KR101791501B1

KR101791501B1 - 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

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Publication number: KR101791501B1
Application number: KR1020150191020A
Authority: KR
Inventors: 김기영; 이상달; 김희연; 정원훈; 안진희; 강승규; 서지희; 배명애; 신대섭; 유욱준; 이진수; 김원태; 정지성; 김영훈; 배현주; 이주희; 양은영; 오세환; 김영하
Original assignee: 한국화학연구원; 국제약품 주식회사
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2015-12-31
Publication date: 2017-10-30
Also published as: KR20170079939A

Abstract

본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-hydroxystreroid dehydrogenase type1,11β-HSD1)의 활성을 억제하는 하기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, W, X, R₁, R₂, L, a 및 b은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{HETEROCYCLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES HAVING ADAMANTYL GROUP, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-hydroxystreroid dehydrogenase type1, 11β-HSD1)의 활성을 억제하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

최근 환경 변화에 수반하여 식생활 및 생활 습관의 변화로 인한 비만, 고혈당, 고혈압, 고지혈 및 이러한 복수의 위험 인자가 중복된 대사 증후군의 환자가 전 세계적으로 증가하는 추세로, 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 내장 비만, 제 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague 등의 (2000), Diabetes, 49, 883-888).

글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 지방 간질 세포의 성숙한 지방세포로의 분화에 있어 중요한 인자로 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질세포에서, 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있으며, 또한, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 제 2형 당뇨, 고지혈증 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다(H. Masuzaki 등 (2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군의 발달에 주로 관여한다.

글루코코르티코이드 호르몬인 코르티솔(cortisol)은 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor)에 매우 강한 친화력(affinity)을 가지고 결합(binding)한다. 이렇게 결합하고 나면 다양한 유전자(gene)의 전사(transcription)을 활성화(activation)시키는데 그로부터 인슐린(insulin)의 분비(secretion)가 감소하고 인슐린 신호(insulin signaling)에 문제가 생기고 간 글루코네오제네시스(hepatic gluconeogenesis)가 일어나고 지방세포 분화(adipocyte differentiation)가 증가하게 되어 당뇨를 포함하는 다양한 대사성 질환을 유발하게 된다.

하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(hydroxysteroid dehydrogenase; HSDs)는 수많은 부류가 존재며, HSDs는 스테로이드 호르몬을 이의 불활성 대사산물로 전환시킴으로써 스테로이드 호르몬의 점유 및 활성화를 조절한다(Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125). 즉, 11β-HSD1는 코르티솔(cortisol)에서 코르티손(cortisone)으로도 전환이 되기도 하지만 주된 방향은 코르티손(cortisone)을 코르티솔(cortisol)로 전환시키는 효소이며, 또한 11β-HSD2는 코르티솔(cortisol)을 코르티손(cortisone)으로 전환시키는 효소이다.

아이소형(iso form) 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)은 간, 지방 조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 널리 발현되는 반면에, 아이소형 2(11β-HSD2)의 발현은 신장, 장 및 태반과 같은 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체를 발현하는 조직으로 제한된다. 이 때, 11β-HSD2의 저해는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다.

11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍(부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다(P. M. Stewart 등 (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96).

과도한 코르티솔은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 다수의 장애와 관련된다. 11β-HSD1 저해제를 투여하면 표적 조직에서 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드의 수준이 감소되고, 이에 의해 과량의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드 효과가 감소된다. 따라서, 11β-HSD1는 글루코코르티코이드 작용 감소에 의해 완화될 수 있는 다수의 장애와 관련 있는 잠재적인 치료 표적이다. 따라서, 11β-HSD1의 저해가, 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 이상지질혈증과 같은, 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드에 의해 매개된 질환을 예방, 치료 또는 조절하기 위해 사용될 수 있다. 코르티솔 수준을 저하시키는 것과 같이 뇌에서 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 또한, 불안, 우울, 인지 장애(cognitive impairment) 또는 연령-관련 인지 기능장애를 치료하거나 또는 줄이기 위해 유용할 수 있다(Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

코르티솔은 중요하고 그리고 잘 알려져 있는 항-염증 호르몬이며, 이는 또한 인슐린 감도가 감소되도록 간에서 인슐린 작용에 대한 길항제로서 작용하여 간에서 글루코오스의 수준이 상승되고 그리고 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)가 증가되도록 한다. 이미 손상된 글루코오스 내성(glucose tolerance)을 갖는 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔이 존재하면 제 2형 당뇨병 발병의 가능성이 더 커진다(Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). 또한, 11β-HSD1는 간에서 글루코오스 생산의 조절 및 국소 글루코코르티코이드 효과의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 잘 입증되어 왔다(Jamieson etal., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). 문헌(Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159)에서, 비특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론(carbenoxolone)의 투여로 인간의 간 인슐린 감도가 개선되게 되는 것으로 보고되었다.

또한, 당뇨병 치료에서 11β-HSD1의 가정된 작용 메커니즘이 마우스 및 래트에서 실시된 다양한 실험에 의해 지지되었다. 이러한 연구 결과는, 간 글루코오스 생산에서의 두 중요한 효소, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (phosphoenolpyruvate carboxykinase) (PEPCK) 및 글루코오스-6-포스파타제(glucose-6-phosphate) (G6Pase)의 활성 및 mRNA 수준이 11β-HSD1 저해제의 투여시에 감소되었다는 것을 보여주었다. 또한, 혈당 수준 및 간 글루코오스 생산은 11β-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스에서 감소되는 것으로 보였다. 이러한 쥐의 녹아웃 모델을 사용하여 수집된 추가 데이터를 통해 또한, 기초 수준의 PEPCK 및 G6Pase는 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되므로, 11β-HSD1의 저해가 저혈당증을 유발하지 않을 것으로 확인된다(Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

따라서, 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, 제 2형 당뇨병) 증상의 치료, 조절 및 완화에 효과적이고, 그리고 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 규칙적으로 투여하는 것은 당뇨병, 특히 인간에서의 당뇨병 발병을 지연시키거나 또는 예방한다.

상승된 수준의 코르티솔의 효과는 또한 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 갖는 환자에게서 관찰되며, 이는 혈류 내에 고도 수준의 코르티솔을 특징으로 하는 대사 질환이다. 쿠싱 증후군 환자는 종종 NIDDM이 발병된다.

과도 수준의 코르티솔은 비만과 관련 있으며, 아마도 간 글루코네오제네시스 증가에 기인한다. 복부 비만은 글루코오스 내성, 당뇨병, 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 및 고혈압, VLDL 상승 및 HDL 감소와 같은, 대사 증후군의 다른 인자와 밀접하게 관련 있다(Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888). 전-지방세포(pre-adipocyte)에서 11β-HSD1는 지방세포로의 분화를 감소시키는 것으로 또한 보고되었다. 이는 복부지방양(omental fat depot)을 감소시키며, 이는 비만을 감소시킬 수 있다(Bujalska et al., Lancet 1997, 349: 1210-1213).

따라서, 효과적인 양의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 11β-HSD1 저해제를 사용한 장기간 치료는 또한, 특히 환자가 조절된 식이 및 운동과 병행하여 11β-HSD1 저해제를 사용하는 경우, 비만발생을 억제하거나 또는 예방하기에 유용하다.

인슐린 내성을 감소시키고 그리고 혈중 글루코오스를 정상 농도로 유지함으로써, 본 발명의 화합물은 또한, 대사 증후군, 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병 이상지질혈증을 포함하는, 제 2형 당뇨병 및 인슐린 내성을 수반하는 이상의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.

성숙한 지방세포에서 11β-HSD1를 저해하면 플라스미노겐 활성인자 저해제 1(plasminogen activator inhibitor1)(PAI-1)의 분비가 감소될 것으로 기대되며, 이는 문헌(Halleux et al., J; Clin. endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105)에 보고된 바와 같이, 독립적인 심혈관 위험 인자이다. 또한, 글루코코르티코이드 활성 및 특정 심혈관 위험 인자 간에 상관관계가 존재하는 것으로 보였다. 이는, 글루코코르티코이드 효과 감소가 특정한 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유익할 것으로 제안한다(Walker et al., Hypertension 1998, 31 : 891-895; 및 Fraser et al., Hypertension 1999, 33: 1364-1368).

고혈압 및 이상지질혈증이 아테롬성 동맥경화증의 발병을 초래하고 그리고 11β-HSD1 활성의 저해 및 코르티솔의 양 감소가 고혈압의 치료 또는 조절에 유익하므로, 본 발명의 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 또한 아테롬성 동맥경화증 발병의 치료, 조절 또는 지연, 또는 아테롬성동맥경화증의 예방에 특히 유익할 수 있다.

11β-HSD1는 식욕 조절 과정에도 관련되었고, 그리고 따라서 체중-관련 장애에서 부가적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 부신제거술(adrenalectomy)은 음식 섭취 및 시상하부 뉴로펩티드 Y 발현을 모두 증가시키는 절식의 효과를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이는, 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진하는 역할을 한다는 것과 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 포만감을 증가시킬 수 있고, 따라서 음식 섭취가 감소하게 된다는 것을 제시한다(Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383).

11β-HSD1의 조절과 관련 있는 또다른 가능한 치료 효과는 다양한 췌장 자양물(pancreatic aliments)과 관련된 효과이다. 쥐의 췌장 β-세포에서 11β-HSD1를 저해하면 글루코오스 자극된 인슐린 분비가 증가하는 것으로 보고되어 있다(Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). 이는, 글루코코르티코이드로 인해 생체 내 췌장 인슐린 방출이 감소되는 것으로 이전에 밝혀졌던 이전의 발견을 따른다(Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). 따라서, 11β-HSD1의 저해는 지방 감소 및 간에 예상된 효과 이외에 당뇨병 치료에 다른 유리한 효과를 가져올 것으로 생각된다.

뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔은 신경독의 효력증가(potentiation)를 통해 뉴런 손실 또는 기능장애를 일으킬 수도 있다. 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하면, 노화와 관련된 인지 장애 및 뉴런 기능장애가 감소, 완화, 조절 또는 예방된다. 인지 장애는 노화 및 뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔과 관련되었다(J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 2001 , 142: 1371-1376, 및 본 명세서에 인용된 참조문헌 참조). 11β-HSD1는 또한 뇌에서의 글루코코르티코이드 활성을 조절하여 신경독성 억제에 기여한다(Rajan et al., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있고(de Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790), 그리고 알려지지 않은 결과는 비특이적 11β-HSD1 저해제로 처리된 래트에서 기억력이 상당히 향상되는 것으로 나타낸다. 이러한 보고서는, 뇌에서의 글루코코르티코이드의 알려진 효과에 추가하여, 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 불안, 우울 및 관련 이상에 대해 긍정적인 치료 효과를 가질 수 있다는 것을 제시한다(Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11 β-HSD1는 해마 세포에서 11-디하이드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 불활성화하고 그리고 키나제 신경독성을 증가할 수 있어, 연령-관련 학습 장애(age-related learning impairment)를 일으킨다. 따라서, 11β-HSD1의 선택성 저해제는 연령에 따른 해마 기능 감소에 대해 보호하는 것으로 생각된다(Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721). 따라서, 인간 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면, 인지 장애, 우울, 및 식욕 증가와 같은, 뉴런 기능상의 유해한 글루코코르티코이드-매개 효과에 대해 보호될 것으로 추측된다.

또한, 11β-HSD1는, 글루코코르티코이드가 면역계를 억제한다는 일반적인 인식에 기초한 면역조절 역할을 하는 것으로 생각된다. 면역계 및 HPA(hypothalamic-pituitary-adrenal) 축 간에 동적 상호작용이 있는 것으로 알려져 있고(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), 그리고 글루코코르티코이드는 세포-매개 반응 및 체액 반응 간의 균형을 돕는다. 스트레스에 의해 유도될 수 있는, 글루코코르티코이드 활성 증가는 체액 반응과 관련 있고, 그리고 이와 같이, 11β-HSD1를 저해하면 세포-계 반응 쪽으로 반응을 이동시킬 수 있다. 결핵, 나병 및 건선과 같은 특정 질환 상태에서, 그리고 심지어 과도한 스트레스의 상태 하에서, 고도의 글루코코르티코이드 활성은 면역 반응을 체액 반응으로 이동시키며, 이 때 사실상 세포계 반응이 환자에게 보다 유리할 수 있다. 11β-HSD1 활성 저해 및 부수적인 글루코코르티코이드 수준 감소는 다른 한편으로 면역 반응을 세포계 반응 쪽으로 이동시킨다(D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, 및 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). 이 때, 11β-HSD1 저해의 대안적 유용성은 면역화와 관련 있는 일시적인 면역 반응을 보강하여, 세포계 반응이 얻어지는 것을 보장하도록 한다.

또한, 글루코코르티코이드는 외인성으로 투여되거나 쿠싱 증후군에서 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 내안압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드-유도된 내안압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포 내 기질에서 유도되는 글루코코르티코이드의 변화에 기인한 방수유출에 대한 내성 증가로 유발된다. 또한 코르티코스테로이드가 소 장기-배양된(organ-cultured) 앞 세그먼트의 섬유주 그물 I형 및 IV형 콜라겐 및 파이브로넥틴의 양을 증가시킨다고 보고하였다(Zhou et al., Int J Mol Med(1998) 1, 339-346). 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 즉, 글루코코르티코이드 표적 수용체의 그리고 HSD의 수준은 녹내장에 대한 감수성(susceptibility)과 관련있다(J. Stokes et al., Invest. Ophthalmol., 41: 1629-1638(2000)). 또한, 11β-HSD1의 저해 및 안내 압력 저하 간의 관련성이 보고되었다(Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego). 비특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론을 투여하면 일반 환자의 20%까지 안내 압력이 감소하는 것으로 나타났다. 눈에서 11β-HSD1는 각막 상피, 각막의 비-색소(non-pigmented) 상피(방수 생성의 부위), 모양체근 및 홍채의 괄약근 및 확장근의 기본 세포에서 전적으로 발현된다. 대조적으로, 떨어져 있는 동종효소(distant isoenzyme)인 11β-HSD2는 비-색소 모양체 상피 및 각막 내피에서 고도로 발현된다. 따라서, 11β-HSD1은 방수 생성에 역할을 하는 것으로 보이며 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 녹내장의 치료에서 안내 압력을 감소시키는데에 유용하다.

글루코코르티코이드는 또한 골격 발달 및 기능에 필수적인 역할을 하지만 과도하게 존재하는 경우 이러한 발달 및 기능에 불리하다. 글루코코르티코이드는 조골세포 계열의 세포 증식을 억제하거나 조골세포의 사멸을 촉진하며(E. Smith et al., J Biol Chem, 2002, 277:18191-18197), 또한 조골세포의 분화와 기능을 유도하는 Runx2와 collagen I의 발현을 억제함으로써 조골세포화를 억제하기도 한다(R.M. Pereira et al., Bone 2001, 28: 484-490). 글루코코르티코이드는 뼈의 리모델링과정에 있는 파골세포의 기능을 억제하여 조골세포가 흡수된 뼈의 위치로의 이동이 되지 않게 되고 또한 조골세포의 활성이 저해되어 결국 뼈의 형성이 억제되게 된다(S. Y. Kim and H. J. Kim, J Korean Orthop Assoc 2009, 44: 151-158). 골 결절(bone nodule) 형성에서 글루코코르티코이드에 의한 골 결절형성억제 효과는 비특이적 11β-HSD1 저해제인 카르벤옥솔론의 투여로 감소될 수 있는 것으로 보고되었다(C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125). 부가적인 보고서에는, 11β-HSD1으로 인해 파골세포에서 활성 글루코코르티코이드 농도가 증가되어 골 흡수가 증가될 수 있다고 제시되었다(M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27: 375-381). 이 데이터는, 11β-HSD1의 저해가, 병렬로 작용할 수 있는 하나 이상의 메커니즘을 통해 골다공증에 대해 유리한 효과를 가질 수 있다고 제시한다.

11β-HSD1 저해제는, 예를 들어 WO2007/057768, WO2005/108359, WO2009/026422 JP 2007-197369, WO2005/108361, WO2007/068330, WO2004/106294, WO2003/065983, WO2004/089896, WO2004/089380, WO2004/065351, WO2004/033427, WO2004/041264, WO2005/108359, WO2006/074244, WO2005/108359, WO2008/101914 또는 WO2009/026422로 부터 알려져 있다.

한편, 녹내장의 치료 방법에는 약물 요법, 레이저 요법, 수술 요법 등이 있으며, 대개 약물요법으로 치료를 시작하고 약물요법으로도 안압이 충분히 조절되지 않는 경우 레이저 치료나 수술 요법을 시행하고 있다. 녹내장의 약물 요법에 주로 사용되는 치료제들은 점안시 화끈거림과 만성 투여시 안구 변색이 발생하는 등 다양한 부작용이 보고되고 있어 부작용을 줄일 수 있는 안전한 녹내장 치료제로서의 유효 물질의 개발이 절실한 실정이다.

그러나, 본 발명에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체 및 그의 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)에 대한 억제활성은 그 어디에도 개시되어 있지 않다.

WO2007/057768 WO2005/108359 WO2009/026422 JP 2007-197369 WO2005/108361 WO2007/068330 WO2004/106294 WO2003/065983 WO2004/089896 WO2004/089380 WO2004/065351 WO2004/033427 WO2004/041264 WO2005/108359 WO2006/074244 WO2005/108359 WO2008/101914 WO2009/026422

C. T. Montague 등의 (2000), Diabetes, 49, 883-888 H. Masuzaki 등 (2001), Science, 294, 2166-2170 Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125 P. M. Stewart 등 (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96 Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376 Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490 Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892 Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159 Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929 Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888 Bujalska et al., Lancet 1997, 349: 1210-1213 Halleux et al., J; Clin. endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105 Walker et al., Hypertension 1998, 31 : 891-895 Fraser et al., Hypertension 1999, 33: 1364-1368 Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383 Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844 J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376 Rajan et al., Neuroscience 1996, 16: 65-70 Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99 de Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790 Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23: 99-103 Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721 Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581 D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581 Zhou et al., Int J Mol Med(1998) 1, 339-346 J. Stokes et al., Invest. Ophthalmol., 41: 1629-1638(2000) Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999 E. Smith et al., J Biol Chem, 2002, 277:18191-18197 R.M. Pereira et al., Bone 2001, 28: 484-490 S. Y. Kim and H. J. Kim, J Korean Orthop Assoc 2009, 44: 151-158 C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125 M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27: 375-381

이에, 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체가 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타냄과 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체가 11β-HSD1 활성을 효율적으로 억제하여 녹내장과 관련된 안압 증가의 경감 정도를 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 11β-HSD1의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1) 저해제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 안구 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 11β-HSD1의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

W는 CH₂, NH 또는 S이고;

X는 CH₂, NH, O, S 또는 SO₂이고;

상기 W와 X는 서로 상이하고;

R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 비닐, 모폴리노, 티오모폴리노, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고, 상기 R₁의 알킬, 비닐, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 시아노, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C1-C10)알킬설포닐, (C6-C20)아릴설포닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C20)아릴옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;

R₂는 수소 또는 -CONR^aR^b이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;

L은 -(CR'R'')_m- 또는 -SO₂-이고;

R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;

m은 1 내지 10의 정수이고;

a는 0 또는 1의 정수이고;

b는 1 또는 2의 정수이고;

상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 대한, 우수한 11β-HSD1 억제 활성을 확인함으로써, 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1 저해제 조성물 및 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 11β-HSD1의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 신규한 화합물로서, 11β-HSD1에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타내므로, 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환, 특히 당뇨병, 비만, 대사성 장애, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머 병 및 파키슨병 등과 같은 신경변성 질환에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 11β-HSD1의 활성을 효율적으로 억제함으로써 안과 질환, 특히 녹내장의 예방 또는 치료에 부작용없이 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 화합물(화합물 2 및 화합물 51)과 대조약물(잘라탄)의 투여에 따른 정상 토끼 눈에서의 안압 측정 결과를 보여주는 그래프이다.

이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

W는 CH₂, NH 또는 S이고;

X는 CH₂, NH, O, S 또는 SO₂이고;

상기 W와 X는 서로 상이하고;

R₂는 수소 또는 -CONR^aR^b이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;

L은 -(CR'R'')_m- 또는 -SO₂-이고;

R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;

m은 1 내지 10의 정수이고;

a는 0 또는 1의 정수이고;

b는 1 또는 2의 정수이고;

본 발명에 따른 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 신규한 화합물로서, 11β-HSD1에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타내므로, 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환, 특히 당뇨병, 비만, 대사성 장애, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머 병 및 파키슨병 등과 같은 신경변성 질환의 치료제 및 예방제로 유용하다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 11β-HSD1 활성을 효율적으로 억제하여 녹내장과 관련된 안압 증가의 경감시킨다. 따라서 본 발명의 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 안과 질환을 예방하거나 치료하는데 유효성분으로 이용될 수 있다.

