BR112018002304B1 - Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos - Google Patents

Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos Download PDF

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Hyeseung SONG
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Jaeyoung Lee
Jung Taek Oh
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Abstract

compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos. a presente invenção se refere a compostos inovadores que têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (hdac6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ao uso dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, um método para tratar doenças com o uso da composição, e aos métodos para preparar os compostos inovadores. os compostos inovadores, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, têm atividade inibitória de histona desacetilase hdac6 e são eficazes para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por hdac6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças do olho e adnexa; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e do tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anomalias cromossômicas.

Description

[1] Campo da Técnica
[2] A presente invenção se refere a compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; usos dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos; métodos para tratar doenças com o uso dos mesmos; composições farmacêuticas que compreendem os mesmos; e métodos para a preparação dos mesmos.
[3] Técnica Anterior
[4] As modificações pós-traducionais, como acetilação, são módulos reguladores muito importantes no centro de processos biológicos nas células e são estritamente reguladas por uma multiplicidade de enzimas. As histonas são os componentes de proteína principais de cromatina e agem como carretéis ao redor de fitas de DNA. Além disso, o equilíbrio de acetilação e desacetilação de histona é uma função crítica na regulação da expressão de genes.
[5] As histona desacetilases (HDACs) são enzimas que removem grupos acetila de resíduos de lisina em proteínas histona de cromatina, e são conhecidas como sendo associadas ao silenciamento de gene e induzem a detenção do ciclo celular, inibição angiogênica, regulação imune, morte celular, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Além disso, relatou-se que a inibição de função enzimática de HDACs induz a apoptose de células cancerígenas in vivo reduzindo-se a atividade de fatores associados à sobrevivência de célula cancerígena e ativando-se os fatores associados à apoptose de célula cancerígena (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
[6] Em seres humanos, 18 HDACs foram identificadas e são subdivididas em quatro classes com base em sua homologia com HDACs de levedura. Dentre as mesmas, 11 HDACs usam zinco como um cofator e podem ser divididas em três grupos: Classe I (HDAC1, 2, 3 e 8), Classe II (IIa: HDAC4, 5, 7 e 9; IIb: HDAC6 e 10), Classe IV (HDAC 11). Adicionalmente, 7 HDACs da Classe III (SIRT 1-7) exigem NAD+ em vez de zinco como um cofator (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
[7] Diversos inibidores de HDAC estão em desenvolvimento pré-clínico ou clínico, mas até o momento, apenas inibidores de HDAC não seletivos foram identificados como agentes anticâncer, e apenas vorinostat (SAHA) e romidepsina (FK228) foram aprovados para o tratamento de linfoma de célula T cutâneo. Entretanto, os inibidores de HDAC não seletivos são conhecidos por causar efeitos colaterais, como fadiga e náusea, em geral, em altas doses (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Tais efeitos colaterais foram relatados como sendo devido à inibição de HDACs da classe I. Devido a tais efeitos colaterais, o uso de inibidores de HDAC não seletivos no desenvolvimento de fármacos além de fármacos anticâncer tem sido limitado (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
[8] Nesse ínterim, foi relatado que a inibição seletiva de HDACs de classe II não mostraria a toxicidade mostrada na inibição de HDACs de classe I. Além disso, quando os inibidores de HDAC seletivos são desenvolvidos, os efeitos colaterais, como toxicidade, que são causados pela inibição de HDAC não seletiva, podem ser superados. Dessa forma, os inibidores de HDAC seletivos têm potencial para serem desenvolvidos como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de diversas doenças (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
[9] Sabe-se que HDAC6, um membro de HDACs de classe IIb, está presente principalmente no citoplasma e está envolvida na desacetilação de vários substratos não histona (HSP90, cortactina, etc.), incluindo tubulina, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 tem dois domínios catalíticos, e o domínio de dedo de zinco de C-terminal pode se ligar a proteínas ubiquitinadas. Sabe-se que a HDAC6 tem diversas proteínas não histona como substratos e, então, tem uma função importante em várias doenças, incluindo câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
[10] A característica estrutural comum de diversos inibidores de HDAC é uma estrutura que consiste em um grupo de terminação, um ligante e um grupo de ligação de zinco (ZBG), como mostrado na estrutura de Vorinostat a seguir. Muitos pesquisadores têm conduzido estudos sobre seletividade e atividade inibitória de enzima modificando-se estruturalmente o grupo de terminação e o ligante. Dentre esses grupos, o grupo de ligação de zinco é conhecido por desempenhar uma função mais importante na seletividade e atividade inibitória de enzima (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
[11] O grupo de ligação de zinco é, em geral, um ácido hidroxâmico ou derivado de benzamida. No presente documento, o derivado de ácido hidroxâmico exibe um efeito inibitório de HDAC potente, mas tem problemas de baixa biodisponibilidade e atividade fora do alvo severa. Além disso, o derivado de benzamida tem um problema em que pode produzir metabólitos tóxicos in vivo, devido ao fato de que contém anilina (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicação online).
[12] Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de inibidores de HDAC 6 seletivos para o tratamento de doenças, como câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos, que têm um grupo de ligação de zinco com bioestabilidade aperfeiçoada e, ao mesmo tempo, não causam efeitos colaterais, diferente de inibidores não seletivos que causam efeitos colaterais.
[13] Revelação da Invenção
[14] Problema da Técnica
[15] É um objetivo da presente invenção fornecer compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm atividade inibitória de HDAC6 seletiva, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[16] Outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas contendo compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm atividade inibitória de HDAC6 seletiva, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[17] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer métodos para a preparação dos compostos inovadores.
[18] Mais um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças do olho e adnexa; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e do tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, que contêm o composto acima.
[19] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso dos compostos para a preparação de medicamentos terapêuticos contra doenças associadas à atividade de HDAC6.
[20] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer métodos para o tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas que contém os compostos.
[21] Solução para o Problema
[22] Os presentes inventores descobriram compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, os quais têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), e constataram que esses compostos podem ser usados para a inibição ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6), completando, assim, a presente invenção.
[23] Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol
[24] Para alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece um composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela seguinte fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[25] [Fórmula I] em que L1, L2 ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 C2 alquil)-; R1 é -CX2H ou -CX3; R2 é -NRARB, -ORC, ou em que pelo menos um H de ou pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -NRDRE, -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H, -CN, -arila, -heteroarila, -(C1-C4 alquil)-arila ou -(C1-C4 alquil)-heteroarila, em que pelo menos um H da -arila, - heteroarila, -(C1-C4 alquil)-arila ou -(C1-C4 alquil)- heteroarila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou - CF2H; R3 é -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-O(C1-C4 alquil), - (C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil), -arila, -heteroarila, - adamantila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -OCF3, -O- -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -C(=O)-NRDRE, -S(=O)2-(C1- C4 alquil), -arila, -heteroarila, em que pelo menos um H de pode ser substituído com -X, alquil), -CF3 ou -CF2H, e
[26] pelo menos um H do -(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil), -adamantila, pode ser substituído com -X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1, Y2 e Y4 são, cada um, independentemente -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-; Y3 é -CH2- ou -N-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos três de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H, -X ou -O(C1-C4 alquil); Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG- ou -S-; RA e RB são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE, -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, -heteroarila, -(C1-C4 alquil)- heteroarila, -(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com -X, pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - heteroarila, -(C1-C4 alquil)-heteroarila, -(C3-C7 cicloalquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H ou -CN, e pelo menos um H de pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, - CF2H, -CN, -(C2-C6 heterocicloalquil), -arila, -(C1-C4 alquil)-arila ou -heteroarila; RC é -(C1-C4 alquil), -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - heteroarila ou -(C1-C4 alquil)-heteroarila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - heteroarila ou -(C1-C4 alquil)-heteroarila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RD e RE são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil), -arila ou -(C1-C4 alquil)-arila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -arila ou -(C1-C4 alquil)-arila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)- O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), - (C1-C4 alquil)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -arila, -(C1 C4 alquil)-arila, -(C2-C4 alquenil)-arila, -heteroarila, - (C1-C4 alquil)-heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), - (C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - (C2-C4 alquenil)-arila, -heteroarila, -(C1-C4 alquil)- heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou nulo, é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que é uma ligação dupla, Yi é =CH-; a a e são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, i, 2, 3 ou 4, com a condição de que a e b podem não ser simultaneamente 0, e c e d podem não ser simultaneamente 0; e X é F, Cl, Br ou I.
[27] De acordo com a modalidade preferencial da presente invenção, Li, L2 ou L3 são, cada um, independentemente alquil)-; R1 é -CX2H ou -CX3; R2 é -NRARB, -ORC, ou em que pelo menos um H de ou pode ser substituído com -X, -OH, -NRDRE, -(C1-C4 alquil) ou -arila, em que pelo menos um H da -arila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 CF2H; R3 é -H, -(C1-C4 alquil), -(C3-C7 cicloalquil), -arila, - heteroarila, -adamantila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído com -X, -O(C1-C4 alquil), -OCF3, -O-arila, - (C1-C4 alquil), -CF3, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -arila, - heteroarila, ou em que pelo menos um H de pode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil), e pelo menos um H do -(C3-C7 cicloalquil), -adamantila, pode ser substituído com -X, - OH ou -(C1-C4 alquil); Y1, Y2 e Y4 são, cada um, independentemente -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-; Y3 é -CH2- ou -N-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos três de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H, -X ou -O(C1-C4 alquil); Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG- ou -S-; RA e RB são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE, -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, -(C3-C7 cicloalquil) ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com -X, pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquil)-arila ou -(C3C7 cicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H ou -CN, e pelo menos um H de pode ser substituído com -X, -(C1-C4 alquil), -CF3, -(C2-C6 heterocicloalquil), -(C1-C4 alquil)-arila ou -heteroarila; RC é -(C1-C4 alquil) ou -arila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -arila pode ser substituído com -X, -OH, - CF3 ou -CF2H; RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-arila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H do -(C1-C4 alquil)-arila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)- O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), - (C1-C4 alquil)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -arila, -(C1 C4 alquil)-arila, -(C2-C4 alquenil)-arila, -heteroarila, - (C1-C4 alquil)-heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), - (C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - (C2-C4 alquenil)-arila, -heteroarila, -(C1-C4 alquil)- heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou nulo, é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que é uma ligação dupla, Yi é =CH-; a a e são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, i, 2, 3 ou 4, com a condição de que a e b podem não ser simultaneamente 0, e c e d podem não ser simultaneamente 0; e X é F, Cl, Br ou I.
[28] De acordo com a modalidade mais preferencial da presente invenção, Li ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 alquila)-; L2 é -(C1 alquil)-; R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -NRARB, em que pelo menos um H de ou pode ser substituído com -X, -NRDRE ou -(C1-C4 alquil); R3 é -arila, -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído com -X, -O(C1-C4 alquil), -OCF3, -(C1-C4 alquil), -heteroarila ou , em que pelo menos um H de pode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil), e pelo menos um H do pode ser substituído com -X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2-, -NRF-, -O- ou -S(=O)2-; Y 2 é -NRF- ou -O-; Y 3 é -N-; Y 4 é -NRF-, -O- ou -S(=O)2-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos dois de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H ou -X; Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG-; RA e RB são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), - (C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com -X, e pelo menos um H de pode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil); RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -S(=O)2-(C1-C4 alquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil) ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H do -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou nulo, é uma ligação simples; a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2; e é um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4; e X é F, Cl ou Br.
[29] De acordo com a modalidade particularmente preferencial da presente invenção, L1 ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 alquila)-; L2 é -(C1 alquil)-; R1 é -CF2H; R2 é -NRARB, em que pelo menos um H de ou pode ser substituído com -X ou - NRDRE; R3 é -arila, -heteroarila ou em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído com -X, -(C1-C4 alquil) ou -heteroarila, e pelo menos um H do pode ser substituído com - X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2-, -NRF-, -O- ou -S(=O)2-; Y2 é -NRF- ou -O-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos dois de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H ou -X; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG-; RA e RB são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-OH, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-OH pode ser substituído com -X; RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -S(=O)2-(C1-C4 alquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil) ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H do -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2; e X é F, Cl ou Br.
[30] Os compostos específicos representados pela Fórmula I são mostrados na Tabela 1 abaixo:
[31] [Tabela 1]
[32] De preferência, os compostos representados pela fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados do grupo que consiste em compostos 21325, 21337, 21360, 21370, 21373, 21378, 21383, 21386, 21423, 21432, 21448, 21455, 21465, 21467, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21478, 21480, 21482, 21484, 21490, 21492, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500, 21501, 21514, 21516, 21518, 21522, 21527, 21529, 21531, 21532, 21535, 21536, 21540, 21544, 21546, 21565, 21566, 21578, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21597, 21598, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21632, 21643, 21646, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21665, 21667, 21679, 20707, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21806, 21807, 21808, 21810, 21824, 21829, 21830, 21831, 21839, 21841, 21843, 21845, 21847, 21851, 21855, 21858, 21877, 21878, 21879, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21894, 21905, 21943, 21944, 21985 e 21986. Com mais preferência, os compostos representados pela fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados do grupo que consiste em compostos 21337, 21370, 21373, 21378, 21423, 21465, 21484, 21496, 21498, 21499, 21500, 21501, 21518, 21522, 21527, 21531, 21536, 21540, 21546, 21565, 21566, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21643, 21654, 21655, 21665, 21709, 21710, 21724, 21735, 21759, 21808, 21 810, 21841, 21843, 21851 , 21879, 21885 e 21888.
[33] Como usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal que seja geralmente usado no campo farmacêutico. Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, mas não se limitam a, sais com íons inorgânicos, como íons de cálcio, potássio, sódio ou magnésio, sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico, sais com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácidos ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico, ou similares, sais com ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico, sais com aminoácidos, como glicina, arginina ou lisina, e sais com aminas, como trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina ou picolina.
[34] Na presente invenção, os sais preferenciais incluem sais com ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoro-acético, ácido cítrico, ácido brômico, ácido maleico, ácido tartárico ou similares, e os exemplos preferenciais de tais compostos incluem os compostos 21378, como revelado no presente documento.
[35] Os compostos representados pela Fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, dessa forma, podem existir na forma de racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os compostos da Fórmula I podem ser preparados em tais isômeros por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatografia de coluna ou HPLC. Alternativamente, os estereoisômeros dos compostos da Fórmula I podem ser sintetizados por síntese estereoespecífica com o uso de materiais de partida opticamente puros e/ou reagentes de configuração conhecida.
[36] Métodos para a preparação de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol
[37] A presente invenção fornece métodos para a preparação dos compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol apresentados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[38] Os métodos preferenciais para a preparação dos compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol apresentados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são como mostrado nos esquemas de reação 1 a 19 abaixo, e também incluem modificações óbvias para aqueles elementos versados na técnica.
[39] [Esquema de Reação 1]
[40] O esquema de reação 1 acima mostra um método para preparar compostos que têm uma estrutura de ureia. Como mostrado no mesmo, um composto da fórmula 4-1-1 é submetido a uma reação de substituição com um composto de amina, ou um composto da fórmula 4-1-2 é submetido a uma reação de aminação redutora com um composto de amina, preparando assim um composto da fórmula 4-1-3. O composto da fórmula 4-1-3 é reagido com cloreto de acila ou um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-1-8 que tem uma estrutura de ureia. Alternativamente, o composto da fórmula 4-1-8 é preparado através da reação de um composto da fórmula 4-1-3 com cloroformato de p-nitrofenila para produzir um composto da fórmula 4-1-4, seguido pela reação com um composto de amina. Alternativamente, o composto da fórmula 4-1-8, que tem uma estrutura de ureia, é também preparado através da reação de um composto da fórmula 4-1-5 ou fórmula 4-1-6 com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-1-7, seguido por uma reação de substituição com um composto da fórmula 4-1-1. A fração de éster do composto da fórmula 4-1-8 é substituída por hidrazina, e, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético, preparando assim um composto da fórmula 4-1-11. Nesse ínterim, um composto da fórmula 4-1-10, que não tem anel de oxadiazol, é reagido com 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-1-11.
[41] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 1 acima são os compostos 21249, 21285, 21318, 21319, 21325, 21327, 21329, 21333, 21336, 21337, 21340, 21341, 21342, 21343, 21344, 21345, 21346, 21347, 21348, 21349, 21350, 21351, 21352, 21353, 21354, 21355, 21357, 21358, 21359, 21360, 21361, 21368, 21369, 21370, 21371, 21372, 21373, 21374, 21375, 21376, 21377, 21378, 21379, 21380, 21381, 21382, 21383, 21389, 21390, 21391, 21392, 21393, 21394, 21395, 21397, 21398, 21399, 21400, 21401, 21402, 21403, 21405, 21406, 21407, 21408, 21409, 21410, 21411, 21412, 21413, 21414, 21415, 21416, 21422, 21423, 21424, 21425, 21426, 21427, 21428, 21429, 21433, 21434, 21440, 21441, 21442, 21445, 21446, 21447, 21448, 21449, 21450, 21451, 21452, 21453, 21454, 21455, 21456, 21457, 21458, 21459, 21460, 21461, 21462, 21463, 21464, 21465, 21466, 21467, 21468, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21474, 21475, 21476, 21477, 21478, 21479, 21480, 21481, 21482, 21483, 21484, 21511, 21512, 21513, 21514, 21522, 21527, 21528, 21529, 21530, 21531, 21532, 21543, 21544, 21545, 21546, 21552, 21553, 21554, 21555, 21556, 21557, 21564, 21565, 21566, 21583, 21584, 21586, 21587, 21591, 21592, 21593, 21594, 21597, 21598, 21599, 21600, 21601, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21631, 21632, 21633, 21634, 21643, 21644, 21645, 21646, 21650, 21651, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21658, 21659, 21660, 21664, 21665, 21666, 21667, 21668, 21669, 21679, 21707, 21708, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21766, 21767, 21797, 21798, 21799, 21806, 21807, 21808, 21809, 21810, 21811, 21812, 21813, 21829, 21830, 21831, 21839, 21840, 21841, 21842, 21843, 21844, 21845, 21846, 21847, 21848, 21849, 21850, 21851, 21852, 21853, 21854, 21855, 21856, 21857, 21858, 21859, 21860, 21861, 21862, 21863, 21864, 21865, 21866, 21867, 21868, 21869, 21870, 21871, 21872, 21873, 21874, 21875, 21876, 21877, 21878, 21879, 21880, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21889, 21890, 21891, 21892, 21893, 21894, 21910, 21929, 21930, 21931, 21932 e 21933.
[42] [Esquema de Reação 2]
[43] O esquema de reação 2 acima mostra um outro método para preparar compostos que têm uma estrutura de ureia. Como mostrado no mesmo, o composto da fórmula 4-1-8, sintetizado de acordo com o esquema de reação 1, é hidrolisado com hidróxido de lítio para produzir um composto da fórmula 4-21, que é, então, submetido a uma reação de acoplamento de amina com hidrazina, preparando assim um composto da fórmula 4-2-2. O composto da fórmula 4-2-2 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-2-3, que é, então, reagido com 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-2-4.
[44] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 2 acima são os compostos 21431 e 21432.
[45] [Esquema de Reação 3]
[46] O esquema de reação 3 acima mostra um método para preparar um composto de ureia que tem uma estrutura de biarila. Como mostrado no mesmo, um composto da fórmula 4-3-1 é submetido a uma reação de Suzuki com ácido borônico ou éster borônico ou uma reação de Buckwald com um composto de amina, preparando assim um composto da fórmula 4-3-2. Então, o composto preparado da fórmula 4-3-2 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-3-3, que é, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético, preparando assim um composto da fórmula 4-35. Alternativamente, um composto da fórmula 4-3-4, que não tem anel de oxadiazol, é reagido com 1-metoxi-N- tietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim o composto da fórmula 4-3-5.
[47] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 3 acima são os compostos 21435, 21436, 21437, 21438, 21439, 21485, 21486, 21487, 21488, 21489, 21490, 21491, 21492, 21493, 21494, 21502, 21517, 21518, 21519, 21520, 21521, 21533, 21534, 21535, 21536, 21537, 21540, 21541, 21542, 21621, 21627, 21628, 21823 e 21824.
[48] [Esquema de Reação 4]
[49] O esquema de reação 4 acima mostra um método para introduzir um substituinte na amina secundária. Como mostrado no mesmo, os compostos da fórmula 4-4-1 e fórmula 4-4-4 são desprotegidos para produzir os compostos da fórmula 4-4-2 e fórmula 4-4-5, respectivamente. Os compostos da fórmula 4-4-2 e fórmula 4-4-5 são reagidos com cloreto de acila ou cloreto de sulfonila para introduzir um substituinte no mesmo ou são submetidos a uma reação de aminação redutora e uma reação de substituição, preparando assim os compostos da fórmula 4-4-3 e fórmula 4-4-6, respectivamente.
[50] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 4 acima são os compostos 21362, 21363, 21364, 21365, 21366, 21367, 21384, 21385, 21386, 21387, 21388, 21394, 21404, 21417, 21418, 21419, 21420, 21421, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500 e 21501.
[51] [Esquema de Reação 5]
[52] O esquema de reação 5 acima mostra um método para sintetizar os compostos que têm uma estrutura de carbamato. Como mostrado no mesmo, um grupo de proteção é introduzido em uma amina da fórmula 4-5-1 para produzir um composto da fórmula 4-5-2, que é, então, submetido a uma reação de substituição com um composto da fórmula 4-1-1 para produzir um composto da fórmula 4-5-3. Então, o composto da fórmula 45-3 é reagido com hidrazina, e, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético, preparando assim um composto da fórmula 4-5-5. Então, o composto da fórmula 4-5-5 é reagido com 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess) para produzir um composto da fórmula 4-5-6, que é, então, desprotegido, preparando assim um composto da fórmula 4-5-7. Então, o composto da fórmula 4-5-7 é reagido com um composto de cloroformato para produzir um composto da fórmula 4-5-8.
[53] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 5 acima são os compostos 21568, 21569 e 21570.
[54] [Esquema de Reação 6]
[55] O esquema de reação 6 acima mostra um método para preparar compostos que têm uma estrutura de ureia. Como mostrado no mesmo, o composto da fórmula 4-5-7, sintetizado de acordo com o esquema de reação 5, é reagido com uma amina e triphosgene ou reagido com isocianato, preparando assim um composto da fórmula 4-6-1.
[56] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 6 acima são os compostos 21576, 21577, 21578 e 21585.
[57] [Esquema de Reação 7]
[58] O esquema de reação 7 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 7, um composto da fórmula 4-7-1 é reagido com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-7-2, que é, então, submetido a uma reação de substituição com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-7-3. Então, um grupo alquila é introduzido no composto da fórmula 4-7-3 na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-7-4. Então, o composto da fórmula 47-4 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-7-5, que é, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-7-6. O composto da fórmula 4-7-6 é reagido com 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-7-7.
[59] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 7 acima são os compostos 21515 e 21516.
[60] [Esquema de Reação 8]
[61] O esquema de reação 8 acima mostra um método para preparar compostos que têm um substituinte de alquil sulfonila introduzido no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 8, um composto da fórmula 4-8-1 é submetido a uma reação de oxidação para produzir um composto da fórmula 4-8- 2, que é, então, reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-8-3. Então, o composto preparado da fórmula 4-8-3 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-8-4, que é, então, reagido com 1-metoxi-Ntrietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-8-5.
[62] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 8 acima são os compostos 21443 e 21444.
[63] [Esquema de Reação 9]
[64] O esquema de reação 9 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 9, o composto da fórmula 4-7-2, sintetizado de acordo com o esquema de reação 7, é submetido a uma reação de substituição com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-9-1. Então, um grupo alquila é introduzido no composto da fórmula 4-9-1 na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-9-2. O composto da fórmula 4-9-2 é desprotegido sob uma condição ácida para produzir um composto da fórmula 4-9-3, que é, então, submetido a uma reação de alquilação ou uma reação de aminação redutora para introduzir vários substituintes no mesmo, preparando assim um composto da fórmula 4-9-4. O composto da fórmula 4-9-4 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-9-5, que é, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-9-7. Alternativamente, um composto da fórmula 4-9-6, que não tem anel de oxadiazol, é reagido com 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess) para produzir o composto da fórmula 49-7.
[65] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 9 acima são os compostos 21895, 21896, 21897, 21898, 21901, 21902, 21925, 21926, 21934 e 21935.
[66] [Esquema de Reação 10]
[67] O esquema de reação 10 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de oxetano introduzida nos mesmos. Como mostrado no esquema de reação 10, um composto da fórmula 4-10-1 é reagido com um composto de oxetanona para produzir um composto da fórmula 4-10-2, que é, então, desprotegido para produzir um composto da fórmula 4-10-3. O composto da fórmula 4-10-3 é reagido com isocianato (fórmula 4-1-5) para produzir um composto da fórmula 4-10-4, que tem uma estrutura de ureia, após isso o composto da fórmula 4-10-4 é submetido a uma reação de substituição com um composto da fórmula 4-1-1 para produzir um composto da fórmula 4-10-5. O composto da fórmula 4-10-5 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-10-6, que é, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético, preparando assim um composto da fórmula 410-7.
[68] O composto que é preparado de acordo com o esquema de reação 10 acima é o composto 21905.
[69] [Esquema de Reação 11]
[70] O esquema de reação 11 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 11, o composto da fórmula 4-7-2, sintetizado de acordo com o esquema de reação 7, é submetido a uma reação de substituição com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-11-1. O composto da fórmula 4-11-1 é submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio, preparando assim um composto da fórmula 411-3.
[71] Além disso, o composto da fórmula 4-7-3, sintetizado de acordo com o esquema de reação 7, é submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-11-4, que é, então, reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 411-5. O composto da fórmula 4-11-5 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-11-6. Então, o composto de 4-11-6 é reagido com 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-11-7.
[72] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 11 acima são os compostos 21899, 21900, 21914, 21915, 21916, 21917, 21918 e 21919.
[73] [Esquema de Reação 12]
[74] O esquema de reação 12 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 12, um composto da fórmula 4-12-1 é submetido a uma reação de Mitsunobu com um composto de alcoxi para produzir um composto da fórmula 4-12-2. O composto da fórmula 4-12-2 é hidrogenado para produzir um composto da fórmula 4-12-3, que é, então, submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-12-4. O composto resultante é reagido com um composto de amina para produzir um composto da fórmula 4-12-5, que tem uma estrutura de ureia. Então, o composto da fórmula 4-12-5 é desprotegido sob uma condição ácida para produzir um composto da fórmula 4-12-6. O composto da fórmula 4-12-6 é submetido a uma reação de alquilação para introduzir um substituinte no mesmo, e, então, reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-12-8. O composto da fórmula 4-12-8 é reagido com anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-12-9.
[75] O composto que é preparado de acordo com o esquema de reação 12 acima é o composto 21924.
[76] [Esquema de Reação 13]
[77] O esquema de reação 13 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de cadeia de aminoalquila introduzida nos mesmos. Como mostrado no esquema de reação 13, um composto de amina (fórmula 4-5-1) é submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-13-1. O composto da fórmula 4-13-1 é reagido com um composto de amina e triphosgene para produzir um composto da fórmula 4-13-2, que tem uma estrutura de ureia, após isso o composto da fórmula 4-13-2 é submetido a uma reação de substituição com um composto de amina, preparando assim um composto da fórmula 4-13-3.
[78] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 13 acima são os compostos 21956, 21957, 21958, 21982, 21983, 21984, 21985, 21986, 21987, 21988, 21989, 21990, 21991, 21992, 21993, 21994, 21995, 21996, 21997, 21998, 21999, 22000, 22001, 22002, 22003, 22004, 22005, 22006, 22007, 22008, 22009, 22010, 22011, 22012, 22013, 22014, 22015, 22016 e 22017.
[79] [Esquema de Reação 14]
[80] O esquema de reação 14 acima mostra um método para preparar compostos que têm uma estrutura de oxetano introduzida nos mesmos. Como mostrado no esquema de reação 14, um composto da fórmula 4-1-5 é reagido com um composto da fórmula 4-14-1 para produzir um composto da fórmula 4-14-2, que tem uma estrutura de ureia. O composto da fórmula 4-14-2 é submetido a uma reação de substituição com um composto da fórmula 4-1-1 para produzir um composto da fórmula 4-14-3. O composto da fórmula 4-14-3 é desprotegido para produzir um composto da fórmula 4-14-4, que é, então, reagido com oxetanona para produzir um composto da fórmula 4-14-5. O composto da fórmula 4-14-5 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 4-14-6, que é, então, anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético, preparando assim um composto da fórmula 4-14-7.
[81] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 14 acima são os compostos 21936, 21937, 21938, 21939, 21940, 21941, 21942, 21943, 21944, 21945, 21946, 21947, 21948, 21949, 21950, 21951, 21952, 21953, 21954 e 21955.
[82] [Esquema de Reação 15]
[83] O esquema de reação 15 acima mostra um método para preparar um composto de ureia que tem uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 15, um composto da fórmula 4-12-1 é submetido a uma reação de substituição com dibromoalcano para produzir um composto da fórmula 4-15-1. Então, o composto da fórmula 4-15-1 é submetido a uma reação de substituição com etilpiperazina para produzir um composto da fórmula 4-15-2, que é, então, hidrogenado para produzir um composto da fórmula 4-15-3. O composto da fórmula 4-15-3 é submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-15-4, que é, então, reagido com triphosgene para produzir um composto da fórmula 4-15-5. O composto da fórmula 4-15-5 é submetido a uma reação de substituição com um composto de amina, preparando assim um composto da fórmula 4-15-6.
[84] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 15 acima são os compostos 21971, 21972 e 21973.
[85] [Esquema de Reação 16]
[86] O esquema de reação 16 acima mostra um método para preparar compostos que têm uma estrutura de ureia. Como mostrado no esquema de reação 16, um composto de amina (fórmula 4-5-1) é submetido a uma reação de alquilação na de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-16-1, que é, então, reagido com amina e triphosgene para produzir um composto da fórmula 4-16-2. Então, o composto da fórmula 4-11-4 é submetido a uma reação de alquilação com um composto da fórmula 4-1-5 na presença de hidreto de sódio, preparando assim um composto da fórmula 416-3.
[87] Os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação 16 acima são os compostos 21979, 21980, 21981, 22018, 22019, 22020 e 22021.
[88] [Esquema de Reação 17]
[89] O esquema de reação 17 acima mostra um método para preparar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila introduzida no mesmo. Como mostrado no esquema de reação 17, um composto da fórmula 4-17-1 que tem um aldeído introduzido no mesmo é reagido com um composto da fórmula 4-11-4 para produzir um composto da fórmula 4-17-2. O composto da fórmula 4-17-2 é reagido com amina e triphosgene para produzir um composto da fórmula 4-17-3 que tem uma estrutura de ureia, após isso o composto da fórmula 4-17-3 é submetido a uma reação de aminação redutora com um composto de amina, preparando assim um composto da fórmula 4-17-4.
[90] O composto que é preparado de acordo com o esquema de reação 17 acima é o composto 22024.
[91] [Esquema de Reação 18]
[92] O esquema de reação 18 acima mostra um método para introduzir um substituinte na amina secundária. Como mostrado no esquema de reação 18, o composto da fórmula 4-1-3, sintetizado de acordo com o esquema de reação 1, é reagido com triphosgene para produzir um composto da fórmula 4-18-1. O composto da fórmula 4-18-1 é desprotegido para produzir um composto da fórmula 4-18-2, que é, então, submetido a uma reação de aminação redutora com aldeído para produzir um composto da fórmula 4-18-3. O composto da fórmula 4-18-4 é reagido com hidrazina para produzir um composto da fórmula 418-4, que é, então, reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para produzir um composto da fórmula 4-18-5. O composto da fórmula 4-18-5 é reagido com 1-metoxi- N-trietilamoniossulfonil-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando assim um composto da fórmula 4-18-6.
[93] O composto que é preparado de acordo com o esquema de reação 18 acima é o composto 21765.
[94] [Esquema de Reação 19]
[95] O esquema de reação 19 acima mostra um método para sintetizar compostos de ureia que têm uma estrutura de heterocicloalquila. Como mostrado no esquema de reação 19, o composto da fórmula 4-1-7, sintetizado de acordo com o esquema de reação 1, é submetido a uma reação de alquilação na presença de hidreto de sódio para produzir um composto da fórmula 4-19-1, que é, então, submetido a uma reação de Suzuki com éster borônico para produzir um composto da fórmula 4-19-2. Então, o composto da fórmula 4-19-2 é submetido a uma reação de redução na presença de paládio, preparando assim um composto da fórmula 4-19-3.
[96] O composto que é preparado de acordo com o esquema de reação 18 acima é o composto 21970.
[97] Composições que compreendem compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, o uso dos mesmos e o método de tratamento de doenças
[98] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6), que contém, como um ingrediente ativo, um composto representado pela seguinte Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[99] [Fórmula I]
[100] em que a fórmula I é como definido acima.
[101] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção exibe um efeito considerável na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) inibindo-se seletivamente a histona desacetilase 6 (HDAC6).
[102] As doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) incluem doenças infecciosas, como doença de prião; neoplasmas, como tumor benigno (por exemplo, síndrome mielodisplásica) ou tumor maligno (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma, leucemia, câncer de pulmão, câncer retal, câncer de cólon, câncer de próstata, carcinoma urotelial, câncer de mama, melanoma, câncer de pele, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer bucal ou glioma); doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas, como doença de Wilson, amiloidose ou diabetes; distúrbios mentais e comportamentais, como depressão ou síndrome de Rett, e similares; doenças neurológicas, como atrofia do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Huntington, atrofia muscular espinhal (SMA), ataxia espinocerebelar (SCA)), doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbio de movimento (por exemplo, doença de Parkinson), neuropatia (por exemplo, neuropatia hereditária (doença de Charcot-Marie-Tooth), neuropatia esporádica, neuropatia inflamatória, neuropatia induzida por fármacos), doenças do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica (ALS)), ou doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (por exemplo, esclerose múltipla (MS)), e similares; doenças dos olho e anexos, como uveíte; doenças cardiovasculares, como fibrilação atrial ou acidente vascular cerebral e similares; doenças respiratórias, como asma; doenças digestivas, como doença hepática alcoólica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn ou doença intestinal ulcerativa e similares; doenças da pele e tecido subcutâneo, como psoríase; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, osteoartrite ou lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e similares; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, como uma doença de rim policístico dominante autossômico, bem como distúrbios ou doenças associadas à função anormal de histona desacetilase.
[103] O sal farmaceuticamente aceitável é como descrito acima em relação a um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula I de acordo com a presente invenção.
[104] Para a administração, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável em adição ao composto da Fórmula I, um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O veículo farmaceuticamente aceitável que é usado na presente invenção pode ser pelo menos um dentre solução salina fisiológica, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Se necessário, a composição pode conter outros aditivos convencionais, como um antioxidante, um tampão ou um agente bacteriostático. Além disso, a composição pode ser formulada em formulações injetáveis, como soluções, suspensões, fluido turvo, etc., pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos com o uso de um diluente, um agente de dispersão, um tensoativo, um aglutinante e um lubrificante. Dessa forma, a composição da presente invenção pode ser na forma de emplastros, líquidos, pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, supositórios, etc. Essas formulações podem ser preparadas por métodos convencionais que são usados para a formulação na técnica ou pelo método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (a última edição), Mack Publishing Company, Easton PA.
[105] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, de maneira intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica) dependendo do uso pretendido. A dose da composição farmacêutica varia dependendo do peso, idade, sexo, condições de saúde e dieta do paciente, do tempo de administração, do modo de administração, taxa de excreção, da gravidade da doença e similares. A dose diária do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser de cerca de 1 a 500 mg/kg, de preferência, 5 a 100 mg/kg, e pode ser administrada uma vez a várias vezes ao dia.
[106] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter adicionalmente, além do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais ingredientes ativos que exibem eficácia medicinal idêntica ou similar à mesma.
[107] A presente invenção também fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença mediada por histona desacetilase, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[108] Como usado na presente invenção, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade do composto representado pela Fórmula I, que é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
[109] A presente invenção fornece também um método para inibir seletivamente HDAC6, que compreende administrar p composto da Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a mamíferos incluindo seres humanos.
[110] O método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de desacetilase 6 de acordo com a presente invenção inclui inibir ou evitar a doença, bem como tratar da própria doença, antes do início de sintomas por meio da administração do composto representado pela Fórmula I. No gerencialmente de doenças, a magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um ingrediente ativo particular irá variar com a natureza e gravidade da doença ou condição, e também pode variar de acordo com a via pela qual o ingrediente ativo e administrado. A dose e a frequência de dose também irão variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Os regimes de dosagem adequados podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica com a consideração devida de tais fatores. Além disso, o método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de histona desacetilase 6 de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional útil para o tratamento da doença, juntamente com o composto representado pela Fórmula I, em que o agente ativo adicional pode exibir um efeito sinérgico com o composto da Fórmula I ou um efeito auxiliar.
[111] A presente invenção também se destina a fornecer o uso do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença associada à atividade de histona desacetilase 6. Para a preparação do medicamento, o composto representado pela Fórmula I pode ser misturado com um adjuvante, diluente, veículo farmaceuticamente aceitável ou similares, e combinado com outros agentes ativos, de modo que os ingredientes ativos possam ter efeitos sinérgicos.
[112] Os detalhes mencionados no uso, composição e método de tratamento da presente invenção podem ser adequadamente combinados, exceto onde contraditório um em relação ao outro.
[113] Efeitos Vantajosos da Invenção
[114] Os compostos representados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode inibir seletivamente HDAC6 e, dessa forma, exibem efeitos excelentes na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
[115] Modo para a Invenção
[116] Doravante, os exemplos preferenciais serão apresentados para auxiliar no entendimento da presente invenção. Entretanto, esses exemplos são fornecidos apenas para um melhor entendimento da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
[117] Preparação de compostos de derivado de 1,3,4- oxadiazol
[118] Os métodos específicos para a preparação dos compostos da Fórmula I são como exposto a seguir.
[119] Exemplo 1. Composto 21249: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[120] [Etapa 1] 4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[121] A uma solução agitada de N-fenilmorfolina-4- carboxamida (1,000 g, 4,848 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionada a 0 °C 4-(bromometil)benzoato de metila (1,222 g, 5,333 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com hidreto de sódio (60,00 %, 0,291 g, 7,273 mmol), e agitada por 8 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,400 g, 81,5 %).
[122] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[123] Uma mistura de 4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (1,000 g, 2,822 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,737 ml, 56,432 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,700 g, 70,0 %).
[124] [Etapa 3] N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[125] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,670 g, 1,890 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,236 ml, 1,701 mmol) e trietilamina (0,427 ml, 2,836 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida como sólido branco (0,650 g, 76,3 %).
[126] [Etapa 4] Composto 21249
[127] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,440 g, 0,977 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,303 g, 1,270 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,280 g, 66,3 %).
[128] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 8,02 (m, 2 H), 7,51 - 7,48 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 2 H), 7,16 - 7,07 (m, 3 H), 4,96 (s, 2 H), 3,50 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,26 (t, 4 H, J = 4,8 Hz) LRMS (ES) m/z 433,35 (M++1).
[129] Exemplo 2. Composto 21285: 4-Metil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[130] [Etapa 1] 4-((4-Metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[131] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,472 g, 1,957 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,464 g, 1,565 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,704 ml, 9,783 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 1-metilpiperazina (0,237 g, 2,348 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,496 g, 69,0 %).
