２，７−チアジアゼピン−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０１） ４−（２−（アリル（Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０２） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０３） ４−（２−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０４） ４−（２−（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０５） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０６） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（ピリジン−２−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０７） ４−（２−（４−メチル−６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０８） ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２０９） ４−（２−（６−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１０） ４−（２−（６−（３，５−ジクロロ−［１，１’−ｂｉ フェニル］−４−イル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１１） ４−（２−（６−（３，５−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ｂｉ フェニル］−４−イル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１２） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１３） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１４） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；
    （２１５） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−プロピルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド；及び
    （２１６） ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミドから構成された群から選択される誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式１の誘導体は、４−（２−（６−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド（Ｅ）； ４−（２−（１，１−ジオキシド−７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）スルファモイル）アミノ）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； 及び４−（２−（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミドから構成された群から選択される誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式１の誘導体は、４−（２−（４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； ４−（２−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミド； 及び４−（２−（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−６−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）アセトアミド）アダマンタン−１−カルボキシアミドから構成された群から選択される誘導体であることを特徴とする、請求項４に記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
  6. 前記アダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、アセト酸塩、トリフルオロアセト酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または乳酸塩が付加されたことを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１乃至５のいずれかに記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む１１β−ＨＳＤ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １）の阻害剤。
  8. 請求項１乃至５のいずれかに記載のアダマンチル基を有するスルファミド誘導体またはこれの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
  9. 前記１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患は、糖尿病、肥満、異常脂肪血症、高血圧、認知機能障害、関節炎、骨多孔症、緑内障及び免疫低下による疾患から構成された群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  10. 請求項８に記載の薬剤学的組成物を個体に投与する段階を含む、１１β−ＨＳＤ１に係わる疾患の予防または治療方法。
JP2014502483A 2011-03-31 2012-03-30 アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩 Active JP5944483B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0029829 2011-03-31
KR20110029829 2011-03-31
KR1020120004235A KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2012-01-13 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
KR10-2012-0004235 2012-01-13
PCT/KR2012/002407 WO2012134233A2 (ko) 2011-03-31 2012-03-30 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014517812A true JP2014517812A (ja) 2014-07-24
JP5944483B2 JP5944483B2 (ja) 2016-07-05

Family

ID=47282486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014502483A Active JP5944483B2 (ja) 2011-03-31 2012-03-30 アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9073906B2 (ja)
EP (1) EP2740723B1 (ja)
JP (1) JP5944483B2 (ja)
KR (1) KR101332805B1 (ja)
CN (1) CN104080766B (ja)
BR (1) BR112013024828B1 (ja)
ES (1) ES2633863T3 (ja)
WO (1) WO2012134233A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201608710TA (en) * 2014-04-28 2016-11-29 Jiangsu Kanion Parmaceutical Co Ltd Anti-enterovirus 71 thiadiazolidine derivative
WO2015165340A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
KR20220058826A (ko) * 2020-10-29 2022-05-10 주식회사 피노바이오 시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006514102A (ja) * 2002-11-07 2006-04-27 アストラゼネカ アクチボラグ ２−オキソ−エタンスルホンアミド誘導体
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
JP4276280B2 (ja) * 2005-11-21 2009-06-10 塩野義製薬株式会社 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
US20100009968A1 (en) * 2006-07-13 2010-01-14 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
JP2010501578A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4368683B2 (ja) 2002-02-01 2009-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤
US20040014422A1 (en) 2002-07-19 2004-01-22 Nokia Corporation Method and system for handovers using service description data
AU2003269242A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
DE602004027171D1 (de) 2003-04-11 2010-06-24 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit Aktivität an der 11Beta-Hydroxasteroiddehydrogenase
EP1615647B1 (en) 2003-04-11 2010-01-20 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
WO2005108359A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
EP1747198B1 (en) 2004-05-07 2008-06-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1794120B1 (en) 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
UA87328C2 (en) * 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0606256A2 (pt) 2005-01-05 2009-06-09 Abbott Lab inibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo i, uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CN101351209A (zh) * 2005-11-01 2009-01-21 转化技术制药公司 取代的酰胺的药学应用
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
JP2007197369A (ja) 2006-01-26 2007-08-09 Sankyo Co Ltd ベンゾチアジン誘導体
JP5243455B2 (ja) 2007-02-23 2013-07-24 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006514102A (ja) * 2002-11-07 2006-04-27 アストラゼネカ アクチボラグ ２−オキソ−エタンスルホンアミド誘導体
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
JP4276280B2 (ja) * 2005-11-21 2009-06-10 塩野義製薬株式会社 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
US20100009968A1 (en) * 2006-07-13 2010-01-14 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
JP2010501578A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
EP2740723A4 (en) 2015-01-07
CN104080766B (zh) 2017-02-15
WO2012134233A3 (ko) 2013-01-10
ES2633863T3 (es) 2017-09-25
CN104080766A (zh) 2014-10-01
EP2740723B1 (en) 2017-05-10
US9073906B2 (en) 2015-07-07
JP5944483B2 (ja) 2016-07-05
US20140024636A1 (en) 2014-01-23
BR112013024828A2 (pt) 2016-12-20
WO2012134233A2 (ko) 2012-10-04
KR20120111965A (ko) 2012-10-11
EP2740723A2 (en) 2014-06-11
BR112013024828B1 (pt) 2020-08-04
KR101332805B1 (ko) 2013-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050239853A1 (en) New compounds
KR20070103671A (ko) 염증 질환 치료용 화합물
WO2008061109A2 (en) Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
WO2007064749A1 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
CA2580409A1 (en) Triazole derivative or salt thereof
RU2347782C2 (ru) Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)
US8901295B2 (en) Inhibitors of cyclophilins and uses thereof
US20240174685A1 (en) OX2R Compounds
EP1966173B1 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5944483B2 (ja) アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩
JP2003527395A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
KR101465234B1 (ko) 사이클로프로필기를 갖는 아릴설폰아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
KR101134447B1 (ko) 아세트아마이드기를 갖는 사이클릭설폰아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
EP2212314A1 (en) Imidazolidine-2,4-dione (hydantoin) derivatives useful as npy y2 receptor modulators
CA2609161A1 (en) Peptidomimetics selective for the somatostatin receptor subtypes 1 and/or 4
KR101791501B1 (ko) 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
EP2212295A2 (en) 4-phenyl-5-oxo-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and uses therof
KR101447510B1 (ko) 카나비노이드 수용체（ｃｂ１） 길항제로서의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140930

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141215

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150127

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150721

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151020

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160426

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160525

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5944483

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250