본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 용어 “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 이소옥사졸, 벤조이소옥사졸, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 벤조퓨란 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

본 발명의 용어 “시클로알킬”은 탄소 고리원수 3 내지 7의 단환상 알킬 기 뿐만 아니라 두 개 이상의 단환상 알킬이 융합된 다환상 알킬 기를 의미한다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 실시예에 따르면, 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 바람직하게 하기 화학식 2 또는 3으로 표시된다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2 및 3에서, W는 NH 또는 S이고; X는 NH, O, S 또는 SO₂이고; R₁, R₂, L, a 및 b는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고; a와 b의 합은 1 또는 2이다.

본 발명의 실시예에 따르면, 상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 더욱 바람직하게 하기 화학식 4 내지 또는 7로 표시된다.

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 화학식 4 내지 7에서, W는 NH 또는 S이고; X는 NH, O, S 또는 SO₂이고; R₁, R₂, L 및 b는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.

본 발명의 실시예에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 있어서, 상기 R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 페닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐이고; 상기 R₁의 알킬, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐은 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 시아노, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C1-C10)알킬설포닐, (C6-C20)아릴설포닐, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R₂는 수소 또는 -CONHR^b이고; R^b는 수소 또는 (C1-C10)알킬이고; L은 -(CR'R'')_m- 또는 -SO₂-이고; R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고; m은 1 내지 5의 정수일 수 있다.

본 발명의 실시예에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 있어서, 상기 R₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 페닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐이고; 상기 R₁의 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 나프틸옥시설포닐이고; R₂는 수소, -CONH₂ 또는 -CONHCH₃이고; L은 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 -SO₂-일 수 있다.

본 발명의 실시예에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 있어서, 상기 R₂는 보다 바람직하게 -CONHR^b이고; R^b는 수소 또는 (C1-C10)알킬일 수 있다.

본 발명의 실시예에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 있어서, 상기 R₂는 보다 바람직하게 -CONH₂ 또는 -CONHCH₃일 수 있다.

본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 하기 구조로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법으로 반응식 1 및 2를 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.

[반응식 1]

[상기 반응식 중, W, X, R₁, R₂, L, a 및 b은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고, hal는 할로겐이고, R은 (C1-C10)알킬이다.]

상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 1) 상기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 화학식 B의 친전자체(electrophile)를 반응시켜 화학식 C의 치환된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 제조하는 단계; 2) 화학식 C의 치환된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조하는 단계; 및 3) 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계;로 이루어진다.

상기 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하면, 아래와 같다.

상기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 화학식 B의 친전자체를 통상적인 방법으로 반응시켜 제조된 화학식 C의 치환된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조한다(1)단계, 2)단계). 이때 사용되는 염기는 알칼리금속의 수산화물로, 바람직하게는 NaOH, KOH 또는 LiOH를 사용할 수 있다. 이때 반응 용매로서 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 0 내지 100℃의 반응 온도에서 1 내지 20시간 동안 진행함이 바람직하다.

상기 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조한다(3)단계). 이 때 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와의 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체의 사용량은 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응은 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 또는 DMSO(다이메틸설폭사이드)/아이소프로판올의 혼합용매에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.

이외에도 당업자에게 자명하게 알려진 여러 가지 방법으로 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체로부터 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조할 수 있다.

[반응식 2]

[상기 식 중, W, X, R₁, R₂, L, a 및 b은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고, hal은 할로겐이고, R은 (C1-C10)알킬이다.]

상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 1) 하기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 Boc₂O(Di-tert-butyl pyrocarbonate)를 반응시켜 화학식 F의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 제조하는 단계; 2) 화학식 F의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조하는 단계; 3) 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계; 4) 산 조건에서 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 Boc 보호기를 제거하여 화학식 I의 탈보호된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계; 및 5) 화학식 I의 탈보호된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 화학식 B의 친전자체(electrophile)를 반응시켜 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계;로 이루어진다.

상기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 Boc₂O(Di-tert-butyl pyrocarbonate)를 통상적인 방법으로 반응시켜 제조된 화학식 F의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조한다(2)단계). 이때 사용되는 염기는 알칼리금속의 수산화물로, 바람직하게는 NaOH, KOH 또는 LiOH를 사용할 수 있다. 이때 반응 용매로서 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 0 내지 100℃의 반응 온도에서 1 내지 20시간 동안 진행함이 바람직하다.

상기 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조한다(3)단계). 이 때 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와의 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체의 사용량은 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응은 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체의 사용량을 기준으로 1 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 또는 DMSO(다이메틸설폭사이드)/아이소프로판올의 혼합용매에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.

또한, 상기 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 대해 통상적인 탈보호기화(deprotection) 조건하에서 반응하여 상기 화학식 I의 탈보호된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 얻고(4)단계), 통상적인 방법으로 화학식 B의 친전자체(electrophile)를 도입하여 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조할 수 있다(5)단계).

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1) 저해제 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

상기한 바와 같이, 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 11β-HSD1에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 당뇨병, 비만, 대사성 장애, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머 병 및 파키슨병 등과 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 11β-HSD1의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환, 특히 녹내장의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 용매화물은 제약 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것이다.

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로파일을 변경 또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.

상기 경구 투여용 제제의 제형으로 정제, 환제, 경연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등을 예시할 수 있고, 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 약제약적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.

또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 주사제, 점안제 또는 안연고제등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 주사제 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 유효성분인 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 사람을 포함하는 포유류에 대한 투여용량은 제제화 방법, 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 하루에 0.001 내지 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.05 내지 100 mg/kg(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물은 1 일 1 회 또는 수회 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.

또한, 상기 비경구 투여용 제형이 점안 투여를 위한 점안제인 경우, 상기 점안제는 용액 또는 현탁액, 안연고제의 형태를 가질 수 있다.

예를 들어, 용액 형태의 점안제는 멸균수 중에, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 추가하여, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리할로스, 만니톨, 염화나트륨과 같은 등장화제, 폴리옥실40스테아레이트, 폴리에톡실레이트디캐스터오일, 폴리에톡실레이티드하이드로제네이티드캐스터오일, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌경화피미자유등과 같은 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등과 같은 안정화제; 붕사, 인산나트륨, 초산나트륨 등과 같은 완충제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등과 같은 보존제, 염산 또는 수산화나트륨 등의 pH 조절제를 포함할 수 있다. pH는 안과제제 허용범위인 4~8정도가 적당하다. 또한, 현탁액 형태의 점안제는 멸균수 중에, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 추가하여, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜, 플록사머 등과 같은 점도조절제; 등장화제; 안정화제; 완충제; pH 조절제를 포함할 수 있다. 필요에 따라 상기 점안제 형태의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 멸균되거나, 수화제(hydrating agent), 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 등을 함유할 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 전체 점안용 조성물을 기준으로, 0.05 내지 5.0 중량%인 것이 좋다. 본 발명에 따른 점안제의 조성물의 권장되는 사용량 및 사용 횟수는 1회 1 내지 3점적, 1일 1 내지 5회 점안하되 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 11β-HSD1의 활성을 저해한다. 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 코르티손(cortisone)을 코르티솔로 전환시키는 효소인 11β-HSD1의 활성을 효율적으로 억제한다. 본 발명에서 용어 “저해”는 대상 물질의 생체 내 발현량 또는 생물학적 활성을 유의한 수준으로 감소시키는 것을 의미한다.

한편, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 11β-HSD1의 억제 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.

이 때, 상기 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 대사성 장애, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 또는 알츠하이머 병 및 파키슨병 등과 같은 신경변성 질환으로, 기타 11β-HSD1의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환, 안과 질환, 특히 녹내장을 포함할 수 있다.

또한, 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 종류 및 이에 따른 11β-HSD1의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.

이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.

[실시예 1] N-(아다만탄-2-일)-3-(3-클로로벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-(adamantan-2-yl)-3-(3-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 1)의 제조

[1단계] t-부틸 에틸 싸이아졸리딘 -2,3- 디카복실레이트 ( tert -butyl ethylthiazolidine-2,3-dicarboxylate, 화합물 1-a)의 제조

에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트 (4.83 g, 30 mmol)을 CH₂Cl₂ (100 mL)에 녹이고 Boc₂O (Di-tert-butyl dicarbonate) (7.86 g, 36 mmol)을 가하고 얼음물로 냉각하였다. 반응혼합물에 트리에틸아민 (3.64 g, 36 mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 12 시간 교반 하였다. 반응혼합물은 관 크로마토그라피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물 1-a을 얻었다(7.06 g, 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.13 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.22-2.96 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.1H, 3H).

[2단계] 3-(t- 부톡시카보닐 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실산 (3-(tert-butoxycarbonyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 1-b)의 제조

화합물 1-a (7.0 g, 26.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 40 mL)에 녹이고, 메탄올 (40 mL)를 가하여 혼합하고, LiOHH₂O (2.3 g, 54 mmol)을 증류수 (20 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하였다. 반응혼합물은 실온에서 2 시간 교반하고, 2N-HCl용액으로 중화(pH 3.0)시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 백색고체의 목적 화합물 1-b을 얻었다(5.444 g, 88%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.15 (s, 1H), 4.16-3.81 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)

[3단계] N-( 아다만탄 -2-일)-3-(t- 부톡시카보닐 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미드 (N-(adamantan-2-yl)-3-(tert-butoxycarbonyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 1-c)의 제조

화합물 1-b (1.21 g, 5.18 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 mL)에 녹이고, 2-아다만틸 아민 염산염 (0.970 g, 5.18 mmol), EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) (1.09 g, 5.7 mmol), HOBT (1-hydroxybenzotriazole hydrate) (770 mg, 5.7 mmol) 및 DIPEA (diisopropylethylamine) (1.43 g, 11.3 mmol)을 가한 다음, 실온에서 5 시간 교반 하였다. 반응혼합물은 농축하고, 잔여물은 CH₂Cl₂ 추출하고, 물로 씻어주었다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 관 크로마토그라피로 정제하여 백색고체의 목적 화합물 1-c를 얻었다(1.33 g, 수율=70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.38 (br, NH), 5.30 (s, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.96-1.62 (m, 14H), 1.46 (s, 9H)

[4단계] N-( 아다만탄 -2-일)- 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미드 염산염 (N-(adamantan-2-yl)-thiazolidine-2-carboxamide hydrochloride salt, 화합물 1-d)의 제조

화합물 1-c (366 mg, 1 mmol)을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-다이옥산 (0.5 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응혼합물은 농축하고 잔여 백색고체를 건조하여 목적 화합물 1-d를 얻었다(290 mg, 96%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.94 (br, NH), 8.48 (brd, J=7.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.01-1.53 (m, 14H).