[132] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil- N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[133] Uma mistura de metil 4-((4-metil-N-fenilpiperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato (0,496 g, 1,350 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,275 ml, 26,998 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as microondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,323 g, 65,1 %).
[134] [Etapa 3] 4-Metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[135] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,323 g, 0,879 mmol) preparada na Etapa 2, trietilamina (0,184 ml, 1,319 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,110 ml, 0,791 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar o composto do título 4-metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,139 g, 34,1 %).
[136] [Etapa 4] Composto 21285
[137] Uma mistura de 4-metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,139 g, 0,300 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,107 g, 0,450 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-metil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,100 g, 74,8 %).
[138] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 5,03 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,34 - 7,30 (m, 2 H), 7,14 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,08 - 7,05 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 3,42 - 3,39 (m, 4 H), 2,38 - 2,34 (m, 7 H); LRMS (ES) m/z 446,1 (M++1).
[139] Exemplo 3. Composto 21318: N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[140] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[141] Uma solução de N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,455 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,455 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,359 g, 1,455 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,347 g, 64,1 %).
[142] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)- N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[143] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,347 g, 0,932 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,880 ml, 18,636 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 100 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,353 g, 101,7 %).
[144] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[145] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,353 g, 0,948 mmol) e trietilamina (0,262 ml, 1,896 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,148 ml, 0,853 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N- (2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,446 g, 100,4 %).
[146] [Etapa 4] Composto 21318
[147] Uma mistura de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,213 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,076 g, 0,320 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,053 g, 54,7 %).
[148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 4H), 3,24 (dd, 4H, J = 5,5, 4,0 Hz); LRMS (ES) m/z 451,33 (M++1).
[149] Exemplo 4. Composto 21319: N-(3-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[150] [Etapa 1] 2-Fluoro-4-((fenilamino)metil)benzoato de metila
[151] Uma solução de anilina (0,200 g, 2,148 mmol), 2- fluoro-4-formilbenzoato de metila (0,411 g, 2,255 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,683 g, 3,221 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 2-fluoro-4-((fenilamino)metil)benzoato de metila como sólido marrom (0,162 g, 29,1 %).
[152] [Etapa 2] 2-Fluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[153] A uma solução agitada de 2-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,362 g, 1,396 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (4 ml) foram adicionados à temperatura ambiente triphosgene (0,207 g, 0,698 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,449 ml, 8,377 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura de reação foi tratada com morfolina (0,134 ml, 1,536 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 2-fluoro-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,435 g, 83,7 %).
[154] [Etapa 3] N-(3-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)- N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[155] Uma mistura de 2-fluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,435 g, 1,169 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,104 ml, 23,373 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 100 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(3-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,301 g, 69,1 %).
[156] [Etapa 4] N-(3-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[157] Uma solução de N-(3-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,301 g, 0,808 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,223 ml, 1,616 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,126 ml, 0,727 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(3-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,346 g, 91,5
[158] [Etapa 5] Composto 21319
[159] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,213 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,076 g, 0,320 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-(3-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,070 g, 72,4 %).
[160] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (dd, 1H, J = 8,3, 7,2 Hz), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,49 (dd, 4H, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,25 (dd, 4H, J = 5,5, 4,1 Hz); LRMS (ES) m/z 451,4 (M+ + 1).
[161] Exemplo 5. Composto 21325: N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[162] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[163] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,169 g, 0,477 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 1, anidrido difluoroacético (0,056 ml, 0,429 mmol) e trietilamina (0,099 ml, 0,715 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,140 g, 67,9
[164] [Etapa 2] Composto 21325
[165] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-fenilmorfolina- 4-carboxamida (0,140 g, 0,324 mmol) preparada na Etapa 1 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,116 g, 0,486 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,110 g, 82,0 %).
[166] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,33 (t, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,14 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,09 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,05 - 7,67 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,51 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,27 (t, 4 H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 415,1 (M++1).
[167] Exemplo 6. Composto 21327: N-fenil-N-(4-(2-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[168] [Etapa 1] (E)-3-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)acrilato de metila
[169] Uma solução de N-fenilmorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 4,848 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,291 g, 7,273 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 0 °C por 20 min., e misturada com (E)-3-(4- (bromometil)fenil)acrilato de metila (1,299 g, 5,091 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título (E)-3-(4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)fenil)acrilato de metila como sólido amarelo (0,855 g, 46,4 %).
[170] [Etapa 2] 3-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)propanoato de metila
[171] (E)-3-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)acrilato de metila (0,423 g, 1,112 mmol) preparada na Etapa 1 e Pd/C (0,043 g) foram dissolvidas em metanol (5 ml) à temperatura ambiente e agitadas na mesma temperatura sob a atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título 3-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)propanoato de metila como sólido branco (0,365 g, 85,8 %).
[172] [Etapa 3] N-(4-(3-hidrazinil-3-oxopropil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[173] Uma mistura de 3-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)propanoato de metila (0,365 g, 0,954 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,901 ml, 19,087 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N- (4-(3-hidrazinil-3-oxopropil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,250 g, 68,5 %).
[174] [Etapa 4] N-(4-(3-oxo-3-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)propil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida
[175] Uma solução de N-(4-(3-hidrazinil-3- oxopropil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,250 g, 0,654 mmol) preparada na Etapa 3, trietilamina (0,136 ml, 0,980 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,082 ml, 0,588 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N- (4-(3-oxo-3-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)propil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,179 g, 57,2 %).
[176] [Etapa 5] Composto 21327
[177] Uma mistura de N-(4-(3-oxo-3-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)propil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,167 g, 0,349 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,125 g, 0,524 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)benzil)morfolina- 4-carboxamida como óleo incolor (0,136 g, 84,6 %).
[178] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz, ), 7,12 - 7,03 (m, 5H), 4,82 (s, 2H), 3,47 - 3,45 (m, 4H), 3,25 - 3,11 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 461,0 (M+ + 1).
[179] Exemplo 7. Composto 21329: N-fenil-N-(3-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[180] [Etapa 1] 3-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[181] Uma solução de N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 2,424 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,107 g, 2,667 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi misturada a 0 °C com 3-(bromometil)benzoato de metila (0,666 g, 2,909 mmol), e agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h adicionais, arrefecida a 0 °C pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml, 10 min. de agitação), e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 3-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,794 g, 92,4 %).
[182] [Etapa 2] N-(3-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[183] 3-((N-fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,600 g, 1,693 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,646 ml, 33,859 mmol) em etanol (10 ml) foi misturado à temperatura ambiente e, então, aquecido a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriado para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(3- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,389 g, 64,8 %).
[184] [Etapa 3] N-fenil-N-(3-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[185] Uma solução de N-(3-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,400 g, 1,129 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,235 ml, 1,693 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,141 ml, 1,016 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 5 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(3-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida como sólido branco (0,412 g, 81,0 %).
[186] [Etapa 4] Composto 21329
[187] N-fenil-N-(3-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,110 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,397 g, 1,665 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,098 g, 20,4 %).
[188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, s = 8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,52 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ESI) m/z 433,2 (M+ + H).
[189] Exemplo 8. Composto 21333: N-fenil-N-((6-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[190] [Etapa 1] N-fenil-N-((6-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-3- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[191] Uma solução de N-((6-(hidrazinacarbonil)piridin-3- il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,467 g, 1,314 mmol), anidrido trifluoroacético (0,164 ml, 1,183 mmol) e trietilamina (0,273 ml, 1,971 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-((6-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-3- il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,449 g, 75,7 %).
[192] [Etapa 2] Composto 21333
[193] Uma mistura de N-fenil-N-((6-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-3- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,449 g, 0,995 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,308 g, 1,293 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-((6-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,230 g, 53,4 %).
[194] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,25 - 8,22 (m, 1H), 8,00 - 8,98 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,50 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 434,05 (M++1).
[195] Exemplo 9. Composto 21336: N-fenil-N-((5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[196] [Etapa 1] 6-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[197] A uma solução agitada de N-fenilmorfolina-4- carboxamida (1,000 g, 4,849 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,291 g, 7,273 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (1,450 g, 6,303 mmol), e agitada por 5 h adicionais. Então, a solução aquosa de ácido clorídrico 1N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 6-((N-fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,600 g, 34,8 %).
[198] [Etapa 2] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[199] Uma mistura de 6-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,420 g, 1,182 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,116 ml, 23,636 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,286 g, 68,1 %).
[200] [Etapa 3] N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[201] Uma solução de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,286 g, 0,805 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,101 ml, 0,724 mmol) e trietilamina (0,167 ml, 1,207 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,224 g, 61,7 %).
[202] [Etapa 4] Composto 21336
[203] Uma mistura de N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,224 g, 0,496 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,154 g, 0,645 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,150 g, 69,7 %).
[204] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,21 - 7,20 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS(ES)m/z 434,1(M++1).
[205] Exemplo 10, Composto 21337: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[206] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[207] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,205 g, 0,550 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 3, anidrido 2,2-difluoroacético (0,062 ml, 0,495 mmol) e trietilamina (0,115 ml, 0,826 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,220 g, 88,7
[208] [Etapa 2] Composto 21337
[209] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,220 g, 0488 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,175 g, 0,733 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,125 g, 59,2 %).
[210] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,18 - 7,12 (m, 3 H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,00 (s, 2 H), 3,50 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 433,4 (M+ + H).
[211] Exemplo 11. Composto 21340: 3-Ciclobutil-1-fenil-1- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[212] [Etapa 1] 4-((Fenilamino)metil)benzoato de metila
[213] Uma solução de anilina (9,804 ml, 107,377 mmol) e 4-(bromometil)benzoato de metila (25,827 g, 112,746 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 ml) foi misturada a 0 °C com hidreto de sódio (60,00 %, 5,154 g, 128,852 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (17,530 g, 67,7 %).
[214] [Etapa 2] 4-((3-Ciclobutil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila
[215] Uma solução de 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (0,676 g, 2,279 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,619 ml, 20,722 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com cloridrato de ciclobutilamina (0,245 g, 2,279 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((3-ciclobutil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,586 g, 83,6 %).
[216] [Etapa 3] 3-Ciclobutil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia
[217] Uma mistura de 4-((3-ciclobutil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,886 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,837 ml, 17,730 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-ciclobutil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia como sólido branco (0,159 g, 53,0 %).
[218] [Etapa 4] Composto 21340
[219] Uma solução de 3-ciclobutil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia (0,149 g, 0,440 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,092 ml, 0,660 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,055 ml, 0,396 mmol) , e agitada à temperatura ambiente por 60 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 3-ciclobutil-1-fenil-1-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como sólido branco (0,053 g, 28,9 %).
[220] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,41 - 4,39 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 2,30 - 2,27 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416,9 (M+ + 1).
[221] Exemplo 12. Composto 21341: 3-Ciclopentil-1-fenil- 1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[222] [Etapa 1] 4-((3-Ciclopentil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila
[223] Uma solução de 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 11, triphosgene (0,676 g, 2,279 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (3,619 ml, 20,722 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com ciclopentilamina (0,225 ml, 2,279 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((3-ciclopentil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,475 g, 65,0 %).
[224] [Etapa 2] 3-Ciclopentil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia
[225] Uma mistura de 4-((3-ciclopentil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,851 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,804 ml, 17,025 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-ciclopentil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia como sólido branco (0,213 g, 71,0 %).
[226] [Etapa 3] Composto 21341
[227] Uma solução de 3-ciclopentil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia (0,208 g, 0,590 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,123 ml, 0,885 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,074 ml, 0,531 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 60 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 3-ciclopentil-1-fenil-1-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como sólido branco (0,142 g, 55,9 %).
[228] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz,), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 2H), 1,53 - 1,51 (m, 4H), 1,23 - 1,18(m, 2H); LRMS (ES) m/z 430,85 (M+ + 1).
[229] Exemplo 13. Composto 21342: 3-Ciclo-hexil-1-fenil- 1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[230] [Etapa 1] 4-((3-Ciclo-hexil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila
[231] Uma solução de 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 11, triphosgene (0,676 g, 2,279 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (3,619 ml, 20,722 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com ciclo-hexilamina (0,261 ml, 2,279 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((3-ciclo-hexil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,474 g, 62,4 %).
[232] [Etapa 2] 3-Ciclo-hexil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia
[233] Uma mistura de 4-((3-ciclo-hexil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,819 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,773 ml, 16,373 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-ciclo-hexil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia como sólido branco (0,206 g, 68,7 %).
[234] [Etapa 3] Composto 21342
[235] Uma solução de 3-ciclo-hexil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia (0,197 g, 0,538 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,112 ml, 0,806 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,067 ml, 0,484 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 60 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 3-ciclo-hexil-1-fenil-1-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como sólido amarelo brilhoso (0,117 g, 48,9 %).
[236] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,17 - 4,15 (m, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 1H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 2H), 1,06 - 0,93 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 445,1 (M+ + 1).
[237] Exemplo 14. Composto 21343: N-(2-metoxi-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[238] [Etapa 1] 3-Metoxi-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[239] A uma solução agitada de N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,500 g, 2,424 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metila (0,817 g, 3,152 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com hidreto de sódio (60,00 %, 0,194 g, 4,849 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título 3-metoxi-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,690 g, 74,0 %).
[240] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)-2-metoxibenzil)- N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[241] Uma mistura de 3-metoxi-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,600 g, 1,561 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,737 ml, 15,608 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)-2-metoxibenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,600 g, 100,0 %, óleo incolor).
[242] [Etapa 3] N-(2-metoxi-4-(2-(2,2,2- Trifle<oroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[243] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)-2- metoxibenzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,762 g, 1,982 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,248 ml, 1,784 mmol) e trietilamina (0,412 ml, 2,973 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(2-metoxi-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,600 g, 63,0 %).
[244] [Etapa 4] Composto 21343
[245] Uma mistura de N-(2-metoxi-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,364 g, 0,758 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,235 g, 0,985 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(2-metoxi-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,250 g, 71,4 %).
[246] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS(ES)m/z 463,2(M++1).
[247] Exemplo 15. Composto 21344: 4-Benzil-N-fenil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[248] [Etapa 1] 4-((4-Benzil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[249] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (2,000 g, 8,290 mmol) em diclorometano (30 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (7,220 ml, 41,452 mmol) e triphosgene (1,968 g, 6,632 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 1-benzilpiperazina (1,607 g, 9,120 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-benzil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (3,600 g, 97,9 %).
[250] [Etapa 2] 4-Benzil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)- N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[251] Uma mistura de 4-((4-benzil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (3,600 g, 8,116 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (3,833 ml, 81,163 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título 4-benzil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (1,820 g, 50,6 %, sólido branco).
[252] [Etapa 3] 4-Benzil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[253] Uma solução de 4-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (1,820 g, 4,103 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,514 ml, 3,693 mmol) e trietilamina (0,853 ml, 6,155 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-benzil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (1,400 g, 63,2 %).
[254] [Etapa 4] Composto 21344
[255] Uma mistura de 4-benzil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (1,000 g, 1,853 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,574 g, 2,409 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-benzil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,700 g, 72,4 %).
[256] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,23 (m, 7H), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,25 (s, 4H); LRMS(ES) m/z 522,3(M++1).
[257] Exemplo 16. Composto 21345: 4-(2-Metoxietil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[258] [Etapa 1] 4-((4-(2-Metoxietil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[259] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,073 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,805 ml, 10,363 mmol) e triphosgene (0,490 g, 1,658 mmol), e agitada por 30 min. A mistura de reação foi tratada com 1-(2-metoxietil)piperazina (0,339 ml, 2,280 mmol), agitada na mesma temperatura por 30 min. e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((4-(2-metoxietil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,700 g, 82,1 %).
[260] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2- metoxietil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[261] Uma mistura de 4-((4-(2-metoxietil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,800 g, 1,944 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,918 ml, 19,441 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2-metoxietil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,800 g, 100,0 %, óleo amarelo).
[262] [Etapa 3] 4-(2-Metoxietil)-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[263] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- (2-metoxietil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,744 g, 1,808 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,226 ml, 1,627 mmol) e trietilamina (0,376 ml, 2,712 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(2-metoxietil)-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,368 g, 40,1 %).
[264] [Etapa 4] Composto 21345
[265] Uma mistura de 4-(2-metoxietil)-N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,060 g, 0,118 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,037 g, 0,154 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-(2-metoxietil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,020 g, 34,6 %).
[266] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,33 - 3,30 (m, 7H), 2,52 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,33 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 490,2 (M++1).
[267] Exemplo 17. Composto 21346: 4-Etil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[268] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[269] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,400 g, 1,658 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,071 g, 8,290 mmol) e triphosgene (0,394 g, 1,326 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 1-etilpiperazina (0,232 ml, 1,824 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,569 g, 90,0 %).
[270] [Etapa 2] 4-Etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida
[271] Uma mistura de 4-((4-etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,569 g, 1,492 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,704 ml, 14,916 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,550 g, 96,7 %, oleo incolor).
[272] [Etapa 3] 4-Etil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[273] Uma solução de 4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,569 g, 1,492 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,187 ml, 1,342 mmol) e trietilamina (0,310 ml, 2,237 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-etil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,442 g, 62,1 %).
[274] [Etapa 4] Composto 21346
[275] Uma mistura de 4-etil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,442 g, 0,988 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,306 g, 1,284 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-etil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,380 g, 83,7 %).
[276] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,27 - 2,04 (m, 4H), 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS(ES) m/z 474,27(M++1).
[277] Exemplo 18. Composto 21347: 4-Isopropil-N-fenil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[278] [Etapa 1] 4-((4-Isopropil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[279] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,400 g, 1,658 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,071 g, 8,290 mmol) e triphosgene (0,394 g, 1,326 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 1-isopropilpiperazina (0,260 ml, 1,824 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-isopropil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,600 g, 91,5 %).
[280] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- isopropil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[281] Uma mistura de metil 4-((4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato (0,714 g, 1,805 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,853 ml, 18,053 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,695 g, 97,3 %, óleo incolor).
[282] [Etapa 3] 4-Isopropil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[283] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- isopropil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,659 g, 1,666 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,209 ml, 1,500 mmol) e trietilamina (0,346 ml, 2,499 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-isopropil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,507 g, 61,9 %).
[284] [Etapa 4] Composto 21347
[285] Uma mistura de 4-isopropil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,507 g, 1,031 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,320 g, 1,341 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-isopropil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,400 g, 81,9 %).
[286] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 8,04 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,30 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 0,99 (d, 6H, J = 6,5 Hz); LRMS(ES) m/z 460,40(M++1).
[287] Exemplo 19. Composto 21348: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenetil)morfolina-4- carboxamida
[288] [Etapa 1] 4-(2-(Fenilamino)etil)benzoato de metila
[289] Uma mistura de anilina (0,500 g, 5,369 mmol), 4-(2- bromoetil)benzoato de metila (1,305 g, 5,369 mmol) e KI (iodeto de potássio) (0,089 g, 0,537 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 120 °C por 1 min., então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 16 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-(2-(fenilamino)etil)benzoato de metila como óleo marrom (0,675 g, 49,2 %).
[290] [Etapa 2] 4-(2-(N-fenilmorfolina-4- carboxamido)etil)benzoato de metila
[291] A uma solução agitada de 4-(2- (fenilamino)etil)benzoato de metila (0,675 g, 2,643 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (2,743 ml, 15,855 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,392 g, 1,321 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com morfolina (0,254 ml, 2,907 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-(2-(N-fenilmorfolina-4- carboxamido)etil)benzoato de metila como óleo incolor (0,971 g, 99,8 %).
[292] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)fenetil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[293] Uma mistura de 4-(2-(N-fenilmorfolina-4- carboxamido)etil)benzoato de metila (0,971 g, 2,636 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,490 ml, 52,726 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)fenetil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,746 g, 76,8 %).
[294] [Etapa 4] N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)fenetil)morfolina-4- carboxamida
[295] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)fenetil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,746 g, 2,024 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,560 ml, 4,048 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,316 ml, 1,822 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)fenetil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,817 g, 86,9 %).
[296] [Etapa 5] Composto 21348
[297] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)fenetil)morfolina-4- carboxamida (0,200 g, 0,431 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,154 g, 0,646 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenetil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,178 g, 92,6 %).
[298] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 4H), 3,19 - 3,11 (m, 4H), 3,03 - 2,94 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 447,21(M++1).
[299] Exemplo 20. Composto 21349: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)azetidina-1- carboxamida
[300] [Etapa 1] 4-((N-fenilazetidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[301] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metil (0,500 g, 2,072 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,151 ml, 12,433 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,307 g, 1,036 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com cloridrato de azetidina (0,213 g, 2,279 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-fenilazetidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,242 g, 36,0 %).
[302] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilazetidina-1-carboxamida
[303] 4-((N-fenilazetidina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,242 g, 0,746 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,705 ml, 14,921 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de metanol (5 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por metanol e secos para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilazetidina-1-carboxamida como sólido branco (0,175 g, 72,5 %).
[304] [Etapa 3] N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)azetidina-1- carboxamida
[305] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilazetidina-1-carboxamida (0,175 g, 0,541 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,149 ml, 1,081 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,084 ml, 0,487 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)azetidina-1- carboxamida como óleo incolor (0,210 g, 92,4 %).
[306] [Etapa 4] Composto 21349
[307] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)azetidina-1- carboxamida (0,210 g, 0,500 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,179 g, 0,749 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)azetidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,140 g, 69,8 %).
[308] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,59 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 1,99 (dq, 2H, J = 8,5, 7,6 Hz); LRMS (ES) m/z 403,23 (M++1).
[309] Exemplo 21. Composto 21350: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida
[310] [Etapa 1] 4-((N-fenilpirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[311] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metil (0,500 g, 2,072 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,151 ml, 12,433 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,307 g, 1,036 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com pirrolidina (0,190 ml, 2,279 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-fenilpirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,713 g, 101,7 %).
[312] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpirrolidina-1-carboxamida
[313] 4-((N-fenilpirrolidina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,713 g, 2,107 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,990 ml, 42,138 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpirrolidina-1- carboxamida como óleo incolor (0,282 g, 39,6 %).
[314] [Etapa 3] N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)pirrolidina-1- carboxamida
[315] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpirrolidina-1-carboxamida (0,282 g, 0,834 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,230 ml, 1,667 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,130 ml, 0,750 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)pirrolidina-1- carboxamida como óleo incolor (0,335 g, 92,5 %).
[316] [Etapa 4] Composto 21350
[317] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)pirrolidina-1- carboxamida (0,335 g, 0,771 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,276 g, 1,157 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,235 g, 73,3 %).
[318] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 8,4, 7,4 Hz), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 4H), 1,78 - 1,65 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 417,31(M++1).
[319] Exemplo 22. Composto 21351: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperidina-1- carboxamida
[320] [Etapa 1] 4-((N-Fenilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[321] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metil (0,500 g, 2,072 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,151 ml, 12,433 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,307 g, 1,036 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com piperidina (0,225 ml, 2,279 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-fenilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,739 g, 101,1 %).
[322] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperidina-1-carboxamida
[323] 4-((N-fenilpiperidina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,739 g, 2,096 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,979 ml, 41,915 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida como óleo incolor (0,379 g, 51,3 %).
[324] [Etapa 3] N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida
[325] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida (0,379 g, 1,076 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,297 ml, 2,151 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,168 ml, 0,968 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida como óleo incolor (0,435 g, 90,2 %).
[326] [Etapa 4] Composto 21351
[327] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida (0,435 g, 0,970 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,347 g, 1,455 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,324 g, 77,6 %).
[328] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 431,04 (M+ + 1).
[329] Exemplo 23. Composto 21352: 4-(Fenil(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[330] [Etapa 1] 4-((4- (Metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[331] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (2,000 g, 8,289 mmol) em diclorometano (100 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (1,968 g, 6,631 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (7,238 ml, 41,444 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na mesma temperatura com piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,853 g, 9,947 mmol), agitada por 2 h adicionais, e arrefecida a 0 °C pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 ml, 10 min. de agitação). Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 4-((4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como sólido branco (3,700 g, 98,4 %).
[332] [Etapa 2] 4-((4- (Hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[333] 4-((4- (Metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,500 g, 5,512 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (5,358 ml, 110,244 mmol) em etanol (30 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 120 °C sob as micro-ondas por 2 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((4-(hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor (1,220 g, 48,8 %).
[334] [Etapa 3] 4-(Fenil(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[335] Uma solução de 4-((4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato terc-butila (2,250 g, 4,961 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,555 ml, 4,465 mmol) e trietilamina (1,032 ml, 7,441 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 100 %) para gerar o composto do título 4-(fenil(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como óleo incolor (1,440 g, 52,8 %).
[336] [Etapa 4] Composto 21352
[337] 4-(Fenil(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,100 g, 2,002 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi- N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,715 g, 3,002 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-(fenil(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,776 g, 72,9 %).
[338] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,95 (s, 2H), 3,24 (s, 8H), 1,44 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 530,7 (M- 1).
[339] Exemplo 24. Composto 21353: 3-Etil-1-fenil-1-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[340] [Etapa 1] 4-((3-Etil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila
[341] Uma solução de 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com triphosgene (0,492 g, 1,658 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (1,339 g, 10,361 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((3-etil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,413 g, 63,8 %).
[342] [Etapa 2] 3-Etil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia
[343] 4-((3-Etil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila (0,413 g, 1,322 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,285 ml, 26,443 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 100 %) para gerar o composto do título 3-etil-1-fenil- 1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia como sólido branco (0,232 g, 56,2 %).
[344] [Etapa 3] 3-Etil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia
[345] Uma solução de 3-etil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia (0,232 g, 0,743 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,154 ml, 1,114 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,083 ml, 0,668 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-etil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia como sólido branco (0,119 g, 39,2 %).
[346] [Etapa 4] Composto 21353
[347] 3-Etil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia (0,119 g, 0,291 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,104 g, 0,437 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 3-etil-1-fenil-1-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como óleo amarelo claro (0,026 g, 22,9 %).
[348] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (brs, 1H), 3,28 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
[349] Exemplo 25. Composto 21354: 1-Fenil-3-propil-1-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[350] [Etapa 1] 4-((1-Fenil-3-propilureido)metil)benzoato de metila
[351] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,492 g, 1,658 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,339 g, 10,361 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com propilamina (0,204 ml, 2,487 mmol), e agitada por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-((1-fenil-3-propilureido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,622 g, 92,0 %).
[352] [Etapa 2] 1-(4-(Hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenil- 3-propilureia
[353] 4-((1-Fenil-3-propilureido)metil)benzoato de metila (0,622 g, 1,906 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,852 ml, 38,113 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 100 %) para gerar o composto do título 1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenil-3-propilureia como sólido branco (0,570 g, 91,6 %).
[354] [Etapa 3] 1-Fenil-3-propil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia
[355] Uma solução de 1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-1- fenil-3-propilureia (0,570 g, 1,746 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,363 ml, 2,619 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,195 ml, 1,572 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1-fenil-3-propil-1- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia como sólido branco (0,215 g, 29,1 %).
[356] [Etapa 4] Composto 21354
[357] 1-Fenil-3-propil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia (0,215 g, 0,509 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,182 g, 0,763 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 1-fenil-3-propil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)ureia como óleo amarelo claro (0,007 g, 3,4 %).
[358] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,35 (brs, 1 H),3,20 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
[359] Exemplo 26. Composto 21355: N-Fenil-N-(4-((5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[360] [Etapa 1] 2-(4-((Fenilamino)metil)fenil)acetato de metila
[361] Uma solução de anilina (1,471 ml, 16,107 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,966 g, 24,160 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 2-(4-(bromometil)fenil)acetato de metila (4,307 g, 17,717 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicionais, e arrefecida à temperatura ambiente pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml, 30 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 2-(4-((fenilamino)metil)fenil)acetato de metila como óleo amarelo claro (1,710 g, 41,6 %).
[362] [Etapa 2] 2-(4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)acetato de metila
[363] 2-(4-((Fenilamino)metil)fenil)acetato de metila (1,710 g, 6,697 mmol) preparado na Etapa 1, cloreto de morfolina-4-carbonila (1,172 ml, 10,046 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (2,339 ml, 13,395 mmol) e N,N- dimetilaminopiridina (DMAP) (0,082 g, 0,670 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (50 ml) e, então, agitados a 100 °C por 48 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 50 %) para gerar o composto do título 2-(4-((N-fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)fenil)acetato de metila como óleo marrom (2,110 g, 85,5 %).
[364] [Etapa 3] N-(4-(2-hidrazinil-2-oxoetil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[365] 2-(4-((N-Fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)fenil)acetato de metila (1,000 g, 2,714 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,638 ml, 54,284 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-hidrazinil-2- oxoetil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,693 g, 69,3 %).
[366] [Etapa 4] N-(4-(2-Oxo-2-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)etil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida
[367] Uma solução de N-(4-(2-hidrazinil-2- oxoetil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,693 g, 1,881 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,391 ml, 2,821 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,210 ml, 1,693 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-oxo-2-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)etil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida como óleo amarelo claro (0,404 g, 46,2 %).
[368] [Etapa 5] Composto 21355
[369] N-(4-(2-Oxo-2-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)etil)benzil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,200 g, 0,431 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,154 g, 0,646 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-((5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,043 g, 22,4 %).
[370] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 - 7,28 (m, 4H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 (dd, 2H, J = 8,5, 1,0 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,49 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 447,5 (M+ + 1) .
[371] Exemplo 27. Composto 21357: 1-Fenil-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[372] [Etapa 1] 4-((1-Fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)ureido)metil)benzoato de metila
[373] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,101 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,162 ml, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((1-fenil-3- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)ureido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,447 g, 94,0 %).
[374] [Etapa 2] 1-(4-(Hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenil- 3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)ureia
[375] Uma mistura de 4-((1-fenil-3-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)ureido)metil)benzoato de metila (0,447 g, 1,169 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,552 ml, 11,687 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título 1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenil-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)ureia (0,440 g, 98,4 %, óleo incolor).
[376] [Etapa 3] 1-Fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia
[377] Uma solução de 1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-1- fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)ureia (0,436 g, 1,140 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,143 ml, 1,026 mmol) e trietilamina (0,237 ml, 1,710 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1-fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia como óleo incolor (0,349 g, 64,0 %).
[378] [Etapa 4] Composto 21357
[379] Uma mistura de 1-fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia (0,349 g, 0,729 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,226 g, 0,948 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1-fenil-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)ureia como óleo incolor (0,200 g, 59,5 %).
[380] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,13 - 7,10 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,97 (dd, 2H, J = 11,0, 3,3 Hz), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (m, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 461,2 (M++1).
[381] Exemplo 28. Composto 21358: N,4-Difenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[382] [Etapa 1] 4-((N,4-Difenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[383] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,101 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 1-fenilpiperazina (0,215 ml, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N,4-difenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,450 g, 84,2 %).
[384] [Etapa 2] N-(4-(Hidrazinacarbonil)benzil)-N,4- difenilpiperazina-1-carboxamida
[385] Uma mistura de 4-((N,4-difenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,450 g, 1,048 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,495 ml, 10,477 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N,4-difenilpiperazina- 1-carboxamida (0,450 g, 100,0 %, óleo incolor)
[386] [Etapa 3] N,4-Difenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[387] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N,4- difenilpiperazina-1-carboxamida (0,450 g, 1,048 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,131 ml, 0,943 mmol) e trietilamina (0,218 ml, 1,572 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N,4-difenil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,195 g, 35,4 %).
[388] [Etapa 4] Composto 21358
[389] Uma mistura de N,4-difenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,195 g, 0,371 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,115 g, 0,482 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N,4-difenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,100 g, 53,1 %).
[390] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,91 - 6,85 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 4H), 3,00 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 508,2 (M++1).
[391] Exemplo 29. Composto 21359: N,4-Difenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxamida
[392] [Etapa 1] 4-((N,4-Difenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[393] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,083 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0,268 g, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N,4-difenil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,237 g, 44,7 %).
[394] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N,4- difenil-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxamida
[395] Uma mistura de 4-((N,4-difenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,237 g, 0,556 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,262 ml, 5,557 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N,4-difenil-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxamida (0,230 g, 97,0 %, óleo incolor).
[396] [Etapa 3] N,4-difenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxamida
[397] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N,4- difenil-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxamida (0,230 g, 0,539 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,068 ml, 0,485 mmol) e trietilamina (0,112 ml, 0,809 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N,4-difenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxamida como óleo incolor (0,222 g, 78,8 %).
[398] [Etapa 4] Composto 21359
[399] Uma mistura de N,4-difenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxamida (0,222 g, 0,425 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,132 g, 0,552 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N,4-difenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxamida como óleo incolor (0,120 g, 56,0 %).
[400] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 - 7,23 (m, 7H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,33 (s, 2H); LRMS(ES) m/z 505,2(M++1).
[401] Exemplo 30. Composto 21360: 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[402] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-feniltiomorfolina-4- carboxamida
[403] Uma solução de dióxido de tiomorfolina (5,592 g, 41,370 mmol) em dietiléter (100 ml) foi misturada à temperatura ambiente com fenilisocianato (4,480 g, 37,609 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título N-feniltiomorfolina-4-carboxamida 1,1-dióxido como sólido branco (9,200 g, 96,2 %).
[404] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[405]
[406] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,932 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,220 g, 5,505 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min., tratada na temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (1,171 g, 5,112 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,830 g, 52,4 %).
[407] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida
[408] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-feniltiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,830 g, 2,062 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,005 ml, 41,246 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,693 g, 83,5 %).
[409] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[410] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,127 g, 0,316 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido 2,2- difluoroacético (0,037 ml, 0,284 mmol) e Trietilamina (0,066 ml, 0,473 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,107 g, 70,6 %).
[411] [Etapa 5] Composto 21360
[412] Uma mistura de 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,107 g, 0,223 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,069 g, 0,289 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,068 g, 66,0 %).
[413] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 1 H, J = 102,6 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,34 (t, 3 H, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 2 H), 7,13 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 4,94 (s, 2 H), 3,57 (s, 4 H), 2,93 (s, 4 H);LRMS (ES) m/z 463,0 (M+ + H).
[414] Exemplo 31. Composto 21361: 1,1-Dióxido de N-fenil- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[415] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[416] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,690 g, 1,714 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 30 e Trietilamina (0,356 ml, 2,572 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,215 ml, 1,543 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,783 g, 91,6 %).
[417] [Etapa 2] Composto 21361
[418] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida 1,1-dióxido (0,440 g, 0,883 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,273 g, 1,147 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma branca sólida (0,350 g, 82,5 %).
[419] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 3 H, J = 8,4 Hz), 7,25 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,12 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 4,95 (s, 2 H), 3,59 (s, 4 H), 2,93 (s, 4 H); LRMS (ES) m/z 481,2 (M+ + 1).
[420] Exemplo 32. Composto 21362: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[421] Uma solução de 4-(fenil(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,776 g, 1,460 mmol) preparada no Exemplo 23 e TFA (2,234 ml, 29,198 mmol) em diclorometano (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida sem purificação adicional (0,600 g, 95,3 %, óleo amarelo claro).
[422] 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 - 7,06 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,26 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,69 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,08 (brs, 1H).
[423] Exemplo 33. Composto 21363: 4-(Metilsulfonil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[424] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,100 g, 0,232 mmol) preparada no Exemplo 32 e trietilamina (0,048 ml, 0,348 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,020 ml, 0,255 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 80 %) para gerar o composto do título 4-(metilsulfonil)-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,112 g, 94,8 %).
[425] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,02 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,72 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 510,2 (M+ + H).
[426] Exemplo 34. Composto 21364: 4-Acetil-N-fenil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida
[427] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,050 g, 0,116 mmol) preparada no Exemplo 32 e trietilamina (0,032 ml, 0,232 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,010 ml, 0,139 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar o composto do título 4-acetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,043 g, 78,4 %).
[428] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d,, 2H J = 8,3 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 8H), 2,04 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 474,2 (M+ + H).
[429] Exemplo 35. Composto 21365: 4-Isobutiril-N-fenil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[430] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,050 g, 0,116 mmol) preparada no Exemplo 32 e trietilamina (0,032 ml, 0,232 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de propionila (0,014 ml, 0,139 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-isobutiril-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,045 g, 77,4 %).
[431] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 4H), 3,25 (brs, 4 H), 2,71 - 2,68 (m, 1H), 1,07 (d, 6H, J = 6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 502,2 (M+ + H).
[432] Exemplo 36. Composto 21366: N-fenil-4-propionil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[433] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,050 g, 0,116 mmol) preparada no Exemplo 32 e trietilamina (0,032 ml, 0,232 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de isobutirila (0,013 ml, 0,139 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 100 %) para gerar o composto do título N-fenil-4-propionil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,044 g, 77,9 %).
[434] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,35 (brs, 4 H), 3,25 (brs, 4 H), 2,29 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 488,2 (M+ + H).
[435] Exemplo 37. Composto 21367: N-fenil-4-(2,2,2- trifluoroacetil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[436] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,050 g, 0,116 mmol) preparada no Exemplo 32 e trietilamina (0,032 ml, 0,232 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,019 ml, 0,139 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título N-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,049 g, 80,2 %).
[437] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 3,41 - 3,40 (m, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 528,2 (M+ + H).
[438] Exemplo 38. Composto 21368: 3-Benzil-1-fenil-1-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia
[439] [Etapa 1] 4-((3-Benzil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila
[440] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,492 g, 1,658 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,810 ml, 10,361 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com benzilamina (0,266 g, 2,487 mmol), e agitada por 5 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((3-benzil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,760 g, 97,9 %).
[441] [Etapa 2] 3-Benzil-1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 1-fenilureia
[442] 4-((3-Benzil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,335 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,298 ml, 26,707 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar o composto do título 3-benzil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia como óleo amarelo claro (0,144 g, 28,8 %).
[443] [Etapa 3] 3-Benzil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia
[444] Uma solução de 3-benzil-1-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-1-fenilureia (0,144 g, 0,385 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,080 ml, 0,577 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,043 ml, 0,346 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 70 %) para gerar o composto do título 3-benzil-1-fenil-1- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)ureia como óleo amarelo claro (0,135 g, 74,6
[445] [Etapa 4] Composto 21368
[446] 3-Benzil-1-fenil-1-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia (0,135 g, 0,287 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,103 g, 0,430 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 150 °C por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-benzil-1-fenil-1-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como óleo incolor (0,059 g, 45,4 %).
[447] 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ 8,04 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37 - 7,28 (m, 5H), 7,25 - 7,21 (m, 3H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,43 (d, 2H, J = 5,7 Hz); LRMS (ESI) m/z 453,2 (M+ + H).
[448] Exemplo 39. Composto 21369: 1,1-Dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[449] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[450] Uma solução de 1,1-dióxido de N-feniltiomorfolina- 4-carboxamida (1,000 g, 3,932 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,189 g, 4,719 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi misturada a 0 °C com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,020 g, 4,129 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,240 g, 75,0 %).
[451] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida
[452] Uma solução de 4-((1,1-dioxido-N-feniltiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,240 g, 2,949 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,786 ml, 58,983 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada a 120 °C por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto bruto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (1,240 g, 100,0 %, sólido branco).
[453] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[454] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,615 g, 1,463 mmol) preparada na Etapa 2, trietilamina (0,304 ml, 2,194 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,183 ml, 1,316 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,606 g, 80,2 %).
[455] [Etapa 4] Composto 21369
[456] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,606 g, 1,173 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,419 g, 1,760 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,462 g, 79,0 %).
[457] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 3,72 - 3,70 (m, 4H), 2,77 - 2,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499,1 (M+ + 1).