[5단계] N-( 아다만탄 -2-일)-3-(3- 클로로벤질 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드(N-(adamantan-2-yl)-3-(3-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 1)의 제조

화합물 1-d (60.4 mg, 0.2 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 녹이고, K₂CO₃ (33 mg, 0.24 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드 (76 mg)을 가하여 12 시간동안 가열 환류 시켰다. 반응혼합물은 관 컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물 1을 얻었다(55 mg, 수율=70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,57 (brd, J =8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.72 (d, J =13.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J =13.2 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 14H)

[ 실시예 2] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-(4- 클로로벤질 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-(4-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 2)의 제조

[1단계] 에틸 3-(4-클로로벤질)싸이아졸리딘-2-카복실레이트 (ethyl 3-(4-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxylate, 화합물 2-a)의 제조

에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트 (170 mg, 1.05 mmol)을 넣고 아세톤 (3 mL)에 녹인 후 4-클로로벤질 브로마이드 (260 mg, 1.26 mmol) 및 K₂CO₃ (292 mg, 2.10 mmol)를 넣고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고, 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압농축 후 관 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물 2-a를 얻었다(무색 액체, 230 mg, 수율 77 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.13 (dq, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z 286.01, 288.03 ([M+H]⁺).

[2단계] 3-(4-클로로벤질)싸이아졸리딘-2-카복실산 (3-(4-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 2-b)의 제조

화합물 2-a (286 mg, 1 mmol)을 THF (5 mL)와 메탄올 (5 mL)에 녹이고, LiOHH₂O (85 mg)을 증류수 (3 mL)에 녹여 위의 반응용액에 가하였다. 반응혼합물은 실온에서 2 시간 교반하고, 반응이 완료되면 2N-HCl 용액을 가하여 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 목적 화합물 2-b를 얻었다(흰색 고체, 198 mg, 수율 99 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.20 (bs, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H); LC/MS m/z 258.04 ([M+H]⁺).

[3단계] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-(4- 클로로벤질 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-(4-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 2)의 제조

N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)아민 염산염 (N-((E)-5-carbamoyladamantan-2-yl)amine hydrochloride, 100 mg, 0.433 mmol)에 DMSO (1.0 g), DIPEA (197 mg, 1.51 mmol)을 넣고 녹인 후 2-프로판올 (3 mL)를 가하였다. 여기에 화합물 2-b (129 mg, 0.5 mmol)에, EDC (100 mg, 0.52 mmol), HOBT (71 mg, 0.52 mmol)를 넣고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 50℃에서 감압 농축한 뒤, 포화 NH₄Cl 용액을 넣고 EtOAc로 추출하고 brine으로 씻어준 후 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과, 감압 농축 후 그 잔여물을 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2를 얻었다(흰색 고체, 78 mg, 수율 42 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H) 4.57 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.09-3.0. (m, 3H), 2.06-1.91 (m, 10H), 1.75-1.63 (m, 3H); LC/MS m/z 434.03, 435.13 ([M+H]⁺).

[ 실시예 3] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-(4- 클로로벤질 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드 염산 염 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-(4-chlorobenzyl)thiazolidine-2-carboxamideHCl salt, 화합물 3)의 제조

화합물 2 (435 mg, 1 mmol)을 CH₂Cl₂용매에 녹이고 4M-HCl/1,4-다이옥산 (1mL)를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물은 농축하고, 생성된 고체는 석유 에테르(petroleum ether)로 씻어주고, 건조시켜 목적 화합물 3를 얻었다(백색 고체, 수율 99%).

¹H-NMR (DMSO-d ₆, 500MHz) δ 8.13 (br, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.00 (br, 1H), 6.73 (br, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.75-3.53 (m, 3H), 3.19-3.08 (m, 2H)

[ 실시예 4] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-(피리딘-2- 일메틸 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-( pyridin -2-ylmethyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 4)의 제조

[1단계] 에틸 3-((피리딘-2-일) 메틸 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트 (ethyl 3-((pyridin-2-yl)methyl)thiazolidine-2-carboxylate, 화합물 4-a)의 제조

4-클로로벤질 브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 1단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 4-a를 제조하였다(오일, 157 mg, 수율 62 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 7.68 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS m/z 253.10, 254.12 ([M+H]⁺).

[2단계] 3-((피리딘-2-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복실산 (3-((pyridin-2-yl)methyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 4-b)의 제조

화합물 2-a 대신에 화합물 4-a을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 4-b를 제조하였다(흰색 고체, 71 mg, 수율 31 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.60-8.62 (m, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.36-3.03 (m, 4H)

[3단계] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-(피리딘-2- 일메틸 ) 싸이아졸리딘 -2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-( pyridin -2-ylmethyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 4)의 제조

화합물 2-b 대신에 화합물 4-b을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 4를 제조하였다(흰색 고체, 30 mg, 수율 24 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.59-8.60 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.7 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.02-3.31 (m, 4H), 1.68-2.12 (m, 13H); LC/MS m/z 401.05, 402.12 ([M+H]⁺).

[실시예 5] N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5-carbamoyladamantan-2-yl)-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 5)의 제조

[1단계] 에틸 3-(3- 메틸부트 -2- 에닐 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트 (ethyl 3-(3-methylbut-2-enyl)thiazolidine-2-carboxylate, 화합물 5-a)의 제조

4-클로로벤질 브로마이드 대신에 1-브로모-3-메틸부트-2-엔을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 1단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 5-a를 제조하였다(무색 액체, 124 mg, 수율 55 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.30-5.32 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z 230.25, 231.27 ([M+H]⁺).

[2단계] 3-(3-메틸부트-2-에닐)싸이아졸리딘-2-카복실산 (3-(3-methylbut-2-enyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 5-b)의 제조

화합물 2-a 대신에 화합물 5-a을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 5-b를 제조하였다(고체, 110 mg, 수율 99 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.56 (bs, 1H), 5.39-5.40 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82-3.83 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.72 (s, 1H)

[3단계] N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5-carbamoyladamantan-2-yl)-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 5)의 제조

화합물 2-b 대신에 화합물 5-b을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 5를 제조하였다(흰색 고체, 20 mg, 수율 18 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 4H), 1.91-2.06 (m, 9H), 1.67-1.78 (m, 10H); LC/MS m/z 378.35, 379.36 ([M+H]⁺)

[실시예 6] N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)-3-(펜트-4-엔-1-일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5-carbamoyladamantan-2-yl)-3-(pent-4-en-1-yl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 6)의 제조

[1단계] 에틸 3-(펜트-4-에닐)싸이아졸리딘-2-카복실레이트 (ethyl 3-(pent-4-enyl)thiazolidine-2-carboxylate, 화합물 6-a)의 제조

4-클로로벤질 브로마이드 대신에 5-브로모펜트-1-엔을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 1단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 6-a를 제조하였다(무색 액체, 185 mg, 수율 59 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.82-5.83 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.34-2.51 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z 230.25, 231.27, 232.28 ([M+H]⁺).

[2단계] 3-(펜트-4-에닐)싸이아졸리딘-2-카복실산 (3-(pent-4-enyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 6-b)의 제조

화합물 6-a (180 mg, 0.78 mmol)을 THF (4 mL)에 녹인 후 TMSOK (potassium trimethylsilanolate) (151 mg, 1.17 mmol)을 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 H₂O (2 mL)를 넣은 후 1 N-HCl로 pH 4로 조정하고 감압 농축, 여과, EtOAc로 세척한 후, 다시 여과액을 농축하여 목적 화합물 6-b를 제조하였다(고체, 140 mg, 수율 89 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.22 (bs, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.98-2.99 (m, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H)

[3단계] N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)-3-(펜트-4-엔-1-일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5-carbamoyladamantan-2-yl)-3-(pent-4-en-1-yl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 6)의 제조

화합물 2-b 대신에 화합물 6-b을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 6를 제조하였다(흰색 고체, 30 mg, 수율 34 %).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60-7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 5.00-5.04 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.07-3.08 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 2H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.98-1.99 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H); LC/MS m/z 378.35, 379.36 ([M+H]⁺)

[실시예 7] N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)-3-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 7)의 제조

[1단계] 에틸 3-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메틸 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이 트 (ethyl 3-((3,5- dimethylisoxazol -4- yl )methyl) thiazolidine -2- carboxylate , 화합물 7-a)의 제조

4-클로로벤질 브로마이드 대신에 4-(브로모메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 1단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 7-a를 제조하였다(무색 액체, 178 mg, 수율 66 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.55 (s, 1H), 4.13 (dq, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 3.47-3.48 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

[2단계] 3-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메틸 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실산 (3-((3,5- dimethylisoxazol -4-yl)methyl)thiazolidine-2-carboxylic acid, 화합물 7-b)의 제조

화합물 2-a 대신에 화합물 7-a을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 7-b를 제조하였다(흰색 고체, 120 mg, 수율 84 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.59 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LC/MS m/z 243.13, 244.15 ([M+H]⁺).

[3단계] N-((E)-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-3-((3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 (N-((E)-5- carbamoyladamantan -2- yl )-3-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)thiazolidine-2-carboxamide, 화합물 7)의 제조

화합물 2-b 대신에 화합물 7-b을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 2단계와 동일한 방법으로 목적 화합물 7를 제조하였다(흰색 고체, 38 mg, 수율 30 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.30 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.89-2.06 (m, 9H), 1.63-1.69 (m, 4H); LC/MS m/z 419.11, 420.12 ([M+H]⁺).

[ 실시예 8] N-(( 1R,2r,3S,5s,7s )-5- 카바모일아다만탄 -2-일)-4-(3- 플루오로벤질 )모르포린-3-카르복사미드 (N-(( 1R,2r,3S,5s,7s )-5- carbamoyladamantan -2- yl )-4-(3-fluorobenzyl)morpholin-3-carboxamide, 화합물 130)의 제조

[1단계] 메틸 모르포린-3-카복실레이트 (Methyl morpholine-3-carboxylate, 화합물 130-a)의 제조

N-BOC-모르포린-3-카복실산(20.0 g, 86.49 mmol)을 넣고 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. SOCl₂ (12.6 mL, 172.97 mmol)을 넣고 80℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압농축하여 목적 화합물 130-a를 얻었다(갈색 고체, 15.6 g, 수율 99%).

¹H-NMR (DMSO-d ₆ , 300MHz) δ 10.07 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H).

[2단계] 메틸 4-(3-플루오로벤질)모르포린-3-카복실레이트 (Methyl 4-(3-fluorobenzyl)morpholine-3- carboxylate, 화합물 130-b)의제조

화합물 130-a (1.0 g, 5.50 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 녹인 후 2-플루오르벤질 브로마이드 (0.68 mL, 5.50 mmol) 및 K₂CO₃ (1.52 g, 11.01 mmol)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축 후 관 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물 130-b를 얻었다. (무색 액체, 1.14 g, 수율 82%).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.25-7.21 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 3.99-3.61 (m, 9H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H).

[3단계] 4-(3-플루오로벤질)모르포린-3-카르복실산 (4-(3-fluorobenzyl)morpholine-3-carboxylic acid, 화합물 130-c)의 제조

화합물 130-b (1.06 g, 4.18 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (12 mL)과 메탄올 (4 mL) 그리고 증류수 (4 mL)에 녹이고, LiOH·H₂O (527 mg, 12.55 mmol)을 반응용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하고, 반응이 완료되면 감압 농축하고, 1N-HCl 용액을 가하여 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 목적 화합물 130-c를 얻었다(흰색 고체, 503 mg, 수율 50%).

[4단계] N-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-카바모일아다만탄-2-일)-4-(3-플루오로벤질)모르포린-3-카르복사미드(화합물 130)의 제조

N-((E)-5-카바모일아다만탄-2-일)아민 염산염 (435 mg, 1.88 mmol)에 DMSO(5 mL), DIPEA (1.64 mL, 9.42 mmol)을 넣고 녹인 후 2-프로판올 (10 mL)를 가하였다. 여기에 화합물 130-c (451 mg, 1.88 mmol)에 EDC (434 mg, 2.26 mmol), HOBT (306 mg, 2.26 mmol)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 뒤, 증류수를 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고 brine으로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축 후 그 잔여물을 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 130를 얻었다(흰색 고체, 296 mg, 수율 38%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 10H), 1.67-1.58 (m, 4H).

[ 실시예 9] 화합물 192의 제조

[1단계] 메틸 (R)-모르포린-3-카복실레이트 (Methyl (R)-Morpholine-3-carboxylate, 화합물 192-a)의 제조

(R)-모르포린노-3-카복실산 염산염 (2.08 g, 11.48mmol)을 넣고 메탄올에 녹인 후 -20℃로 냉각하였다. SOCl₂ (2.0 mL, 29.95 mmol)을 넣고 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압 농축 후 2N-Na₂CO₃ 용액을 넣고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하여 목적 화합물 192-a를 얻었다(갈색 액체, 0.6 g, 수율 35%).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 4.02-3.97 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H).

이하 제조방법은 [실시예8]과 동일한 방법으로 제조하여, 화합물 192를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300MHz) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 13H).

상기 실시예 1 내지 9의 방법을 이용하여 화합물 1 내지 191을 제조하였으며, 하기 표 1에 화합물 1 내지 202의 구조 및 동정자료(¹H NMR 또는 LC/MS 데이터)를 나타내었다.