[458] Exemplo 40. Composto 21370: 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[459] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[460] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,615 g, 1,463 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 39, trietilamina (0,304 ml, 2,194 mmol) e anidrido difluoroacético (0,164 ml, 1,316 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,462 g, 63,4 %).
[461] [Etapa 2] Composto 21370
[462] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,462 g, 0,927 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,331 g, 1,390 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,337 g, 75,7 %).
[463] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 2H), 7,03 - 6,77 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 2,77 - 2,74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 481,1 (M+ + 1).
[464] Exemplo 41. Composto 21371: 1,1-Dióxido de N- ciclopentil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[465] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-ciclopentiltiomorfolina- 4-carboxamida
[466] Uma solução de isocianatociclopentano (2,028 ml, 17,995 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (2,554 g, 18,895 mmol) em dietiléter (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-ciclopentiltiomorfolina- 4-carboxamida como sólido branco (2,500 g, 56,4 %).
[467] [Etapa 2] 4-((N-Ciclopentil-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[468] Uma solução de 1,1-dióxido de N- ciclopentiltiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,218 mmol) preparada na Etapa 1 e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,461 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi misturada a 0 °C com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,307 g, 1,340 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-ciclopentil- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,154 g, 32,1 %).
[469] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-ciclopentil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[470] Uma mistura de 4-((N-ciclopentil-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,146 g, 0,370 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,350 ml, 7,402 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto bruto do título 1,1-dióxido de N-ciclopentil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,148 g, 101,4 %, sólido branco).
[471] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-ciclopentil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[472] Uma solução de 1,1-dióxido de N-ciclopentil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,148 g, 0,375 mmol) preparada na Etapa 3, trietilamina (0,078 ml, 0,563 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,047 ml, 0,338 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (CaCl2 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-ciclopentil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,035 g, 19,0 %).
[473] [Etapa 5] Composto 21371
[474] Uma solução de 1,1-dióxido de N-ciclopentil-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,033 g, 0,067 mmol) preparada na Etapa 4 e reagente de Burgess (0,024 g, 0,101 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-ciclopentil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina- 4-carboxamida como sólido branco (0,027 g, 84,9 %).
[475] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ), 7,41 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,06 - 4,02 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 2,98 -2,95 (m, 4H), 1,95 - 1,92 (m, 2H), 1,75 - 1,76 (m, 2H), 1,61 - 1,57 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 473,2 (M+ + 1).
[476] Exemplo 42. Composto 21372: 1,1-Dióxido de N-fenil- N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[477] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-feniltiomorfolina-4- carboxamida
[478] A uma solução agitada de anilina (3,000 g, 32,213 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (33,439 ml, 193,278 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (4,780 g, 16,107 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada na temperatura ambiente com 1,1- dióxido de tiomorfolina (4,790 g, 35,434 mmol), e agitada por 16 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 2 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (1,325 g, 16,2 %).
[479] [Etapa 2] 6-((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[480] Uma solução de 1,1-dióxido de N-feniltiomorfolina- 4-carboxamida (1,000 g, 3,932 mmol) preparada na Etapa 1 e hidreto de sódio (60,00 %, 0,157 g, 3,932 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,905 g, 3,932 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de metanol (20 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por metanol e secos para gerar o composto do título 6-((1,1-dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido marrom (0,816 g, 51,4 %).
[481] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida
[482] 6-((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,816 g, 2,023 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,910 ml, 40,451 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de diclorometano (20 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por diclorometano e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida como sólido marrom claro (0,560 g, 68,6 %).
[483] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[484] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida (0,260 g, 0,644 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,178 ml, 1,289 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,101 ml, 0,580 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- fenil-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,268 g, 83,3 %).
[485] [Etapa 5] Composto 21372
[486] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-fenil-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,268 g, 0,537 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,192 g, 0,805 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-fenil-N-((5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,028 g, 10,9 %).
[487] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 482,37 (M+ + 1).
[488] Exemplo 43. Composto 21373: 1,1-Dióxido de N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- N-feniltiomorfolina-4-carboxamida
[489] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[490] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida (0,260 g, 0,644 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 42 e trietilamina (0,178 ml, 1,289 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,087 ml, 0,580 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-((5- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,156 g, 50,3 %).
[491] [Etapa 2] Composto 21373
[492] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,156 g, 0,324 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,116 g, 0,486 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina- 4-carboxamida como óleo incolor (0,078 g, 51,9 %).
[493] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (ddd, 3H, J = 6,4, 3,0, 1,6 Hz), 6,94 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (dd, 4H, J = 6,9, 3,7 Hz), 2,97 - 2,90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 464,2 (M+ + 1).
[494] Exemplo 44. Composto 21374: 1,1-Dióxido de N- benzil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[495] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-benziltiomorfolina-4- carboxamida
[496] Uma solução de (isocianatometil)benzeno (1,000 g, 7,510 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,015 g, 7,510 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-benziltiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (1,769 g, 87,8 %).
[497] [Etapa 2] 4-((N-Benzil-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[498] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- benziltiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,727 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,149 g, 3,727 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,854 g, 3,727 mmol), e agitada por 16 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 70 %) para gerar o composto do título 4-((N-benzil-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,595 g, 102,8 %).
[499] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[500] 4-((N-Benzil-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,750 g, 1,801 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,701 ml, 36,015 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto bruto do título 1,1-dióxido de N-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,385 g, 51,3 %, óleo incolor).
[501] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-benzil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[502] Uma solução de 1,1-dióxido de N-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,385 g, 0,924 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,256 ml, 1,849 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,144 ml, 0,832 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-benzil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,259 g, 54,6 %).
[503] [Etapa 5] Composto 21374
[504] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-benzil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,259 g, 0,505 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,180 g, 0,757 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-benzil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina- 4-carboxamida como espuma branca (0,197 g, 79,0 %).
[505] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 - 7,97 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,82 (t, 4H, J = 5,4 Hz), 3,11 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 495,51 (M+ + 1).
[506] Exemplo 45. Composto 21375: 1,1-Dióxido de N-etil- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[507] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-etiltiomorfolina-4- carboxamida
[508] Uma solução de isocianato de etila (0,690 g, 9,707 mmol) em dietiléter (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 1,1-Dióxido de Tiomorfolina (1,575 g, 11,649 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-etiltiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,790 g, 89,4 %).
[509] [Etapa 2] 4-((N-etil-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[510] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- etiltiomorfolina-4-carboxamida (0,5 g, 2,42 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,0 %, 0,136 g, 3,39 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,72 g, 3,15 mmol), e agitada por 5 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((N- etil-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,527 g, 61,3 %).
[511] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[512] Uma mistura de 4-((N-etil-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,527 g, 1,487 mmol) preparada na Etapa 2 e hidrato de hidrazina (1,445 ml, 29,739 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as micro-ondas. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,219 g, 41,6 %).
[513] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4 carboxamida
[514] 1,1-Dióxido de N-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,210 g, 0,593 mmol) preparado na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,074 ml, 0,533 mmol) e Trietilamina (0,123 ml, 0,889 mmol) foram misturados a 0 °C em diclorometano (10 ml) e, então, agitados à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4 carboxamida como espuma branca sólida (0,165 g, 61,8 %).
[515] [Etapa 5] Composto 21375
[516] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-etil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,165 g, 0,366 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,113 g, 0,476 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-etil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,097 g, 61,2 %).
[517] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,49 (s, 2 H), 3,58 (m, 4 H), 3,19-3,13 (m, 6 H), 1,09 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); LRMS (ES) m/z 433,1 (M+ + 1).
[518] Exemplo 46. Composto 21376: (3S,5R)-4-Benzil-3,5- dimetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[519] [Etapa 1] 4-(((3S,5R)-4-Benzil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[520] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (5,000 g, 20,722 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (4,919 g, 16,578 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (18,095 ml, 103,610 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com (2S,6R)-1-benzil-2,6-dimetilpiperazina (5,081 g, 24,866 mmol), e agitada por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 80 %) para gerar o composto do título 4-(((3S,5R)-4- benzil-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (4,300 g, 44,0 %).
[521] [Etapa 2] (3S,5R)-4-Benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida
[522] 4-(((3S,5R)-4-Benzil-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato de metila (4,500 g, 9,542 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (9,275 ml, 190,840 mmol) em etanol (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título (3S,5R)-4-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida foi usado sem purificação adicional (4,230 g, 94,0 %, sólido branco).
[523] [Etapa 3] (3S,5R)-4-Benzil-3,5-dimetil-N-fenil-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[524]
[525] Uma solução de (3S,5R)-4-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida (4,230 g, 8,969 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (1,865 ml, 13,454 mmol) em diclorometano (200 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (1,004 ml, 8,072 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 100 %) para gerar o composto do título (3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (1,830 g, 35,9 %).
[526] [Etapa 4] Composto 21376
[527]
[528] (3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (1,830 g, 3,224 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 1,152 g, 4,836 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 50 %) para gerar o composto do título (3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo (1,180 g, 66,6 %).
[529] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 - 7,26 (m, 7H), 7,12 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (brs, 1H), 0,91 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 550,4 (M+ + H).
[530] Exemplo 47. Composto 21377: 4,4-Difluoro-N-fenil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperidina-1-carboxamida
[531] [Etapa 1] 4-((4,4-Difluoro-N-fenilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[532]
[533] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,280 g, em diclorometano (5 ml) foram adicionados a 0 °C (0,275 g, 0,928 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,013 ml, 5,802 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,219 g, 1,393 mmol), e agitada por 3 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((4,4-difluoro-N-fenilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro(0,443 g, 98,3 %).
[534] [Etapa 2] 4,4-Difluoro-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida
[535]
[536] 4-((4,4-Difluoro-N-fenilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,443 g, 1,141 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,109 ml, 22,811 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 2 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título 4,4- difluoro-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,400 g, 90,3 %, sólido branco (espuma)).
[537] [Etapa 3] 4,4-Difluoro-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida
[538]
[539] Uma solução de 4,4-difluoro-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida (0,400 g, 1,030 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,214 ml, 1,545 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,115 ml, 0,927 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 100 %) para gerar o composto do título 4,4-difluoro-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida como sólido branco (0,211 g, 42,3 %).
[540] [Etapa 4] Composto 21377
[541]
[542] 4,4-Difluoro-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperidina-1- carboxamida (0,211 g, 0,436 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,156 g, 0,653 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4,4-difluoro-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperidina-1-carboxamida como óleo incolor (0,144 g, 70,9 %).
[543] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,35 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 1,81 - 1,62 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 467,2 (M+ + H).
[544] Exemplo 48. Composto 21378 cloridrato: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[545] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[546]
[547] A uma solução agitada de 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (3,000 g, 11,571 mmol) em diclorometano (100 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (2,747 g, 9,256 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (10,104 ml, 57,853 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 1-metilpiperazina (1,391 g, 13,885 mmol), e agitada por 5 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (2,750 g, 61,7 %).
[548] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[549]
[550] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (2,740 g, 7,109 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (6,910 ml, 142,175 mmol) em etanol (30 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (2,410 g, 88,0 %, sólido branco).
[551] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida
[552]
[553] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida (1,400 g, 3,632 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,755 ml, 5,448 mmol) em diclorometano (30 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,406 ml, 3,269 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,300 g, 17,8 %).
[554] [Etapa 4] Composto 21378
[555]
[556] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 0,647 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,231 g, 0,971 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,098 g, 34,0 %).
[557] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,36 (brs, 4H), 2,32 (brs, 7H); LRMS (ESI) m/z 446,2 (M+ + H).
[558] [Etapa 5] Composto 21378 cloridrato: Cloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[559]
[560] A uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida (0,100 g, 0,224 mmol) preparada na Etapa 4 em acetato de etila (3 ml) foi adicionada à temperatura ambiente HCl (1,00 M de solução em EtOAc, 0,236 ml, 0,236 mmol) , e agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar o composto do título cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,076 g, 70,3 %).
[561] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (brs, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,3, 1,6 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,76 (d, 2H, J = 13,8 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 3,01 - 3,00 (m, 2H), 2,80 (brs, 2H); LRMS (ES) m/z 446,50 (M+ + 1).
[562] Exemplo 49. Composto 21379: 4-Metil-N-fenil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-1,4- diazepano-1-carboxamida
[563] [Etapa 1] 4-((4-Metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamido)metil)benzoato de metila
[564]
[565] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,083 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com 1-metil-1,4-diazepano (0,170 ml, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,450 g, 94,9 %).
[566] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil- N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida
[567]
[568] Uma mistura de 4-((4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,420 g, 1,101 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (1,040 ml, 22,020 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenil-1,4- diazepano-1-carboxamida (0,420 g, 100,0 %, óleo incolor).
[569] [Etapa 3] 4-Metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1- carboxamida
[570]
[571] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- metil-N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida (0,444 g, 1,164 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,146 ml, 1,047 mmol) e trietilamina (0,242 ml, 1,746 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1-carboxamida como óleo incolor (0,348 g, 62,6 %).
[572] [Etapa 4] Composto 21379
[573]
[574] Uma mistura de 4-metil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1- carboxamida (0,348 g, 0,729 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,261 g, 1,093 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-metil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-1,4-diazepano-1-carboxamida como óleo (0,143 g, 42,7 %).
[575] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,78 - 1,74 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 460,2(M++1).
[576] Exemplo 50. Composto 21380: (2S,6R)-2,6-Dimetil-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[577] [Etapa 1] 4-(((2S,6R)-2,6-Dimetil-N-fenilmorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[578]
[579] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,083 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 2,6-dimetilmorfolina (0,168 ml, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-(((2S,6R)-2,6-dimetil-N-fenilmorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,392 g, 82,4 %).
[580] [Etapa 2] (2S,6R)-N-(4-(Hidrazinacarbonil)benzil)- 2,6-dimetil-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[581]
[582] Uma mistura de 4-(((2S,6R)-2,6-dimetil-N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,392 g, 1,025 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,968 ml, 20,499 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título (2S,6R)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-2,6-dimetil-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,380 g, 96,9 %, óleo incolor).
[583] [Etapa 3] (2S,6R)-2,6-Dimetil-N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[584]
[585] Uma solução de (2S,6R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-2,6-dimetil-N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,337 g, 0,881 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,110 ml, 0,793 mmol) e trietilamina (0,183 ml, 1,322 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título (2S,6R)-2,6-dimetil- N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,316 g, 75,0 %).
[586] [Etapa 4] Composto 21380
[587]
[588] Uma mistura de (2S,6R)-2,6-dimetil-N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,316 g, 0,660 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,236 g, 0,991 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título (2S,6R)-2,6-dimetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,110 g, 36,2 %).
[589] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,67 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 1,04 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LRMS (ES) m/z 461,2 (M++1).
[590] Exemplo 51. Composto 21381: 4-(Terc-butil)-N-fenil- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[591] [Etapa 1] 4-((4-(Terc-butil)-N-fenilpiperazina-1-
[592]
[593] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,083 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 1-(terc-butil)piperazina (0,265 g, 1,865 mmol), e agitada por 8 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-(terc-butil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo vermelho (0,440 g, 86,4 %).
[594] [Etapa 2] 4-(Terc-butil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[595]
[596] Uma mistura de 4-((4-(terc-butil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,733 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,692 ml, 14,651 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 100,0 incolor).
[597] [Etapa 3] 4-(Terc-butil)-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[598]
[599] Uma solução de 4-(terc-butil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,400 g, 0,977 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,122 ml, 0,879 mmol) e trietilamina (0,203 ml, 1,465 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,300 g, 60,8 %).
[600] [Etapa 4] Composto 21381
[601]
[602] Uma mistura de 4-(terc-butil)-N-fenil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,300 g, 0,593 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,212 g, 0,890 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,120 g, 41,5 %).
[603] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, 2H, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,05 (dd, 2H, J = 8,5, 1,1 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,29 (s, 4H), 2,20 (s, 4H), 1,11 (s, 9H); LRMS(ES) m/z 488,2(M++1).
[604] Exemplo 52. Composto 21382: 4-(Terc-butil)-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida
[605] [Etapa 1] 4-((4-(Terc-butil)-N-fenilpiperazina-1-
[606]
[607] A uma solução agitada de metil 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato (0,300 g, 1,157 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,010 ml, 5,785 mmol) e triphosgene (0,275 g, 0,926 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 1-(terc-butil)piperazina (0,247 g, 1,736 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((4-(terc-butil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo vermelho (0,450 g, 91,0 %).
[608] [Etapa 2] 4-(Terc-butil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[609]
[610] Uma mistura de 4-((4-(terc-butil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,400 g, 0,936 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,884 ml, 18,713 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,400 g, 100,0 %, óleo incolor).
[611] [Etapa 3] 4-(Terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida
[612]
[613] Uma solução de 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,400 g, 0,936 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,117 ml, 0,842 mmol) e trietilamina (0,195 ml, 1,403 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,330 g, 67,4 %).
[614] [Etapa 4] Composto 21382
[615]
[616] Uma mistura de 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,336 g, 0,642 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,229 g, 0,963 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,130 g, 40,1 %).
[617] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 3,28 (s, 4H), 2,41 (s, 4H), 0,90 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 506,2 (M++1).
[618] Exemplo 53. Composto 21383: 4-(Terc-butil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida
[619] [Etapa 1] 4-(Terc-butil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida
[620]
[621] Uma solução de 4-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,472 g, 1,104 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 52, anidrido 2,2-difluoroacético (0,108 ml, 0,994 mmol) e trietilamina (0,112 ml, 0,806 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- N-fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,419 g, 75,1 %).
[622] [Etapa 2] Composto 21383
[623]
[624] Uma mistura de difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,419 g, 0,829 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,296 g, 1,243 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-(terc-butil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,210 g, 52,0 %).
[625] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz,), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 7,05 - 6,80 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,28 - 3,27 (m, 4H), 2,41 - 2,40 (m, 4H), 1,01 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 488,2 (M++1).
[626] Exemplo 54. Composto 21384: 4-(2-Hidroxietil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-
[627]
[628] N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,100 g, 0,232 mmol) preparado no Exemplo 32, 2-iodoetan-1-ol (0,048 g, 0,278 mmol) e carbonato de césio (0,113 g, 0,348 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (4 ml) à temperatura ambiente e, então, a solução foi aquecida a refluxo por 17 h e resfriada para temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna (Waters, C18; solução aquosa de acetonitrila a 0,1 % / solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 % = 5 % a 75 %), e a fração que contém o produto foi passada através de um cartucho de SPE (PL-HCO3 MPresin) para gerar o produto bruto que foi subsequentemente submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(2-hidroxietil)-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,014 g, 12,7 %).
[629] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 4,95 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,33 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,74 (brs, 1H),2,54 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,40 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 476,3 (M+ + 1).
[630] Exemplo 55. Composto 21385: (3S,5R)-3,5-Dimetil-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[631]
[632] Uma solução de (3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetil-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida (1,160 g, 2,111 mmol) em etanol (20 ml) foi lentamente tratada na temperatura ambiente com 10 % de Pd/C (200 mg), e agitada na mesma temperatura sob a atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título (3S,5R)-3,5-dimetil- N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida foi obtido sem purificação adicional (1,000 g, 103,1 %, óleo amarelo).
[633] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H), J = 8,4 Hz, 7,28 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 - 7,02 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,22 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
[634] Exemplo 56. Composto 21386: (3R,5S)-3,4,5-Trimetil- N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[635]
[636] Uma solução de (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,200 g, 0,435 mmol) preparada no Exemplo 55, CH3I (0,041 ml, 0,653 mmol) e carbonato de césio (0,284 g, 0,871 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título (3R,5S)-3,4,5- trimetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,017 g, 8,2 %).
[637] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,66 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,50 (brs, 2H), 2,23 (brs, 3H), 2,04 (brs, 2H), 0,98 (brs, 6H); LRMS (ESI) m/z 474,1 (M+ + H).
[638] Exemplo 57. Composto 21387: (3R,5S)-4-Acetil-3,5- dimetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[639]
[640] Uma solução de (3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,200 g, 0,435 mmol) preparada no Exemplo 55 e trietilamina (0,121 ml, 0,871 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada a 0 °C com cloreto de acetila (0,046 ml, 0,653 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 80 %) para gerar o composto do título (3R,5S)-4- acetil-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,083 g, 38,0 %).
[641] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,67 (brs, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,75 (s, 2H), 1,07 (brs, 6H); MS (ESI) m/z 502,4 (M+ + H).
[642] Exemplo 58. Composto 21388: (3R,5S)-3,5-Dimetil-4- (metilsulfonil)-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[643]
[644] Uma solução de (3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,100 g, 0,221 mmol) preparada no Exemplo 55 e trietilamina (0,045 g, 0,441 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada a 0 °C com cloreto de metanossulfonila (0,030 g, 0,265 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 100 %) para gerar o composto do título (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-N- fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,063 g, 53,1 %).
[645] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,04 - 7,02 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,96 - 3,93 (m, 2H), 3,61 (d, 2H, J = 13,3 Hz), 2,84 (dd, 2H, J = 13,1, 4,6 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI) m/z 538,0 (M+ + H).
[646] Exemplo 59. Composto 21389: 1,1-Dióxido de N-(4- fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[647] [Etapa 1] 4-(((4-Fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila
[648]
[649] Uma solução de 4-fluoroanilina (0,500 g, 4,500 mmol) e 4-formilbenzoato de metila (0,776 g, 4,725 mmol) em diclorometano (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,815 g, 17,999 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-(((4-fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido laranja (1,119 g, 95,9 %).
[650] [Etapa 2] 4-((N-(4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[651]
[652] Uma solução de 4-(((4- fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,928 mmol) preparada na Etapa 1, 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,287 g, 2,121 mmol), triphosgene (0,286 g, 0,964 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,002 ml, 11,571 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de dietiléter (20 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 4-((N-(4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,817 g, 100,8 %).
[653] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[654]
[655] 4-((N-(4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,817 g, 1,943 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,835 ml, 38,862 mmol) em etanol (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-fluorofenil)- N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido rosa (0,417 g, 51,0 %).
[656] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[657]
[658] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,417 g, 0,991 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,274 ml, 1,983 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,155 ml, 0,892 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-fluorofenil)- N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,464 g, 90,7 %).
[659] [Etapa 5] Composto 21389
[660]
[661] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-fluorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,464 g, 0,899 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,321 g, 1,348 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,326 g, 72,8 %).
[662] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,10 - 6,98 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 4H), 2,87 - 2,80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499,03 (M+ + 1).
[663] Exemplo 60. Composto 21390: 1,1-Dióxido de N-(4- metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[664] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[665]
[666] Uma solução de 1-isocianato-4-metoxibenzeno (0,500 g, 3,352 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,449 g, 3,319 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,541 g, 56,8 %).
[667[Etapa 2] 4-((N-(4-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[668]
[669] 1,1-Dióxido de N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,541 g, 1,903 mmol) preparada na Etapa 1, 4- (bromometil)benzoato de metila (0,436 g, 1,903 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,076 g, 1,903 mmol) foram misturados a 0 °C em N,N-dimetilformamida (10 ml) e, então, agitados à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4- metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma amarela (0,670 g, 81,4 %).
[670] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[671]
[672] 4-((N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,670 g, 1,550 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,551 g, 30,993 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma amarela (0,670 g, 100,0 %).
[673] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[674]
[675] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida 1,1-dióxido (0,670 g, 1,549 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,428 ml, 3,098 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,242 ml, 1,394 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida 1,1-dióxido como óleo incolor (0,510 g, 62,3 %).
[676] [Etapa 5] Composto 21390
[677]
[678] Uma mistura de N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida 1,1-dióxido (0,242 g, 0,458 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,164 g, 0,687 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom claro (0,170 g, 72,7 %).
[679] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (s, 5H), 2,82 - 2,74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511,36 (M+ + 1).
[680] Exemplo 61. Composto 21391: 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[681] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[682]
[683] Uma solução de 4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,970 mmol), triphosgene (0,317 g, 1,067 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,694 ml, 9,700 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,138 g, 1,018 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,456 g, 100,0 %).
[684] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[685]
[686] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,460 g, 0,978 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,924 ml, 19,555 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,460 g, 100,0 %).
[687] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[688]
[689] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,460 g, 0,978 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,203 ml, 1,467 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,122 ml, 0,880 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,249 g, 45,0 %).
[690] [Etapa 4] Composto 21391
[691]
[692] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,239 g, 0,422 mmol) preparada na Etapa 3 e reagente de Burgess (0,151 g, 0,633 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,162 g, 70,0 %).
[693] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,48 - 7,43 (m, 4H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 4H), 0,87 - 2,84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 549,4 (M+ + 1).
[694] Exemplo 62. Composto 21392: 1,1-Dióxido de N-(3- fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[695] [Etapa 1] 4-((N-(3-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[696]
[697] Uma solução fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,157 mmol), triphosgene (0,378 g, 1,273 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (2,021 ml, 11,571 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,164 g, 1,215 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-fluorofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,461 g, 94,8 %).
[698] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[699]
[700] Uma mistura de 4-((N-(3-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,450 g, 1,070 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,011 ml, 21,405 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,450 g, 100,0 %).
[701] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[702]
[703] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,450 g, 1,070 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,223 ml, 1,605 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,134 ml, 0,963 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-fluorofenil)- N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,064 g, 11,5 %).
[704] [Etapa 4] Composto 21392
[705]
[706] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-fluorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,054 g, 0,104 mmol) preparada na Etapa 3 e reagente de Burgess (0,037 g, 0,156 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-fluorofenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,040 g, 77,0 %).
[707] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,74 - 3,71 (m, 4H), 2,88 - 2,86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499,1 (M+ + 1).
[708] Exemplo 63. Composto 21393: 1,1-Dióxido de N-(3- bromofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[709] [Etapa 1] 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[710]
[711] Uma solução bromofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,937 mmol), triphosgene (0,306 g, 1,031 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,636 ml, 9,369 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,133 g, 0,984 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-bromofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,451 g, 100,0 %).
[712] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3-bromofenil)-N-(4-
[713]
[714] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,460 g, 0,956 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,903 ml, 19,113 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- bromofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,460 g, 100,0 %).
[715] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-bromofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[716]
[717] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-bromofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,460 g, 0,956 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,199 ml, 1,433 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,120 ml, 0,860 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- bromofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,083 g, 15,1 %).
[718] [Etapa 4] Composto 21393
[719]
[720] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-bromofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,073 g, 0,127 mmol) preparada na Etapa 3 e reagente de Burgess (0,045 g, 0,190 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-bromofenil)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,064 g, 90,5 %).
[721] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 2,87 - 2,85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 559,2, 561,3 (M+ + 1).
[722] Exemplo 64. Composto 21394: 1,1-Dióxido de N-(4- clorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[723] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[724]
[725] Uma solução de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (0,300 g, 2,219 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,358 g, 2,330 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,626 g, 94,1 %).
[726] [Etapa 2] 4-((N-(4-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[727]
[728] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,732 mmol) preparada na Etapa 1 e hidreto de sódio (60,00 %, 0,083 g, 2,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi misturada a 0 °C com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,416 g, 1,818 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,583 g, 77,1 %).
[729] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[730]
[731] Uma mistura de 4-((N-(4-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,560 g, 1,282 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,211 ml, 25,635 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,397 g, 70,9 %).
[732] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[733]
[734] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,397 g, 0,909 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,189 ml, 1,363 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,114 ml, 0,818 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco
[735] [Etapa 5] Composto 21394
[736]
[737] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,069 g, 0,129 mmol) preparada na Etapa 4 e reagente de Burgess (0,046 g, 0,193 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,053 g, 80,1 %).
[738] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 - 7,32 (m, 2H), 7,01 - 6,99 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 4H), 2,87 - 2,84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 515,3 (M+ + 1).
[739] Exemplo 65. Composto 21395: 1,1-Dióxido de N-(3- clorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[740] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[741]
[742] Uma solução de 1-cloro-3-isocianatobenzeno (0,305 g, 2,256 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,287 ml, 2,369 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,651 g, 99,9 %).
[743] [Etapa 2] 4-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[744]
[745] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,732 mmol) preparada na Etapa 1, 4-(bromometil)benzoato de metila (0,416 g, 1,818 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,083 g, 2,078 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,750 g, 99,1 %).
[746] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[747]
[748] Uma mistura de 4-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,750 g, 1,717 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,621 ml, 34,332 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,750 g, 100,0 %).
[749] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-clorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[750]
[751] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,750 g, 1,717 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,357 ml, 2,575 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,215 ml, 1,545 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,254 g, 27,8 %).
[752] [Etapa 5] Composto 21395
[753]
[754] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,254 g, 0,477 mmol) preparada na Etapa 4 e reagente de Burgess (0,170 g, 0,715 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,185 g, 75,4 %).
[755] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,19 - 7,17 (m, 1H), 7,11 - 7,10 (m, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 4H), 2,88 - 2,85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 515,3 (M+ + 1).
[756] Exemplo 66. Composto 21396: 4-(2-Hidroxi-2- metilpropil)-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[757]
[758] Uma mistura de N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,100 g, 0,232 mmol) preparada no Exemplo 32, 2,2-dimetiloxirano (0,022 g, 0,301 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,101 ml, 0,579 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)- N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,040 g, 34,3 %).
[759] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,97 - 4,92 (m, 2H), 3,29 - 3,28 (m, 4H), 2,48 - 2,46 (m, 4H), 2,06 (s, 2H), 1,14 (s, 6H)); LRMS (ES) m/z 504,2 (M++1).
[760] Exemplo 67. Composto 21397: 1,1-Dióxido de N- isopropil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[761] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-isopropiltiomorfolina-4- carboxamida
[762]
[763] Uma solução de 2-isocianatopropano (2,000 g, 23,499 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (3,335 g, 24,674 mmol) em dietiléter (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-isopropiltiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (3,830 g, 74,0 %).
[764] [Etapa 2] 4-((N-isopropil-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[765]
[766] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- isopropiltiomorfolina-4-carboxamida (1,730 g, 7,853 mmol) preparada na Etapa 1 e hidreto de sódio (60,00 %, 0,346 g, 8,639 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C 4-(bromometil)benzoato de metila (1,979 g, 8,639 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-isopropil-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,599 g. 19,3 %).
[767] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-isopropiltiomorfolina-4- carboxamida
[768]
[769] Uma solução de 4-((N-isopropil-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,550 g, 1,493 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,410 ml, 29,855 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 120 °C por 1 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-isopropiltiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,224 g, 40,7 %).
[770] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-isopropil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[771]
[772] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-isopropiltiomorfolina-4- carboxamida (0,214 g, 0,581 mmol) preparada na Etapa 3, trietilamina (0,121 ml, 0,871 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,073 ml, 0,523 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- isopropil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,088 g, 32,6 %).
[773] [Etapa 5] Composto 21397
[774]
[775] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-isopropil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,088 g, 0,189 mmol) preparada na Etapa 4 e reagente de Burgess (0,067 g, 0,284 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-isopropil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina- 4-carboxamida como óleo marrom (0,460 g, 543,8 %).
[776] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,74 - 3,73 (m, 4H), 2,96 - 2,93 (m, 4H), 1,29 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ES) m/z 447,1 (M+ + 1).
[777] Exemplo 68. Composto 21398: N-metil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[778] [Etapa 1] 4-((Morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de met
[779]
[780] Uma solução de 4-(aminometil)benzoato de metila (2,000 g, 9,918 mmol), cloreto de morfolina-4-carbonila (1,635 g, 10,910 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (5,183 ml, 29,755 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((morfolina-4-carboxamido)metil)benzoate de metila como sólido branco (2,200 g, 79,7 %).
[781] [Etapa 2] 4-((N-Metilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[782]
[783] A uma solução agitada de 4-((morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,078 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,065 g, 1,617 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com iodeto de metila (0,074 ml, 1,186 mmol), e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N- metilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,210 g, 67,1 %).
[784] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- metilmorfolina-4-carboxamida
[785]
[786] Uma mistura de carboxamido)metil)benzoato de metila (0,210 g, 0,723 mmol) preparada na Etapa 2 e hidrato de hidrazina (0,683 ml, 14,465 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-metilmorfolina-4-carboxamida, 0,210 g, 100,0 %, óleo incolor).
[787] [Etapa 4] N-metil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[788]
[789] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- metilmorfolina-4-carboxamida (0,196 g, 0,670 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,084 ml, 0,603 mmol) e trietilamina (0,139 ml, 1,006 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-metil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,115 g, 44,4 %).
[790] [Etapa 5] Composto 21398
[791]
[792] Uma mistura de N-metil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,115 g, 0,296 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,106 g, 0,444 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-metil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor0 (0,080 g, 73,3 %).
[793] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,31 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,84 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 371,2 (M++1).
[794] Exemplo 69. Composto 21399: N-etil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[795] [Etapa 1] 4-((N-etilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[796]
[797] A uma solução agitada de 4-((morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado sódio (60,00 %, 0,065 g, 1,617 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com iodeto de etila (0,095 ml, 1,186 mmol), e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-etilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,135 g, 41,1 %).
[798] [Etapa 2] N-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[799]
[800] Uma mistura de 4-((N-etilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,135 g, 0,444 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,419 ml, 8,870 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-etil-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida, 0,135 g, 100,0 %, óleo incolor).
[801] [Etapa 3] N-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[802]
[803] Uma solução de N-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,190 g, 0,620 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,117 g, 0,558 mmol) e trietilamina (0,094 g, 0,930 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,120 g, 48,3 %).
[804] [Etapa 4] Composto 21399
[805]
[806] Uma mistura de N-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,120 g, 0,300 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,107 g, 0,450 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-etil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,080 g, 69,8 %).
[807] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,48 (dd, 2H, J = 8,0, 0,6 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,71 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,31 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,22 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,18 - 1,15 (m, 3H)); LRMS (ES) m/z 385,2 (M++1).
[808] Exemplo 70. Composto 21400: N-propil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[809] [Etapa 1] 4-((N-propilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[810]
[811] A uma solução agitada de 4-((morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,065 g, 1,617 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1-bromopropano (0,108 ml, 1,186 mmol), e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-propilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,097 g, 28,3 %).
[812] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- propilmorfolina-4-carboxamida
[813]
[814] Uma mistura de 4-((N-propilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,097 g, 0,305 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,288 ml, 6,093 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- propilmorfolina-4-carboxamida, 0,090 g, 92,8 %, óleo incolor).
[815] [Etapa 3] N-propil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[816]
[817] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- propilmorfolina-4-carboxamida (0,087 g, 0,272 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,051 g, 0,244 mmol) e trietilamina (0,041 g, 0,407 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-propil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,081 g, 72,0 %).
[818] [Etapa 4] Composto 21400
[819]
[820] Uma mistura de N-propil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,081 g, 0,195 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,070 g, 0,292 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-propil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,050 g, 64,8 %).
[821] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,51 (s, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,31 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,63 - 1,58 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz); LRMS (ES) m/z 399,2 (M++1).
[822] Exemplo 71. Composto 21401: N-butil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[823] [Etapa 1] 4-((N-butilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[824]
[825] A uma solução agitada de 4-((morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,065 g, 1,617 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1-iodobutano (0,135 ml, 1,186 mmol), e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-butilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,195 g, 54,4 %).
[826] [Etapa 2] N-butil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[827]
[828] Uma mistura de 4-((N-butilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,195 g, 0,583 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,551 ml, 11,661 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-butil-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida, 0,190 g, 97,4 %, óleo incolor).
[829] [Etapa 3] N-butil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[830]
[831] Uma solução (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,188 g, 0,562 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,106 g, 0,506 mmol) e trietilamina (0,085 g, 0,843 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-butil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,132 g, 54,8 %).
[832] [Etapa 4] Composto 21401
[833]
[834] Uma mistura de N-butil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,132 g, 0,307 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,110 g, 0,460 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-butil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,100 g, 79,1 %).
[835] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (dd, 2H, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 4H), 3,31 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,58 - 1,53 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 2H), 0,94 - 0,92 (m, 3H)); LRMS (ES) m/z 413,2 (M++1).
[836] Exemplo 72. Composto 21402: 1-Metil-3-fenil-1- propil-3-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)ureia
[837] [Etapa 1] 4-((3-Metil-1-fenilureido)metil)benzoato de metila
[838]
[839] Uma solução de metil 4-((fenilamino)metil)benzoato (2,000 g, 8,290 mmol), metil amina (2,00 M solução, 6,218 ml, 12,436 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (7,220 ml, 41,452 mmol) e triphosgene (1,968 g, 6,632 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((3-metil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,500 g, 60,6 %).
[840] [Etapa 2] 4-((3-Metil-1-fenil-3- propilureido)metil)benzoato de metila
[841]
[842] A uma solução agitada de 4-((3-metil-1- fenilureido)metil)benzoato de metila (0,400 g, 1,341 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 2,011 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1- bromopropano (0,134 ml, 1,475 mmol), e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((3-metil-1-fenil-3-propilureido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,220 g, 48,2 %).
[843] [Etapa3] 1-(4-(Hidrazinacarbonil)benzil)-3-metil-1- fenil-3-propilureia
[844]
[845] Uma solução de 4-((3-metil-1-fenil-3- propilureido)metil)benzoato de metila (0,220 g, 0,646 mmol) preparada na Etapa 2 e hidrato de hidrazina (0,610 ml, 12,925 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3-metil-1- fenil-3-propilureia como óleo incolor (0,210 g, 95,5 %).
[846] [Etapa 4] 1-Metil-3-fenil-1-propil-3-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia
[847]
[848] Uma solução de 1-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3- metil-1-fenil-3-propilureia (0,210 g, 0,617 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,117 g, 0,555 mmol) e trietilamina (0,094 g, 0,925 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1-metil-3-fenil-1-propil-3-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia como óleo incolor (0,230 g, 85,4 %).
[849] [Etapa 5] Composto 21402
[850]
[851] Uma mistura de 1-metil-3-fenil-1-propil-3-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)ureia (0,231 g, 0,529 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,189 g, 0,794 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1-metil-3-fenil-1-propil-3- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)ureia como óleo incolor (0,050 g, 22,6 %).
[852] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,05 - 7,03 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,47 - 1,46 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz);LRMS (ES) m/z 419,2 (M++1).
[853] Exemplo 73. Composto 21403: N-fenil-4-(piridin-2- il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[854] [Etapa 1] 4-((N-fenil-4-(piridin-2-il)piperazina-1-
[855]
[856] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,300 g, 1,244 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di- isopropiletilamina (1,083 ml, 6,218 mmol) e triphosgene (0,295 g, 0,995 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1-(piridin-2-il)piperazina (0,199 ml, 1,368 mmol), e agitada por 4 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-fenil-4-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,391 g, 73,0 %).
[857] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil- 4-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida
[858]
[859] Uma mistura il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,391 g, 0,908 mmol) preparada na Etapa 1 e hidrato de hidrazina (0,858 ml, 18,169 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-4-(piridin-2- il)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,390 g, 99,7
[860] [Etapa 3] N-fenil-4-(piridin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[861]
[862] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N fenil-4-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida (0,391 g, 0,908 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,172 g, 0,817 mmol) e trietilamina (0,138 g, 1,362 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-fenil-4-(piridin-2- il)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,435 g, 91,0 %).
[863] [Etapa 4] Composto 21403
[864]
[865] Uma mistura de N-fenil-4-(piridin-2-il)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,435 g, 0,826 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,295 g, 1,239 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-fenil-4-(piridin-2-il)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,320 g, 76,2 %).
[866] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 - 8,15 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,41 (s, 8H); LRMS (ES) m/z 433,35 (M++1).
[867] Exemplo 74. Composto 21404: 2-((2S,6R)-2,6-Dimetil- 4-(fenil(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamoil)piperazin-1-il)acetato de etila
[868]
[869] Uma solução de (3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,300 g, 0,653 mmol) preparada no Exemplo 55, 2- bromoacetato de etila (0,164 g, 0,979 mmol) e carbonato de césio (0,425 g, 1,306 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(fenil(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamoil)piperazin-1-il)acetato de etila como óleo incolor (0,100 g, 28,1 %).
[870] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 3,67 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 1,29 - 1,24 (m, 3H), 0,94 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ES) m/z 546,2 (M++1).
[871] Exemplo 75. Composto 21405: N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[872] [Etapa 1] 4-((N-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[873]
[874] A uma solução agitada de 4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,810 g, 2,619 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di-isopropiletilamina (2,281 ml, 13,095 mmol) e triphosgene (0,622 g, 2,095 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,249 ml, 2,881 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,080 g, 97,6 %).
[875] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[876]
[877] Uma mistura de 4-((N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (1,080 g, 2,557 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,415 ml, 51,136 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as micro- ondas. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida, 1,000 g, 92,6 %, óleo incolor).
[878] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamida
[879]
[880] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (3-(trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,895 g, 2,119 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,401 g, 1,907 mmol) e trietilamina (0,322 g, 3,178 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,930 g, 84,7 %).
[881] [Etapa 4] Composto 21405
[882]
[883] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,930 g, 1,794 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,641 g, 2,691 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,600 g, 66,9 %).
[884] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,54 - 7,36 (m, 5H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 4H), 3,30 - 3,27 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 501,0 (M++1).
[885] Exemplo 76. Composto 21406: N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[886] [Etapa 1] 4-(((4- (Trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila
[887]
[888] Uma solução de 4-(trifluorometil)anilina (1,000 g, 6,207 mmol), 4-formilbenzoato de metila (1,121 g, 6,827 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,973 g, 9,310 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-(((4- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,670 g, 34,9 %).
[889] [Etapa 2] 4-((N-(4-(trifluorometil)fenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[890]
[891] A uma solução agitada de 4-(((4- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila g, 2,166 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di-isopropiletilamina (1,400 g, 10,831 mmol) e triphosgene (0,514 g, 1,733 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,208 g, 2,383 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-(trifluorometil)fenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,850 g, 92,9 %).
[892] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[893]
[894] Uma mistura de 4-((N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,859 g, 2,034 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,921 ml, 40,672 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida, 0,800 g, 93,1 %, óleo incolor).
[895] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamida
[896]
[897] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (4-(trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,795 g, 1,882 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,356 g, 1,694 mmol) e trietilamina (0,286 g, 2,823 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,481 g, 49,3 %).
[898] [Etapa 5] Composto 21406
[899]
[900] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,481 g, 0,928 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,265 g, 1,113 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,210 g, 45,2 %).
[901] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,56 - 3,54 (m, 4H), 3,31 - 3,28 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 501,0 (M++1).
[902] Exemplo 77. Composto 21407: N-(3-fluorofenil)-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[903] [Etapa 1] N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida.
[904]
[905] Uma mistura de 4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,349 g, 0,937 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,885 ml, 18,743 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida, 0,340 g, 97,4 %, óleo incolor).
[906] [Etapa 2] N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[907]
[908] Uma solução de N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,306 g, 0,822 mmol) preparada na Etapa 1, anidrido trifluoroacético (0,155 g, 0,740 mmol) e trietilamina (0,125 g, 1,233 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,316 g, 82,1 %).
[909] [Etapa 3] Composto 21407
[910]
[911] Uma mistura de N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,316 g, 0,675 mmol) preparada na Etapa 2 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,193 g, 0,810 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(3-fluorofenil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,200 g, 65,8 %).
[912] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,55 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 451,1 (M++1).
[913] Exemplo 78. Composto 21408: N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida
[914] [Etapa 1] 4-((N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[915] Uma solução de 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila (0,600 g, 1,262 mmol), morfolina (0,546 ml, 6,311 mmol) e carbonato de potássio (0,349 g, 2,524 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,450 g, 84,2 %).
[916] [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida
[917] Uma mistura de 4-((N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,470 g, 1,110 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,049 ml, 22,202 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida, 0,462 g, 98,3 %, óleo incolor).
[918] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)morfolina-4-carboxamida
[919] Uma solução de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida (0,462 g, 1,091 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido trifluoroacético (0,137 ml, 0,982 mmol) e trietilamina (0,227 ml, 1,637 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)- N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,380 g, 98,3 %).
[920] [Etapa 4] Composto 21408
[921] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida (0,380 g, 0,732 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,209 g, 0,878 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,180 g, 49,1 %).
[922] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,73 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,57 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,36 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 502,1 (M++1).
[923] Exemplo 79. Composto 21409: 1,1-Dióxido de N- (piridin-2-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[924] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[925] Uma solução de 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila (1,000 g, 2,455 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,659 g, 12,274 mmol) e carbonato de potássio (0,679 g, 4,909 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 40 °C por 12 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N- (piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma branca sólida (0,690 g, 69,7 %)
[926] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-2-il)tiomorfolina-4- carboxamida
[927] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,690 g, 1,710 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,659 ml, 34,205 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-2-il)tiomorfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,138 g, 20,0 %).
[928] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(piridin-2-il)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[929] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-2-il)tiomorfolina-4- carboxamida (0,138 g, 0,342 mmol) preparada na Etapa 2 em diclorometano (3 ml) foi adicionada a 0 °C trietilamina (0,071 ml, 0,513 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,043 ml, 0,308 mmol), e agitada por 5 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (piridin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,062 g, 36,3 %).
[930] [Etapa 4] Composto 21409
[931] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(piridin-2-il)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,062 g, 0,124 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,038 g, 0,161 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(piridin-2-il)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,008 g, 13,1 %).
[932] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (m, 1 H), 8,05 (dd, 2 H, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,68 (m, 1 H), 7,60 (dd, 2 H, J = 8,1, 1,2 hz), 7,08 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 3,77 (m, 4 H), 2,93 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 482,1 (M+ + H).
[933] Exemplo 80. Composto 21410: 1,1-Dióxido de N-(2- cloro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[934] [Etapa 1] 3-Cloro-4-((1,1-dioxido-N- feniltiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[935]
[936] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,932 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,236 g, 5,899 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-clorobenzoato de metila (1,347 g, 5,112 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 3-cloro-4-((1,1-dioxido-N- feniltiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,300 g, 75,7 %).
[937] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-cloro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida
[938] Uma mistura de 3-cloro-4-((1,1-dioxido-N- feniltiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (1,300 g, 2,975 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,892 ml, 59,509 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-cloro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,917 g, 70,5 %).
[939] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-cloro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[940] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2-cloro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida (0,300 g, 0,687 mmol) preparada na Etapa 2 em diclorometano (10 ml) foi adicionada a 0 °C trietilamina (0,143 ml, 1,030 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,086 ml, 0,618 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- cloro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,244 g, 66,7 %).
[941] [Etapa 4] Composto 21410
[942] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-cloro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,244 g, 0,458 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,142 g, 0,595 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- cloro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,167 g, 70,8 %).
[943] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 8,01 (dd, 1 H, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,37 (m, 2 H), 7,30 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,18 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,59 (m, 4 H), 2,95 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 513,23 (M+ + H).
[944] Exemplo 81. Composto 21411: 1,1-Dióxido de N-(2- cloro-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[945] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2-cloro-4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida
[946] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2-cloro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4- carboxamida (0,300 g, 0,687 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 80 em diclorometano (10 ml) foi adicionada a 0 °C trietilamina (0,143 ml, 1,030 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,067 ml, 0,618 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-cloro-4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)-N-feniltiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca sólida (0,171 g, 48,4 %).
[947] [Etapa 2] Composto 21411
[948] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-cloro-4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida (0,171 g, 0,332 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,103 g, 0,432 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- cloro-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- feniltiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,110 g, 66,7 %).
[949] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,99 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 51,3 Hz), 7,38 (m, 2 H), 7,30 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,18 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 497,37 (M+ + H).
[950] Exemplo 82. Composto 21412: 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[951] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[952] Uma solução de 1-isocianato-4- (trifluorometil)benzeno (0,500 g, 2,672 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,361 g, 2,672 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,714 g, 82,9 %).
[953] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[954] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,714 g, 2,215 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,089 g, 2,215 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,507 g, 2,215 mmol), e agitada por 16 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma branca (0,925 g, 88,8 %).
[955] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[956] 4-((1,1-Dioxido-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,638 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,602 ml, 12,753 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,222 g, 74,0 %).
[957] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[958] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,222 g, 0,472 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,130 ml, 0,943 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,074 ml, 0,424 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,233 g, 87,2 %).
[959] [Etapa 5] Composto 21412
[960] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,233 g, 0,411 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,147 g, 0,617 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,141 g, 62,5 %).
[961] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,61 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 2,91 (dd, 4H, J = 6,6, 4,0 Hz); LRMS (ESI) m/z 549,45 (M+ + H).
[962] Exemplo 83. Composto 21413: 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[963] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[964] Uma solução de 1-bromo-4-isocianatobenzeno (2,000 g, 10,100 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,365 g, 10,100 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (3,168 g, 94,1 %).
[965] [Etapa 2] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[966] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,001 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,120 g, 3,001 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,687 g, 3,001 mmol), e agitada por 16 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma branca (1,216 g, 84,2 %).
[967] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-bromofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[968] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,589 ml, 12,465 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-bromofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,204 g, 67,8 %).
[969] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-bromofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[970] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-bromofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,204 g, 0,423 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,117 ml, 0,846 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,066 ml, 0,380 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-bromofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,214 g, 87,7 %).
[971] [Etapa 5] Composto 21413
[972] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-bromofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,214 g, 0,371 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,132 g, 0,556 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-bromofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,178 g, 86,0 %).
[973] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,51 - 7,40 (m, 4H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,71 (dd, 4H, J = 6,8, 3,8 Hz), 2,91 - 2,83 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 559,16 (M+ + H).
[974] Exemplo 84. Composto 21414: N-(2,4-difluorofenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[975] [Etapa 1] 4-(((2,4- Dfluorofenil)amino)metil)benzoato de metila
[976] Uma solução de 2,4-difluoroanilina (0,500 g, 3,873 mmol), 4-formilbenzoato de metila (0,668 g, 4,066 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,903 g, 4,260 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((2,4- difluorofenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,496 g, 46,1 %).
[977] [Etapa 2] 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[978] A uma solução agitada de 4-(((2,4- difluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,496 g, 1,787 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (1,855 ml, 10,722 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,265 g, 0,894 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com Morfolina (0,172 ml, 1,966 mmol), e agitada por 16 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,618 g, 88,6 %).
[979] [Etapa 3] N-(2,4-difluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[980] 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,768 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,726 ml, 15,369 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(2,4-difluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,253 g, 84,3 %).
[981] [Etapa 4] N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[982] Uma solução de N-(2,4-difluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,253 g, 0,648 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,179 ml, 1,296 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,101 ml, 0,583 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida como espuma branca (0,228 g, 72,2 %).
[983] [Etapa 5] Composto 21414
[984] Uma mistura de N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,228 g, 0,468 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,167 g, 0,702 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar o composto do título N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,182 g, 82,9 %).
[985] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,65 - 6,50 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,35 - 3,28 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 469,11 (M+ + H).
[986] Exemplo 85. Composto 21415: N-(2-fluoro-4- metilfenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[987] [Etapa 1] 4-(((2-Fluoro-4- metilfenil)amino)metil)benzoato de metila
[988] Uma solução de 2-fluoro-4-metilanilina (0,500 g, 3,995 mmol), 4-formilbenzoato de metila (0,689 g, 4,195 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,931 g, 4,395 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((2-fluoro-4- metilfenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,748 g, 68,5 %).
[989] [Etapa 2] 4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[990] A uma solução agitada de 4-(((2-fluoro-4- metilfenil)amino)metil)benzoato de metila (0,748 g, 2,738 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (2,843 ml, 16,430 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,406 g, 1,369 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com Morfolina (0,263 ml, 3,012 mmol), e agitada por 16 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,618 g, 58,4 %).
[991] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[992] 4-((N-(4-fluoro-2-metilfenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,776 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,733 ml, 15,527 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,257 g, 85,8 %).
[993] [Etapa 4] N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[994] Uma solução de N-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,257 g, 0,666 mmol) preparada na Etapa 4 e trietilamina (0,184 ml, 1,332 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,104 ml, 0,599 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida como espuma branca (0,323 g, 100,6 %).
[995] [Etapa 5] Composto 21415
[996] Uma solução de N-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,323 g, 0,670 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,239 g, 1,004 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4- metilfenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,219 g, 70,4 %).
[997] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 465,03 (M+ + H).
[998] Exemplo 86. Composto 21416: 7-(Fenil(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[999] [Etapa 1] 7-((4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1000] Uma solução de 4-((fenilamino)metil)benzoato de terc-butila (2,000 g, 8,289 mmol), 2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,876 g, 8,289 mmol), triphosgene (1,968 g, 6,631 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (7,238 ml, 41,444 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min. e, então, por 3 h adicionais à temperatura ambiente. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 7-((4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido laranja (3,600 g, 88,0 %).
[1001] [Etapa 2] 7-((4- (Hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1002] 7-((4-(Metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (3,600 g, 7,293 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (7,085 ml, 145,867 mmol) em etanol (40 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 2 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título 7-((4-(hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila foi usado sem purificação adicional (3,600 g, 100,0 %, sólido branco).
[1003] [Etapa 3] 7-(Fenil(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1004] Uma solução de 7-((4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (3,600 g, 7,293 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (1,516 ml, 10,940 mmol) em diclorometano (100 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,816 ml, 6,564 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 7-(fenil(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,710 g, 39,8 %).
[1005] [Etapa 4] Composto 21416
[1006] 7-(Fenil(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,710 g, 2,900 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 1,037 g, 4,350 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 7-(fenil(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamoil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,230 g, 74,2 %).
[1007] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,20 (t, 4H, J = 5,5 Hz), 1,55 (t, 4H, J = 5,5 Hz), 1,43 (s, 9H), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz).
[1008] Exemplo 87. Composto 21417: N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1009] Uma solução de 7-(fenil(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,230 g, 2,152 mmol) preparada no Exemplo 86 e TFA (4,943 ml, 64,556 mmol) em diclorometano (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7- carboxamida como óleo amarelo claro (0,600 g, 59,1 %).
[1010] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 (brs, 1H),8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 4H), 3,15 - 3,13 (m, 4H), 1,65 - 1,62 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 472,2 (M+ + 1).
[1011] Exemplo 88. Composto 21418: 2-Acetil-N-fenil- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1012] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida (0,150 g, 0,318 mmol) preparada no Exemplo 87 e trietilamina (0,089 ml, 0,636 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada a 0 °C com cloreto de acetila (0,034 ml, 0,477 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 2-acetil-N-fenil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido amarelo (0,114 g, 69,8 %).
[1013] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,19 - 3,18 (m, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,55 (t, 4H, J = 5,5 Hz); LRMS (ES) m/z 514,1 (M+ + 1).
[1014] Exemplo 89. Composto 21419: 2-(Metilsulfonil)- N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1015] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida (0,150 g, 0,318 mmol) preparada no Exemplo 87 e trietilamina (0,088 ml, 0,636 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada a 0 °C com cloreto de metanossulfonila (0,037 ml, 0,477 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 60 %) para gerar o composto do título 2-(metilsulfonil)- N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido branco (0,097 g, 55,5 %).
[1016] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,18 (t, 4H, J = 5,5 Hz), 2,82 (s, 3H), 1,58 (t, 4H, J = 5,5 Hz); LRMS (ES) m/z 550,4 (M+ + 1).
[1017] Exemplo 90. Composto 21420: 2-Metil-N-fenil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1018] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida (0,150 g, 0,318 mmol) preparada no Exemplo 87 e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,036 ml, 0,477 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,135 g, 0,636 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 2-metil-N-fenil-N-(4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido branco (0,100 g, 64,7 %).
[1019] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,65 (brs, 4H), 3,16 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 1,67 (t, 4H, J = 5,4 Hz); LRMS (ES) m/z 486,3 (M+ + 1).
[1020] Exemplo 91. Composto 21421: 2-Etil-N-fenil-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1021] Uma solução de N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida (0,150 g, 0,318 mmol) preparada no Exemplo 87 e acetaldeído (0,027 ml, 0,477 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,135 g, 0,636 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 2-etil-N-fenil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido branco (0,014 g, 44,2 %).
[1022] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,89 (s, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,10 - 3,06 (m, 4H), 1,76 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 1,64 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 500,4 (M+ + 1).
[1023] Exemplo 92. Composto 21422: 4-Acetil-N-fenil- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-1,4- diazepano-1-carboxamida
[1024] [Etapa 1] 4-((4-Acetil-N-fenil-1,4-diazepano- 1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1025]
[1026] A uma solução agitada de 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 2,072 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,492 g, 1,658 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,810 ml, 10,361 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com 1- (1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (0,354 g, 2,487 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((4-acetil-N-fenil-1,4- diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,844 g, 99,5 %).
[1027] [Etapa 2] 4-Acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida
[1028] 4-((4-Acetil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,844 g, 2,061 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,002 ml, 41,222 mmol) em etanol (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título 4-acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,807 g, 95,6 %, sólido branco).
[1029] [Etapa 3] 4-Acetil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1- carboxamida
[1030] Uma solução de 4-acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida (0,807 g, 1,971 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,410 ml, 2,956 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,247 ml, 1,774 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-acetil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1- carboxamida como sólido branco (0,517 g, 51,9 %).
[1031] [Etapa 4] Composto 21422
[1032] 4-Acetil-N-fenil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-1,4-diazepano-1- carboxamida (0,517 g, 1,023 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,366 g, 1,534 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar o composto do título 4-acetil-N-fenil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-1,4-diazepano-1-carboxamida como sólido branco (0,211 g, 42,3 %).
[1033] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 4,86 - 4,85 (m, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 6H), 3,22 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,12 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,71 - 1,69 (m, 1H), 1,55 - 1,52 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 488,5 (M+ + 1).
[1034] Exemplo 93. Composto 21423: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida
[1035] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-fenil-1,4- diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1036] A uma solução agitada de 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,928 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,458 g, 1,543 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,684 ml, 9,642 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com 1- metil-1,4-diazepano (0,264 g, 2,314 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-fenil-1,4- diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,684 g, 88,8 %).
[1037] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida
[1038] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,684 g, 1,712 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,663 ml, 34,245 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,674 g, 98,5 %, sólido branco).
[1039] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida
[1040] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida (0,674 g, 1,687 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,351 ml, 2,531 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,165 ml, 1,519 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida como sólido branco (0,598 g, 74,2 %).
[1041] [Etapa 4] Composto 21423
[1042] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1- carboxamida (0,587 g, 1,229 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,439 g, 1,844 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metil-N-fenil-1,4-diazepano-1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,215 g, 38,1 %).
[1043] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,30 (t, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,12 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,06 - 6,77 (m, 3 H), 4,93 (s, 2 H), 3,47 (brs, 2 H). 3,15 (brs, 2 H), 2,64 - 2,57 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 1,84 (brs, 2 H); LRMS (ES) m/z 460,3(M+ + 1).
[1044] Exemplo 94. Composto 21424: N-(piridin-2-il)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1045] [Etapa 1] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida
[1046] 4-((N-(piridin-2-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,844 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,820 ml, 16,883 mmol) em etanol (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-2-il)morfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,300 g, 100,0 %, sólido amarelo claro).
[1047] [Etapa 2] N-(piridin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1048] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-2-il)morfolina-4- carboxamida (0,300 g, 0,844 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,176 ml, 1,266 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,114 ml, 0,760 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo claro (0,069 g, 18,1 %).
[1049] [Etapa 3] Composto 21424
[1050] N-(piridin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,069 g, 0,153 mmol) preparada na Etapa 2 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,055 g, 0,229 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica (com cartucho de Na2SO4 anidro anexo) para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 2,5 %) para gerar o composto do título N-(piridin-2-il)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina- 4-carboxamida como óleo incolor (0,003 g, 4,5 %).
[1051] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 - 8,39 (m, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 - 7,60 (m, 3H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,56 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,32 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 434,4 (M+ + 1).
[1052] Exemplo 95. Composto 21425: N-(pirimidin-2- il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1053] [Etapa 1] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (pirimidin-2-il)morfolina-4-carboxamida
[1054] 4-((N-(pirimidin-2-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,842 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,818 ml, 16,836 mmol) em etanol (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(pirimidin-2-il)morfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,300 g, 100,0 %, sólido amarelo).
[1055] [Etapa 2] N-(pirimidin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1056] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(pirimidin-2-il)morfolina-4- carboxamida (0,300 g, 0,842 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,175 ml, 1,263 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,105 ml, 0,758 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(pirimidin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo claro (0,034 g, 8,9 %).
[1057] [Etapa 3] Composto 21425
[1058] N-(pirimidin-2-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,034 g, 0,075 mmol) preparada na Etapa 2 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,027 g, 0,113 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica (com cartucho de Na2SO4 anidro anexo) para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(pirimidin-2-il)-N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina- 4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,006 g, 18,4 %).
[1059] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,56 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,47 - 3,46 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 435,3 (M+ + 1).
[1060] Exemplo 96. Composto 21426: N-(4-fluorofenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1061] [Etapa 1] 4-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1062] 4-(((4-Fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,928 mmol), cloreto de morfolina-4- carbonila (0,248 ml, 2,121 mmol), DMAP (0,016 ml, 0,096 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,246 g, 9,642 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (10 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,277 g, 38,6 %).
[1063] [Etapa 2] N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1064] 4-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,277 g, 0,744 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,723 ml, 14,876 mmol) em etanol (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título N-(4- fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,277 g, 100,0 %, sólido branco).
[1065] [Etapa 3] N-(4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1066] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,277 g, 0,744 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,155 ml, 1,116 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,100 ml, 0,669 mmol), agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-fluorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,050 g, 14,4 %).
[1067] [Etapa 4] Composto 21426
[1068] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,050 g, 0,107 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,038 g, 0,160 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título N-(4- fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,025 g, 52,0 %).
[1069] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 - 6,99 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 3,51 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 451,2 (M+ + 1).
[1070] Exemplo 97. Composto 21427: N-(piridin-3-il)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1071] [Etapa 1] 4-((Piridin-3-ilamino)metil)benzoato de metila
[1072] Uma solução de piridin-3-amina (0,500 g, 5,312 mmol) e 4-formilbenzoato de metila (1,308 g, 7,969 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,252 g, 10,625 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicional, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar o composto do título 4-((piridin-3- ilamino)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,458 g, 35,6 %).
[1073] [Etapa 2] 4-((N-(piridin-3-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1074] A uma solução agitada de 4-((piridin-3- ilamino)metil)benzoato de metila (0,450 g, 1,857 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,441 g, 1,486 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (1,622 ml, 9,287 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min., tratada na temperatura ambiente com morfolina (0,195 ml, 2,229 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 4-((N-(piridin-3-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,517 g, 78,3 %).
[1075] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)morfolina-4-carboxamida
[1076] 4-((N-(piridin-3-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila(0,160 g, 0,450 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,438 ml, 9,004 mmol) em etanol (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3-il)morfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,160 g, 100,0 %, sólido branco).
[1077] [Etapa 4] N-(piridin-3-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1078] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3-il)morfolina-4- carboxamida (0,322 g, 0,906 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,189 ml, 1,359 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,113 ml, 0,815 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-3-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,107 g, 26,2 %).
[1079] [Etapa 5] Composto 21427
[1080] N-(piridin-3-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,107 g, 0,237 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,085 g, 0,356 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-3-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,003 g, 2,9 %).
[1081] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,52 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 434,1 (M+ + 1).
[1082] Exemplo 98. Composto 21428: N-(2-fluorofenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1083] [Etapa 1] 4-(((2- Fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila
[1084] Uma solução de 2-fluoroanilina (0,500 g, 4,500 mmol) e 4-formilbenzoato de metila (1,108 g, 6,749 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,907 g, 8,999 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicional, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((2- fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,582 g, 49,9 %).
[1085] [Etapa 2] 4-((N-(2-Fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1086] A uma solução agitada de 4-(((2- fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,928 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,458 g, 1,543 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (1,684 ml, 9,642 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min., tratada na temperatura ambiente com morfolina (0,202 ml, 2,314 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,693 g, 96,5 %).
[1087] [Etapa 3] N-(2-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1088] 4-((N-(2-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,693 g, 1,861 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,808 ml, 37,218 mmol) em etanol (20 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de diclorometano (5 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título N-(2-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,422 g, 60,9 %).
[1089] [Etapa 4] N-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1090] Uma solução de N-(2-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,422 g, 1,133 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,237 ml, 1,700 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,142 ml, 1,020 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,303 g, 57,1 %).
[1091] [Etapa 5] Composto 21428
[1092] N-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,303 g, 0,647 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,231 g, 0,970 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(2-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,202 g, 69,3 %).
[1093] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,19 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 3,45 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,21 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 451,0 (M+ + 1).
[1094] Exemplo 99. Composto 21429: N-(2-cloro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1095] [Etapa 1] 3-Cloro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila
[1096] Uma solução de anilina (0,500 g, 5,369 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,215 g, 5,369 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com metil 4-(bromometil)-3- clorobenzoato (1,556 g, 5,906 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 3-cloro-4-((fenilamino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (1,490 g, 100,8 %).
[1097] [Etapa 2] 3-Cloro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1098] Uma solução de 3-cloro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (1,490 g, 5,404 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (1,283 g, 4,323 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,719 ml, 27,019 mmol) em diclorometano (60 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com morfolina (0,567 ml, 6,485 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 80 %) para gerar o composto do título 3-cloro-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,950 g, 92,8 %).
[1099] [Etapa 3] N-(2-cloro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[1100] 3-Cloro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (1,950 g, 5,015 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (4,875 ml, 100,296 mmol) em etanol (20 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título obtido N-(2-cloro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (1,950 g, 100,0 %, sólido branco).
[1101] [Etapa 4] N-(2-cloro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1102] Uma solução de N-(2-cloro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 0,772 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,161 ml, 1,157 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,097 ml, 0,694 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(2-cloro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,334 g, 89,4 %).
[1103] [Etapa 5] Composto 21429
[1104] N-(2-cloro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,434 g, 0,895 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,320 g, 1,343 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 70 %) para gerar o composto do título N-(2-cloro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,110 g, 26,3 %).
[1105] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,51 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,7 Hz).
[1106] Exemplo 100. Composto 21431: N-(2,6-difluoro- 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1107] [Etapa 1] 3,5-Difluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de terc-butila
[1108] Uma solução de anilina (0,350 g, 3,758 mmol) e 3,5-difluoro-4-formilbenzoato de terc-butila (1,001 g, 4,134 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,593 g, 7,516 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título 3,5-difluoro-4-((fenilamino)metil)benzoato de terc-butila foi usado sem purificação adicional (1,290 g, 107,5 %, óleo amarelo claro).
[1109] [Etapa 2] 3,5-Difluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de terc-butila
[1110] A uma solução agitada de 3,5-difluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de terc-butila (1,000 g, 3,131 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (40 ml) foram adicionados a 0 °C triphosgene (0,743 g, 2,505 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (2,734 ml, 15,657 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,327 ml, 3,758 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 3,5-difluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,737 g, 54,4 %).
[1111] [Etapa 3] Ácido 3,5-difluoro-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoico
[1112] 3,5-Difluoro-4-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de terc-butila (0,637 g, 1,473 mmol) preparado na Etapa 2 e hidróxido de lítio (0,071 g, 2,946 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em metanol (10 ml) / água (5 ml) e, então, agitados a 50 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com solução aquosa de ácido clorídrico de 1N (50 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por água e secos para gerar o composto do título ácido 3,5-difluoro-4-((N-fenilmorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoico como sólido branco (0,491 g, 88,6 %).
[1113] [Etapa 4] N-(2,6-difluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[1114] Uma solução de ácido 3,5-difluoro-4-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)benzoico (0,390 g, 1,036 mmol) preparada na Etapa 3, monoidrato de hidrazina (2,521 ml, 51,874 mmol), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (EDC, 0,397 g, 2,072 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-ol (HOBt, 0,280 g, 2,072 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,905 ml, 5,181 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(2,6-difluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,347 g, 85,8 %).
[1115] [Etapa 5] N-(2,6-difluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1116] Uma solução de N-(2,6-difluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,170 g, 0,435 mmol) preparada na Etapa 4 e trietilamina (0,091 ml, 0,653 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,049 ml, 0,392 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(2,6-difluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,116 g, 56,9 %).
[1117] [Etapa 6] Composto 21431
[1118] N-(2,6-difluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,227 g, 0,467 mmol) preparada na Etapa 5 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,167 g, 0,700 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 70 %) para gerar o composto do título N-(2,6-difluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,074 g, 33,9 %).
[1119] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,41 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,19 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 469,4 (M+ + 1).
[1120] Exemplo 101. Composto 21432: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1121] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2,6-difluorobenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1122] Uma solução de N-(2,6-difluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,170 g, 0,435 mmol) preparada na Etapa 4 do Exemplo 100 e trietilamina (0,091 ml, 0,653 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,049 ml, 0,392 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2,6-difluorobenzil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,116 g, 56,9 %).
[1123] [Etapa 2] Composto 21432
[1124] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2,6-difluorobenzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,427 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,153 g, 0,640 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 70 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6- difluorobenzil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,027 g, 14,0 %).
[1125] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,6 Hz); LRMS (ES) m/z 451,5 (M+ + 1).
[1126] Exemplo 102. Composto 21433: 1,1-Dióxido de N- (2,4-difluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1127] [Etapa 1] 4-((N-(2,4-difluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1128] A uma solução agitada de 4-(((2,4- difluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,721 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,749 ml, 4,328 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,107 g, 0,361 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,107 g, 0,793 mmol), e agitada por 16 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2,4-difluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,256 g, 80,9 %).
[1129] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1130] 4-((N-(2,4-difluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,256 g, 0,584 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,585 g, 11,678 mmol) em diclorometano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,4-difluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,150 g, 58,6 %).
[1131] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1132] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,150 g, 0,342 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,095 ml, 0,684 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,053 ml, 0,308 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,110 g, 60,2 %).
[1133] [Etapa 4] Composto 21433
[1134] 1,1-Dióxido de N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,110 g, 0,206 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,309 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,058 g, 54,1 %).
[1135] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,70 - 6,58 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 2,99 - 2,91 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 517,06 (M+ + H).
[1136] Exemplo 103. Composto 21434: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1137] [Etapa 1] 4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1138] A uma solução agitada de 4-(((2-fluoro-4- metilfenil)amino)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,732 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,760 ml, 4,391 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,109 g, 0,366 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,109 g, 0,805 mmol), e agitada por 16 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,231 g, 72,7 %).
[1139] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- metilfenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1140] 4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,231 g, 0,532 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,532 g, 10,633 mmol) em diclorometano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,149 g, 64,6 %).
[1141] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- metilfenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1142] Uma solução de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida 1,1- dióxido (0,150 g, 0,345 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,095 ml, 0,690 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,054 ml, 0,311 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma branca (0,139 g, 75,6 %).
[1143] [Etapa 4] Composto 21434
[1144] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,139 g, 0,261 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,093 g, 0,392 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-metilfenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom claro (0,084 g, 62,6 %).
[1145] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 6,98 - 6,88 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 4H), 2,78 - 2,71 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 513,05 (M+ + H).
[1146] Exemplo 104. Composto 21435: 1,1-Dióxido de N- (3-(furan-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1147] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1148] Uma solução de 1-bromo-3-isocianatobenzeno (3,145 ml, 25,250 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (3,447 g, 25,502 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (8,240 g, 97,9 %).
[1149] [Etapa 2] 4-((N-( 3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1150] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (8,240 g, 24,730 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 1,088 g, 27,203 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (6,231 g, 27,203 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-bromofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (11,900 g, 100,0 %).
[1151] [Etapa 3] 4-((N-(3-(furan-3-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1152] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,039 mmol) preparada na Etapa 2, ácido 3- furanilborônico (0,139 g, 1,246 mmol), dicloreto de [1,1'- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,034 g, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (1,009 g, 3,116 mmol) em água (3 ml) / 1,4-dioxano (12 ml) foi aquecida a 140 °C por 20 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-(furan-3-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido marrom (0,403 g, 82,8 %).
[1153] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1154] Uma mistura de 4-((N-(3-(furan-3-il)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,403 g, 0,860 mmol) preparado na Etapa 3 e monoidrato de hidrazina (0,812 ml, 17,203 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,229 g, 56,8 %).
[1155] [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-(3-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1156] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,229 g, 0,489 mmol) preparado na Etapa 4 e trietilamina (0,102 ml, 0,733 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,061 ml, 0,440 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- (furan-3-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,076 g, 27,5 %).
[1157] [Etapa 6] Composto 21435
[1158] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,076 g, 0,135 mmol) preparada na Etapa 5 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,048 g, 0,202 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (3-(furan-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,044 g, 60,2 %).
[1159] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,70 - 7,69 (m, 1H), 7,49 - 7,48 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 7,18 - 7,17 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,61 - 6,60 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,74 - 3,73 (m, 4H), 2,83 - 2,81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 547,41 (M+ + 1).
[1160] Exemplo 105. Composto 21436: 1,1-Dióxido de N- (3-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1161] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(3-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1162] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,039 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 104, ácido 3-piridinaborônico (0,153 g, 1,246 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 g, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (1,009 g, 3,116 mmol) em água (2 ml) / 1,4-dioxano (8 ml) foi aquecida a 140 °C por 20 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(3-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido marrom (0,402 g, 80,7 %).
[1163] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1164] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(3-(piridin- 3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,402 g, 0,858 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,810 ml, 17,160 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,403 g, 97,9 %).
[1165] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-(piridin-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1166] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,403 g, 0,840 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,175 ml, 1,261 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,105 ml, 0,756 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,333 g, 68,8 %).
[1167] [Etapa 4] Composto 21436
[1168] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-(piridin-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,333 g, 0,579 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,207 g, 0,868 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (3-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,178 g, 55,2 %).
[1169] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 - 8,82 (m, 1H), 8,66 - 8,65 (m, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 5H), 7,33 - 7,32 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,75 - 3,74 (m, 4H), 2,89 - 2,86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 558,25 (M+ + 1).
[1170] Exemplo 106. Composto 21437: 1,1-Dióxido de N- (3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1171] [Etapa 1] 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1172] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,039 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 104, ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico (0,207 g, 1,246 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 g, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (1,009 g, 3,116 mmol) em água (3 ml) / 1,4-dioxano (12 ml) foi aquecida a 140 °C por 20 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido marrom (0,486 g, 89,5 %).
[1173] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1174] Uma mistura de 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,486 g, 0,930 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,878 ml, 18,600 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,144 g, 29,6 %).
[1175] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1176] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,144 g, 0,276 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,057 ml, 0,413 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,034 ml, 0,248 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,019 g, 11,1 %).
[1177] [Etapa 4] Composto 21437
[1178] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,019 g, 0,031 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,011 g, 0,046 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,011 g, 59,4 %).
[1179] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,18 - 7,17 (m, 1H), 7,01 - 6,98 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,74 - 3,73 (m, 4H), 2,83 - 2,81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 601,34 (M+ + 1).
[1180] Exemplo 107. Composto 21438: 1,1-Dióxido de N- (3-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1181] [Etapa 1] 4-((N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1182] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,039 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 104, ácido 1-metil-1H-indazol-6-borônico (0,219 g, 1,246 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 g, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (1,009 g, 3,116 mmol) em água (3 ml) / 1,4-dioxano (12 ml) foi aquecida a 140 °C por 20 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido marrom (0,484 g, 87,5 %).
[1183] [Etapa 2] 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1184] Uma mistura de 4-((N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,484 g, 0,909 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,858 ml, 18,174 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,131 g, 27,1 %).
[1185] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1186] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,131 g, 0,246 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,051 ml, 0,369 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,031 ml, 0,221 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,095 g, 61,4 %).
[1187] [Etapa 4] Composto 21438
[1188] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-(1-metil- 1H-indazol-6-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,095 g, 0,151 mmol) preparada na Etapa 3 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,054 g, 0,227 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3- (1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,059 g, 63,5 %).
[1189] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,04 (m, 3H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 5H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,09 - 7,08 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,78 - 3,77 (m, 4H), 2,85 - 2,84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 611,2 (M+ + 1).
[1190] Exemplo 108. Composto 21439: 1,1-Dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1191] [Etapa 1] 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1192] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,000 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 104, ácido fenilborônico (0,146 g, 1,200 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,033 g, 0,050 mmol) e carbonato de césio (0,971 g, 3,000 mmol) em água (3 ml) / 1,4-dioxano (12 ml) foi aquecida a 140 °C por 20 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,411 g, 85,9 %).
[1193] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-3- il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1194] Uma mistura de 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,411 g, 0,859 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,811 ml, 17,177 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-([1,1'-bifenil]- 3-il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,320 g, 77,9 %).
[1195] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-3- il)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1196] Uma solução de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-3-il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,320 g, 0,669 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,139 ml, 1,003 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,084 ml, 0,602 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,326 g, 84,9 %).
[1197] [Etapa 4] Composto 21439
[1198] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-3-il)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,326 g, 0,567 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,203 g, 0,851 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-([1,1'-bifenil]- 3-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,192 g, 60,7 %).
[1199] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 1H), 2,85 - 2,82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 557,3 (M+ + 1).
[1200] Exemplo 109. Composto 21440: 1,1-Dióxido de N- (2-metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1201] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1202] Uma solução de 1-isocianato-2-metoxibenzeno (0,891 ml, 6,705 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,915 g, 6,772 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 min. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução de 1N- dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,810 g, 94,9 %).
[1203] [Etapa 2] 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1 dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1204] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,759 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,077 g, 1,934 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,443 g, 1,934 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título bruto 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila foi usado sem purificação adicional (0,530 g, 69,7 %, sólido branco).
[1205] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1206] Uma mistura de 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,510 g, 1,179 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,114 ml, 23,584 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,095 g, 18,6 %).
[1207] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-metoxifenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1208] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,095 g, 0,220 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,046 ml, 0,329 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,027 ml, 0,198 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,020 g, 17,2 %).
[1209] [Etapa 5] Composto 21440
[1210] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2- metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,020 g, 0,038 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,014 g, 0,057 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-metoxifenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,008 g, 43,0 %).
[1211] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz,), 7,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,69 - 3,66 (m, 4H), 2,66 - 2,63 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511,3 (M+ + 1).
[1212] Exemplo 110. Composto 21441: 1,1-Dióxido de N- (3-metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1213] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1214] Uma solução de 1-isocianato-3-metoxibenzeno (0,879 ml, 6,705 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,915 g, 6,772 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução de 1N- dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,920 g, 100,7 %).
[1215] [Etapa 2] 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1216] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,759 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,077 g, 1,934 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,443 g, 1,934 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,378 g, 49,7 %).
[1217] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1218] Uma mistura de 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,360 g, 0,832 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,786 ml, 16,648 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,342 g, 95,1 %).
[1219] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-metoxifenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1220] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,332 g, 0,718 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,149 ml, 1,077 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,090 ml, 0,646 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (3-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,335 g, 88,3 %).
[1221] [Etapa 5] Composto 21441
[1222] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3- metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,335 g, 0,634 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,227 g, 0,951 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-metoxifenil)- N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,232 g, 71,5 %).