화합물번호	화합물 구조	동정자료
1		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7,57 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 14H)
2		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H) 4.57 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.09-3.0. (m, 3H), 2.06-1.91 (m, 10H), 1.75-1.63 (m, 3H)
3		¹H-NMR (DMSO-d ₆, 500MHz) δ 8.13 (br, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.00 (br, 1H), 6.73 (br, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.75-3.53 (m, 3H), 3.19-3.08 (m, 2H), 1.86-1.62 (m, 11H), 1.41-1.39 (m, 2H)
4		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.59-8.60 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.7 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.02-3.31 (m, 4H), 1.68-2.12 (m, 13H); LC/MS m/z 401.05, 402.12 ([M+H]⁺)
5		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.28-7.30 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.89-2.06 (m, 9H), 1.63-1.69 (m, 4H); LC/MS m/z 419.11, 420.12 ([M+H]⁺).
6		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 4H), 1.91-2.06 (m, 9H), 1.67-1.78 (m, 10H); LC/MS m/z 378.35, 379.36 ([M+H]⁺)
7		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60-7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 5.00-5.04 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.07-3.08 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 2H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.98-1.99 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H); LC/MS m/z 378.35, 379.36 ([M+H]⁺)
8		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 3H), 2.08~1.53 (m, 13H); LC/MS m/z 451.09, 452.09 ([M+H]⁺).
9		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 3H), 1.90-2.06 (m, 9H), 1.63-1.73 (m, 4H); LC/MS m/z 435.04, 436.08, 437.07 ([M+H]⁺).
10		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 5.58 (bs, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 3H), 1.63-2.07 (m, 13H); LC/MS m/z 440.04, 441.05, 442.03 ([M+H]⁺).
11		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.24-7.29 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.90-3.07 (m, 3H), 2.80-2.88 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 9H), 1.48-1.63 (m, 4H); LC/MS m/z 448.26, 449.25, 450.23 ([M+H]⁺).
12		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.22-7.37 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.36-3.37 (m, 1H), 3.12-3.13 (m, 1H), 2.92-3.06 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 9H), 1.52-1.61 (m, 4H); LC/MS m/z 448.26, 449.27, 450.28 ([M+H]⁺).
13		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.24-7.25 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 5.58 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.30-3.31 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 9H), 1.40-1.62 (m, 4H)
14		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.17-7.31 (m, 3H), 6.99-7.10 (m, 2H), 5.58 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.31-3.32 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 7H), 1.78-2.04 (m, 9H), 1.42-1.62 (m, 4H)
15		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88-5.89 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.20-5.32 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.98-3.31 (m, 6H), 1.88-2.07 (m, 9H), 1.56-1.80 (m, 4H); LC/MS m/z 350.35, 351.38 ([M+H]⁺)
16		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45-5.78 (m, 3H), 5.34 (bs, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.98-3.31 (m, 6H), 1.87-2.06 (m, 9H), 1.66-1.79 (m, 7H); LC/MS m/z 364.38, 365.39 ([M+H]⁺)
17
18		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.88-1.99 (m, 9H), 1.60-1.74 (m, 5H); LC/MS m/z 448.10, 449.08, 450.09 ([M+H]⁺).
19		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.28-7.30 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.89-2.06 (m, 9H), 1.63-1.69 (m, 4H); LC/MS m/z 482.00, 482.98, 483.97, 484.99 ([M+H]⁺).
20		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.90 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 9H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
21		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.30 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 6.85 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 9H), 1.71-1.60 (m, 4H)
22		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7,57 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 14H)
23		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.55 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 4.56 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.1Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 3H), 1.88-1.64 (m, 14H)
24		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7,63 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 1.90-1.64 (m, 14H)
25		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 1.87-1.69 (m, 14H).
26		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 14H).
27		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 14H).
28		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.58 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 14H).
29		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.58 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 14H).
30		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 14H).
31		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 3H), 1.85-1.63 (m, 14H).
32		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 1.87-1.69 (m, 14H).
33		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 3H), 1.89-1.60 (m, 14H).
34		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 3H), 1.90-1.61 (m, 14H).
35		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60 (brd, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.66 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.06-1.59 (m, 13H)
36		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.68 (brd, 1H), 7.36-7.28( m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 5.77 (brs, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.05-1.57 (m, 13H)
37		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.61 (brd, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 5.71 (brs, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J =12.9 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.05-1.58 (m, 13H)
38		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J =7.9 Hz, 2H), 5.71 (bs, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 10H), 1.77-1.60 (m, 3H)
39		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 4H), 5.70-5.65 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.05-1.79 (m, 10H), 1.71-1.59 (m, 3H)
40		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.57 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H) 4.58 (s, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 10H), 1.75-1.60 (m, 3H)
41		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.63-7.60 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 5.66 (bs, 1H), 5.48 (bs, 1H) 4.67 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.04-1.51 (m, 13H)
42		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.52 (bs, 1H) 4.55 (s, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 9H), 1.75-1.66 (m, 4H)
43		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 5.67 (bs, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.08-1.79 (m, 11H), 1.59-1.55 (m, 2H)
44		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.70 (bs, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J =13.2 Hz, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.06-1.91 (m, 9H), 1.82-1.60 (m, 4H)
45		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.17 (m, 4H), 5.68 (bs, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.13-1.59 (m, 13H)
46		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.72 (bs, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 3H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 11H), 1.46-1.39 (m, 2H)
47		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.65 (brd, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.68 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.05-1.55 (m, 13H)
48		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.61 (brd, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.06 (d, J =12.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J =12.7 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, H), 2.05-1.51 (m, 13H)
49		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.63 (brd, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 3H), 2.02-1.53 (m, 13H)
50		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.05-1.25 (m, 13H)
51		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.94-3.93 (m , 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.12-3.01 (m ,3H), 2.05-1.64 (m, 13H)
52		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.60 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.38-3.35 (m ,1H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.05-1.59 (m 13H)
53		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.59 (bs, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.06-1.91 (m, 10H), 1.75-1.62 (m, 3H)
54		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 9H), 1.91-1.64 (m, 4H)
55		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.51 (m 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 7H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H)
56		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.18-1.85 (m, 9H), 1.79-1.57 (m, 4H)
57		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.04-1.88 (m, 8H), 1.74-1.56 (m, 5H)
58		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.52 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.43 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.69 (d, J =13.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.10-1.63 (m, 13H)
59		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.63-7.64 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.06-1.91 (m, 9H), 1.74-1.60 (m, 4H)
60		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.62-7.55 (m, 5H), 7.48-7.33 (m, 5H), 5.60 (bs, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 9H), 1.79-1.61 (m, 4H)
61		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.13-2.94 (m, 3H), 2.45 (s, 3H)
62		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 5.60 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 9H), 1.79-1.59 (m, 4H)
63		¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 5.27 (bs, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 3H), 2.10-1.86 (m, 9H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.31 (s, 9H)
64		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.97 (br, NH), 6.74 (br, NH), 4.94 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 11H), 1.44 (m, 2H)
65		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.94 (br, NH), 6.66 (br, NH), 4.86 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.97-1.65 (m, 11H), 1.41 (m, 2H).
66		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (d, 1H), 7.53 (dd, J = 5.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (br, NH), 6.73 (br, NH), 5.08 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.93-1.64 (m, 11H), 1.40 (m, 2H)
67		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (br, NH), 7.34 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (br, NH), 6.75 (br, NH), 5.16 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.00 (m, 8H), 1.84 (m, 11H), 1.40 (m, 2H)
68		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (br, NH), 6.73 (br, NH), 4.85 (s, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.74 (m, 11H), 1.42 (m, 2H)
69		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (br, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (br, NH), 6.68 (br, NH), 4.83 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 11H), 1.43 (m, 2H)
70		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.771.67 (m, 12H), 1.21 (m, 2H)
71		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 12H), 1.51 (m, 2H)
72		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.93 (br, NH), 6.66 (br, NH), 4.67 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 11H), 1.44 (m, 2H)
73		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (br, NH), 6.66 (br, NH), 4.88 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87-1.66 (m, 11H), 1.40 (m, 2H)
74		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 (br, NH), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (br, NH), 6.70 (br, NH), 5.19 (s, 1H), 3.79-2.89 (m, 7H), 1.71 (m, 11H), 1.41 (m, 2H)
75		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (br, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.91 (br, NH), 6.66 (br, NH), 4.98 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 11H), 1.41 (m, 2H)
76		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (br, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (br, NH), 6.71 (br, NH), 4.94 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 11H), 1.42. (m, 2H)
77		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (br, NH), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (br, NH), 6.72 (br, NH), 5.00 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.69 (11H), 1.40 (m, 2H)
78		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 6.98 (br, 1H), 6.71 (br, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 11H), 1.44 (m, 2H)
79		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.62 (br, NH), 6.99 (br, NH), 6.85 (s, 2H), 6.72 (br, NH), 4.75 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 30.00 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 10H), 1.43 (d, 2H)
80		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.09-1.46 (m, 13H), 1.26 (d, 6H)
81		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 5.28 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.01-1.47 (m, 13H), 1.32 (s, 9H)
82		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (br, NH), 7.36-6.55 (m, 5H), 6.71 (br, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.93-1.58 (m, 11H), 1.36 (m, 2H)
83		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (br, NH), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (br, NH), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.72 (br, NH), 5.03 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.86-1.72 (11H), 1.39 (m, 2H)
84		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (br, NH), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.067 (m, 2H), 1.90-1.48 (m, 14H)
85		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (br, NH), 7.03 (br, NH), 6.76 (br, NH), 5.37 (s, 1H), 3.97-3.82 (m, 3H), 3.36-3.05 (m, 4H), 2.01-1.64 (m, 13H), 1.44 (d, 2H), 0.88 (t, 3H)
86		¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (br, NH), 7.00 (br, NH), 6.73 (br, NH), 5.88 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.77-3.17 (m, 7H), 1.82 (m, 11H), 1.44 (m, 2H)
87		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (br, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.93 (br, 1H), 5.50 (br, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 1.82 (m, 9H), 1.69 (m, 5H), 1.44 (d, J = 12 Hz, 2H)
88		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.35-3.92 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 1.97-1.33 (m, 14H)
89		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.30-3.96 (m, 4H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.98-1.33 (m, 14H)
90		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.37-3.92 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 1.98-1.30 (m, 14H)
91		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.35 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.35-3.96 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.97-1.63 (m, 14H)
92		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.35 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.31-3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.51-3.21 (m, 2H), 1.98-1.33 (m, 14H)
93		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.37-401 (m 4H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 1.98-1.33 (m, 14H)
94		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.37-4.13 (m, 4H), 3.72 (s, 1H), 3.46-3.15 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86-1.30 (m, 14H)
95		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.44-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.86-1.32 (m, 14H)
96		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.76-5.31 (s, 2H), 4.54-4.29 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.93-1.23 (m, 14H)
97		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.45-3.21 (m, 2H), 1.96-1.38 (m, 14H)
98		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.17 (m, 1H), 1.80-1.41 (m, 14H)
99		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 9.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 1.92-1.39 (m, 14H)
100		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 9.08 (s, 1H), 7.73-7.36 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.25-4.92 (m, 1H), 4.47-4.10 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.22-2.96 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 2H), 1.99-1.21 (m, 14H)
101		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 9.12 (s, 1H), 7.71-7.39 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.33-4.10 (m, 3H), 3.97-3.75 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.17-2.60 (m, 2H), 2.06-1.42 (m, 14H)
102		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 9.03 (s, 1H), 7.69-7.20 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.04 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.40-3.76 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.67-2.46 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 14H)
103		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 9.11 (s, 1H), 7.74-7.12 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.40 (s, 3H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.48-4.11 (m, 2H), 4.00-3.76 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.03-1.30 (m, 14H)
104		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.87 (s, 1H), 7.64-7.07 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.98-1.44 (m, 14H)
105		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.38-7.16 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.01-2.67 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07-1.42 (m, 14H)
106		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 21H), 2.74-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.52 (m, 14H)
107		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.71-2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.53 (m, 14H)
108		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.01-3.66 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.04-1.59 (m, 14H)
109		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.03-1.62 (m, 14H)
110		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.07-3.61 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.04-1.40 (m, 14H)
111		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.28 (s, 1H), 6.95-6.84 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.15-3.53 (m, 9H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.04-1.58 (m, 14H)
112		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.31-7.17 (m, 3H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.02-3.54 (m, 6H), 3.19-2.15 (m, 4H), 2.04-1.68 (m, 14H)
113		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.39-7.12 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.08-1.52 (m, 14H)
114		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.06-1.68 (m, 14H)
115		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 14H)
116		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.36-7.22 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.09-1.79 (m, 14H)
117		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.17 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.07-1.72 (m, 14H)
118		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.41-7.26 (m, 6H), 5.59 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.09-1.52 (m, 14H)
119		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.16-1.54 (m, 14H)
120		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.64-3.31 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.11-1.62 (m, 14H)
121		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.07-8.05 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.17-1.63 (m, 14H)
122		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.46-7.29 (m, 3H), 7.14-7.02 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.51-4.52 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.02-1.05 (m, 14H)
123		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.61-3.40 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 12H), 1.41-1.38 (m, 2H)
124		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 1.98-0.85 (m, 14H)
125		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.38-7.31 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.04-1.58 (m, 12H), 1.28-1.23 (m, 2H)
126		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.26 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.22-4.03 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.04-1.23 (m, 14H)
127		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.38-7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.04-1.58 (m, 14H)
128		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.11-2.91 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.95-1.05 (m, 14H)
129		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.04 (m, 5H). 5.58 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.12-0.83 (m, 14H)
130		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 10H), 1.67-1.58 (m, 4H)
131		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 13H)
132		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.80-3.58 (m, 3H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.88-1.37 (m, 14H).
133		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.03-1.58 (m, 14H)
134		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.17-1.17 (m, 14H)
135		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.09-8.06 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.16-1.63 (m, 14H)
136		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.34-7.22 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.09-1.58 (m, 14H)
137		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 13H)
138		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.34-7.18 (m, 5H), 5.63-5.58 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.07-1.54 (m, 14H)
139		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.06-1.46 (m, 14H)
140		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.78-3.42 (m, 7H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 12H), 1.42-1.33 (m, 2H)
141		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.26 (m, 5H), 5.45 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.08-1.26 (m, 14H)
142		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.84-1.38 (m, 14H).
143		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.61-2.30 (m, 7H), 2.11-1.59 (m, 14H)
144		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.97-7.94 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.12-1.59 (m, 14H)
145		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.09-8.06 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.91-6.88 (m,1H), 5.58 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.13-1.31 (m, 14H)
146		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.29 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.89-2.59 (m, 5H), 2.11-1.68 (m, 13H)
147		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-3.83 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 3H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.08-1.63 (m, 13H).
148		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.01-7.04 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 5H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.12-1.58 (m, 14H)
149		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.11-1.58 (m, 14H)
150		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.76-7.74 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 12H), 1.42-1.35 (m, 2H)
151		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 12H), 1.42-1.33 (m, 2H)
152		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.96-1.73 (m, 12H), 1.45-1.40 (m, 2H)
153		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H). 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.88-1.39 (m, 14H)
154		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.14-1.58 (m, 14H).
155		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.77 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 10H), 1.39 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)
156		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.71-3.33 (m, 1H), 1.87-1.36 (m, 14H)
157		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.81-1.34 (m, 14H)
158		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.39-2.40 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 12H), 1.44-1.42 (m, 2H)
159		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.08-3.78 (m, 4H), 3.66-3.47 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 1.97-1.63 (m, 12H), 1.44-1.40 (m, 2H)
160		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 10.10 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.56-3.16 (m, 4H), 2.55 (s, m), 1.97-1.76 (m, 12H), 1.51-1.40 (m, 2H)
161		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.19-7.04 (m, 4H), 6.99 (m, NH, 1H), 6.72 (m, NH, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 12H), 1.47-1.43 (m, 2H)
162		¹H NMR (CD₃OD, 300MHz) δ 7.36-7.28 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 14H).
163		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.76-3.49 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 10H), 1.42-1.33 (m, 4H)
164		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 10.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.54(s, 2H), 2.01-1.74 (m, 12H), 1.43-1.39 (m, 2H)
165		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.07-1.33 (m, 14H)
166		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.61-5.37 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.04-1.53 (m, 13H).
167		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63-5.32 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.13-1.69 (m, 13H)
168		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.84 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 5.70-5.30 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.76-2.46 (m, 3H), 2.14-1.93 (m, 14H)
169		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.83-3.69 (m, 4H), 3.59-3.42 (m, 3H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 13H)
170		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 12H), 1.47-1.39 (m, 2H).
171		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.69-7.67 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.63-2.62 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 12H), 1.47-1.44 (m, 2H).
172		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.80-2.59 (m, 4H), 1.86-1.44 (m, 14H).
173		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.98-6.81 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 3.80-3.66 (m, 6H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 13H)
174		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.81-3.60 (m, 6H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 13H)
175		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.08-1.53 (m, 14H).
176		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.80-7.78 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 1H), 3.02-3.92 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.35-1.72 (m, 14H).
177		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.03-2.67 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.07-1.47 (m, 14H)
178		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.15-1.64 (m, 14H).
179		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.79-3.50 (m, 6H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 13H)
180		¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 13H)
181		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H) 2.26 (s, 3H), 2.09-1.54 (m, 14H).
182		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.11-2.87 (m, 4H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.05-1.52 (m, 12H).
183		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.10-1.59 (m, 14H)
184		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.81-3.68 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.13-0.85 (m, 14H)
185		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.07-1.24 (m, 14H)
186		¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 5.57 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.24 (m, 14H).
187		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.08-1.53 (m, 13H).
188		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.61 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.08-1.55 (m, 13H).
189		¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.27 (m, 6H), 5.61 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.08-1.57 (m, 14H).
190		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.04 (m, 5H). 5.58 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.12-0.83 (m, 13H)
191		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.04 (m, 5H). 5.58 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.12-0.83 (m, 13H)
192		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 13H).
193		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.74-7.68 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 13H).
194		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 13H).
195		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.70-7.48 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 13H).
196		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.84-6.83(m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.83-3.63 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 13H).
197		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 13H).
198		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.39 (s, 1H) 4.50-4.25 (m, 1H), 4.10-4.4.08 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-1.28 (m, 16H).
199		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.39 (s, 1H) 4.50-4.25 (m, 1H), 4.09-4.4.06 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.20-1.26 (m, 16H).
200		¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.35-7.24 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.40 (s, 1H) 4.50-4.28 (m, 1H), 4.11-4.4.08 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.21-1.21 (m, 16H).
201		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51-4.26 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 13H), 1.40-1.38 (m, 3H).
202		¹H NMR (DMSO-d_6, 300MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 13H), 1.41-1.38 (m, 3H).