[1223] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 6,56 - 6,63 (m, 1H), 6,62 - 6,61 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,75 - 3,72 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 511,3 (M+ + 1).
[1224] Exemplo 111. Composto 21442: 1,1-Dióxido de N- (m-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1225] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(mtolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1226]
[1227] Uma solução de 1-isocianato-3-metilbenzeno (0,968 ml, 7,510 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,025 g, 7,585 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução de 1N- dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (2,010 g, 99,7 %).
[1228] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1229] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,863 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,082 g, 2,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,470 g, 2,050 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,321 g, 41,4 %).
[1230] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1231] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,310 g, 0,744 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,703 ml, 14,886 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,230 g, 74,2 %).
[1232] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(m-tolil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1233] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,219 g, 0,526 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,109 ml, 0,789 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,066 ml, 0,473 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (m-tolil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,213 g, 79,0 %).
[1234] [Etapa 5] Composto 21442
[1235] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(m-tolil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,213 g, 0,416 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,149 g, 0,623 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(m-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,135 g, 65,4 %).
[1236] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 4H), 2,80 - 2,78 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 495,2 (M+ + 1).
[1237] Exemplo 112. Composto 21443: N-(4- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1238] [Etapa 1] N-(4-(metiltio)fenil)morfolina-4-
[1239]
[1240] Uma solução de (4- isocianatofenil)(metil)sulfano (2,000 g, 12,106 mmol) em dietiléter (50 ml) foi misturada à temperatura ambiente com morfolina (1,262 ml, 14,527 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução aquosa de ácido acético de 1N, e secos para gerar o composto do título N-(4- (metiltio)fenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (2,700 g, 88,4 %).
[1241] [Etapa 2] 4-((N-(4-(metiltio)fenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1242]
[1243] A uma solução agitada de N-(4- (metiltio)fenil)morfolina-4-carboxamida (1,010 g, 4,003 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,240 g, 6,004 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 min., tratada com 4-(bromometil)benzoato de metila (1,192 g, 5,204 mmol), e agitada na mesma temperatura por 10 min. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-(metiltio)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (1,270 g, 79,2 %).
[1244] [Etapa 3] 4-((N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1245] Uma solução de metil 4-((N-(4- (metiltio)fenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato (1,200 g, 2,996 mmol) preparada na Etapa 2 em diclorometano (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido meta- cloroperoxibenzoico (70,00 %, 1,551 g, 6,292 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 60 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-(metilsulfonil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (1,230 g, 94,9 %).
[1246] [Etapa 4] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (4-(metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[1247] Uma mistura de 4-((N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,911 g, 2,106 mmol) preparada na Etapa 3 e monoidrato de hidrazina (2,044 ml, 42,128 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida à temperatura ambiente por 1 h sob as microondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,600 g, 65,9 %).
[1248] [Etapa 5] N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[1249] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,340 g, 0,786 mmol) preparada na Etapa 4, anidrido trifluoroacético (0,098 ml, 0,708 mmol) e trietilamina (0,163 ml, 1,179 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(4- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,102 g, 24,6 %).
[1250] [Etapa 6] Composto 21443
[1251] Uma mistura de N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,065 g, 0,122 mmol) preparada na Etapa 5 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,038 g, 0,159 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,023 g, 36,9 %).
[1252] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,80 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,05 (s, 2 H), 3,49 (m, 4 H), 3,25 (m, 4 H), 3,16 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 511,22 (M+ + H).
[1253] Exemplo 113. Composto 21444: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[1254] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[1255] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,300 g, 0,694 mmol) preparada na Etapa 4 do Exemplo 112, anidrido 2,2- difluoroacético (0,068 ml, 0,624 mmol) e trietilamina (0,144 ml, 1,040 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,145 g, 40,9 %).
[1256] [Etapa 2] Composto 21444
[1257] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida (0,135 g, 0,264 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,082 g, 0,344 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (metilsulfonil)fenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,067 g, 51,4 %).
[1258] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,54 (t, 1 H, J = 51,4 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,49 (m, 4 H), 3,25 (m, 4 H), 3,16 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 493,30 (M+ + H).
[1259] Exemplo 114. Composto 21445: 1,1-Dióxido de N- (p-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1260] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1261]
[1262] Uma solução de 1-isocianato-4-metilbenzeno (1,000 g, 7,510 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,015 g, 7,510 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(p-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (1,931 g, 95,8 %).
[1263] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1264] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,118 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,045 g, 1,118 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,256 g, 1,118 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,207 g, 44,5 %).
[1265] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(p-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1266] 4-((1,1-Dioxido-N-(p-tolil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,207 g, 0,497 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,470 ml, 9,950 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1.1- dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,185 g, 89,4 %).
[1267] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(p-tolil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1268] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(p-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,093 g, 0,222 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,061 ml, 0,445 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,035 ml, 0,200 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(p-tolil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,110 g, 96,5 %, espuma marrom).
[1269] [Etapa 5] Composto 21445
[1270] 1,1-Dióxido de N-(p-tolil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,110 g, 0,215 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,077 g, 0,322 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (p-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,056 g, 52,7 %).
[1271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,78 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,32 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 495,02 (M+ + H).
[1272] Exemplo 115. Composto 21446: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1273] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1274] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(p-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,093 g, 0,222 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 114 e trietilamina (0,061 ml, 0,445 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,030 ml, 0,200 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,106 g, 96,4 %, espuma marrom).
[1275] [Etapa 2] Composto 21446
[1276] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,106 g, 0,214 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,077 g, 0,322 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(p- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,040 g, 39,4 %).
[1277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,06 - 6,75 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,78 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,32 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 477,00 (M+ + H).
[1278] Exemplo 116. Composto 21447: 1,1-Dióxido de N- (2-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1279] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1280] Uma solução de 1-fluoro-2-isocianatobenzeno (1,000 g, 7,293 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,986 g, 7,293 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,931 g, 97,2 %).
[1281] [Etapa 2] 4-((N-(2-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1282] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,102 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,044 g, 1,102 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,252 g, 1,102 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((N-(2- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,278 g, 60,1 %).
[1283] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1284] 4-((N-(2-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,278 g, 0,662 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,625 ml, 13,243 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluorofenil)- N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,248 g, 89,1 %).
[1285] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluorofenil)-N- (4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1286] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,124 g, 0,295 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,082 ml, 0,590 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,046 ml, 0,265 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(2-fluorofenil)-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,144 g, 94,5 %, espuma marrom clara).
[1287] [Etapa 5] Composto 21447
[1288] 1,1-Dióxido de N-(2-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,141 g, 0,273 mmol) preparado na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,098 g, 0,410 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (2-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,085 g, 62,8 %).
[1289] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,20 - 7,03 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 4H), 2,75 (t, 4H, J = 5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 499,17 (M+ + H).
[1290] Exemplo 117. Composto 21448: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1291] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1292] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,124 g, 0,295 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 116 e trietilamina (0,082 ml, 0,590 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,040 ml, 0,265 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,141 g, 95,9 %, espuma marrom clara).
[1293] [Etapa 2] Composto 21448
[1294] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,141 g, 0,283 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,101 g, 0,424 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,063 g, 46,2 %).
[1295] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 3,71 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,75 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 481,01 (M+ + H).
[1296] Exemplo 118. Composto 21449: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1297] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1298] Uma solução de 1-isocianato-2- (trifluorometil)benzeno (1,000 g, 5,344 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,722 g, 5,344 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,674 g, 97,2 %).
[1299] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1300] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 0,931 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,037 g, 0,931 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na mesma temperatura com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,213 g, 0,931 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano e secos para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,380 g, 86,7 %).
[1301] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1302] 4-((1,1-Dioxido-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,380 g, 0,807 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,762 ml, 16,142 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,317 g, 83,5 %).
[1303] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1304] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,159 g, 0,337 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,093 ml, 0,674 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,053 ml, 0,303 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-(2-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida, 0,181 g, 94,8 %, espuma marrom clara).
[1305] [Etapa 5] Composto 21449
[1306] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,181 g, 0,320 mmol) preparado na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,114 g, 0,479 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,100 g, 57,2 %).
[1307] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,55 - 7,39 (m, 4H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,67 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 549,24 (M+ + H).
[1308] Exemplo 119. Composto 21450: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1309] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1310] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,159 g, 0,337 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 118 e trietilamina (0,093 ml, 0,674 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,045 ml, 0,303 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,178 g, 96,3 %, espuma marrom clara).
[1311] [Etapa 2] Composto 21450
[1312] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,178 g, 0,325 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,116 g, 0,487 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- (trifluorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,103 g, 59,5 %).
[1313] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,7, 2,0 Hz), 7,55 - 7,37 (m, 4H), 7,08 - 6,72 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,67 (s, 4H), (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 531,00 (M+ + H).
[1314] Exemplo 120. Composto 21451: 1,1-Dióxido de N- (o-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1315] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1316]
[1317] Uma solução de 1-isocianato-2-metilbenzeno (1,000 g, 7,510 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,015 g, 7,510 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (1,941 g, 96,3 %).
[1318] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1319] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,118 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,045 g, 1,118 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,256 g, 1,118 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,367 g, 78,7 %).
[1320] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1321] 4-((1,1-Dioxido-N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,367 g, 0,880 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,831 ml, 17,604 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma branca (0,241 g, 65,6 %).
[1322] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(o-tolil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1323] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,120 g, 0,289 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,080 ml, 0,577 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,045 ml, 0,260 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(o-tolil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,141 g, 95,3 %, espuma marrom clara).
[1324] [Etapa 5] Composto 21451
[1325] 1,1-Dióxido de N-(o-tolil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,141 g, 0,275 mmol) preparado na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,098 g, 0,413 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (o-tolil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,077 g, 56,6 %).
[1326] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,22 (dddd, 3H, J = 14,3, 11,0, 8,1, 4,5 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 6,8, 2,2 Hz), 4,76 (s, 2H), 3,66 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,70 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,08 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 495,0 (M+ + H).
[1327] Exemplo 121. Composto 21452: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1328] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1329] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(o-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,120 g, 0,289 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 120 e trietilamina (0,080 ml, 0,577 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,039 ml, 0,260 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,137 g, 96,0 %, espuma marrom clara).
[1330] [Etapa 2] Composto 21451
[1331] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,137 g, 0,277 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,099 g, 0,416 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(o- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,051 g, 38,6 %).
[1332] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,39 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,28 - 7,15 (m, 4H), 7,08 - 6,68 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,70 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,08 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 477,1 (M+ + H).
[1333] Exemplo 122. Composto 21453: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1334] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1335] Uma solução de 1-isocianato-4-metoxibenzeno (3,800 g, 25,478 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (3,444 g, 25,478 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (6,875 g, 94,9 %).
[1336] [Etapa 2] 4-((N-(4-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1337] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,055 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,042 g, 1,055 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,242 g, 1,055 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((N-(4- metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,355 g, 77,8 %).
[1338] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1339] 4-((N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,355 g, 0,820 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,775 ml, 16,407 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma branca (0,350 g, 98,5 %).
[1340] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1341] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,175 g, 0,405 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,112 ml, 0,809 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,055 ml, 0,364 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida 1,1-dióxido, 0,199 g, 96,3 %, espuma marrom clara).
[1342] [Etapa 5] Composto 21453
[1343] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,199 g, 0,390 mmol) preparado na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,139 g, 0,585 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,094 g, 49,0 %).
[1344] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,06 - 6,74 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 3,79 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 2,78 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 493,12 (M+ + H).
[1345] Exemplo 123. Composto 21454: 1,1-Dióxido de N- (4-metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1346] [Etapa 1] 6-((N-(4-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[1347] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,055 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,042 g, 1,055 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,243 g, 1,055 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 6-((N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido branco (0,283 g, 61,8 %).
[1348] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1349] 6-((N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,283 g, 0,652 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,616 ml, 13,039 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,130 g, 45,9 %).
[1350] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-metoxifenil)-N- ((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1351] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,065 g, 0,150 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,041 ml, 0,299 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,023 ml, 0,135 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-metoxifenil)- N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin- 2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,076 g, 95,9 %, espuma marrom clara).
[1352] [Etapa 4] Composto 21454
[1353] 1,1-Dióxido de N-(4-metoxifenil)-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,076 g, 0,144 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,051 g, 0,215 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,020 g, 27,0 %).
[1354] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,37 (ddd, 1H, J = 8,2, 2,2, 0,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,80 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 3,71 (d, 4H, J = 5,6 Hz), 2,91 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 512,06 (M+ + H).
[1355] Exemplo 124. Composto 21455: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1356] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1357] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,065 g, 0,150 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 123 e trietilamina (0,041 ml, 0,299 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,020 ml, 0,135 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto 1,1-dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,073 g, 95,3 %, espuma marrom clara).
[1358] [Etapa 2] Composto 21455
[1359] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,073 g, 0,143 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,051 g, 0,214 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,028 g, 40,3 %).
[1360] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,78 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (t, 4H, J = 5,5 Hz), 2,91 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 494,1 (M+ + H).
[1361] Exemplo 125. Composto 21456: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[1362] [Etapa 1] 4-(((6-(Trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metila
[1363] Uma solução de 6-(trifluorometil)piridin-2- amina (10,000 g, 61,687 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metila (16,957 g, 74,024 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (16,010 ml, 92,530 mmol) em acetonitrila (150 ml) foi agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar o composto do título 4-(((6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (9,000 g, 47,0 %).
[1364] [Etapa 2] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila
[1365] Uma solução de 4-(((6-(trifluorometil)piridin- 2-il)amino)metil)benzoato de metila (6,000 g, 19,338 mmol) preparada na Etapa 1, cloroformato de 4-nitrofenila (7,796 g, 38,676 mmol) e K2CO3 (5,345 g, 38,676 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de papel para remover sólidos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 15 %) para gerar o composto do título 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (5,074 g, 55,2 %).
[1366] [Etapa 3] 4-((1,1-Dioxido-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1367] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,054 mmol) preparado na Etapa 2, 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,157 g, 1,159 mmol) e carbonato de potássio (0,291 g, 2,108 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em N,N-dimetilformamida (2 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,225 g, 45,2 %).
[1368] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[1369] 4-((1,1-Dioxido-N-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,225 g, 0,477 mmol) preparado na Etapa 3 e monoidrato de hidrazina (0,450 ml, 9,532 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,154 g, 68,6 %).
[1370] [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[1371] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,077 g, 0,164 mmol) preparada na Etapa 4 e trietilamina (0,045 ml, 0,327 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,026 ml, 0,147 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,084 g, 90,5 %, espuma marrom clara).
[1372] [Etapa 6] Composto 21456
[1373] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,084 g, 0,148 mmol) preparada na Etapa 5 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,053 g, 0,222 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,015 g, 18,3 %).
[1374] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,79 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,80 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,97 - 2,90 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 550,22 (M+ + H).
[1375] Exemplo 126. Composto 21457: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[1376] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[1377] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,077 g, 0,164 mmol) preparada na Etapa 4 do Exemplo 125 e trietilamina (0,045 ml, 0,327 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,022 ml, 0,147 mmol), agitada a 70 °C por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,086 g, 95,7 %, espuma marrom clara).
[1378] [Etapa 2] Composto 21457
[1379] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,086 g, 0,157 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,056 g, 0,235 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetonitrila / ácido fórmico = 5 % a 70 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,004 g, 4,7 %).
[1380] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,06 - 6,73 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 2,93 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 532,20 (M+ + H).
[1381] Exemplo 127. Composto 21458: 1,1-Dióxido de N- (4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1382] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1383] Uma mistura de 4-((N-(4-(terc-butil)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,368 g, 0,802 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,758 ml, 16,050 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,257 g, 69,8 %).
[1384] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1385] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,128 g, 0,279 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,058 ml, 0,419 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,035 ml, 0,251 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,097 g, 62,8 %).
[1386] [Etapa 3] Composto 21458
[1387] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,097 g, 0,175 mmol) preparada na Etapa 2 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,063 g, 0,263 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,071 g, 75,5 %).
[1388] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,87 (s, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 4H), 2,79 - 2,77 (m, 4H), 1,29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 537,2 (M+ + 1).
[1389] Exemplo 128. Composto 21459: 1,1-Dióxido de N- (4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1390] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1391] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,128 g, 0,279 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 127 e trietilamina (0,058 ml, 0,419 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,035 ml, 0,251 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,119 g, 79,7 %).
[1392] [Etapa 2] Composto 21459
[1393] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,119 g, 0,223 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,080 g, 0,334 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,067 g, 58,1 %).
[1394] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,06 - 6,75 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 4H), 2,82 - 2,74 (m, 4H), 1,29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 519,2 (M+ + 1).
[1395] Exemplo 129. Composto 21460: 1,1-Dióxido de N- (4-(terc-butil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1396] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1397] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,162 g, 0,340 mmol) e trietilamina (0,071 ml, 0,510 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,043 ml, 0,306 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,190 g, 97,6 %).
[1398] [Etapa 2] Composto 21460
[1399] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,190 g, 0,332 mmol) preparada na Etapa 1 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,119 g, 0,498 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc-butil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,104 g, 56,5 %).
[1400] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 2,79 - 2,73 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 555,2 (M+ + 1).
[1401] Exemplo 130. Composto 21461: 1,1-Dióxido de N- (4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1402] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1403] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,162 g, 0,340 mmol) e trietilamina (0,071 ml, 0,510 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,033 ml, 0,306 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,181 g, 96,0 %).
[1404] [Etapa 2] Composto 21461
[1405] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(terc- butil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,181 g, 0,326 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,117 g, 0,490 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(terc-butil)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,097 g, 55,4 %).
[1406] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 1,29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 537,2 (M+ + 1).
[1407] Exemplo 131. Composto 21462: N-benzil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1408] [Etapa 1] 4-((Benzilamino)metil)benzoato de metila
[1409] Uma solução de fenilmetanamina (1,000 g, 9,332 mmol), 4-formilbenzoato de metila (1,532 g, 9,332 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,956 g, 18,664 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4- ((benzilamino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,200 g, 50,4 %).
[1410] [Etapa 2] 4-((N-benzilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1411] A uma solução agitada de 4- ((benzilamino)metil)benzoato de metila (1,200 g, 4,700 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di-isopropiletilamina (4,093 ml, 23,500 mmol) e triphosgene (1,116 g, 3,760 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com morfolina (0,446 ml, 5,170 mmol), e agitada por 2 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-benzilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (1,200 g, 69,3 %).
[1412] [Etapa 3] N-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1413] Uma mistura de 4-((N-benzilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (1,200 g, 3,257 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (3,076 ml, 65,141 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-benzil- N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida, 1,200 g, 100,0 %, óleo incolor).
[1414] [Etapa 4] N-benzil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[1415] Uma solução de N-benzil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,679 g, 1,843 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,350 g, 1,659 mmol) e trietilamina (0,383 ml, 2,764 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-benzil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,700 g, 81,8 %).
[1416] [Etapa 5] Composto 21462
[1417] Uma mistura de N-benzil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,421 g, 0,906 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,324 g, 1,360 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-benzil-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,200 g, 49,4 %).
[1418] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 7,19 - 7,17 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,38 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 448,2 (M++1).
[1419] Exemplo 132. Composto 21463: N-(piridin-3- ilmetil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1420] [Etapa 1] 4-(((Piridin-3- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila
[1421] Uma solução de piridin-3-ilmetanamina (0,700 g, 6,473 mmol), 4-formilbenzoato de metila (1,063 g, 6,473 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,744 g, 12,946 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,839 g, 50,6 %).
[1422] [Etapa 2] 4-((N-(piridin-3-ilmetil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1423] A uma solução agitada de 4-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila (0,839 g, 3,273 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di-isopropiletilamina (2,858 ml, 16,367 mmol) e triphosgene (0,777 g, 2,619 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada na temperatura ambiente com morfolina (0,311 ml, 3,601 mmol), e agitada por 2 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((N-(piridin-3-ilmetil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo preto (0,850 g, 70,3 %).
[1424] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-3-ilmetil)morfolina-4-carboxamida
[1425] Uma mistura de 4-((N-(piridin-3- ilmetil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,850 g, 2,144 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,025 ml, 42,884 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-3-ilmetil)morfolina-4-carboxamida, 0,850 g, 100,0 %, óleo preto).
[1426] [Etapa 4] N-(piridin-3-ilmetil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[1427] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3-ilmetil)morfolina-4- carboxamida (0,899 g, 2,433 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,462 g, 2,190 mmol) e trietilamina (0,369 g, 3,650 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-3-ilmetil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo marrom (0,700 g, 61,8 %).
[1428] [Etapa 5] Composto 21463
[1429] Uma mistura de N-(piridin-3-ilmetil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,388 g, 0,834 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,298 g, 1,250 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-3-ilmetil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,050 g, 13,4 %).
[1430] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,13 - 8,11 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,38 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS(ES) m/z 449,11(M++1).
[1431] Exemplo 133. Composto 21464: N-(piridin-4- ilmetil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[1432] [Etapa 1] 4-(((Piridin-4- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila
[1433] Uma solução de piridin-4-ilmetanamina (0,700 g, 6,473 mmol), 4-formilbenzoato de metila (1,063 g, 6,473 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (2,744 g, 12,946 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((piridin-4- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila como óleo preto as (0,896 g, 54,0 %).
[1434] [Etapa 2] 4-((N-(piridin-4-ilmetil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1435] A uma solução agitada de 4-(((piridin-4- ilmetil)amino)metil)benzoato de metila (0,896 g, 3,496 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (20 ml) foram adicionados a 0 °C N,N-di-isopropiletilamina (2,259 g, 17,479 mmol) e triphosgene (0,830 g, 2,797 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,335 g, 3,845 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-((N-(piridin-4-ilmetil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo preto (0,850 g, 65,8 %).
[1436] [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-4-ilmetil)morfolina-4-carboxamida
[1437] Uma mistura de 4-((N-(piridin-4- ilmetil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,724 g, 1,826 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,829 g, 36,527 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-4-ilmetil)morfolina-4-carboxamida, 0,720 g, 99,5 %, óleo preto).
[1438] [Etapa 4] N-(piridin-4-ilmetil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[1439] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-4-ilmetil)morfolina-4- carboxamida (0,724 g, 1,960 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido trifluoroacético (0,372 g, 1,764 mmol) e trietilamina (0,297 g, 2,940 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(piridin-4-ilmetil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo marrom (0,200 g, 21,9 %).
[1440] [Etapa 5] Composto 21464
[1441] Uma mistura de N-(piridin-4-ilmetil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,148 g, 0,318 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,114 g, 0,477 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(piridin-4-ilmetil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,040 g, 28,1 %).
[1442] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, 2 H, J = 4,4 Hz), 8,12 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,16 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 4,45 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 3,38 (t, 4 H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 449,18 (M++1).
[1443] Exemplo 134. Composto 21465: N-(3-bromofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1444] [Etapa 1] N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina- 1-carb oxamida
[1445] Uma solução de 1-bromo-3-isocianatobenzeno (4,000 g, 20,200 mmol) e 1-metilpiperazina (2,023 g, 20,200 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (5,250 g, 87,2 %).
[1446] [Etapa 2] 4-((N-(3-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1447] A uma solução agitada de N-(3-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (5,280 g, 17,707 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 1,062 g, 26,561 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (4,812 g, 19,478 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (6,200 g, 75,4 %).
[1448] [Etapa 3] N-(3-bromofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1449] Uma mistura de 4-((N-(3-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,000 g, 2,154 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,034 ml, 43,072 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-bromofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida, 0,900 g, 90,0 %, óleo incolor).
[1450] [Etapa 4] N-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1451] Uma solução de N-(3-bromofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,956 g, 2,059 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,202 ml, 1,853 mmol) e trietilamina (0,428 ml, 3,088 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,242 g, 21,7 %).
[1452] [Etapa 5] Composto 21465
[1453] Uma mistura de N-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,242 g, 0,446 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,159 g, 0,669 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(3-bromofenil)-N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,152 g, 65,0 %).
[1454] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,88 (m, 1 H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,29 - 7,28 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 - 6,80 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,27 - 2,21 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 524,19 (M++1).
[1455] Exemplo 135. Composto 21466: N-(4-bromofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1456] [Etapa 1] N-(4-bromofenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[1457]
[1458] Uma solução de 1-bromo-4-isocianatobenzeno (0,629 ml, 5,050 mmol) e 1-metilpiperazina (0,556 ml, 5,050 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução de dietiléter de 1N, e secos para gerar o composto do título N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,480 g, 98,3 %).
[1459] [Etapa 2] 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1460] A uma solução agitada de N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,500 g, 1,677 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,101 g, 2,515 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,456 g, 1,845 mmol), e agitada por 8 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4- bromofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo incolor (0,588 g, 75,5 %).
[1461] [Etapa 3] N-(4-bromofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1462] Uma mistura de 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,588 g, 1,266 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,196 ml, 25,326 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-bromofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida, 0,580 g, 98,6 %, óleo incolor).
[1463] [Etapa 4] N-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1464] Uma solução de N-(4-bromofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,515 g, 1,109 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,174 g, 0,998 mmol) e trietilamina (0,168 g, 1,664 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,234 g, 38,9 %).
[1465] [Etapa 5] Composto 21466
[1466] Uma mistura de N-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,234 g, 0,431 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,154 g, 0,647 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-bromofenil)-N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,134 g, 59,2 %).
[1467] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,77 - 7,75 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,45 - 7,41 (m, 2 H), 7,06 (s, 0,25 H), 7,01 - 7,68 (m, 2 H), 6,93 (s, 0,5 H), 6,80 (s, 0,25 H), 4,96 (s, 2 H), 3,29 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 2,27 - 2,25 (m, 7 H); LRMS (ES) m/z 525,88 (M++1).
[1468] Exemplo 136. Composto 21467: N-(3-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1469] [Etapa 1] 4-(((3-Clorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[1470] Uma solução de 3-cloroanilina (0,498 ml, 4,703 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,198 g, 4,938 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,278 g, 5,174 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título 4-(((3-clorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo laranja (1,110 g, 80,4 %).
[1471] [Etapa 2] 4-((N-(3-clorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1472] Uma solução de 4-(((3-clorofenil)amino)metil)- 3-fluorobenzoato de metila (1,110 g, 3,779 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (0,897 g, 3,023 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (3,300 ml, 18,896 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4- metil piperazina (0,454 g, 4,535 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-clorofenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (1,440 g, 90,8 %).
[1473] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1474] 4-((N-(3-clorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,440 g, 3,430 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (3,334 ml, 68,591 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (1,350 g, 93,7 %, sólido branco).
[1475] [Etapa 4] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1476] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (1,000 g, 2,382 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,500 ml, 3,572 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,266 ml, 2,143 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título N-(3-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (1,330 g, 112,2 %, sólido amarelo claro).
[1477] [Etapa 5] Composto 21467
[1478] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 0,603 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,216 g, 0,905 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título N-(3-clorofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,168 g, 58,0 %).
[1479] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,4 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,14 - 7,12 (m, 2H), 7,06 - 6,80 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,38 (brs, 4H), 2,34 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 480,5 (M+ + 1).
[1480] Exemplo 137. Composto 21468: N-(4-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1481] [Etapa 1] 4-(((4-Clorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[1482] Uma solução de cloridrato de 4-cloroanilina (0,600 g, 3,658 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,154 g, 3,841 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,994 g, 4,024 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título de 4-(((4- clorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,623 g, 58,0 %).
[1483] [Etapa 2] 4-((N-( 4-clorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1484] Uma solução de 4-(((4-clorofenil)amino)metil)- 3-fluorobenzoato de metila (0,623 g, 2,121 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (0,504 g, 1,697 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,852 ml, 10,605 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4- metil piperazina (0,255 g, 2,545 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-clorofenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,811 g, 91,1 %).
[1485] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1486] 4-((N-(4-clorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,811 g, 1,932 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,877 ml, 38,630 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,791 g, 97,5 %, sólido branco).
[1487] [Etapa 4] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1488] Uma solução de N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,791 g, 1,884 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,395 ml, 2,826 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,211 ml, 1,695 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título N-(4-clorofenil)-N- (4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (1,020 g, 108,7 %, sólido amarelo claro).
[1489] [Etapa 5] Composto 21468
[1490] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 0,603 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,216 g, 0,905 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título N-(4-clorofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,137 g, 47,3 %).
[1491] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,0 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,39 (brs, 4H), 2,39 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 480,5 (M+ + 1).
[1492] Exemplo 138. Composto 21469: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1493] [Etapa 1] 4-Metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1494] Uma solução de 1-isocianato-2-metilbenzeno (0,943 ml, 7,510 mmol) e 1-metilpiperazina (0,827 ml, 7,510 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,500 g, 85,6 %).
[1495] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(o- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1496] A uma solução agitada de 4-metil-N-(o- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,700 g, 3,000 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,180 g, 4,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,889 g, 3,600 mmol), e agitada por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(o- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,500 g, 41,7 %).
[1497] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1498] Uma mistura de 3-fluoro-4-((4-metil-N-(o- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,252 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,182 ml, 25,033 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida, 0,289 g, 57,8 %, óleo incolor).
[1499] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metilN-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1500] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida (0,289 g, 0,723 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,126 ml, 1,158 mmol) e trietilamina (0,150 ml, 1,085 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,183 g, 56,5 %)
[1501] [Etapa 5] Composto 21469
[1502] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,183 g, 0,383 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,137 g, 0,575 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,090 g, 51,1 %).
[1503] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (s, 0,25H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 4,84 (s, 2H), 3,23 (t, , 4H, J = 4,9 Hz), 2,20 - 2,19 (m, 6H), 2,14 (t, 4H, J = 4,9 Hz); LRMS (ES) m/z 460,09 (M++1).
[1504] Exemplo 139. Composto 21470: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1505] [Etapa 1] 4-Metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1506] Uma solução de 1-isocianato-3-metilbenzeno (1,000 g, 7,510 mmol) e 1-metilpiperazina (0,752 g, 7,510 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 4-metil-N- (m-tolil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,510 g, 86,2 %).
[1507] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1508] A uma solução agitada de 4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,700 g, 3,000 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,180 g, 4,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,889 g, 3,600 mmol), e agitada por 10 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,590 g, 49,2 %).
[1509] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1510] Uma mistura de 3-fluoro-4-((4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,590 g, 1,477 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,395 ml, 29,539 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida, 0,581 g, 98,5 %, óleo incolor).
[1511] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1512] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida (0,580 g, 1,452 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,253 ml, 2,323 mmol) e trietilamina (0,302 ml, 2,178 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,540 g, 83,1 %).
[1513] [Etapa 5] Composto 21470
[1514] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,540 g, 1,131 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,404 g, 1,696 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,340 g, 65,4 %).
[1515] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,05 (s, 0,25H), 6,94 - 6,89 (m, 3,5H), 6,79 (s, 0,5H), 4,96 (s, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,24 - 2,22 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 460,41 (M++1).
[1516] Exemplo 140. Composto 21471: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1517] [Etapa 1] 4-Metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1518] Uma solução de 1-isocianato-4-metilbenzeno (1,000 g, 7,510 mmol) e 1-metilpiperazina (0,752 g, 7,510 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,400 g, 79,9 %).
[1519] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1520] A uma solução agitada de 4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,700 g, 3,000 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,180 g, 4,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,889 g, 3,600 mmol), e agitada por 10 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,630 g, 52,6 %).
[1521] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamida
[1522] Uma mistura de 3-fluoro-4-((4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,630 g, 1,577 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,490 ml, 31,542 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,622 g, 98,7 %).
[1523] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida
[1524] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamida (0,424 g, 1,061 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,104 ml, 0,955 mmol) e trietilamina (0,221 ml, 1,592 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,400 g, 78,9 %).
[1525] [Etapa 5] Composto 21471
[1526] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,362 g, 0,758 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,271 g, 1,137 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,180 g, 51,7 %).
[1527] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,11 - 7,09 (m, 2H), 7,05 (s, 0,25H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 4,95 (s, 2H), 3,28 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,23 - 2,18 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 460,34 (M++1).
[1528] Exemplo 141. Composto 21472: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1529] [Etapa 1] N-(2-metoxifenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[1530] Uma solução de 1-isocianato-2-metoxibenzeno (1,000 g, 6,705 mmol) e 1-metilpiperazina (0,672 g, 6,705 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título N-(2-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,500 g, 89,7 %).
[1531] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1532] A uma solução agitada de N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,700 g, 2,808 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,168 g, 4,212 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,832 g, 3,369 mmol), e agitada por 10 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(2- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,450 g, 38,6 %).
[1533] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1534] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(2-metoxifenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,450 g, 1,083 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,023 ml, 21,662 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,424 g, 94,2 %, óleo incolor).
[1535] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1536] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,424 g, 1,021 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,100 ml, 0,918 mmol) e trietilamina (0,212 ml, 1,531 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,362 g, 71,9 %).
[1537] [Etapa 5] Composto 21472
[1538] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,361 g, 0,732 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,261 g, 1,097 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,160 g, 47,6 %).
[1539] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,70 - 6,64 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,30 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,25 - 2,23 (m, 7H); LRMS(ES) m/z 477,26(M++1).
[1540] Exemplo 142. Composto 21473: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1541] [Etapa 1] N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[1542]
[1543] Uma solução de 1-isocianato-3-metoxibenzeno (1,000 g, 6,705 mmol) e 1-metilpiperazina (0,672 g, 6,705 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,450 g, 86,7 %).
[1544] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1545] A uma solução agitada de N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,700 g, 2,808 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,168 g, 4,212 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,832 g, 3,369 mmol), e agitada por 10 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(3- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,460 g, 39,4 %).
[1546] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1547] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,460 g, 1,107 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,046 ml, 22,144 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida, 0,456 g, 99,1 %, óleo incolor).
[1548] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1549] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,456 g, 1,098 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,107 ml, 0,988 mmol) e trietilamina (0,185 ml, 1,646 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,361 g, 66,7 %).
[1550] [Etapa 5] Composto 21473
[1551] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,361 g, 0,732 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,261 g, 1,097 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,150 g, 44,6 %).
[1552] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,85 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,04 - 6,78 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,22 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,15 (t, 4H, J = 5,0 Hz)); LRMS (ES) m/z 477,13 (M++1).
[1553] Exemplo 143. Composto 21474: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1554] [Etapa 1] 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1555] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,759 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,084 g, 2,110 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,443 g, 1,934 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo brilhoso (0,278 g, 36,5 %).
[1556] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1557] Uma mistura de 4-((N-(2-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,278 g, 0,642 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,606 ml, 12,842 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,161 g, 58,0 %)
[1558] [Etapa 3] Composto 21474
[1559] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,161 g, 0,372 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,077 ml, 0,558 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,036 ml, 0,335 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo brilhoso (0,124 g, 67,6 %).
[1560] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,05 - 6,75 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 2,64 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 493,2 (M+ + 1).
[1561] Exemplo 144. Composto 21475: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1562] [Etapa 1] 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1563] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,759 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,084 g, 2,110 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,443 g, 1,934 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,238 g, 31,3 %).
[1564] [Etapa 2] 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1565] Uma mistura de 4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,238 g, 0,551 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,521 ml, 11,025 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,135 g, 56,6 %).
[1566] [Etapa 3] Composto 21475
[1567] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,135 g, 0,312 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,065 ml, 0,468 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,031 ml, 0,281 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,119 g, 77,4 %).
[1568] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,05 - 6,76 (m, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 6,67 - 6,58 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 493,2 (M+ + 1).
[1569] Exemplo 145. Composto 21476: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1570] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1571] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,863 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,089 g, 2,236 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,470 g, 2,050 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,427 g, 55,0 %).
[1572] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1573] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,427 g, 1,025 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,968 ml, 20,505 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,419 g, 98,1 %).
[1574] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1575] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,419 g, 1,006 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,209 ml, 1,509 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,098 ml, 0,905 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,415 g, 83,4 %).
[1576] [Etapa 4] Composto 21476
[1577] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,415 g, 0,839 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,300 g, 1,259 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,300 g, 75,0 %).
[1578] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,06 - 6,74 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 477,1 (M+ + 1).
[1579] Exemplo 146. Composto 21477: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1580] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1581] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,517 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,169 g, 4,220 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,956 g, 3,869 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo brilhoso (1,130 g, 71,3 %).
[1582] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1583] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (1,130 g, 2,508 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,369 ml, 50,169 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,928 g, 82,1 %).
[1584] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1585] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,414 g, 0,919 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,191 ml, 1,378 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,115 ml, 0,827 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,502 g, 100,0 %).
[1586] [Etapa 4] Composto 21477
[1587] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,543 g, 0,994 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,355 g, 1,490 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % to 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,355 g, 67,6 %).
[1588] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,73 - 3,68 (m, 4H), 2,80 - 2,73 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529,1 (M+ + 1).
[1589] Exemplo 147. Composto 21478: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1590] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1591] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,414 g, 0,919 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 146 e trietilamina (0,191 ml, 1,378 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,090 ml, 0,827 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,475 g, 97,8 %).
[1592] [Etapa 2] Composto 21478
[1593] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,475 g, 0,899 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,321 g, 1,348 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (4-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,321 g, 70,0 %).
[1594] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,06 - 6,75 (m, 5H), 4,86 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 2,77 - 2,74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511 (M+ + 1).
[1595] Exemplo 148. Composto 21479: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1596] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(2-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1597] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,517 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,169 g, 4,220 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,956 g, 3,869 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(2-metoxifenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,582 g, 99,9 %).
[1598] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1599] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(2-metoxifenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (1,580 g, 3,507 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (3,313 ml, 70,147 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (1,580 g, 100,0 %).
[1600] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1601] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,500 g, 1,110 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,231 ml, 1,665 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,139 ml, 0,999 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,268 g, 44,2 %).
[1602] [Etapa 4] Composto 21479
[1603] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,268 g, 0,490 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,175 g, 0,736 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,175 g, 67,5 %).
[1604] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H, J =9,8, 1,6 Hz), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529 (M+ + 1).
[1605] Exemplo 149. Composto 21480: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1606] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1607] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,500 g, 1,110 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 148 e trietilamina (0,231 ml, 1,665 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,109 ml, 0,999 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,304 g, 51,8 %).
[1608] [Etapa 2] Composto 21480
[1609] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,304 g, 0,575 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,206 g, 0,863 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (2-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,206 g, 70,2 %).
[1610] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 9,9, 1,7 Hz), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 7,04 - 6,75 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,72 - 3,64 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511,1 (M+ + 1).
[1611] Exemplo 150. Composto 21481: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1612] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1613] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,517 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,169 g, 4,220 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,956 g, 3,869 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,110 g, 70,1 %).
[1614] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1615] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (1,110 g, 2,464 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (2,327 ml, 49,281 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,897 g, 80,8 %).
[1616] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1617] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,448 g, 0,994 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,207 ml, 1,492 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,124 ml, 0,895 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,416 g, 76,5 %).
[1618] [Etapa 4] Composto 21481
[1619] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,416 g, 0,761 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,272 g, 1,142 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,272 g, 67,6 %).
[1620] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 - 3,41 (m, 4H), 2,80 - 2,79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529 (M+ + 1).
[1621] Exemplo 151. Composto 21482: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1622] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1623] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,448 g, 0,994 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 150 e trietilamina (0,207 ml, 1,492 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,097 ml, 0,895 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como (0,525 g, 99,9 %).
[1624] [Etapa 2] Composto 21482
[1625] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,544 g, 1,029 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,368 g, 1,544 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,368 g, 70,0 %).
[1626] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,30 - 6,77 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,74 - 3,72 (m, 4H), 2,84 - 2,77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511,1 (M+ + 1).
[1627] Exemplo 152. Composto 21483: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1628] [Etapa 1] 4-((1,1-dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1629] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,727 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,179 g, 4,472 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,013 g, 4,099 mmol), e agitada por 1 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,690 g, 42,6 %).
[1630] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1631] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,690 g, 1,588 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,500 ml, 31,762 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura de ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,519 g, 75,2 %).
[1632] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1633] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,259 g, 0,596 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,124 ml, 0,894 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,075 ml, 0,536 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,172 g, 54,4 %).
[1634] [Etapa 4] Composto 21483
[1635] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,172 g, 0,324 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,116 g, 0,486 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,116 g, 69,8 %).
[1636] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 4H), 2,80 - 2,74 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 513 (M+ + 1).
[1637] Exemplo 153. Composto 21484: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1638] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1639] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,259 g, 0,596 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 152 e trietilamina (0,124 ml, 0,894 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,058 ml, 0,536 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,215 g, 70,4 %).
[1640] [Etapa 2] Composto 21484
[1641] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(m- tolil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,215 g, 0,420 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,150 g, 0,629 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (m-tolil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,150 g, 72,3 %).
[1642] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,07 - 6,77 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 2,81 - 2,73 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 495,1 (M+ + 1).
[1643] Exemplo 154. Composto 21485: 1,1-Dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1644] [Etapa 1] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1645] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (2,098 g, 6,297 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,252 g, 6,297 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min., tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (1,442 g, 6,297 mmol), e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (1 ml) e hexano (10 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (2,847 g, 93,9 %).
[1646] [Etapa 2] 4-((N-([1,1'-bifenil]-4-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1647] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol) preparado na Etapa 1, ácido fenilborônico (0,091 g, 0,748 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,605 g, 1,870 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-([1,1'-bifenil]- 4-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,283 g, 94,9 %).
[1648] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4- il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1649] 4-((N-([1,1'-bifenil]-4-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,283 g, 0,591 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,559 ml, 11,827 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,238 g, 84,1 %).
[1650] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4- il)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1651] Uma solução de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-4-il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,119 g, 0,250 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,069 ml, 0,500 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,039 ml, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida, 0,120 g, 83,5 %, óleo marrom).
[1652] [Etapa 5] Composto 21485
[1653] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,120 g, 0,209 mmol) preparado na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,075 g, 0,313 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,096 g, 82,3 %).
[1654] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 - 7,28 (m, 9H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,75 (m, 4H), 2,85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 557,27 (M+ + H).
[1655] Exemplo 155. Composto 21486: 1,1-Dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1656] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4- il)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1657] Uma solução de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-4-il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,119 g, 0,250 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 154 e trietilamina (0,069 ml, 0,500 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,028 ml, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida, 0,120 g, 86,2 %, óleo marrom).
[1658] [Etapa 2] Composto 21486
[1659] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,120 g, 0,216 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,077 g, 0,323 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,091 g, 78,4 %).
[1660] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,64 - 7,33 (m, 7H), 7,15 (t, 6H, J = 12,0 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 2,87 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 539,23 (M+ + H).
[1661] Exemplo 156. Composto 21487: 1,1-Dióxido de N- (4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1662] [Etapa 1] 4-((N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1663] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol), ácido (1-metil-1H-indazol-6-il)borônico (0,132 g, 0,748 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,605 g, 1,870 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,139 g, 41,9 %).
[1664] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1665] 4-((N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,139 g, 0,261 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,246 ml, 5,219 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,117 g, 84,2 %).
[1666] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1667] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,059 g, 0,110 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,030 ml, 0,220 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,017 ml, 0,099 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1- dióxido de (N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,060 g, 86,9 %, óleo marrom).
[1668] [Etapa 4] Composto 21487
[1669] 1,1-Dióxido de N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,060 g, 0,095 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,034 g, 0,143 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,031 g, 53,9 %).
[1670] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,00 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,80 (s, 4H), 2,90 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 611,2 (M+ + H).
[1671] Exemplo 157. Composto 21488: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1672] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1673] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,059 g, 0,110 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 156 e trietilamina (0,030 ml, 0,220 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,012 ml, 0,099 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,060 g, 89,5 %, óleo marrom).
[1674] [Etapa 2] Composto 21488
[1675] 1,1-Dióxido de N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,060 g, 0,095 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilammoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,034 g, 0,143 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,021 g, 36,6 %).
[1676] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,00 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 - 7,32 (m, 6H), 7,28 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,15 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 2,91 (d, 4H, J = 7,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 593,36 (M+ + H).
[1677] Exemplo 158. Composto 21489: 1,1-Dióxido de N- (4-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1678] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1679] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (0,092 g, 0,748 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,605 g, 1,870 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4- ((1,1-dioxido-N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,311 g, 104,1 %).
[1680] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1681] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,311 g, 0,649 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,613 ml, 12,970 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,230 g, 73,8 %).
[1682] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(piridin-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1683] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,115 g, 0,239 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,066 ml, 0,479 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,037 ml, 0,215 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1- dióxido de (N-(4-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida, 0,120 g, 87,1 %, óleo marrom).
[1684] [Etapa 4] Composto 21489
[1685] 1,1-Dióxido de N-(4-(piridin-3-il)fenil)-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,120 g, 0,208 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,312 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(piridin-3-il)fenil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,057 g, 49,5 %).
[1686] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (m, 1H, J = 2,4 Hz), 8,64 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,10 - 7,93 (m, 2H), 7,86 (dt, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,9, 4,8 Hz), 7,24 - 7,06 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 2,90 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 558,03 (M+ + H).
[1687] Exemplo 159. Composto 21490: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1688] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1689] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,115 g, 0,239 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 158 e trietilamina (0,066 ml, 0,479 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,027 ml, 0,215 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,120 g, 89,9 %, óleo marrom).
[1690] [Etapa 2] Composto 21490
[1691] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,120 g, 0,208 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,312 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,052 g, 46,5 %).
[1692] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,63 (dt, 1H, J = 4,8, 1,3 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,90 - 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,92 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 2,91 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 540,0 (M+ + H).
[1693] Exemplo 160. Composto 21491: 1,1-Dióxido de N- (4-(furan-3-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1694] [Etapa 1] 4-((N-(4-(furan-3-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1695] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol), ácido furan-3-ilborônico (0,084 g, 0,748 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,605 g, 1,870 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4- ((N-(4-(furan-3-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,330 g, 113,0 %).
[1696] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1697] 4-((N-(4-(furan-3-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,330 g, 0,704 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,665 ml, 14,087 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (furan-3-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,249 g, 75,4 %).
[1698] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1699] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,124 g, 0,265 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,073 ml, 0,531 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,041 ml, 0,239 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(4-(furan-3-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida, 0,131 g, 87,5 %, óleo marrom).
[1700] [Etapa 4] Composto 21491
[1701] 1,1-Dióxido de N-(4-(furan-3-il)fenil)-N-(4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,131 g, 0,232 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,083 g, 0,348 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(furan-3-il)fenil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido marrom (0,108 g, 85,2 %).
[1702] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,54 - 7,43 (m, 5H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 2,86 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 547,1 (M+ + H).
[1703] Exemplo 161. Composto 21492: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (furan-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1704] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(furan-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1705] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(furan-3- il)fenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,124 g, 0,265 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 160 e trietilamina (0,073 ml, 0,531 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,030 ml, 0,239 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título bruto foi usado sem purificação adicional (0,126 g, 86,9 %, óleo marrom).
[1706] [Etapa 2] Composto 21492
[1707] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(furan-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,126 g, 0,223 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,080 g, 0,335 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-(furan- 3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,095 g, 80,1 %).
[1708] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, 2H, J = 9,5, 3,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,54 - 7,35 (m, 5H), 7,13 - 6,54 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 2,85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 529,2 (M+ + H).
[1709] Exemplo 162. Composto 21493: 1,1-Dióxido de N- (4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1710] [Etapa 1] 4-((N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1711] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,623 mmol), ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico (0,124 g, 0,748 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,605 g, 1,870 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,277 g, 85,1 %).
[1712] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1713] 4-((N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,277 g, 0,531 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,501 ml, 10,613 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,253 g, 91,1 %).
[1714] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1715] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,126 g, 0,242 mmol) preparado na Etapa 2 e trietilamina (0,067 ml, 0,483 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,038 ml, 0,218 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,118 g, 78,9 %, óleo marrom).
[1716] [Etapa 4] Composto 21493
[1717] 1,1-Dióxido de N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,118 g, 0,191 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,068 g, 0,286 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,117 g, 102,5 %).
[1718] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (dd, 2H, J = 9,4, 2,9 Hz), 7,55 - 7,44 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 7,07 - 6,93 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 2,87 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 601,2 (M+ + H)
[1719] Exemplo 163. Composto 21494: 1,1-Dióxido de N- (4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1720] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1721] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,126 g, 0,242 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 162 e trietilamina (0,067 ml, 0,483 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,027 ml, 0,218 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,121 g, 83,4 %, óleo marrom).
[1722] [Etapa 2] Composto 21494
[1723] 1,1-Dióxido de N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,121 g, 0,196 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,070 g, 0,293 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,095 g, 83,1 %).
[1724] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,50 (dd, 4H, J = 11,2, 8,1 Hz), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,04 (ddd, 2H, J = 5,3, 3,8, 1,9 Hz), 6,95 - 6,74 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,93 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 3,76 (s, 4H), 2,87 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 583,3 (M+ + H).
[1725] Exemplo 164. Composto 21495: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1726] [Etapa 1] 7-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1727] Uma solução de 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (1,000 g, 3,857 mmol), triphosgene (0,916 g, 3,085 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,368 ml, 19,284 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,047 g, 4,628 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 7-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (1,970 g, 99,8 %).
[1728] [Etapa 2] 7-((2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1729] 7-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,980 g, 3,870 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (3,762 ml, 77,406 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (1,910 g, 96,5 %, sólido branco).
[1730] [Etapa 3] 7-((4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila
[1731] Uma solução de 7-((2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,910 g, 3,733 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,776 ml, 5,600 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,418 ml, 3,360 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (2,250 g, 102,2 %, sólido amarelo claro).
[1732] [Etapa 4] 7-((4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[1733] 7-((4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,910 g, 3,239 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 1,158 g, 4,859 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 7-((4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro (1,330 g, 71,8 %).
[1734] [Etapa 5] Composto 21495
[1735] Uma solução de 7-((4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (1,330 g, 2,327 mmol) preparada na Etapa 4 e ácido trifluoroacético (1,782 ml, 23,268 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido branco (0,686 g, 62,5 %).
[1736] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 10,0, 1,3 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,15 - 3,14 (m, 4H), 1,63 (t, 4H, J = 5,0 Hz); LRMS (ES) m/z 472,4 (M+ + 1).
[1737] Exemplo 165. Composto 21496: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-2- metil-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
[1738] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida (0,100 g, 0,212 mmol) preparada no Exemplo 164 e formaldeído (solução a 37,00 % em água, 0,024 ml, 0,318 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,090 g, 0,424 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna (Waters, C18; acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 % = 5 % a 75 %), e a fração contendo o produto foi passada através de um cartucho de SPE (resina de MP-HCO3) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-2-metil-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida como sólido branco (0,005 g, 4,9 %).
[1739] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,90 - 7,72 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 3,43 (s, 4H), 3,23 - 3,20 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,62 - 1,59 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486,0 (M+ + 1).
[1740] Exemplo 166. Composto 21497: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
[1741] [Etapa 1] 2-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[1742] Uma solução de 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (1,000 g, 3,857 mmol), triphosgene (0,916 g, 3,085 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,368 ml, 19,284 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,047 g, 4,628 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título 2-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (1,890 g, 95,8 %).
[1743] [Etapa 2] 2-((2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[1744] 2-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,890 g, 3,694 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (3,591 ml, 73,887 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (1,740 g, 92,1 %, sólido branco).
[1745] [Etapa 3] 2-((4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila
[1746] Uma solução de 2-((2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,740 g, 3,401 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,707 ml, 5,102 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,381 ml, 3,061 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (2,160 g, 107,7 %, sólido amarelo claro).
[1747] [Etapa 4] 2-((4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[1748] 2-((4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (2,160 g, 3,663 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 1,309 g, 5,495 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar o composto do título 2-((4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro (1,200 g, 57,3 %).
[1749] [Etapa 5] Composto 21497
[1750] Uma solução de 2-((4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(fenil)carbamoil)-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,200 g, 2,099 mmol) preparada na Etapa 4 e ácido trifluoroacético (1,607 ml, 20,994 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida como sólido branco (0,264 g, 26,7 %).
[1751] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,32 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,29 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 1,58 (t, 4H, J = 5,3 Hz).
[1752] Exemplo 167. Composto 21498: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-7- metil-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
[1753] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida (0,100 g, 0,212 mmol) preparada no Exemplo 166 e formaldeído (solução a 37,00 % em água, 0,024 ml, 0,318 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,090 g, 0,424 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna (Waters, C18; acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 % = 5 % a 75 %), e a fração contendo o produto foi passada através de um cartucho de SPE (resina de MP-HCO3) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-7- metil-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida como sólido branco (0,005 g, 4,9 %).
[1754] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (dd, 1H, J = 20,0, 12,0 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,33 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,34 - 3,33 (m, 8H), 1,69 (s, 3H), 1,60 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 486,0 (M+ + 1).
[1755] Exemplo 168. Composto 21499: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-7-etil- N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
[1756] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida (0,100 g, 0,212 mmol) preparada no Exemplo 166 e acetaldeído (0,018 ml, 0,318 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,090 g, 0,424 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna (Waters, C18; acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 % = 5 % a 75 %), e a fração contendo o produto foi passada através de um cartucho de SPE (resina de MP-HCO3) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-7-etil-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxamida como sólido branco (0,009 g, 8,5 %).
[1757] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,10 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,48 - 2,45 (m, 6H), 1,69 - 1,68 (m, 4H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 500,4 (M+ + 1).
[1758] Exemplo 169. Composto 21500: 7-Acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
[1759] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida (0,100 g, 0,212 mmol) preparada no Exemplo 166 e trietilamina (0,059 ml, 0,424 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,023 ml, 0,318 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 7-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida como óleo incolor (0,101 g, 92,7 %).
[1760] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,33 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,33 (s, 8H), 2,06 (s, 3H), 1,61 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 514,5 (M+ + 1).
[1761] Exemplo 170. Composto 21501: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-7- (metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxamida
[1762] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida (0,100 g, 0,212 mmol) preparada no Exemplo 166 e trietilamina (0,059 ml, 0,424 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,025 ml, 0,318 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-7- (metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxamida como óleo incolor (0,114 g, 97,8 %).
[1763] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 3,09 (t, 4H, J = 5,4 Hz), 2,75 (s, 3H), 1,73 (t, 4H, J = 5,5 Hz); LRMS (ES) m/z 550,4 (M+ + 1).
[1764] Exemplo 171. Composto 21502: 1,1-Dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1765] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-([1,1'-bifenil]-3- il)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1766] Uma solução de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-3-il)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,466 g, 0,974 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 108 e trietilamina (0,202 ml, 1,461 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,101 ml, 0,876 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; diclorometano / metanol = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- ([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,338 g, 62,7 %).
[1767] [Etapa 2] Composto 21502
[1768] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-([1,1'- bifenil]-3-il)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,338 g, 0,611 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,218 g, 0,916 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,223 g, 67,8 %).
[1769] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,51 - 7,33 (m, 9H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,08 - 6,74 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 4H), 2,87 - 2,79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 539,2 (M+ + 1).
[1770] Exemplo 172. Composto 21511: 1,1-Dióxido de N- (4-etilfenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1771] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1772] Uma solução de 1-etil-4-isocianatobenzeno (0,962 ml, 6,794 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,964 g, 7,134 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,910 g, 99,6 %).
[1773] [Etapa 2] 4-((N-(4-etilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1774] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,542 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformida (30 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,170 g, 4,250 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 4-(Bromometil)benzoato de metila (0,884 g, 3,577 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-etilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,300 g, 81,8 %).
[1775] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-etilfenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1776] Uma mistura de 4-((N-(4-etilfenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,000 g, 2,230 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,106 ml, 44,592 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (1,000 g, 100,0 %, sólido amarelo claro).
[1777] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-etilfenil)-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1778] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-etilfenil)- N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,500 g, 1,115 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,232 ml, 1,672 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,140 ml, 1,003 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N- (4-etilfenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,597 g, 98,3 %).
[1779] [Etapa 5] Composto 21511
[1780] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-etilfenil)- N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,597 g, 1,096 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,392 g, 1,645 mmol) em ácido trifluoroacético (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-etilfenil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,411 g, 71,2 %).
[1781] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 5H), 2,80 - 2,72 (m, 4H), 2,63 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz); LRMS (ES) m/z 527,07 (M+ + 1).
[1782] Exemplo 173. Composto 21512: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1783] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1784] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-etilfenil)- N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,500 g, 1,115 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 172 e trietilamina (0,232 ml, 1,672 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,109 ml, 1,003 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,574 g, 97,8 %).
[1785] [Etapa 2] Composto 21512
[1786] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,574 g, 1,090 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,390 g, 1,635 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- etilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,323 g, 58,3 %).
[1787] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 4H), 2,76 - 2,74 (m, 4H), 2,62 (q, 2H), 1,22 (t, 3H, J = 7,6 Hz); LRMS (ES) m/z 509,34 (M+ + 1).
[1788] Exemplo 174. Composto 21513: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1789] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1790] Uma solução de 1-isocianato-4- (trifluorometoxi)benzeno (0,735 ml, 4,923 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,699 g, 5,169 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,660 g, 99,7 %).
[1791] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[1792] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 2,956 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformida (30 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,142 g, 3,547 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 4-(Bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,738 g, 2,986 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo incolor (1,480 g, 99,3 %).
[1793] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1794] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (1,000 g, 1,982 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,872 ml, 39,647 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,805 g, 80,5 %, sólido branco).
[1795] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1796] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,400 g, 0,793 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,165 ml, 1,189 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,099 ml, 0,714 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,457 g, 96,0 %).
[1797] [Etapa 5] Composto 21513
[1798] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,457 g, 0,761 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,272 g, 1,142 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,259 g, 58,4 %).
[1799] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 4H), 2,88 - 2,80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 583,28 (M+ + 1).
[1800] Exemplo 175. Composto 21514: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1801] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1802] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,400 g, 0,793 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 174 e trietilamina (0,165 ml, 1,189 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,078 ml, 0,714 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,450 g, 97,4 %).
[1803] [Etapa 2] Composto 21514
[1804] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,450 g, 0,773 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,276 g, 1,159 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,210 g, 48,2 %).
[1805] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,91 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 4H), 2,88 - 2,80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 565,29 (M+ + 1).
[1806] Exemplo 176. Composto 21515: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1807] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1808] Uma solução de 1-(clorometil)-4- isocianatobenzeno (0,500 g, 2,983 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,403 g, 2,983 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,832 g, 92,1 %).
[1809] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1810] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 0,991 mmol) preparada na Etapa 1, 1-metilpiperazina (0,330 ml, 2,973 mmol) e carbonato de potássio (0,151 g, 1,090 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma frita plástica para remover sólidos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi diluído com dietiléter (10 ml) e agitada. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1- dióxido de N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,249 g, 68,6 %).
[1811] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1812] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,249 g, 0,679 mmol) preparada na Etapa 2 em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,027 g, 0,679 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 4-(Bromometil)- 3-fluorobenzoato de metila (0,168 g, 0,679 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 4 h adicional. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,182 g, 50,2 %).
[1813] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1814] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,171 g, 0,321 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,152 ml, 3,210 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em água (1 ml) / 1,4-dioxano (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom clara (0,116 g, 68,0 %).
[1815] [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1816] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,058 g, 0,109 mmol) preparada na Etapa 4 e trietilamina (0,030 ml, 0,218 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,017 ml, 0,098 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,058 g, 84,6 %, espuma marrom).
[1817] [Etapa 6] Composto 21515
[1818] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,058 g, 0,092 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,033 g, 0,138 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela clara (0,016 g, 28,8 %).
[1819] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,70 (d, 4H, J = 5,8 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,85 - 2,38 (m, 15H); LRMS (ESI) m/z 611,4 (M+ + H).
[1820] Exemplo 177. Composto 21516: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1821] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1822] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,058 g, 0,109 mmol) preparada na Etapa 4 do Exemplo 176 e trietilamina (0,030 ml, 0,218 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,012 ml, 0,098 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,054 g, 81,1 %, espuma marrom).
[1823] [Etapa 2] Composto 21516
[1824] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,054 g, 0,088 mmol) preparada na Etapa 1 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,032 g, 0,133 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como espuma amarela clara (0,023 g, 42,9 %).
[1825] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,71 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,12 - 2,50 (m, 15H); LRMS (ESI) m/z 593,1 (M+ + H).
[1826] Exemplo 178. Composto 21517: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1827] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1828] Uma solução de 1-bromo-4-isocianatobenzeno (2,000 g, 10,100 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,365 g, 10,100 mmol) em dietiléter (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (3,268 g, 97,1 %).
[1829] [Etapa 2] 4-((N-(4-Bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1830] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,500 g, 4,502 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,180 g, 4,502 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 4-(Bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,112 g, 4,502 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 4 h adicional. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 4-((N-(4-bromofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,314 g, 58,5 %).
[1831] [Etapa 3] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1832] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,601 mmol) preparada na Etapa 2, ácido piridin-3-ilborônico (0,089 g, 0,721 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,030 mmol) e carbonato de césio (0,584 g, 1,802 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4- ((1,1-dioxido-N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como espuma marrom (0,262 g, 87,7 %).
[1833] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1834] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,262 g, 0,527 mmol) preparada na Etapa 3 e monoidrato de hidrazina (0,249 ml, 5,266 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em água (1 ml) / 1,4- dioxano (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom clara (0,244 g, 93,2 %).
[1835] [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1836] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,122 g, 0,245 mmol) preparada na Etapa 4 e trietilamina (0,068 ml, 0,491 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,038 ml, 0,221 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,122 g, 83,8 %, espuma marrom).
[1837] [Etapa 6] Composto 21517
[1838] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,122 g, 0,206 mmol) preparado na Etapa 5 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,073 g, 0,308 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela clara (0,028 g, 23,8 %).
[1839] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,65 - 8,59 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,85 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,5, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,76 (d, 4H, J = 5,4 Hz), 2,87 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 576,13 (M+ + H).
[1840] Exemplo 179. Composto 21518: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1841] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1842] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,122 g, 0,245 mmol) preparada na Etapa 4 do Exemplo 178 e trietilamina (0,068 ml, 0,491 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,027 ml, 0,221 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,106 g, 75,0 %, espuma marrom).
[1843] [Etapa 2] Composto 21518
[1844] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,106 g, 0,184 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,066 g, 0,276 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela clara (0,024 g, 23,6 %).
[1845] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,85 (dt, 1H, J = 7,9, 2,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 7,9, 4,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,75 (d, 4H, J = 5,9 Hz), 2,87 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 558,3 (M+ + H).
[1846] Exemplo 180. Composto 21519: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1847] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1848] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,601 mmol) preparado na Etapa 2 do Exemplo 178, ácido piridin-4-ilborônico (0,089 g, 0,721 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,030 mmol) e carbonato de césio (0,584 g, 1,802 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(4- (piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como espuma marrom (0,175 g, 58,4 %).
[1849] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1850] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,175 g, 0,351 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,166 ml, 3,513 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em água (1 ml) / 1,4- dioxano (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom clara (0,160 g, 91,4 %).
[1851] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- (piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1852] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,075 g, 0,151 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,024 ml, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,073 g, 81,7 %, espuma marrom).
[1853] [Etapa 4] Composto 21519
[1854] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,073 g, 0,123 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,044 g, 0,184 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela clara (0,027 g, 38,3 %).
[1855] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 - 8,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 2,87 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 576,0 (M+ + H).
[1856] Exemplo 181. Composto 21520: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1857] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1858] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,075 g, 0,151 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 180 e trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,017 ml, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,065 g, 75,0 %, espuma marrom).
[1859] [Etapa 2] Composto 21520
[1860] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- (piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,065 g, 0,113 mmol) preparado na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,040 g, 0,169 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela clara (0,029 g, 46,4 %).
[1861] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 - 8,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,2, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,74 (d, 4H, J = 5,5 Hz), 2,87 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 558,3 (M+ + H).
[1862] Exemplo 182. Composto 21521: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1863] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(4-(1-metil-1H-indol- 5-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[1864] 4-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,601 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 178, ácido (1- metil-1H-indol-5-il)borônico (0,126 g, 0,721 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,030 mmol) e carbonato de césio (0,584 g, 1,802 mmol) em água (1 ml) / 1,4-dioxano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 3- fluoro-4-((N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como espuma marrom (0,352 g, 106,5 %).
[1865] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indol-5- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1866] 3-Fluoro-4-((N-(4-(1-metil-1H-indol-5- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,352 g, 0,640 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,302 ml, 6,401 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em água (1 ml) / 1,4-dioxano (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indol-5- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom clara (0,297 g, 84,3 %).
[1867] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(1- metil-1H-indol-5-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1868] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-(1-metil-1H-indol-5- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,148 g, 0,230 mmol) preparado na Etapa 2 e trietilamina (0,063 ml, 0,459 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,036 ml, 0,207 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,102 g, 68,8 %, espuma marrom).
[1869] [Etapa 4] Composto 21521
[1870] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-(1-metil- 1H-indol-5-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,102 g, 0,158 mmol) preparado na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,056 g, 0,237 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (Waters, C18; acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 5 % = 5 % a 75 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,003 g, 3,0 %).
[1871] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,83 - 7,60 (m, 4H), 7,52 - 7,32 (m, 2H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 6,53 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (s, 4H), 2,84 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 628,3 (M+ + H).
[1872] Exemplo 183. Composto 21522: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[1873] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1874] Uma solução de 3-fluoro-4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila (0,500 g, 1,928 mmol), triphosgene (0,458 g, 1,543 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,684 ml, 9,642 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano (0,229 g, 2,314 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 70 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,558 g, 75,3 %).
[1875] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[1876] 3-Fluoro-4-((N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,558 g, 1,452 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (1,411 ml, 29,032 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,504 g, 90,3 %, sólido branco).
[1877] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenil- 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[1878] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,504 g, 1,311 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,273 ml, 1,967 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,147 ml, 1,180 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenil- 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como (0,471 g, 77,7 %).
[1879] [Etapa 4] Composto 21522
[1880] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,471 g, 1,019 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,364 g, 1,528 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 80 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como sólido branco (0,079 g, 17,5 %).
[1881] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,73 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 445,4 (M+ + 1).
[1882] Exemplo 184. Composto 21527: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[1883] [Etapa 1] 4-Metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida
[1884] Uma solução de isocianatobenzeno (1,372 ml, 12,592 mmol) e 1-metilpiperazina (1,314 ml, 12,592 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por solução aquosa de ácido acético de 1N, e secos para gerar o composto do título 4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (1,870 g, 67,7 %).
[1885] [Etapa 2] 6-((4-Metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[1886] A uma solução agitada de 4-metil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,480 g, 2,189 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado à temperatura ambiente hidreto de sódio (60,00 %, 0,140 g, 3,502 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 6-(Bromometil)nicotinato de metila (0,504 g, 2,189 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado na mesma temperatura por 8 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 6-((4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo incolor (0,250 g, 31,0 %).
[1887] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[1888] Uma mistura de 6-((4-metil-N-fenilpiperazina- 1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,250 g, 0,679 mmol) preparada na Etapa 2 e hidrato de hidrazina (0,641 ml, 13,571 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,192 g, 76,8 %, óleo incolor).
[1889] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[1890] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,192 g, 0,521 mmol) preparada na Etapa 3, trietilamina (0,108 ml, 0,782 mmol) e anidrido difluoroacético (0,051 ml, 0,469 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,230 g, 98,9 %).
[1891] [Etapa 5] Composto 21527
[1892] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,260 g, 0,582 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,208 g, 0,874 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,100 g, 40,1 %).
[1893] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (dd, 1H, J = 5,0, 3,6 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 3,31 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,29 - 2,25 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 429,1 (M++1).
[1894] Exemplo 185. Composto 21528: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1895] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((3- (trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzoato de metila
[1896] Uma solução de 3-(trifluorometoxi)anilina (0,500 g, 2,823 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,739 ml, 4,234 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,704 g, 2,851 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,638 g, 65,8 %).
[1897] [Etapa 2] 4-((1,1-Dioxido-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[1898] Uma solução de 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,766 g, 2,231 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (0,728 g, 2,455 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,897 ml, 22,314 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1- dióxido de tiomorfolina (0,317 g, 2,343 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((1,1-dioxido-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido amarelo (0,930 g, 82,6 %).
[1899] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1900] Uma mistura de 4-((1,1-dioxido-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,900 g, 1,784 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (1,685 ml, 35,682 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,838 g, 93,1 %, sólido branco).
[1901] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1902] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,419 g, 0,831 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,173 ml, 1,246 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,104 ml, 0,748 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,348 g, 69,8 %).
[1903] [Etapa 5] Composto 21528
[1904] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,330 g, 0,550 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,196 g, 0,824 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,126 g, 39,4 %).
[1905] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 4H), 2,87 - 2,79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 583 (M+ + 1).
[1906] Exemplo 186. Composto 21529: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1907] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1908] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,419 g, 0,831 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 185 e trietilamina (0,173 ml, 1,246 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,081 ml, 0,748 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa de água de 1N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,312 g, 64,5 %).
[1909] [Etapa 2] Composto 21529
[1910] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- (trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 0,515 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,184 g, 0,773 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,100 g, 34,4 %).
[1911] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 6,76 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 4H), 2,87 - 2,79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 565 (M+ + 1).
[1912] Exemplo 187. Composto 21530: 1,1-Dióxido de N- (3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1913] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1914] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,600 g, 4,122 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,080 ml, 6,183 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,029 g, 4,163 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(((3-cloro-4-fluorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido marmorizado (1,080 g, 84,1 %).
[1915] [Etapa 2] 4-((N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1916] Uma solução de 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,080 g, 3,465 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (1,131 g, 3,811 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (6,051 ml, 34,648 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,492 g, 3,638 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila como sólido roxo (1,560 g, 95,2 %).
[1917] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1918] Uma solução de 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,500 g, 3,172 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (2,996 ml, 63,440 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (1,480 g, 98,7 %, sólido branco).
[1919] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[1920] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,740 g, 1,565 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,325 ml, 2,347 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,196 ml, 1,408 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,494 g, 55,5 %).
[1921] [Etapa 5] Composto 21530
[1922] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,480 g, 0,844 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,302 g, 1,266 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)- N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,131 g, 28,2 %).
[1923] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 551 (M+ + 1).
[1924] Exemplo 188. Composto 21531: 1,1-Dióxido de N- (3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1925] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[1926] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,740 g, 1,565 mmol) e trietilamina (0,325 ml, 2,347 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,153 ml, 1,408 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,542 g, 62,9 %).
[1927] [Etapa 2] Composto 21531
[1928] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,530 g, 0,962 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,344 g, 1,443 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,301 g, 58,7 %).
[1929] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,2, 1,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 6,75 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 533 (M+ + 1).
[1930] Exemplo 189. Composto 21532: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1931] [Etapa 1] 2-((Fenilamino)metil)pirimidina-5- carboxilato de metila
[1932] Uma solução de anilina (0,300 g, 3,221 mmol), 2-(bromometil)pirimidina-5-carboxilato de metila (0,744 g, 3,221 mmol) e carbonato de potássio (0,890 g, 6,443 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((fenilamino)metil)pirimidina-5- carboxilato de metila como óleo incolor (0,150 g, 19,1 %).
[1933] [Etapa 2] 2-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)pirimidina-5-carboxilato de metila
[1934] Uma solução de 2- ((fenilamino)metil)pirimidina-5-carboxilato de metila (0,200 g, 0,822 mmol) preparada na Etapa 1, cloreto de morfolina-4- carbonila (0,246 g, 1,644 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,443 ml, 2,466 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0,010 g, 0,082 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 90 °C por 48 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 2-((N- fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)pirimidina-5-carboxilato de metila como óleo incolor (0,150 g, 51,2 %).
[1935] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)pirimidin- 2-il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[1936] Uma mistura de 2-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)pirimidina-5-carboxilato de metila (0,150 g, 0,421 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,398 ml, 8,418 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,067 g, 44,7 %, óleo incolor).
[1937] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)pirimidin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[1938] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)pirimidin-2-il)metil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,067 g, 0,188 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,029 g, 0,169 mmol) e trietilamina (0,029 g, 0,282 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,087 g, 106,5 %, óleo incolor).
[1939] [Etapa 5] Composto 21532
[1940] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)pirimidin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida (0,080 g, 0,184 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,066 g, 0,276 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo marrom (0,021 g, 27,4 %).
[1941] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (s, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,22 (dd, 2H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,68 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,56 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS(ES)m/z417,11(M++1).
[1942] Exemplo 190. Composto 21533: N-([1,1'- bifenil]-3-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1943] [Etapa 1] 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1944] 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,646 mmol), ácido fenilborônico (0,095 g, 0,775 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2 (0,021 g, 0,032 mmol) e carbonato de césio (0,632 g, 1,938 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo marrom (0,089 g, 29,8 %).
[1945] [Etapa 2] N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(2-fluoro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1946] 4-((N-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-metilpiperazina- 1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,089 g, 0,193 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,187 ml, 3,857 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,095 g, 106,7 %, óleo marrom).
[1947] [Etapa 3] N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1948] Uma solução de N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,095 g, 0,206 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,043 ml, 0,309 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,023 ml, 0,185 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,092 g, 82,8
[1949] [Etapa 4] Composto 21533
[1950] N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,092 g, 0,171 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,061 g, 0,256 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido laranja claro (0,008 g, 9,0 %).
[1951] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 522,2 (M+ + 1).
[1952] Exemplo 191. Composto 21534: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- (furan-3-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1953] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(3-(furan-3- il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1954] 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,646 mmol), ácido furan-3-ilborônico (0,087 g, 0,775 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2 (0,021 g, 0,032 mmol) e carbonato de césio (0,632 g, 1,938 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(3-(furan-3- il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,126 g, 43,2 %).
[1955] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(furan-3-il)fenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[1956] 3-Fluoro-4-((N-(3-(furan-3-il)fenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,126 g, 0,279 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,271 ml, 5,581 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,123 g, 97,6 %, óleo marrom).
[1957] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- (furan-3-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[1958] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(furan-3-il)fenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,123 g, 0,272 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,057 ml, 0,409 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,030 ml, 0,245 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- (furan-3-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,143 g, 99,1 %).
[1959] [Etapa 4] Composto 21534
[1960] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3-(furan-3-il)fenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,163 g, 0,308 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,110 g, 0,462 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-(furan-3-il)fenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido amarelo (0,018 g, 11,4 %).
[1961] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,73 - 7,70 (m, 2H), 7,51 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,06 - 6,93 (m, 2H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,46 (brs, 4H), 2,38 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 512,4 (M+ + 1).
[1962] Exemplo 192. Composto 21535: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(3-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1963] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(piridin- 4-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1964] 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,646 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (0,095 g, 0,775 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,021 g, 0,032 mmol) e carbonato de césio (0,632 g, 1,938 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(3- (piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,136 g, 45,5 %).
[1965] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1966] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,136 g, 0,294 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,286 ml, 5,881 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,128 g, 94,1 %, óleo marrom).
[1967] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1—carboxamida
[1968] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,128 g, 0,277 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,058 ml, 0,415 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,031 ml, 0,249 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,120 g, 80,2 %).
[1969] [Etapa 4] Composto 21535
[1970] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(3-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,120 g, 0,222 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,079 g, 0,333 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metil-N-(3-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo (0,025 g, 21,6 %).
[1971] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 4H), 7,39 - 7,38 (m, 1H), 7,17 (dt, 1H, J = 7,3, 1,9 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,46 (brs, 4H), 2,46 - 2,39 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523,3 (M+ + 1).
[1972] Exemplo 193. Composto 21536: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(3-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1973] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(piridin- 3-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1974] 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,646 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (0,095 g, 0,775 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,021 g, 0,032 mmol) e carbonato de césio (0,632 g, 1,938 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(3- (piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,134 g, 44,8 %).
[1975] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1976] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,134 g, 0,290 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,282 ml, 5,794 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,117 g, 87,3 %, óleo marrom).
[1977] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1978] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,117 g, 0,253 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,053 ml, 0,379 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,228 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,126 g, 92,1 %).
[1979] [Etapa 4] Composto 21536
[1980] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(3-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,126 g, 0,233 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,083 g, 0,350 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(3-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como sólido amarelo (0,032 g, 26,3 %).
[1981] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,83 (dt, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,58 (brs, 4H), 2,54 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 523,3 (M+ + 1).
[1982] Exemplo 194. Composto 21537: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1- carboxamida
[1983] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1984] 4-((N-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,646 mmol), ácido (1-metil-1H-indazol-6-il)borônico (0,136 g, 0,775 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,021 g, 0,032 mmol) e carbonato de césio (0,632 g, 1,938 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 20 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(3-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,060 g, 18,0 %).
[1985] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol- 5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1986] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol- 5-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,060 g, 0,116 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,113 ml, 2,327 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,057 g, 95,0 %, óleo marrom).
[1987] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1988] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol- 5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,057 g, 0,111 mmol) preparada na Etapa 2 e trietilamina (0,023 ml, 0,166 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,012 ml, 0,099 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,049 g, 74,7 %).
[1989] [Etapa 4] Composto 21537
[1990] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,049 g, 0,083 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,030 g, 0,124 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,010 g, 21,0 %).
[1991] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 3H), 7,50 - 7,40 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,42 (s, 4H), 2,37 (s, 4H), 2,30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 576,4 (M+ + 1).
[1992] Exemplo 195. Composto 21540: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(4-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1993] [Etapa 1] 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[1994] A uma solução agitada de N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (2,000 g, 6,707 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,402 g, 10,061 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 4-(Bromometil)- 3-fluorobenzoato de metila (1,823 g, 7,378 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 5 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4-bromofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (2,800 g, 89,9 %).
[1995] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(4-(piridin- 3-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[1996] Uma mistura de 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,428 g, 0,922 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (0,113 g, 0,922 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,060 g, 0,092 mmol) e carbonato de sódio (0,293 g, 2,765 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) / água (3 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(4-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,255 g, 59,8 %).
[1997] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(4-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[1998] Uma mistura de 3-fluoro-4-((4-metil-N-(4- (piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,255 g, 0,551 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,521 ml, 11,026 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,251 g, 98,4 %, óleo incolor).
[1999] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(4-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[2000] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(4-(piridin-3- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,251 g, 0,543 mmol) preparada na Etapa 3, anidrido difluoroacético (0,053 ml, 0,488 mmol) e trietilamina (0,113 ml, 0,814 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(4-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,276 g, 94,1 %).
[2001] [Etapa 5] Composto 21540
[2002] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(4-(piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,276 g, 0,511 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,183 g, 0,766 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(4-(piridin- 3-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,160 g, 60,0 %).
[2003] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,56 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 5,01 (s, 2H), 3,32 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,26 - 2,20 (m, 7H)); LRMS(ES) m/z 523,1(M++1).
[2004] Exemplo 196. Composto 21541: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(4-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[2005] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(4-(piridin- 4-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2006] Uma mistura de 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,495 g, 1,066 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (0,131 g, 1,066 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,069 g, 0,107 mmol) e carbonato de sódio (0,339 g, 3,198 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) / água (3 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((4-metil-N-(4-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo marrom (0,371 g, 75,2 %).