상기 실시예 1 내지 9과 표 1에 나타난 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 분자 구조는 핵자기공명스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 확인했다.

< 실험예 1> 11β - HSD1 및 11β - HSD2 저해 효과 측정 I

실시예 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 11β-HSD1 및 11β-HSD2의 저해 활성을 다음과 같이 시험하였다.

(1) 효소원

사람의 11β-HSD1의 전장을 코드 (cord)하는 cDNA를 포유류 세포 발현 벡터 (vector) pcDNA (Promega사)에 짜넣은 핵외 유전자(plasmid)를 Lipofectamine 플러스(plus) 시약 (Invitrogen 사)를 이용하여 첨부된 방법에 따라 5시간동안 CHO 세포(Chinese hamster ovary cells)에 도입한 후 48시간동안 안정화시켰다. 이 세포들을 사흘에 한 번씩 이 주 동안 0.8 μg/ml 푸로마이신 (puromycin, Sigma 사)을 처리하여 사람의 11β-HSD1이 과발현되어 안정화된 세포계를 얻었다.

사람의 11β-HSD2의 전장을 코드(cord)하는 cDNA를 포유류 세포 발현 벡터 (vector) pcDNA (Promega사)에 짜넣은 핵외 유전자(plasmid)를 Lipofectamine 플러스(plus) 시약 (Invitrogen 사)를 이용하여 제조사의 kit 메뉴얼에 기재된 방법에 따라 5시간동안 HEK293 세포(Human Embryonic Kidney 293 cells)에 도입한 후 48시간동안 안정화시켰다. 이 세포들을 사흘에 한 번씩 이 주 동안 0.8 μg/ml 푸로마이신 (puromycin, Sigma 사)을 처리하여 사람의 11β-HSD2이 과발현되어 안정화된 세포계를 얻었다.

과발현된 세포들을 증식시켜 동결하고 효소저해실험을 할 때마다 융해한 후 안정화시킨 뒤 실험을 수행하였다.

(2) 사람의 11β-HSD1 효소 억제상수 (inhibition constant)의 측정:

시험관내에서 사람의 11β-HSD1 및 11β-HSD2 효소 활성을 억제하는 시험화합물의 능력을 균질적 시간분해 형광분석법(Homogeneous Time Resolved Fluorescence assay, HTRF assay)으로 평가 하였다.

사람의 11β-HSD1가 과발현된 세포들을 2.5X10⁴ 세포수로 96웰 플레이트에 계대배양한 후 24시간동안 안정화시킨다. 160 nM의 코르티손 (cortisone, Sigma 사)과 농도별로 약물을 희석한 배지를 웰마다 100 μl 씩 넣어준 후 3시간동안 37℃ 세포배양기에서 배양한다. 배양액의 10 μl를 따서 384웰 플레이드에 넣고, 생성된 코르티솔(cortisol) 양을 코르티솔 키트 (Cisbio international 사)를 이용하여 첨부된 방법에 따라 측정하였다. 컨트롤 그룹은 160 nM의 코르티손과 0.1%의 DMSO만 넣었다. 배경값으로는 세포가 없이 컨트롤 그룹과 동일하게 160 nM의 코르티손과 0.1%의 DMSO만을 넣었다. %저해도의 계산 방법은 아래와 같다.

1. 비 (ratio) = 665 nm에서 측정한 형광값/620 nm에서 측정한 형광값 X 10⁴

2. 델타 에프 (Delta F) 값 = (약물의 비 - 음(negative)의 비)/음(negative)의 비 X 100

3. 표준화 값 = 약물의 델타 에프값 - 컨트롤의 델타 에프값

4. % 저해도 = 약물의 표준화 값/배경값의 표준화 값 X 100

상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 11β-HSD1 저해효능을 IC₅₀값으로 산출하여 하기 표 2에 나타내었다.

(3) 사람 11β-HSD2 효소 억제상수 (inhibition constant)의 측정:

시험관내에서 사람 11β-HSD2 효소 활성을 억제하는 시험화합물의 능력을 균질적 시간분해 형광분석법(Homogeneous Time Resolved Fluorescence assay, HTRF assay)으로 평가 하였다.

사람의 11β-HSD2가 과발현된 세포들을 2.5X10⁴ 세포수로 96웰 플레이트에 계대배양한 후 24시간동안 안정화시킨다. 50 nM의 코르티솔 (cortisol, Sigma 사)과 농도별로 약물을 희석한 배지를 웰마다 100 μl씩 넣어준 후 24시간동안 37℃ 세포배양기에서 배양한다. 배양액의 10 μl를 따서 384웰 플레이드에 넣고, 생성된 코르티솔(cortisol) 양을 코르티솔 키트 (Cisbio international 사)를 이용하여 첨부된 방법에 따라 측정하였다. 컨트롤 그룹은 50 nM의 코르티솔과 0.1%의 DMSO만 넣었다. 배경값으로는 세포가 없이 컨트롤 그룹과 동일하게 50 nM의 코르티솔과 0.1%의 DMSO만을 넣었다. %저해도의 계산 방법은 아래와 같다.

3. 표준화 값 = 약물의 델타 에프값 - 컨트롤의 델타 에프값

4. % 저해도 = 약물의 표준화 값/배경값의 표준화 값 X 100

상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 11β-HSD2 저해효능을 IC₅₀값으로 산출하여 하기 표 3에 나타내었다.

사람 11β-HSD1 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	11β-HSD1 IC₅₀ (nM)	화합물 번호	11β-HSD1 IC₅₀ (nM)	화합물 번호	11β-HSD1 IC₅₀ (nM)
2	4	116	39	154	16
4	77	117	69	155	10
5	6	118	22	157	4
6	4	119	77	158	20
7	88	122	50	159	25
8	13	123	36	161	17
9	26	124	59	162	17
10	0.3	125	28	163	11
11	1.5	126	17	166	11
17	0.7	129	27	167	74
46	0.1	130	32	169	16
51	1.6	131	16	170	24
63	0.1	132	16	171	2
89	47	133	10	172	5
90	48	134	12	173	2
93	59	135	72	174	1
94	53	136	5	175	2
95	67	137	19	176	10
96	54	142	28	177	8
99	4	143	14	178	23
100	1	144	5	179	4
101	4	145	15	180	10
102	38	146	< 1	181	3
103	2	147	7	182	1
104	5	148	66	183	2
105	75	149	18	184	3
106	70	150	4	185	4
107	27	151	3	190	5
113	75	152	6	191	64
115	35	153	12

사람 11β-HSD1 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (in 100 nM)	화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (in 100 nM)	화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (in 100 nM)
89	60.42	131	94.4	161	84.5
90	67.69	132	90.1	162	90.0
93	50.23	133	87.9	163	90.2
94	66.0	134	92.9	166	91
95	58.7	135	55.8	167	50
96	64.4	136	100.4	169	86.6
99	90.3	137	89.7	170	83.9
100	100.0	142	79.0	171	92.4
101	100.0	143	82.5	172	98.6
102	81.1	144	88.6	173	96.6
103	100.0	145	78.7	174	100.0
104	100.0	146	90	175	99.7
105	65.25	147	100.0	176	98.8
106	66.35	148	61.0	177	91.1
107	89.17	149	78.0	178	86.5
113	60.45	150	95.4	179	100.0
119	55.3	151	100.0	180	86.8
122	67.0	152	100.0	181	98.7
123	76.8	153	98.7	182	99.7
124	61.8	154	83.8	183	96.5
125	78.4	155	91.2	184	97.3
126	85.1	157	90.0	185	98.6
129	78.2	158	86.6	190	99.2
130	84.6	159	85.1	191	65.6

사람 11β-HSD2 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	11β-HSD2 IC₅₀(μM)
2	> 20
4	> 20
5	> 20
6	> 20
7	> 20
8	> 20
9	> 20
10	> 20
11	> 20
17	> 20
46	> 20
51	> 20
63	> 20

상기 표 2 내지 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 11β-HSD1 활성을 선택적으로 저해하며, 우수한 11β-HSD1 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 우수한 11β-HSD1 저해 활성을 갖고 있기 때문에 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.

<실험예 2> 11β-HSD1 저해 효과 측정 II

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 대하여 사람 눈 섬유주세포에서의 11β-HSD1 활성 저해능을 다음과 같이 시험하였다.

실험방법 : 시험관내에서 사람눈의 11β-HSD1 효소 활성을 억제하는 시험화합물의 능력을 균질적 시간분해 형광분석법(Homogeneous Time Resolved Fluorescence assay, HTRF assay)으로 평가 하였다.