[2007] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(4-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[2008] Uma mistura de 3-fluoro-4-((4-metil-N-(4- (piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,371 g, 0,802 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,758 ml, 16,042 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,275 g, 74,1 %, óleo incolor).
[2009] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(4-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[2010] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(4-(piridin-4- il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,275 g, 0,595 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido difluoroacético (0,093 g, 0,535 mmol) e trietilamina (0,090 g, 0,892 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,310 g, 96,5 %, óleo incolor).
[2011] [Etapa 4] Composto 21541
[2012] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(4-(piridin-4-il)fenil)piperazina-1-carboxamida (0,310 g, 0,573 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,205 g, 0,860 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(4-(piridin- 4-il)fenil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,220 g, 73,4 %).
[2013] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,63 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,04 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 5,03 (s, 2H), 3,33 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,28 - 2,24 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523,1 (M++1).
[2014] Exemplo 197. Composto 21542: N-([1,1'- bifenil]-4-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2015] [Etapa 1] 4-((N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2016] Uma mistura de 4-((N-(4-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,330 g, 0,711 mmol), ácido fenilborônico (0,087 g, 0,711 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,046 g, 0,071 mmol) e carbonato de sódio (0,226 g, 2,132 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) / água (3 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo marrom (0,240 g, 73,2 %).
[2017] [Etapa 2] N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2-fluoro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2018] Uma mistura de 4-((N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,249 g, 0,539 mmol) preparado na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,510 ml, 10,790 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,218 g, 87,6 %, óleo incolor).
[2019] [Etapa 3] N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[2020] Uma solução de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,218 g, 0,472 mmol) preparada na Etapa 2, anidrido difluoroacético (0,074 g, 0,425 mmol) e trietilamina (0,072 g, 0,708 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,220 g, 86,3 %, óleo incolor).
[2021] [Etapa 4] Composto 21542
[2022] Uma mistura de N-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,220 g, 0,408 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,146 g, 0,612 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-([1,1'- bifenil]-4-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,160 g, 75,2 %).
[2023] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,58 - 7,54 (m, 4H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 2H), 7,05 - 6,79 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,34 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,28 - 2,24 (m, 7H); LRMS(ES) m/z 523,1(M++1).
[2024] Exemplo 198. Composto 21543: 1,1-Dióxido de N- (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2025] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2026] Uma solução de 5-isocianato-2,3-di- hidrobenzofuran (1,000 g, 6,205 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,847 g, 6,267 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,780 g, 96,8 %).
[2027] [Etapa 2] 4-((N-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2028] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N- (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,250 g, 0,844 mmol) em N,N-dimetilformida (3 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,051 g, 1,265 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 4-(Bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,211 g, 0,852 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 4-((N-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,124 g, 31,8 %).
[2029] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2030] Uma mistura de 4-((N-(2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,124 g, 0,268 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,253 ml, 5,362 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,119 g, 96,0 %, sólido branco).
[2031] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2032] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,059 g, 0,128 mmol) preparada na Etapa 3 e N,N-di- isopropiletilamina (0,027 ml, 0,191 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,016 ml, 0,115 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,071 g, 99,7 %).
[2033] [Etapa 5] Composto 21543
[2034] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,075 g, 0,134 mmol) preparada na Etapa 4 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,048 g, 0,201 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução aquosa de água de 1N foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,022 g, 29,8 %).
[2035] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 3,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,83 - 2,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 541,3 (M+ + 1).
[2036] Exemplo 199. Composto 21544: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2037] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2038] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,059 g, 0,128 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 198 e N,N-di- isopropiletilamina (0,027 ml, 0,191 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,012 ml, 0,115 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- N-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,058 g, 84,1 %).
[2039] [Etapa 2] Composto 21544
[2040] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,058 g, 0,107 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,038 g, 0,161 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tiomorfolina- 4-carboxamida como sólido branco (0,021 g, 36,6 %).
[2041] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,05 - 6,77 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 3,19 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,83 - 2,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 523,19 (M+ + 1).
[2042] Exemplo 200. Composto 21545: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2043] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6- il)amino)metil)benzoato de metila
[2044] Uma solução de 1-metil-1H-indol-6-amina (0,300 g, 1,214 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,254 ml, 1,457 mmol) em N,N-dimetilformida (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,303 g, 1,226 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6- il)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,381 g, 100,0 %).
[2045] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol- 6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2046] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,380 g, 1,213 mmol) preparada na Etapa 1, triphosgene (0,396 g, 1,334 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,118 ml, 12,128 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,172 g, 1,273 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,400 g, 69,5 %).
[2047] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2048] Uma mistura de 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H- indazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,400 g, 0,843 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,796 ml, 16,859 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,358 g, 89,5 %).
[2049] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2050] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,179 g, 0,377 mmol) preparada na Etapa 3 e N,N-di-isopropiletilamina (0,078 ml, 0,566 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,047 ml, 0,340 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(1-metil-1H- indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,214 g, 99,4 %).
[2051] [Etapa 5] Composto 21545
[2052] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,214 g, 0,375 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,134 g, 0,563 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e solução de água de 1N foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(1-metil-1H- indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,065 g, 31,1 %).
[2053] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 2,85 - 2,77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 553,33 (M+ + 1).
[2054] Exemplo 201. Composto 21546: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2055] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2056] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,179 g, 0,377 mmol) preparada na Etapa 3 do Exemplo 200 e N,N-di-isopropiletilamina (0,078 ml, 0,566 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,037 ml, 0,340 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; di-isoprpiléter / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,209 g, 100,0 %).
[2057] [Etapa 2] Composto 21546
[2058] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,230 g, 0,416 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,149 g, 0,624 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,079 g, 35,3 %).
[2059] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,05 - 6,76 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 2,85 - 2,77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 535,28 (M+ + 1).
[2060] Exemplo 202. Composto 21552: 1,1-Dióxido de N- (4-(dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2061] [Etapa 1] 4-((N-(4-(dietilamino)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2062] A uma solução agitada de 4-(((4- (dietilamino)fenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,330 g, 0,999 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,744 ml, 9,988 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,326 g, 1,099 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 1,1-Dióxido de tiomorfolina (0,142 g, 1,049 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 4-((N-(4- (dietilamino)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,288 g, 58,7 %).
[2063] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2064] Uma mistura de 4-((N-(4-(dietilamino)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,288 g, 0,586 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,553 ml, 11,717 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,225 g, 78,1 %, sólido amarelo claro).
[2065] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2066] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,112 g, 0,228 mmol) preparada na Etapa 2 e N,N-di- isopropiletilamina (0,060 ml, 0,342 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,029 ml, 0,205 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,103 g, 76,9 %).
[2067] [Etapa 4] Composto 21552
[2068] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,110 g, 0,187 mmol) preparada na Etapa 1 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,067 g, 0,281 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,061 g, 57,0 %).
[2069] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,60 - 6,53 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,36 - 3,29 (m, 4H), 2,78 - 2,73 (m, 4H), 1,19 - 1,11 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 570,24 (M+ + 1).
[2070] Exemplo 203. Composto 21553: 1,1-Dióxido de N- (4-(dietilamino)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2071] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2072] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,112 g, 0,228 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 202 e N,N-di- isopropiletilamina (0,060 ml, 0,342 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,022 ml, 0,205 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,106 g, 81,7 %).
[2073] [Etapa 2] Composto 21553
[2074] Uma mistura de 1,1-dióxido de N-(4- (dietilamino)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,106 g, 0,186 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,067 g, 0,279 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-dióxido de N-(4-(dietilamino)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,048 g, 46,8 %).
[2075] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,06 - 6,76 (m, 3H), 6,60 - 6,53 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,37 - 3,27 (m, 4H), 2,77 - 2,72 (m, 4H), 1,15 (t, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ES) m/z 552,07 (M+ + 1).
[2076] Exemplo 204. Composto 21554: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-fenetilpiperazina-1-carboxamida
[2077] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenetilpiperazina-1- carboxamida
[2078] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-propilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,178 g, 0,430 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,203 ml, 4,300 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente, concentrados sob pressão reduzida para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenetilpiperazina-1- carboxamida como espuma branca (0,104 g, 58,3 %).
[2079] [Etapa 2] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-fenetilpiperazina-1-carboxamida
[2080] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-fenetilpiperazina-1- carboxamida (0,104 g, 0,251 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,069 ml, 0,502 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,031 ml, 0,251 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,120 g, 97,4 %, espuma amarela).
[2081] [Etapa 3] Composto 21554
[2082] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenetilpiperazina-1- carboxamida (0,120 g, 0,244 mmol) preparada na Etapa 2 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,087 g, 0,366 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenetilpiperazina- 1-carboxamida como óleo amarelo (0,038 g, 32,4 %).
[2083] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,77 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34 - 7,18 (m, 3H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,51 (s, 2H), 3,37 (dd, 2H, J = 8,4, 6,5 Hz), 3,30 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 8,3, 6,5 Hz), 2,46 (s, 4H), 2,36 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 474,4 (M+ + H).
[2084] Exemplo 205. Composto 21555: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenetilmorfolina-4-carboxamida
[2085] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenetilmorfolina-4-carboxamida
[2086] 3-Fluoro-4-((N-fenetilmorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,149 g, 0,373 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,176 ml, 3,728 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente, concentrados sob pressão reduzida para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenetilmorfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,099 g, 66,0 %).
[2087] [Etapa 2] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N- fenetilmorfolina-4-carboxamida
[2088] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenetilmorfolina-4-carboxamida (0,099 g, 0,246 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,068 ml, 0,492 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,031 ml, 0,246 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,110 g, 93,5 %, espuma amarela).
[2089] [Etapa 3] Composto 21555
[2090] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenetilmorfolina-4-carboxamida (0,110 g, 0,230 mmol) preparada na Etapa 2 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,082 g, 0,345 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenetilmorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,041 g, 38,9 %).
[2091] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 - 7,77 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,12 (m, 3H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,51 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,38 (dd, 2H, J = 8,4, 6,5 Hz), 3,22 - 3,13 (m, 4H), 2,89 (dd, 2H, J = 8,3, 6,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 461,0 (M+ + H).
[2092] Exemplo 206. Composto 21556: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenetil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2093] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[2094] 4-((N-(2-metoxifenetil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,073 g, 0,164 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,078 ml, 1,641 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como espuma marrom (0,024 g, 32,4 %).
[2095] [Etapa 2] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenetil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2096] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,024 g, 0,053 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,015 ml, 0,106 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,007 ml, 0,053 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,025 g, 90,1 %, espuma marrom).
[2097] [Etapa 3] Composto 21556
[2098] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenetil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,025 g, 0,048 mmol) preparada na Etapa 2 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,017 g, 0,072 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenetil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,004 g, 15,7 %).
[2099] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,77 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,4, 1,7 Hz), 7,06 - 6,76 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,52 (s, 4H), 2,41 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 504,08 (M+ + H).
[2100] Exemplo 207. Composto 21557: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenetil)morfolina-4-carboxamida
[2101] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)morfolina-4- carboxamida
[2102] 3-Fluoro-4-((N-(2-metoxifenetil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,073 g, 0,168 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,080 ml, 1,684 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 120 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)morfolina-4- carboxamida como espuma branca (0,031 g, 43,0 %).
[2103] [Etapa 2] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- metoxifenetil)morfolina-4-carboxamida
[2104] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-metoxifenetil)morfolina-4- carboxamida (0,031 g, 0,072 mmol) preparada na Etapa 1 e trietilamina (0,020 ml, 0,145 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,009 ml, 0,072 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,035 g, 95,0 %, espuma marrom).
[2105] [Etapa 3] Composto 21557
[2106] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenetil)morfolina-4- carboxamida (0,035 g, 0,069 mmol) preparada na Etapa 2 e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,025 g, 0,103 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2-metoxifenetil)morfolina- 4-carboxamida como óleo amarelo (0,029 g, 86,5 %).
[2107] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 - 7,77 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,05 - 6,76 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 - 3,60 (m, 4H), 3,39 - 3,30 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 491,0 (M+ + H).
[2108] Exemplo 208. Composto 21564: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2109] [Etapa 1] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2110] Uma solução de 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,200 g, 0,642 mmol), 1-metilpiperazina (0,072 ml, 0,648 mmol), triphosgene (0,209 g, 0,706 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,118 ml, 6,416 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,244 g, 86,8 %).
[2111] [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
[2112] Uma mistura de 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,244 g, 0,557 mmol) preparada na Etapa 1 e monoidrato de hidrazina (0,526 ml, 11,145 mmol) em etanol (2 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,240 g, 98,4 %, sólido branco).
[2113] [Etapa 3] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2114] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,120 g, 0,274 mmol) preparada na Etapa 2 e N,N- di-isopropiletilamina (0,072 ml, 0,411 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,035 ml, 0,247 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,146 g, 99,8 %).
[2115] [Etapa 4] Composto 21564
[2116] Uma mistura de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,146 g, 0,273 mmol) preparada na Etapa 3 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,098 g, 0,410 mmol) em diclorometano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,058 g, 41,1 %).
[2117] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,41 - 3,27 (m, 4H), 2,33 - 2,30 (d, 4H); LRMS (ES) m/z 516,3 (M+ + 1).
[2118] Exemplo 209. Composto 21565: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2119] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[2120] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,120 g, 0,274 mmol) preparada na Etapa 2 do Exemplo 208 e N,N-di-isopropiletilamina (0,072 ml, 0,411 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (0,027 ml, 0,247 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,029 g, 20,5 %).
[2121] [Etapa 2] Composto 21565
[2122] Uma mistura de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 0,582 mmol) preparada na Etapa 1 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,208 g, 0,872 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,073 g, 25,2 %).
[2123] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,2, 1,7 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 - 6,76 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 2,41 - 2,36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 498,12 (M+ + 1).
[2124] Exemplo 210. Composto 21566: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida\
[2125] [Etapa 1] N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2126]
[2127] Uma solução de isocianatobenzeno (0,300 g, 2,518 mmol) e 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano (0,250 g, 2,518 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar o composto do título N-fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6- carboxamida como sólido branco (0,400 g, 72,8 %).
[2128] [Etapa 2] 6-((N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2129] A uma solução agitada de N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,300 g, 1,375 mmol) preparada na Etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,055 g, 1,375 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 6-(Bromometil)nicotinato de metila (0,316 g, 1,375 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 2 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 6-((N-fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano- 6-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,426 g, 84,4 %).
[2130] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2131] 6-((N-fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,326 g, 0,887 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,419 ml, 8,873 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como espuma branca (0,036 g, 11,0 %).
[2132] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenil-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2133] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,036 g, 0,098 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,027 ml, 0,196 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,012 ml, 0,098 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,042 g, 96,2 %, óleo marrom).
[2134] [Etapa 5] Composto 21566
[2135] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,042 g, 0,094 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,034 g, 0,141 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N-fenil-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como sólido branco (0,039 g, 96,3 %).
[2136] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,62 (s, 4H), 3,74 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 428,07 (M+ + H).
[2137] Exemplo 211. Composto 21568: (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila
[2138] [Etapa 1] Fenilcarbamato de terc-butila
[2139] Uma solução de anilina (2,941 ml, 32,213 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (8,437 g, 38,656 mmol) e carbonato de potássio (5,342 g, 38,656 mmol) em tetra- hidrofurano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (50 ml) e hexano (50 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar o composto do título produto de fenilcarbamato de terc-butila como sólido branco (3,560 g, 57,2 %).
[2140] [Etapa 2] 4-(((Terc- butoxicarbonil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[2141] A uma solução agitada de fenilcarbamato de terc-butila (1,700 g, 8,797 mmol) em N,N-dimetilformida (80 ml) foi adicionado a 0 °C hidróxido de sódio (60,00 %, 0,422 g, 10,556 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 4-(Bromometil)benzoato de metila (2,418 g, 10,556 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 1 h adicional para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(((terc- butoxicarbonil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (3,003 g, 100,0 %).
[2142] [Etapa 3] (4- (Hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila
[2143] Uma mistura de 4-(((terc- butoxicarbonil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (3,000 g, 8,787 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (8,300 ml, 175,742 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título (4-(hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila como sólido branco (3,000 g, 100,0 %).
[2144] [Etapa 4] (4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila
[2145] Uma solução de (4- (hidrazinacarbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila (3,000 g, 8,787 mmol) preparada na Etapa 3 e N,N-di- isopropiletilamina (2,296 ml, 13,181 mmol) em diclorometano (50 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido difluoroacético (1,147 ml, 10,545 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título (4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila como sólido branco (3,687 g, 100,0 %).
[2146] [Etapa 5] Composto 21568
[2147] Uma mistura de (4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila (3,680 g, 8,774 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 3,136 g, 13,161 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila como sólido branco (2,070 g, 58,8 %).
[2148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,91 (t, 1H, J =51,7 Hz), 4,91 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
[2149] Exemplo 212. Composto 21569: (4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)(fenil)carbamato de fenila
[2150] [Etapa 1] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)aniline
[2151] Uma mistura de (4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)(fenil)carbamato de terc-butila (2,000 g, 4,982 mmol) preparada no Exemplo 210 e ácido trifluoroacético (3,815 ml, 49,824 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)anilina como óleo incolor (0,254 g, 16,9 %).
[2152] [Etapa 2] Composto 21569
[2153] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)anilina (0,050 g, 0,166 mmol) preparada na Etapa 1 e carbonato de potássio (0,034 g, 0,249 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com fenil cloridrato de carbono (0,025 ml, 0,199 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)(fenil)carbamato de fenila como sólido branco (0,042 g, 60,1 %).
[2154] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,19 (m, 4H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,05 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422,1 (M+ + 1).
[2155] Exemplo 213. Composto 21570: (4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil) de isobutila
[2156] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)anilina (0,050 g, 0,166 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 212 e carbonato de potássio (0,034 g, 0,249 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com carbonocloridrato de isobutila (0,027 g, 0,199 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o composto do título (4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)(fenil)carbamato de isobutila como sólido branco (0,041 g, 61,5 %).
[2157] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,90 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 0,81 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ES) m/z 402,3 (M+ + 1).
[2158] Exemplo 214. Composto 21576: 1-Butil-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3-fenilureia
[2159] [Etapa 1] 4-((Butilamino)metil)benzoato de metila
[2160] Uma solução de butan-1-amina (0,500 g, 6,836 mmol) e 4-formilbenzoato de metila (1,122 g, 6,836 mmol) em diclorometano (50 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,594 g, 7,520 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar o composto do título 4-((butilamino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,826 g, 54,6 %).
[2161] [Etapa 2] 4-(((Terc- butoxicarbonil)(butil)amino)metil)benzoato de metila
[2162] Uma solução de 4-((butilamino)metil)benzoato de metila (0,483 g, 2,183 mmol) preparada na Etapa 1, dicarbonato de di-terc-butila (0,476 g, 2,183 mmol) e trietilamina (0,453 ml, 3,274 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título 4-(((terc- butoxicarbonil)(butil)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,531 g, 75,7 %).
[2163] [Etapa 3] Butil(4- (hidrazinacarbonil)benzil)carbamato de metila
[2164] 4-(((Terc- butoxicarbonil)(butil)amino)metil)benzoato de metila (0,180 g, 0,560 mmol) preparado na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,264 ml, 5,600 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título butil(4- (hidrazinacarbonil)benzil)carbamato de terc-butila como sólido branco (0,179 g, 99,2 %).
[2165] [Etapa 4] Butil(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)carbamato de terc- butila
[2166] Uma solução de butil(4-(hidrazinacarbonil)benzil)carbamato de terc-butila (0,178 g, 0,554 mmol) preparada na Etapa 3 e trietilamina (0,153 ml, 1,108 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido difluoroacético (0,080 ml, 0,554 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O produto obtido foi usado sem purificação adicional (0,198 g, 89,5 %, óleo amarelo).
[2167] [Etapa 5] Butil (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)carbamato de terc-butila
[2168] Butil(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)carbamato de terc-butila (0,198 g, 0,496 mmol) preparado na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,177 g, 0,744 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 16 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título butil(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)carbamato de terc-butila como óleo incolor (0,150 g, 79,3 %).
[2169] [Etapa 6] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)butan-1-amina
[2170] Uma solução de butil(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,393 mmol) preparada na Etapa 5 e ácido trifluoroacético (0,301 ml, 3,933 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)butan-1-amina como espuma branca (0,107 g, 96,9 %).
[2171] [Etapa 7] Composto 21576
[2172] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)butan-1-amina (0,108 g, 0,383 mmol) preparada na Etapa 1 e isocianatobenzeno (0,046 g, 0,383 mmol) em dietiléter (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1-butil-1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3-fenilureia como óleo incolor (0,034 g, 22,2 %).
[2173] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 - 8,07 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,07 - 6,74 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 401,2 (M+ + H).
[2174] Exemplo 215. Composto 21577: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3-(2- (dimetilamino)etil)-1-fenilureia
[2175] A uma solução agitada de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)anilina (0,030 g, 0,100 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 212 e N,N-di- isopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,015 g, 0,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,010 g, 0,110 mmol) foi adicionada à mistura de reação, e agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,030 g, 73,0 %).
[2176] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,47 - 7,27 (m, 5H), 7,12 (dt, 2H, J = 7,0, 1,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 51,8, 1,2 Hz), 4,95 (s, 2H), 3,40 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 2,56 (s, 2H), 2,30 (d, 6H, J = 15,2 Hz); LRMS (ESI) m/z 416,1 (M+ + H).
[2177] Exemplo 216. Composto 21578: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3-(2- (dimetilamino)etil)-3-etil-1-fenilureia
[2178] A uma solução agitada de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)anilina (0,030 g, 0,100 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 212 e N,N-di- isopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,015 g, 0,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. N1-etil-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,013 g, 0,110 mmol) foi adicionada à mistura de reação, e agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-3-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-1- fenilureia como óleo amarelo (0,021 g, 47,6 %).
[2179] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 51,8 Hz), 4,84 (s, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,12 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,49 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 0,87 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 444,1 (M+ + H).
[2180] Exemplo 217. Composto 21583: (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2181] [Etapa 1] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2182] Uma mistura de (S)-4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,322 g, 0,713 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,673 ml, 14,251 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida a refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,222 g, 68,9 %, sólido amarelo).
[2183] [Etapa 2] Composto 21583
[2184] Uma solução de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,222 g, 0,491 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (0,128 ml, 0,737 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroácetico (0,064 ml, 0,590 mmol), e agitado à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido marrom (0,134 g, 51,5 %).
[2185] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,75 (m, 2H), 4,94 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512,4 (M+ + 1).
[2186] Exemplo 218. Composto 21584: (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2187] [Etapa 1] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2188] Uma mistura de (R)-4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,279 g, 0,617 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,583 ml, 12,348 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,208 g, 74,6 %, sólido amarelo).
[2189] [Etapa 2] Composto 21584
[2190] Uma solução de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,208 g, 0,460 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (0,120 ml, 0,690 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,060 ml, 0,552 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido marrom (0,066 g, 26,9 %).
[2191] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 - 6,76 (m, 2H), 4,93 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 1H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 2,82 - 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512,41 (M+ + 1).
[2192] Exemplo 219. Composto 21585: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3-(2- hidroxietil)-3-metil-1-feniluréia
[2193] A uma solução agitada de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)anilina (0,047 g, 0,157 mmol) preparada na Etapa 1 do Exemplo 212 e N,N-di- isopropiletilamina (0,164 ml, 0,940 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a 0 °C trifosgeno (0,023 g, 0,078 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. 2-(Metilamino)etan-1-ol (0,013 g, 0,172 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o composto do título 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-3-(2-hidroxietil)-3-metil-1-feniluréia como óleo amarelo (0,024 g, 37,4 %).
[2194] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 6,73 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 2,55 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 403,3 (M+ + H).
[2195] Exemplo 220. Composto 21586: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2196] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2197] Uma mistura de metil 4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato (0,274 g, 0,627 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,592 ml, 12,545 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,226 g, 82,5 %, sólido amarelo).
[2198] [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2199] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinecarbonil)benzil)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,226 g, 0,517 mmol) preparada na Etapa 1 e N,N-di-isopropiletilamina (0,135 ml, 0,776 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,068 ml, 0,621 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como sólido branco (0,160 g, 60,1 %).
[2200] [Etapa 3] Composto 21586
[2201] Uma mistura de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)- 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,150 g, 0,291 mmol) preparada na Etapa 2 e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,083 g, 0,350 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como sólido branco (0,023 g, 15,9 %).
[2202] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,63 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 6,4, 2,6 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 - 6,76 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,76 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 497,31 (M+ + 1).
[2203] Exemplo 221. Composto 21587: 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2204] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2205] A uma solução agitada de 3-cloro-4- fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados a 0 °C trifosgeno (0,917 g, 3,092 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,795 ml, 10,305 mmol). A mistura de reação foi tratada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,557 g, 4,122 mmol), e agitada na mesma temperatura. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido roxo (0,346 g, 32,8 %).
[2206] [Etapa 2] 6-((N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2207] A uma solução agitada de 1,1-Dióxido de N-(3- cloro-4-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,261 g, 0,851 mmol) preparada na Etapa 1 in N,N-dimetilformido (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,041 g, 1,021 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. 6-(Bromometil)nicotinato de metila (0,215 g, 0,936 mmol) foi adicionada à mistura de reação, e agitada à temperatura ambiente por 16 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido branco (0,251 g, 64,7 %).
[2208] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2209] Uma mistura de metil 6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato (0,251 g, 0,551 mmol) preparada na Etapa 2 e monoidrato de hidrazina (0,520 ml, 11,011 mmol) em metanol (7 ml) foi agitada à temperatura ambiente, aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperature ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,146 g, 58,2 %, sólido marmorizado).
[2210] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2211] Uma solução de 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,146 g, 0,320 mmol) preparada na Etapa 3 e N,N-di-isopropiletilamina (0,084 ml, 0,480 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,042 ml, 0,384 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar o composto do título 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,049 g, 28,4 %).
[2212] [Etapa 5] Composto 21587
[2213] Uma mistura de 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,045 g, 0,084 mmol) preparada na Etapa 4 e 1-metoxi-N- trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,024 g, 0,101 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min. sob as micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o composto do título 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,010 g, 23,0 %).
[2214] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 - 9.27 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 6,0, 2,4 Hz), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,01 - 2,98 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 516,3 (M+ + 1).
[2215] Exemplo 222. Composto 21591: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2216] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2217] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (3,000 g, 20,610 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (6,110 g, 24,732 mmol) e carbonato de potássio (5,697 g, 41,220 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 14 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (4,030 g, 62,7 %).
[2218] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2219] Uma solução de 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (2,000 g, 6,416 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (1,940 g, 9,624 mmol) e carbonato de potássio (2,660 g, 19,249 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 7 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido branco (2,150 g, 70,3
[2220] [Etapa 3] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2221] Uma solução de 4-(((3-cloro-4-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,200 g, 0,419 mmol), 1-etilpiperazina (0,239 g, 2,097 mmol) e carbonato de potássio (0,580 g, 4,194 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 100 °C por 3 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O 4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila foi usado sem purificação adicional (0,168 g, 88,6 %, óleo amarelo claro).
[2222] [Etapa 4] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2223] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,230 g, 0,509 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,247 ml, 5,090 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e, então, água foi adicionada ao concentrado resultante, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,230 g, 100,0 %).
[2224] [Etapa 5] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[2225] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,115 g, 0,254 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,509 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,254 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,110 g, 81,6 %).
[2226] [Etapa 6] Composto 21591
[2227] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,110 g, 0,208 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,059 g, 0,249 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,090 g, 84,7 %).
[2228] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 - 6,73 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,31 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 4H), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 512,9 (M+ + 1).
[2229] Exemplo 223. Composto 21592: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2230] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N- (2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2231] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,115 g, 0,254 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,509 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,036 ml, 0,254 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,108 g, 77,5 %).
[2232] [Etapa 2] Composto 21592
[2233] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro- 4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,108 g, 0,197 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,056 g, 0,237 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,034 g, 32,6 %).
[2234] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9.9, 1,7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,33 (s, 4H), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 530,2 (M+ + 1).
[2235] Exemplo 224. Composto 21593: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[2236] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[2237] 4-((N-(3-Cloro-4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,737 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,358 ml, 7,374 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado resultante, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,290 g, 96,7 %).
[2238] [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida
[2239] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,145 g, 0,356 mmol), trietilamina (0,099 ml, 0,713 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,039 ml, 0,356 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,127 g, 73,5 %).
[2240] [Etapa 3] Composto 21593
[2241] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,127 g, 0,262 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamôniossulfonil-metanimidato 0,075 g, 0,314 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,052 g, 42,6 %).
[2242] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 - 6,75 (m, 2H), 4,89 (s, 4H), 3,55 - 3,50 (m, 4H), 3,29 - 3,21 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 467,3 (M+ + 1).
[2243] Exemplo 225. Composto 21594: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[2244] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[2245] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,145 g, 0,356 mmol), trietilamina (0,099 ml, 0,713 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,050 ml, 0,356 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,126 g, 70,3 %).
[2246] [Etapa 2] Composto 21594
[2247] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,126 g, 0,251 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,072 g, 0,301 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,032 g, 26,3 %).
[2248] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,95 (ddd, 1H, J = 8,9, 4,1, 2,8 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,32 - 3,24 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 485,3 (M+ + 1).
[2249] Exemplo 226. Composto 21597: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2250] [Etapa 1] 4-Metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2251] Uma solução de 1-isocianato-3-metilbenzeno (0,467 ml, 3,755 mmol) e 1-metilpiperazina (0,437 ml, 3,943 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 4-metil-N- (m-tolil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,565 g, 64,5 %).
[2252] [Etapa 2] 6-((4-Metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2253] Uma solução de 4-metil-N-(m-tolil)piperazina- 1-carboxamida (0,200 g, 0,857 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,041 g, 1,029 mmol) em N,N-dimetilformido (3 ml) foi misturada a 0 °C com 6-(bromometil)nicotinato de etila (0,211 g, 0,866 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,082 g, 24,1 %).
[2254] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2255] Uma mistura de 6-((4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,081 g, 0,204 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,199 ml, 4,086 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,066 g, 84,1 %, sólido amarelo claro).
[2256] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-l-carboxamida
[2257] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(m- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,066 g, 0,172 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,045 ml, 0,258 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,037 ml, 0,344 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(m-tolil)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo (0,079 g, 99,9 %).
[2258] [Etapa 5] Composto 21597
[2259] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,079 g, 0,172 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,061 g, 0,257 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(m-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,019 g, 25,0 %).
[2260] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 - 9,21 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 7,05 - 6,79 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 4H), 2,29 - 2,25 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 443,5 (M+ + 1).
[2261] Exemplo 227. Composto 21598: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2262] [Etapa 1] 4-Metil-N-(p-tolil)piperazina-1- Carboxamida
[2263] Uma solução de 1-isocianato-4-metilbenzeno (0,472 ml, 3,755 mmol) e 1-metilpiperazina (0,437 ml, 3,943 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 4-metil-N- (p-tolil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,546 g, 62,3 %).
[2264] [Etapa 2] 6-((4-Metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2265] Uma solução de 4-metil-N-(p-tolil)piperazina- 1-carboxamida (0,200 g, 0,857 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,041 g, 1,029 mmol) em N,N-dimetilformido (3 ml) foi misturada a 0 °C com 6-(bromometil)nicotinato de etila (0,211 g, 0,866 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,107 g, 31,4 %).
[2266] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2267] Uma mistura de 6-((4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,106 g, 0,267 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,260 ml, 5,347 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,095 g, 93,3 %, sólido branco).
[2268] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2269] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(p- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,095 g, 0,249 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,065 ml, 0,374 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,054 ml, 0,499 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(p-tolil)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo (0,114 g, 99,3 %).
[2270] [Etapa 5] Composto 21598
[2271] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,114 g, 0,248 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,088 g, 0,371 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(p-tolil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,017 g, 15,8 %).
[2272] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,79 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 4H), 2,30 - 2,28 (m, 7H), 2,26 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 443,43 (M+ + 1).
[2273] Exemplo 228. Composto 21599: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2274] [Etapa 1] N-(3-fluorofenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[2275] Uma solução de 1-fluoro-3-isocianatobenzeno (0,413 ml, 3,647 mmol) e 1-metilpiperazina (0,425 ml, 3,829 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A N-(3-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,703 g, 81,2 %, sólido branco).
[2276] [Etapa 2] 6-((N-(3-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2277] Uma solução de N-(3-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,200 g, 0,843 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,040 g, 1,011 mmol) em N,N-dimetilformido (3 ml) foi misturada a 0 °C com 6-(bromometil)nicotinato de etila (0,208 g, 0,851 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,135 g, 40,0 %).
[2278] [Etapa 3] N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
[2279] Uma mistura de 6-((N-(3-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,134 g, 0,335 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,325 ml, 6,692 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(3-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,108 g, 83,3 %, sólido branco).
[2280] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2281] Uma solução de N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,108 g, 0,279 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,073 ml, 0,418 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,061 ml, 0,557 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido amarelo (0,129 g, 99,7 %).
[2282] [Etapa 5] Composto 21599
[2283] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,129 g, 0,278 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,099 g, 0,417 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,023 g, 18,2 %).
[2284] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 - 9,22 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,05 - 6,78 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,35 - 3,33 (m, 1H), 2,33 - 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 447,3 (M+ + 1).
[2285] Exemplo 229. Composto 21600: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2286] [Etapa 1] N-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[2287]
[2288] Uma solução de 1-fluoro-4-isocianatobenzeno (0,410 ml, 3,647 mmol) e 1-metilpiperazina (0,425 ml, 3,829 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A N-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,582 g, 67,3 %, sólido branco).
[2289] [Etapa 2] 6-((N-(4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2290] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,200 g, 0,843 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,040 g, 1,011 mmol) em N,N-dimetilformido (3 ml) foi misturada a 0 °C com 6-(bromometil)nicotinato de etila (0,208 g, 0,851 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(4- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,054 g, 15,9 %).
[2291] [Etapa 3] N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
[2292] Uma mistura de 6-((N-(4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,053 g, 0,132 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,129 ml, 2,647 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,047 g, 91,5 %, sólido amarelo claro).
[2293] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2294] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,047 g, 0,121 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,032 ml, 0,182 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,026 ml, 0,242 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido amarelo (0,054 g, 96,0 %).
[2295] [Etapa 5] Composto 21600
[2296] Uma mistura de N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,054 g, 0,116 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,042 g, 0,174 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,006 g, 11,0 %).
[2297] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 6,80 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 4H), 2,35 - 2,34 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 447,4 (M+ + 1).
[2298] Exemplo 230. Composto 21601: (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamida
[2299] [Etapa 1] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2300] 3-Cloro-4-fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,795 ml, 10,305 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada a 0 °C com trifosgeno (0,917 g, 3,092 mmol). A mistura de reação foi adicionada com (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,431 g, 3,779 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido marrom (0,449 g, 45,7 %).
[2301] [Etapa 2] (S)-6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2302] Uma solução de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida (0,449 g, 1,571 mmol) em N,N-dimetilformido (10 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com hidreto de sódio (60,00 %, 0,094 g, 2,357 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-6-((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,135 g, 19,1 %).
[2303] [Etapa 3] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)pirrolidina-1-carboxamida
[2304] Uma mistura de (S)-6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,135 g, 0,301 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,292 ml, 6,014 mmol) em etanol (2 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)pirrolidina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,108 g, 82,5 %, óleo amarelo).
[2305] [Etapa 4] Composto 21601
[2306] Uma solução de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(dimetilamino)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)pirrolidina-1-carboxamida (0,107 g, 0,246 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,064 ml, 0,369 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada com anidrido 2,2- difluoroacético (0,054 ml, 0,492 mmol) a 0 °C, e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; hexano / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido marrom (0,034 g, 27,9 %).
[2307] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 3,52 - 3,47 (m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,76 - 2,75 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,04 - 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 495,4 (M+ + 1).
[2308] Exemplo 231. Composto 21602: (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamida
[2309] [Etapa 1] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2310] 3-Cloro-4-fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,795 ml, 10,305 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada com trifosgeno (0,917 g, 3,092 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi adicionada com (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,479 ml, 3,779 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; hexano / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido marrom (0,470 g, 47,9 %).
[2311] [Etapa 2] (R)-6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)nicotinato de etila
[2312] A uma solução agitada de (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida (0,470 g, 1,645 mmol) em N,N-dimetilformido (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,099 g, 2,467 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada com 6-(bromometil)nicotinato de etila (0,442 g, 1,809 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-6-((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila como óleo marrom (0,289 g, 39,1 %).
[2313] [Etapa 3] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)pirrolidina-1-carboxamida
[2314] Uma mistura de (R)-6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)nicotinato de etila (0,289 g, 0,644 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,626 ml, 12,875 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)pirrolidina-1- carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,277 g, 98,9 %, óleo amarelo).
[2315] [Etapa 4] Composto 21602
[2316] Uma solução de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(dimetilamino)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)pirrolidina-1-carboxamida (0,277 g, 0,637 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,166 ml, 0,955 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2- difluoroacético (0,139 ml, 1,274 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamida como sólido marrom (0,067 g, 21,1 %).
[2317] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,71 - 2,70 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 495,4 (M+ + 1).
[2318] Exemplo 232. Composto 21619: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[2319] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina- 4-carboxamida
[2320] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazol (0,613 g, 3,779 mmol) e trietilamina (0,575 ml, 4,122 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com morfolina (0,311 ml, 3,607 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido roxo (0,200 g, 22,5 %).
[2321] [Etapa 2] 6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2322] A uma solução agitada de N-(3-cloro-4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,773 mmol) em N,N-dimetilformido (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,037 g, 0,928 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, tratada à temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,196 g, 0,850 mmol), e agitada por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,110 g, 34,9 %).
[2323] [Etapa 3] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[2324] Uma mistura de 6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,110 g, 0,270 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,262 ml, 5,394 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida em refluxo por 18 h, e resfriada para a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(3-cloro-4-fluorofenil)- N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4- carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,110 g, 100,0 %, sólido amarelo claro).
[2325] [Etapa 4] Composto 21619
[2326] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4- carboxamida (0,110 g, 0,270 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,070 ml, 0,405 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,059 ml, 0,539 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,057 g, 45,2 %).
[2327] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 - 9,24 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,54 - 3,52 (m, 4H), 3,27 - 3,26 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 468,2 (M+ + 1).
[2328] Exemplo 233. Composto 21620: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2329] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida
[2330]
[2331] A uma solução agitada de 3-cloro-4- fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,795 ml, 10,305 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C trifosgeno (0,917 g, 3,092 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, adicionada à temperatura ambiente com 1-metilpiperazina (0,401 ml, 3,607 mmol), e agitada por 3 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,933 g, 100,0 %).
[2332] [Etapa 2] 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2333] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,500 g, 1,840 mmol), terc- butóxido de potássio (0,413 g, 3,680 mmol) e 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,466 g, 2,024 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3- cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,056 g, 7,2 %).
[2334] [Etapa 3] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
[2335] Uma mistura de 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,056 g, 0,133 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,129 ml, 2,661 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,052 g, 92,9 %, sólido amarelo).
[2336] [Etapa 4] Composto 21620
[2337] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida (0,052 g, 0,124 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,032 ml, 0,185 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,027 ml, 0,247 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,022 g, 37,0 %).
[2338] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 - 9,23 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,09 - 6,80 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 3,38 - 3,39 (m, 4H), 2,42 - 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 481,5 (M+ + 1).