사람 눈의 섬유주세포들 (ScienCell Research Laboratories, #6590)을 2.5X10⁴ 세포수로 96웰 플레이트에 계대배양한 후 24시간동안 안정화시켰다. 160 nM의 코티손 (cortisone, Sigma 사)과 농도별로 약물을 희석한 배지를 웰마다 100 μl 씩 넣어준 후 24시간동안 37℃ 세포배양기에서 배양하였다. 배양액의 10 μl를 따서 384웰 플레이드에 넣고, 생성된 코르티솔(cortisol) 양을 코르티솔 키트 (Cisbio international 사)를 이용하여 첨부된 방법에 따라 측정하였다. 컨트롤 그룹은 160 nM의 코르티손과 0.1%의 DMSO만 넣었다. 배경값으로는 세포가 없이 컨트롤 그룹과 동일하게 160 nM의 코르티손과 0.1%의 DMSO만을 넣었다. %저해도의 계산 방법은 아래와 같다.

3. 표준화 값 = 약물의 델타 에프값 - 컨트롤의 델타 에프값

4. % 저해도 = 약물의 표준화 값/배경값의 표준화 값 X 100

사람 눈 섬유주세포에서의 11β-HSD1 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (in 100 nM)	화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (in 100 nM)
2	100.00	39	100.0
4	96.8	40	100.0
5	98.2	41	99.4
7	98.5	43	93.8
8	77.0	44	100.0
9	100.00	45	100.0
18	95.1	47	95.5
20	62.0	48	95.1
21	98.2	49	100.0
24	50.5	51	91.3
25	76.0	52	93.2
27	52.2	55	61.4
29	65.2	57	96.1
31	77.3	58	100.0
33	74.3	59	99.1
35	100.0	60	100.0
36	100.0	61	97.4
38	100.0	62	99.6

사람 눈 섬유주세포에서의 11β-HSD1 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	11β-HSD1 IC₅₀
2	< 1 nM
27	1.5 nM
49	< 1 nM
51	< 1 nM
59	< 1 nM

상기 표 5 및 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체들은 사람 눈 섬유주세포에서의 11β-HSD1 효소 활성 저해능이 50% 이상으로 매우 우수하였다.

<실험예 3> 11β-HSD1 저해 효과 측정 III

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 대하여 안구 허혈을 유도한 마우스 눈에서의 11β-HSD1 활성 저해능을 다음과 같이 시험하였다.

8주령의 숫컷 마우스 (C57BL/6)를 졸레틸/럼푼(Zoletil/Rompun)으로 마취하에 한 쪽으로 기울여 고정한다. 마취된 동물은 오른쪽눈에 마이크로 파이펫을 이용해 산동제 30 μl를 점안 투여하였다. 2분 후 공기주입기에 달린 주사바늘 (31 gage)을 이용해 눈의 전방 (수양액) 부분으로 삽입하였다. 이후 공기를 120-140 mm Hg로 주입하고 1시간동안 동물을 관찰하며 유지하였다. 1시간 뒤 주사 바늘을 뺀 후 동물을 관찰하였다. 5일 후 마우스를 졸레틸/럼푼(Zoletil/Rompun)으로 마취하에 한쪽으로 기울여 25 μl의 약물을 안구에 점안 투여하였다. 1시간 후 안구를 적출하여 일정 부피의 PBS를 이용하여 씻어낸 후 1 μM의 코르티손(cortisone)과 100 nM NADPH가 함유된 배지 (Dulbeco's Modified Eagle’s Medium)에 넣고 37℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후 배지에 생성된 코르티솔(cortisol)의 양을 Cortisol ELISA 킷(Assay Desighs Inc., Ann Arbor, MI)을 이용하여 측정하였다. 이 때 측정된 코르티솔(cortisol)의 양은 조직의 무게로 보정하였다. 눈에서의 11β-HSD1의 저해도는 하기의 수학식 1과 같이 계산하였다:

<수학식 1>

% 눈에서의 11β-HSD1 저해도 = 100 - (약물의 코르티솔(cortisol) 농도/vehicle 그룹의 코르티솔(cortisol) 농도 X 100)

안구 허혈을 유도한 마우스 눈에서의 11β-HSD1 효소 활성 저해능 측정

화합물 번호	% 11β-HSD1 inhibition (20 mg/ml, mean ± SEM, n=4-6/group)
2	64.80 ±10.90
27	68.21 ± 4.17
33	77.88 ± 1.55
49	64.24 ± 16.80
59	67.64 ± 13.56

상기 표 7에 나타난 바와 같이, 안구허혈을 유도한 마우스의 눈에서 증가된 11β-HSD1 효소 활성은 본 발명의 아다만틸기를 갖는 싸이아졸리딘 2-카복스아미드 유도체들 중 화합물 2, 27, 33, 49, 59를 20 mg/ml로 점안 하였을 때 60% 이상 11β-HSD1의 효소 활성을 잘 저해함을 확인하였다.

<실험예 4> 안압 감소 효능 평가

본 발명의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체에 대하여 정상 토끼눈에서의 약물의 안압 감소 정도를 다음과 같이 시험하였다.

안압 측정을 위하여 사용된 동물은 흰토끼(New Zealand White rabbit, male, 3kg)이고, 항온 항습이 유지되는 동물실에서 각 케이지 당 1마리씩 사육되었다.

안압측정은 토끼를 호흡마취로 진정시키고 측정하였다. 안압측정 전 토끼는 이소플루란 (Isoflurane, 아이프란액, 하나제약)을 이용하여 호흡마취를 하였다. 호흡마취는 이소플루란용 호흡마취기(Vaporizer for Isoflurane, Model 100 Vaporizer, SurgiVet, USA)를 사용하였고, 토끼 호흡마취 조건은 질소 60%, 산소 40%의 상태에서 Isoflurane 5%를 마취통 (또는 마스크)으로 순화시키고, Isoflurane 2%로 낮추어 유지시켰다. 토끼가 진정되면 마취통에서 꺼내 (또는 마스크를 제거하고) 안압측정기(Tonovet)을 이용하여 안압을 측정하였다. 약물은 5분 간격으로 50 μl씩 3번 투여하고, 30분 뒤부터 정해진 시간에 측정하였다. 이 때 대조약물로는 Pfizer의 잘라탄 (라타노프로스트 50 μg/ml)을 사용하였고, 시험약물로는 본 발명의 화합물 2 및 화합물 51을 사용하였다.

그 결과를 도 1 에 도시하였으며, 도 1로부터 화합물 2와 51은 토끼의 안압을 유의적으로 억제하였으며, 특히 화합물 2는 대조약물인 잘라탄보다 빠른 시간에 우수하게 안압을 감소시킴을 확인하였다.

이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
W는 CH₂, NH 또는 S이고;
X는 CH₂, NH, O, S 또는 SO₂이고;
상기 W와 X는 서로 상이하고;
R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 비닐, 모폴리노, 티오모폴리노, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고, 상기 R₁의 알킬, 비닐, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 시아노, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C1-C10)알킬설포닐, (C6-C20)아릴설포닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C20)아릴옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
R₂는 수소 또는 -CONR^aR^b이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;
L은 -(CR'R'')_m- 또는 -SO₂-이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
a는 0 또는 1의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
제 1항에 있어서,
상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2 및 3에서, W는 NH 또는 S이고; X는 NH, O, S 또는 SO₂이고; R₁, R₂, L, a 및 b는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하고; a와 b의 합은 1 또는 2이다.
제 2항에 있어서,
상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 하기 화학식 4 내지 또는 7로 표시되는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 화학식 4 내지 7에서, W는 NH 또는 S이고; X는 NH, O, S 또는 SO₂이고; R₁, R₂, L 및 b는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
제 2항에 있어서,
상기 R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 페닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐이고; 상기 R₁의 알킬, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐은 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 시아노, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C1-C10)알킬설포닐, (C6-C20)아릴설포닐, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R₂는 수소 또는 -CONHR^b이고; R^b는 수소 또는 (C1-C10)알킬이고; L은 -(CR'R'')_m- 또는 -SO₂-이고; R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고; m은 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
제 4항에 있어서,
상기 R₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 페닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐이고; 상기 R₁의 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 비닐은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 나프틸옥시설포닐이고; R₂는 수소, -CONH₂ 또는 -CONHCH₃이고; L은 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 -SO₂-인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
제 4항에 있어서,
상기 R₂는 -CONHR^b이고; R^b는 수소 또는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
제 5항에 있어서,
상기 R₂는 -CONH₂ 또는 -CONHCH₃인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
제 1항에 있어서,
상기 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체는 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
1) 하기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 화학식 B의 친전자체를 반응시켜 화학식 C의 치환된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 제조하는 단계;
2) 화학식 C의 치환된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조하는 단계; 및
3) 화학식 D의 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계;
를 포함하는 청구항 제1항의 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 A]

[화학식 B]

[화학식 C]

[화학식 D]

[화학식 E]

[상기 식 중, W, X, R₁, R₂, L, a 및 b은 청구항 제 1항에서의 정의와 동일하고, hal은 할로겐이고, R은 (C1-C10)알킬이다.]
1) 하기 화학식 A의 헤테로고리 카복실산 알킬 에스터 유도체 및 Boc₂O(Di-tert-butyl dicarbonate)를 반응시켜 화학식 F의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 제조하는 단계;
2) 화학식 F의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 알킬에스터 유도체를 염기 하에 가수분해시켜 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 제조하는 단계;
3) 화학식 G의 N-Boc 보호기가 도입된 헤테로고리 카복실산 유도체를 화학식 E의 아다만틸 아민 유도체와 반응시켜 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계;
4) 산 조건에서 화학식 H의 N-Boc 보호기가 도입된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 Boc 보호기를 제거하여 화학식 I의 탈보호된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계; 및
5) 화학식 I의 탈보호된 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 화학식 B의 친전자체를 반응시켜 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체를 제조하는 단계;
를 포함하는 청구항 제1항의 화학식 1의 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 A]

[화학식 F]

[화학식 G]

[화학식 E]

[화학식 H]

[화학식 I]

[화학식 B]

[상기 식 중, W, X, R₁, R₂, L, a 및 b은 청구항 제 1항에서의 정의와 동일하고, hal은 할로겐이고, R은 (C1-C10)알킬이다.]
삭제
유효성분으로서 제 1항 내지 제 8항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 비만, 대사성 장애, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상, 동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 또는 신경변성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
삭제
제 12항에 있어서,
상기 신경변성 질환은 알츠하이머 병 또는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
유효성분으로서 제 1항 내지 제 8항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 아다만틸기를 갖는 헤테로고리 카복스아미드 유도체, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 15항에 있어서,
상기 안과 질환은 녹내장인 것을 특징으로 하는 안과 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.