[2339] Exemplo 234. Composto 21621: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2340] [Etapa 1] 4-((N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[2341] 4-((N-(3-Bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,400 g, 0,831 mmol), 1-metilpiperazina (0,111 ml, 0,997 mmol), terc-butóxido de sódio (0,096 g, 0,997 mmol) e Bis(tri-terc-butilfosfina)Pd (0,042 g, 0,083 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 3 %) para gerar 4-((N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,122 g, 29,3 %).
[2342] [Etapa 2] 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2343] 4-((N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,122 g, 0,244 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,012 ml, 0,244 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo marrom (0,099 g, 81,3 %).
[2344] [Etapa 3] Composto 21621
[2345] 1,1-dióxido de N-(4-hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,062 g, 0,124 mmol), trietilamina (0,086 ml, 0,619 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,040 ml, 0,372 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,033 g, 46,8 %).
[2346] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,92 (t, 2H), 6,71 (dd, 2H, J = 34,2, 8,2 Hz), 6,55 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,68 - 3,47 (m, 6H), 3,14 - 2,89 (m, 4H), 2,88 - 2,83 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 561,3 (M+ + 1).
[2347] Exemplo 235. Composto 21622: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2348] [Etapa 1] N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[2349] Uma solução de 1-isocianato-3-metoxibenzeno (0,500 g, 3,352 mmol) e 1-metilpiperazina (0,372 ml, 3,352 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,581 g, 69,5 %).
[2350] [Etapa 2] 6-((N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2351] A uma solução agitada de N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 1,203 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,048 g, 1,203 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,277 g, 1,203 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,125 g, 26,1 %).
[2352] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2353] 6-((N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,125 g, 0,314 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,153 ml, 3,145 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,125 g, 100,0 %).
[2354] [Etapa 4] Composto 21622
[2355] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,125 g, 0,314 mmol), trietilamina (0,219 ml, 1,568 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,102 ml, 0,941 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida como espuma marrom (0,069 g, 48,1 %).
[2356] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,3, 0,9 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,25 (td, 1H, J = 8,1, 0,6 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,79 - 6,66 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,59 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459,4 (M+ + 1).
[2357] Exemplo 236. Composto 21623: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2358] [Etapa 1] N-(4-metoxifenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida
[2359] Uma solução de 1-isocianato-4-metoxibenzeno (0,500 g, 3,352 mmol) em dietiléter (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 1-metilpiperazina (0,373 ml, 3,352 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(4-metoxifenil)- 4-metilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,782 g, 93,6 %).
[2360] [Etapa 2] 6-((N-(4-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2361] A uma solução agitada de N-(4-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,300 g, 1,203 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,048 g, 1,203 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,277 g, 1,203 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(4-metoxifenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,079 g, 16,5 %).
[2362] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[2363] 6-((N-(4-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,079 g, 0,199 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,097 ml, 1,988 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,080 g, 100,9 %).
[2364] [Etapa 4] Composto 21623
[2365] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- N-(4-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (0,080 g, 0,201 mmol), trietilamina (0,140 ml, 1,003 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,065 ml, 0,602 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida como espuma marrom (0,024 g, 26,0 %).
[2366] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,98 - 6,79 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 2,37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459,2 (M+ + 1).
[2367] Exemplo 237. Composto 21624: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[2368] [Etapa 1] 4-Etil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[2369] Uma solução de isocianatobenzeno (1,000 g, 8,395 mmol) e 1-etilpiperazina (1,066 ml, 8,395 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 4-etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (1,362 g, 69,5 %).
[2370] [Etapa 2] 6-((4-Etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2371] A uma solução agitada de 4-etil-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,200 g, 0,857 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,034 g, 0,857 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,197 g, 0,857 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((4-etil-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,073 g, 22,3 %).
[2372] [Etapa 3] 4-Etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenilpiperazina-1- carboxamida
[2373] 6-((4-etil-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,073 g, 0,191 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,093 ml, 1,909 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como óleo marrom (0,073 g, 100,0 %).
[2374] [Etapa 4] Composto 21624
[2375] 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,073 g, 0,191 mmol), trietilamina (0,133 ml, 0,954 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,062 ml, 0,573 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como espuma marrom (0,017 g, 20,4 %).
[2376] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,3, 0,8 Hz), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 7,01 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,43 (s, 4H), 2,67 - 2,38 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 443,3 (M+ + 1).
[2377] Exemplo 238. Composto 21625: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2378] [Etapa 1] 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2379]
[2380] Uma solução de 1-fluoro-2-isocianatobenzeno (1,000 g, 7,293 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,976 g, 7,220 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,920 g, 96,7 %).
[2381] [Etapa 2] 6-((N-( 2-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2382] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,735 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,029 g, 0,735 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,169 g, 0,735 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(2-fluorofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,229 g, 73,9 %).
[2383] [Etapa 3] 1,1-dióxido de N-(2-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2384] 6-((N-(2-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,229 g, 0,543 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,264 ml, 5,429 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida como óleo marrom (0,229 g, 100,0 %).
[2385] [Etapa 4] Composto 21625
[2386] 1,1-dióxido de N-(2-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,228 g, 0,541 mmol), trietilamina (0,377 ml, 2,705 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,177 ml, 1,623 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra- hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma laranja (0,073 g, 28,0 %).
[2387] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 3H), 6,95 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 2,88 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 482,2 (M+ + 1).
[2388] Exemplo 239. Composto 21626: 1,1-Dióxido de N- (3-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2389] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2390]
[2391] Uma solução de 1-cloro-3-isocianatobenzeno (1,000 g, 6,512 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,871 g, 6,447 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(3-clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,811 g, 96,3 %).
[2392] [Etapa 2] 6-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2393] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,693 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,028 g, 0,693 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,159 g, 0,693 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3-clorofenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,261 g, 86,0 %).
[2394] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-clorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2395] 6-((N-(3-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,261 g, 0,596 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,290 ml, 5,958 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida como óleo marrom (0,261 g, 100,0 %).
[2396] [Etapa 4] Composto 21626
[2397] 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,261 g, 0,596 mmol), trietilamina (0,415 ml, 2,980 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,195 ml, 1,788 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra- hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,087 g, 29,3 %).
[2398] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,75 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 3,06 - 2,99 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 498,3 (M+ + 1).
[2399] Exemplo 240. Composto 21627: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2400] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2401]
[2402] Uma solução de 1-bromo-3-isocianatobenzeno (1,000 g, 5,050 mmol) em dietiléter (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,683 g, 5,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(3-bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,660 g, 98,7 %).
[2403] [Etapa 2] 6-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2404] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(3- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,830 g, 2,491 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,100 g, 2,491 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,573 g, 2,491 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,850 g, 70,7 %).
[2405] [Etapa 3] 6-((N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2406] 6-((N-(3-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,297 g, 0,616 mmol), 1-metilpiperazina (0,082 ml, 0,739 mmol), terc- butóxido de sódio (0,071 g, 0,739 mmol) e Bis(tri-terc- butilfosfina)Pd (0,031 g, 0,062 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 100 %) para gerar 6-((N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,118 g, 38,2 %).
[2407] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2408] 6-((N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,118 g, 0,235 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,114 ml, 2,352 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo marrom (0,053 g, 45,0 %).
[2409] [Etapa 5] Composto 21627
[2410] 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,053 g, 0,106 mmol), trietilamina (0,074 ml, 0,528 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,034 ml, 0,317 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,005 g, 8,6 %).
[2411] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,10 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 2,95 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,88 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 562,4 (M+ + 1).
[2412] Exemplo 241. Composto 21628: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2413] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2414] Uma solução de 1-bromo-4-isocianatobenzeno (1,000 g, 5,050 mmol) em dietiléter (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,683 g, 5,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(4-bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,622 g, 96,4 %).
[2415] [Etapa 2] 6-((N-( 4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2416] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,810 g, 2,431 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,097 g, 2,431 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,559 g, 2,431 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,298 g, 25,4 %).
[2417] [Etapa 3] 6-((N-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2418] 6-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,400 g, 0,829 mmol), 1-metilpiperazina (0,111 ml, 0,995 mmol), terc- butóxido de sódio (0,096 g, 0,995 mmol) e Bis(tri-terc- butilfosfina)Pd (0,042 g, 0,083 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 100 %) para gerar 6-((N-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,128 g, 30,8 %).
[2419] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2420] 6-((N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,128 g, 0,255 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,124 ml, 2,552 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo marrom (0,072 g, 56,3 %).
[2421] [Etapa 5] Composto 21628
[2422] 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,072 g, 0,144 mmol), trietilamina (0,100 ml, 0,719 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,047 ml, 0,431 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,006 g, 7,7 %).
[2423] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (dd, 1H, J = 2,3, 0,9 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 51,7 Hz), 6,81 - 6,63 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 3,82 - 3,68 (m, 4H), 3,29 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,96 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,77 (s, 4H), 2,50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 562,3 (M+ + 1).
[2424] Exemplo 242. Composto 21629: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2425] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[2426]
[2427] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazol (0,613 g, 3,779 mmol) e trietilamina (0,575 ml, 4,122 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 1- etilpiperazina (0,458 ml, 3,607 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como sólido roxo (0,410 g, 41,8 %).
[2428] [Etapa 2] 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2429] A uma solução agitada de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida (0,410 g, 1,435 mmol) em N,N-dimetilformido (10 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,069 g, 1,722 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, adicionada à temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,363 g, 1,578 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3- cloro-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,190 g, 30,4 %).
[2430] [Etapa 3] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[2431] Uma mistura de 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,190 g, 0,437 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,425 ml, 8,738 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,039 g, 20,5 %, sólido amarelo).
[2432] [Etapa 4] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)- 4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2433] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina- 1-carboxamida (0,039 g, 0,090 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,023 ml, 0,135 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,020 ml, 0,179 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. A N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,021 g, 45,7 %, óleo amarelo).
[2434] [Etapa 5] Composto 21629
[2435] Uma mistura de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida (0,021 g, 0,041 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,047 g, 0,363 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,007 g, 32,1 %).
[2436] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 - 9,22 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,08 - 6,80 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 3,36 - 3,35 (m, 4H), 2,45 - 2,39 (m, 6H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).; LRMS (ES) m/z 495,2 (M+ + 1).
[2437] Exemplo 243. Composto 21630: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[2438] [Etapa 1] N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[2439]
[2440] Uma solução de isocianatobenzeno (1,000 g, 8,395 mmol) e morfolina (0,726 ml, 8,395 mmol) em dietiléter (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,717 g, 99,2 %).
[2441] [Etapa 2] 6-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2442] A uma solução agitada de N-fenilmorfolina-4- carboxamida (0,200 g, 0,970 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,039 g, 0,970 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,223 g, 0,970 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-fenilmorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,294 g, 85,4 %).
[2443] [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida
[2444] 6-((N-fenilmorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,294 g, 0,828 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,403 ml, 8,284 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 15 %) para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida como óleo marrom (0,294 g, 100,0 %).
[2445] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilmorfolina-4-carboxamida
[2446] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,294 g, 0,828 mmol), trietilamina (0,577 ml, 4,142 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,270 ml, 2,485 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,130 g, 44,2 %).
[2447] [Etapa 5] Composto 21630
[2448] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenilmorfolina-4-carboxamida (0,130 g, 0,300 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,107 g, 0,450 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N-fenilmorfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,089 g, 71,0 %).
[2449] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,53 (dd, 4H, J = 5,6, 4,0 Hz), 3,28 (dd, 4H, J = 5,6, 4,0 Hz); LRMS (ES) m/z 416,1 (M+ + 1).
[2450] Exemplo 244. Composto 21631: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2451] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2452] A uma solução agitada de 4-fenoxianilina (0,300 g, 1,620 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,693 ml, 9,718 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado a 0 °C trifosgeno (0,240 g, 0,810 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura, adicionada à temperatura ambiente com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,219 g, 1,620 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,319 g, 56,9 %).
[2453] [Etapa 2] 6-((1,1-Dioxido-N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2454] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,319 g, 0,921 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,037 g, 0,921 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,212 g, 0,921 mmol), e agitada por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((1,1-dioxido-N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo marrom (0,372 g, 81,5 %).
[2455] [Etapa 3] 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2456] 6-((1,1-dioxido-N-(4-fenoxifenil)tiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,372 g, 0,750 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,365 ml, 7,503 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(4-fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,203 g, 54,6 %).
[2457] [Etapa 4] Composto 21631
[2458] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,203 g, 0,410 mmol), trietilamina (0,285 ml, 2,048 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,134 ml, 1,229 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N-(4- fenoxifenil)tiomorfolina-4-carboxamida como espuma marrom (0,196 g, 86,3 %).
[2459] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,08 - 6,79 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,00 - 2,92 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 556,2 (M+ + 1).
[2460] Exemplo 245. Composto 21632: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2461] [Etapa 1] 6-((4-Metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2462] A uma solução agitada de 4-metil-N-(o- tolil)piperazina-1-carboxamida (0,480 g, 2,057 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,082 g, 2,057 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,473 g, 2,057 mmol), e agitada por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila como espuma branca (0,335 g, 42,6 %).
[2463] [Etapa 2] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida
[2464] 6-((4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,335 g, 0,876 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,426 ml, 8,759 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida como espuma amarela (0,284 g, 84,8 %).
[2465] [Etapa 3] Composto 21632
[2466] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,142 g, 0,371 mmol), trietilamina (0,259 ml, 1,856 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,121 ml, 1,114 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1- carboxamida como espuma laranja (0,057 g, 34,5 %).
[2467] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 4H), 7,08 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,30 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,33 - 2,28 (m, 6H), 2,26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 443,4 (M+ + 1).
[2468] Exemplo 246. Composto 21633: 4-Metil-N-(o- tolil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[2469] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 4-metil-N-(o-tolil)piperazina-1-carboxamida (0,142 g, 0,371 mmol), trietilamina (0,259 ml, 1,856 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,157 ml, 1,114 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar 4-metil-N-(o-tolil)-N-((5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como espuma amarela (0,129 g, 75,2 %).
[2470] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 - 9,21 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,27 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,27 - 2,26 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 461,4 (M+ + 1).
[2471] Exemplo 247. Composto 21634: N-(2- fluorofenil)-4-metil-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[2472] [Etapa 1] 6-((N-(2-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2473] A uma solução agitada de N-(2-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (0,380 g, 1,601 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,064 g, 1,601 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na mesma temperatura com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,368 g, 1,601 mmol), e agitada por 3 h adicionais, e então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(2-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila como espuma branca (0,405 g, 65,4 %).
[2474] [Etapa 2] N-(2-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
[2475] 6-((N-(2-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,405 g, 1,048 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,509 ml, 10,481 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,223 g, 55,0 %).
[2476] [Etapa 3] N-(2-fluorofenil)-4-metil-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[2477] N-(2-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida (0,111 g, 0,287 mmol), trietilamina (0,200 ml, 1,436 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,122 ml, 0,862 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra- hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(2-fluorofenil)-4- metil-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,076 g, 54,8 %).
[2478] [Etapa 4] Composto 21634
[2479] N-(2-fluorofenil)-4-metil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,076 g, 0,158 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,056 g, 0,236 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(2-fluorofenil)-4-metil-N-((5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como espuma laranja (0,052 g, 71,3 %).
[2480] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 6,4, 2,8 Hz), 7,25 - 7,09 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,27 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,34 - 2,19 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 465,4 (M+ + 1).
[2481] Exemplo 248. Composto 21643: (S)-N-(3-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2482] [Etapa 1] Metil 4-(((3-cloro-2- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato Cl
[2483]
[2484] Uma solução de 2-cloro-3-fluoroanilina (1,000 g, 6,870 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (6,110 g, 24,732 mmol) e carbonato de potássio (1,867 g, 7,557 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-2-fluorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,950 g, 44,4 %).
[2485] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-2-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2486]
[2487] Uma solução de 4-(((3-Cloro-2- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,000 g, 3,208 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,970 g, 4,812 mmol) e carbonato de potássio (0,887 g, 6,416 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar produto de 4-(((3- cloro-2-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,754 g, 49,3 %).
[2488] [Etapa 3] (S)-4-((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2489] Uma solução de 4-(((3-cloro-2-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,629 mmol), (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,216 g, 1,888 mmol) e carbonato de potássio (0,435 g, 3,146 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-4- ((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,224 g, 78,8 %).
[2490] [Etapa 4] (S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2491] (S)-4-((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,202 g, 0,447 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,217 ml, 4,470 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,193 g, 95,5 %).
[2492] [Etapa 5] Composto 21643
[2493] (S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,096 g, 0,212 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,069 ml, 0,637 mmol) e trietilamina (0,148 ml, 1,062 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,039 g, 35,6 %).
[2494] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 6,77 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,01 (dt, 1H, J = 12,4, 6,4 Hz), 1,82 - 1,72 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512,2 (M+ + 1).
[2495] Exemplo 249. Composto 21644: (S)-N-(3-cloro-2- fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida
[2496] (S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,096 g, 0,212 mmol), anidrido trifluoroacético (0,090 ml, 0,637 mmol) e trietilamina (0,148 ml, 1,062 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-2- fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,025 g, 22,2 %).
[2497] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,30 (ddd, 1H, J = 7,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,27 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 530,2 (M+ + 1).
[2498] Exemplo 250. Composto 21645: (R)-N-(3-cloro-2- fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida
[2499] [Etapa 1] Metil 4-(((3-cloro-2- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato
[2500]
[2501] Uma solução de 2-cloro-3-fluoroanilina (1,000 g, 6,870 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,867 g, 7,557 mmol) e carbonato de potássio (1,899 g, 13,74 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-2- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,950 g, 44,4 %).
[2502] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-2-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2503]
[2504] Uma solução de 4-(((3-Cloro-2-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (1,000 g, 3,208 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,970 g, 4,812 mmol) e carbonato de potássio (0,887 g, 6,416 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-2-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,754 g, 49,3 %).
[2505] [Etapa 3] (R)-4-((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2506]
[2507] Uma solução de 4-(((3-cloro-2-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,629 mmol), (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,216 g, 1,888 mmol) e carbonato de potássio (0,435 g, 3,146mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-4- ((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,201 g, 70,7 %).
[2508] [Etapa 4] (R)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2509]
[2510] (R)-4-((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,212 g, 0,469 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,228 ml, 4,691 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,201 g, 94,8 %).
[2511] [Etapa 5] Composto 21645
[2512] (R)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,101 g, 0,222 mmol), anidrido trifluoroacético (0,094 ml, 0,667 mmol) e trietilamina (0,155 ml, 1,112 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,088 g, 74,6 %).
[2513] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,08 - 6,94 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 530,2 (M+ + 1).
[2514] Exemplo 251. Composto 21646: N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2515] [Etapa 1] N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2516] 4-((N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,079 g, 0,175 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,085 ml, 1,748 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,076 g, 96,2 %).
[2517] [Etapa 2] Composto 21646
[2518] N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,076 g, 0,168 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,055 ml, 0,505 mmol) e trietilamina (0,117 ml, 0,841 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,044 g, 50,5 %).
[2519] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,10 - 6,78 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 3,37 (s, 4H), 2,60 - 2,35 (m, 6H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 512,4 (M+ + 1).
[2520] Exemplo 252. Composto 21650: N-(2-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2521] [Etapa 1] 4-(((2-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2522]
[2523] Uma solução de 2-cloro-4-fluoroanilina (1,000g, 6,870 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,867 g, 7,557 mmol) e carbonato de potássio (1,899 g, 13,740 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido verde (0,974 g, 45,5 %).
[2524] [Etapa 2] 4-(((2-Cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2525] Uma solução de 4-(((2-Cloro-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,604 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,485 g, 2,406 mmol) e carbonato de potássio (0,443 g, 3,208 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2-cloro-4- fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,441 g, 57,7 %).
[2526] [Etapa 3] 4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2527] Uma solução de 4-(((2-cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,629 mmol), 1-etilpiperazina (0,216 g, 1,888 mmol) e carbonato de potássio (0,435 g, 3,146 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 7 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,194 g, 68,2 %).
[2528] [Etapa 4] N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2529] Uma mistura de 4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)- 4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,094 g, 0,208 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,202 ml, 4,160 mmol) em etanol (1 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(2-cloro-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,074 g, 78,7 %, sólido amarelo claro).
[2530] [Etapa 5] Composto 21650
[2531] Uma solução de N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,074 g, 0,164 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,057 ml, 0,328 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,036 ml, 0,328 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,053 g, 62,9 %).
[2532] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,9, 2,8 Hz), 7,03 - 6,77 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 3,32 - 3,33 (m, 4H), 2,49 - 2,39 (m, 6H), 1,12 - 1,13 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 512,5 (M+ + 1).
[2533] Exemplo 253. Composto 21651: (S)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2534] [Etapa 1] (S)-4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2535] Uma solução de 4-(((2-cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,629 mmol), (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,216 g, 1,888 mmol) e carbonato de potássio (0,435 g, 3,146 mmol) em N,N-dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 7 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio,seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,201 g, 70,7 %).
[2536] [Etapa 2] (S)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2537] Uma mistura de (S)-4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,082 g, 0,181 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,176 ml, 3,629 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A (S)-N-(2-cloro-4- fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,072 g, 87,8 %, óleoamarelo).
[2538] [Etapa 3] Composto 21651
[2539] Uma solução de (S)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,072 g, 0,159 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,056 ml, 0,319 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,035 ml, 0,319 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação,seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar (S)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido amarelo claro(0,038 g, 46,7 %).
[2540] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,86 (dd 1H. J = 8,0, 1,6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,0, 2,8 Hz), 7,03 - 6,77 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,92 - 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,75 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,98 - 1,99 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 512,5 (M+ + 1).
[2541] Exemplo 254. Composto 21652: (R)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida
[2542] [Etapa 1] (R)-4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2543]
[2544] Uma solução de 4-(((2-cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,629 mmol), (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,216 g, 1,888 mmol) e carbonato de potássio (0,435 g, 3,146 mmol) em N,N-dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 7 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 100 %) para gerar (R)-4- ((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,167 g, 58,7 %).
[2545] [Etapa 2] (R)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2546]
[2547] Uma mistura de metil (R)-4-((N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato (0,089 g, 0,197 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,191 ml, 3,939 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A (R)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3- (dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,082 g, 92,1 %, óleo amarelo).
[2548] [Etapa 3] Composto 21652
[2549] Uma solução de (R)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,082 g, 0,181 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,063 ml, 0,363 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,039 ml, 0,363 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar (R)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida como sólido amarelo claro(0,041 g, 43,6 %).
[2550] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,0, 2,8 Hz), 7,03 - 6,77 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 3,52 - 3,48 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,87 - 2,83 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,90 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 512,5 (M+ + 1) .
[2551] Exemplo 255. Composto 21653: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(5-fluoropiridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2552] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)benzoato de metila
[2553] Uma solução de 5-fluoropiridin-2-amina (0,448 g, 4,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,988 g, 4,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,393 ml, 8,000 mmol) em acetonitrila (16 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 3-fluoro-4-(((5-fluoropiridin-2- il)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,147 g, 13,2 %).
[2554] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(5-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2555] Uma solução de 3-fluoro-4-(((5-fluoropiridin- 2-il)amino)metil)benzoato de metila (0,147 g, 0,528 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,551 ml, 3,165 mmol) e trifosgeno (0,078 g, 0,264 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,071 g, 0,528 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(5-fluoropiridin-2-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,180 g, 77,5 %).
[2556] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2557] 3-fluoro-4-((N-(5-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,180 g, 0,409 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,397 ml, 8,174 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol /diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,139 g, 77,3 %).
[2558] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2559] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,139 g, 0,316 mmol) e trietilamina (0,088 ml, 0,632 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com anidrido 2,2-difluoroacético (0,035 ml, 0,284 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,078 g, 47,7 %).
[2560] [Etapa 5] Composto 21653
[2561] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,039 g, 0,075 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,066 ml, 0,377 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com cloreto de metanossulfonila (0,007 ml, 0,090 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 h adicionais, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido marrom claro (0,018 g, 48,9 %).
[2562] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 10,1, 1,2 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 - 7,44 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 2,96 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 500,5 (M+ + 1).
[2563] Exemplo 256. Composto 21654: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida
[2564] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila
[2565] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-6-amina(0,294 g, 2,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,494 g, 2,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,697 ml, 4,000 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 3-fluoro-4-(((1-metil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila como espuma sólida verde (0,364 g, 58,0 %).
[2566] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H- indazol-6-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2567] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,364 g, 1,160 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,213 ml, 6,963 mmol) e trifosgeno (0,172 g, 0,580 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1-metilpiperazina (0,129 ml, 1,160 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) paragerar 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo verde (0,384 g, 75,2 %).
[2568] [Etapa 3] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamida
[2569] 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,384 g, 0,873 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,849 ml, 17,461 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,262 g, 68,2 %).
[2570] [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida
[2571] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamida (0,262 g, 0,595 mmol) e trietilamina (0,166 ml, 1,191 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com anidrido 2,2-difluoroacético (0,067 ml, 0,536 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina- 1-carboxamida como sólido branco (0,199 g, 64,7 %).
[2572] [Etapa 5] Composto 21654
[2573] Uma mistura de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-metil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida (0,100 g, 0,193 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,069 g, 0,290 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) paragerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina- 1-carboxamida como sólido branco (0,022 g, 23,1 %).
[2574] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,6, 0,5 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 0,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,34 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,27 - 2,24 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 500,6 (M+ + 1).
[2575] Exemplo 257. Composto 21655: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2,3- difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2576] [Etapa 1] 4-(((2,3-Difluorofenil)amino)metil)- 3-fluorobenzoato de metila
[2577]
[2578] Uma solução de 2,3-difluoroanilina (1,000 g,7,745 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (2,105 g, 8,520 mmol) e carbonato de potássio (2,141 g, 15,491 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2,3-difluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo marrom claro (0,904 g, 39,5 %).
[2579] [Etapa 2] 4-(((2,3-Difluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2580]
[2581] Uma solução de 4-(((2,3- difluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,693 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,512 g, 2,540 mmol) e carbonato de potássio (0,468 g, 3,387 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2,3-difluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,425 g, 54,5 %).
[2582] [Etapa 3] 4-((N-(2,3-Difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2583] Uma solução de 4-(((2,3-difluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,652 mmol), 1-etilpiperazina (0,223 g, 1,955 mmol) e carbonato de potássio (0,450 g, 3,258 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(2,3- difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,165 g, 58,1 %)
[2584] [Etapa 4] N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2585] Uma mistura de 4-((N-(2,3-difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,180 g, 0,413 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,402 ml, 8,267 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,178 g, 98,9 %, sólido amarelo claro).
[2586] [Etapa 5] Composto 21655
[2587] Uma solução de N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,089 g, 0,204 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,071 ml, 0,409 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,044 ml, 0,409 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(2,3-difluorofenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,041 g, 40,5 %).
[2588] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,04 - 6,77 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,33 - 3,34 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,1 Hz).; LRMS (ES) m/z 496,6 (M+ + 1).
[2589] Exemplo 258. Composto 21656: N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2590] [Etapa 1] 4-(((3-Bromo-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2591]
[2592] Uma solução de 3-bromo-4-fluoroanilina (1,000 g, 5,263 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,430 g, 5,789 mmol) e carbonato de potássio (1,455 g, 10,525 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3- bromo-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo marrom claro (1,104 g, 58,9 %).
[2593] [Etapa 2] 4-(((3-Bromo-4-fluorofenil)((4-
[2594]
[2595] Uma solução de 4-(((3-bromo-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,404 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,424 g, 2,106 mmol) e carbonato de potássio (0,388 g, 2,808 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-bromo-4- fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,420 g,57,4 %).
[2596] [Etapa 3] 4-((N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2597]
[2598] nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,576 mmol), 1-etilpiperazina (0,197 g, 1,727 mmol) e carbonato de potássio (0,398 g, 2,878 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(3-bromo-4- fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,210 g, 70,0 %).
[2599] [Etapa 4] N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2600] Uma mistura de 4-((N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,130 g, 0,262 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,255 ml, 5,238 mmol) em etanol (2 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(3-bromo-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,129 g, 99,2 %, sólido branco).
[2601] [Etapa 5] Composto 21656
[2602] Uma solução de N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4- etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,064 g, 0,129 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,045 ml, 0,258 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,258 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,035 g, 48,8 %).
[2603] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 5,8, 2,6 Hz), 7,09 - 6,78 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 3,39 - 3,40 (m, 4H), 2,52 - 2,44 (m, 6H), 1,25 - 1,14 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 556,46 (M+ + 1).
[2604] Exemplo 259. Composto 21657: N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[2605] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4-metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2606]
[2607] Uma solução de 3-cloro-4-metilanilina (1,000g, 7,062 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,919 g, 7,768 mmol) e carbonato de potássio (1,952 g, 14,124 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes.O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-4-metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (1,041 g, 47,9 %).
[2608] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-4-metilfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2609]
[2610] Uma solução de 4-(((3-cloro-4- metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,625 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,491 g, 2,437 mmol) e carbonato de potássio (0,449 g, 3,249 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,337 g, 43,9 %).
[2611] [Etapa 3] 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2612]
[2613] Uma solução de 4-(((3-cloro-4-metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,634 mmol), 1-etilpiperazina (0,217 g, 1,903 mmol) e carbonato de potássio (0,438 g, 3,172 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,201 g, 70,7 %).
[2614] [Etapa 4] N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2615] Uma mistura de 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,280 g, 0,625 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,608 ml, 12,502 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(3-cloro-4- metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,280 g, 100,0 %, sólido amarelo claro).
[2616] [Etapa 5] Composto 21657
[2617] Uma solução de N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,140 g, 0,313 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,109 ml, 0,625 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,068 ml, 0,625 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,065 g, 41,2 %).
[2618] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 6,73 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,38 - 3,39 (m, 4H), 2,48 - 2,41 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 6,8 Hz).; LRMS (ES) m/z 508,6 (M+ + 1).
[2619] Exemplo 260. Composto 21658: N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2620] [Etapa 1] 4-(((3-Bromo-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2621]
[2622] Uma solução de 3-bromo-4-fluoroanilina (1,000 g, 5,263 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,430 g, 5,789 mmol) e carbonato de potássio (1,455 g, 10,525 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-bromo-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como oleo marrom claro (1,104 g, 58,9 %).
[2623] [Etapa 2] 4-(((3-Bromo-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2624]
[2625] Uma solução de 4-(((3-bromo-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,404 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,424 g, 2,106 mmol) e carbonato de potássio (0,388 g, 2,808 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-bromo-4- fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,420 g, 57,4 %).
[2626] [Etapa 3] 4-((N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2627]
[2628] Uma solução de 4-(((3-bromo-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,576 mmol), 1-etilpiperazina (0,197 g, 1,727 mmol) e carbonato de potássio (0,398 g, 2,878 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,210 g,70,0 %).
[2629] [Etapa 4] N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etil-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2630] Uma mistura de 4-((N-(3-bromo-4-fluorofenil)- 4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,130 g, 0,262 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,255 ml, 5,238 mmol) em etanol (2 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(3-bromo-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,129 g, 99,2 %, sólido branco).
[2631] [Etapa 5] Composto 21658
[2632] Uma solução de N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,064 g, 0,129 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,045 ml, 0,258 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,036 ml, 0,258 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-bromo-4- fluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como oleo incolor (0,039 g, 52,7 %).
[2633] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 5,8, 2,6 Hz), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,39 - 3,40 (m, 4H), 2,51 - 2,43 (m, 6H), 1,13 - 1,14 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 574,57 (M+ + 1).
[2634] Exemplo 261. Composto 21659: N-(2,3- difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2635] [Etapa 1] 4-(((2,3-Difluorofenil)amino)metil)- 3-fluorobenzoato de metila
[2636] Uma solução de 2,3-difluoroanilina (1,000 g, 7,745 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (2,105 g, 8,520 mmol) e carbonato de potássio (2,141 g, 15,491 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2,3-difluorofenil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo marrom claro (0,904 g, 39,5 %).
[2637] [Etapa 2] 4-(((2,3-Difluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2638] Uma solução de 4-(((2,3-difluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,693 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,512 g, 2,540 mmol) e carbonato de potássio (0,468 g, 3,387 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((2,3- difluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,425 g, 54,5 %).
[2639] [Etapa 3] 4-((N-(2,3-Difluorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2640] Uma solução de 4-(((2,3-difluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,652 mmol), 1-etilpiperazina (0,223 g, 1,955 mmol) e carbonato de potássio (0,450 g, 3,258 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(2,3-difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,165 g, 58,1 %).
[2641] [Etapa 4] N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2642] Uma mistura de 4-((N-(2,3-difluorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,180 g, 0,413 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,402 ml, 8,267 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,178 g, 98,9 %, sólido amarelo claro).
[2643] [Etapa 5] N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2644] Uma solução de N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,089 g, 0,204 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,071 ml, 0,409 mmol) em diclorometano (1 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,058 ml, 0,409 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como sólido amarelo claro(0,106 g, 97,6 %).
[2645] [Etapa 6] Composto 21659
[2646] Uma solução de N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,106 g, 0,199 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,071 g, 0,299 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi agitada a 150 °C por 16 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(2,3-difluorofenil)-4-etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,047 g, 45,9 %).
[2647] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,34 - 3,35 (m, 4H), 2,46 - 2,39 (m, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).; LRMS (ES) m/z 514,4 (M+ + 1).
[2648] Exemplo 262. Composto 21660: N-(3-cloro-4- metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2649] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4-metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2650] Uma solução de 3-cloro-4-metilanilina (1,000 g, 7,062 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,919 g, 7,768 mmol) e carbonato de potássio (1,952 g, 14,124 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-4- metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (1,041 g, 47,9 %).
[2651] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-4-metilfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2652] Uma solução de 4-(((3-cloro-4-metilfenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,625 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (0,491 g, 2,437 mmol) e carbonato de potássio (0,449 g, 3,249 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-cloro-4-metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,337 g, 43,9 %).
[2653] [Etapa 3] 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2654] Uma solução de 4-(((3-cloro-4-metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,634 mmol), 1-etilpiperazina (0,217 g, 1,903 mmol) e carbonato de potássio (0,438 g, 3,172 mmol) em N,N- dimetilformido (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,201 g, 70,7 %).
[2655] [Etapa 4] N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida
[2656] Uma mistura de 4-((N-(3-cloro-4-metilfenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,280 g, 0,625 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,608 ml, 12,502 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. A N-(3-cloro-4- metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida bruta foi usada sem purificação adicional (0,280 g, 100,0 %, sólido amarelo claro).
[2657] [Etapa 5] N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[2658] Uma solução de N-(3-cloro-4-metilfenil)-4- etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,140 g, 0,313 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,109 ml, 0,625 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,088 ml, 0,625 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por diclorometano, e secos para gerar N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro- 4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,123 g, 72,3 %).
[2659] [Etapa 6] Composto 21660
[2660] Uma solução de N-(3-cloro-4-metilfenil)-4- etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,123 g, 0,226 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,081 g, 0,339 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi agitada a 150 °C por 16 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação,seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 3 %) para gerar N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,038 g, 32,0 %).
[2661] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J =8,0, 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 7,10 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,37 - 3,38 (m, 4H), 2,47 - 2,40 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz).; LRMS (ES) m/z 526,6 (M+ + 1).
[2662] Exemplo 263. Composto 21664: (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
[2663] [Etapa 1] (R)-4-((N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2664] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,049 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,457 g, 5,243 mmol) e carbonato de potássio (0,290 g, 2,097 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em N,N-dimetilformamida (5 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidina- 1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,338 g, 75,8 %).
[2665] [Etapa 2] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxamida
[2666]
[2667] (R)-4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,338 g, 0,795 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,386 ml, 7,951 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxamida como espuma branca (0,165 g, 48,7 %).
[2668] [Etapa 3] Composto 21664
[2669]
[2670] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,082 g, 0,193 mmol), anidrido trifluoroacético (0,082 ml, 0,580 mmol) e trietilamina (0,135 ml, 0,967 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxamida como espuma amarela (0,071 g, 73,0 %).
[2671] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,00 (ddd, 1H, J = 8,9, 4,1, 2,7 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,38 (tt, 1H, J = 4,3, 2,4 Hz), 3,37 - 3,15 (m, 4H), 1,97 - 1,79 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 503,4 (M+ + 1).
[2672] Exemplo 264. Composto 21665: (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida
[2673] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2674]
[2675] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (3,000 g, 20,610 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (6,110 g, 24,732 mmol) e carbonato de potássio (5,697 g, 41,220 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 14 h, filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes.O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (4,030 g, 62,7 %).
[2676] [Etapa 2] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2677] Uma solução de 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (2,000 g, 6,416 mmol), carbonocloridato de 4-nitrofenila (1,940 g, 9,624 mmol) e carbonato de potássio (2,660 g, 19,249 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 7 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 4-(((3-cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido branco (2,150 g, 70,3
[2678] [Etapa 3] (S)-4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- fluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2679] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,049 mmol), (S)-3-fluoropirrolidina cloridrato (0,457 g, 5,243 mmol) e carbonato de potássio (0,290 g, 2,097 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em N,N- dimetilformamida (5 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar (S)-4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,399 g, 89,2 %).
[2680] [Etapa 4] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1- carboxamida
[2681] (S)-4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- fluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,399 g, 0,935 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,454 ml, 9,351 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida como espuma branca (0,337 g, 84,4 %).
[2682] [Etapa 5] Composto 21665
[2683] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,168 g, 0,395 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,129 ml, 1,184 mmol) e trietilamina (0,275 ml, 1,973 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-fluoropirrolidina-1- carboxamida como óleo amarelo (0,080 g, 41,7 %).
[2684] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,4, 2,6 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,06 - 6,78 (m, 2H), 5,23 - 5,05 (m, 1H), 5,02 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,42 - 3,30 (m, 2H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482,2 (M+ + 1).
[2685] Exemplo 265. Composto 21666: (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2686] (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,168 g, 0,395 mmol), anidrido trifluoroacético (0,167 ml, 1,184 mmol) e trietilamina (0,275 ml, 1,973 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina- 1-carboxamida como espuma amarela (0,170 g, 85,4 %).
[2687] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (ddd, 1H, J = 8,8, 4,1, 2,7 Hz), 5,23 - 5,05 (m, 1H), 5,03 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 3,22 (qd, 1H, J = 11,3, 10,8, 4,9 Hz), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 505,3 (M+ + 1).
[2688] Exemplo 266. Composto 21667: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3,3-difluoropirrolidina-1-carboxamida
[2689] [Etapa 1] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3- difluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2690] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,049 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (0,753 g, 5,243 mmol) e carbonato de potássio (0,290 g, 2,097 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em N,N- dimetilformamida (5 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3,3-difluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,255 g, 54,7 %).
[2691] [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3- difluoro-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina- 1-carboxamida
[2692] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3- difluoropirrolidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,255 g, 0,574 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,279 ml, 5,740 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida como espuma branca (0,247 g, 96,7 %).
[2693] [Etapa 3] Composto 21667
[2694] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,123 g, 0,277 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,090 ml, 0,830 mmol) e trietilamina (0,193 ml, 1,383 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3,3- difluoropirrolidina-1-carboxamida como espuma branca (0,105 g, 75,5 %).
[2695] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 - 6,78 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 4H), 2,24 (tt, 2H, J = 13,7, 7,4 Hz); LRMS (ES) m/z 505,3 (M+ + 1).
[2696] Exemplo 267. Composto 21668: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina-1-carboxamida
[2697] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida (0,123 g, 0,244 mmol), anidrido trifluoroacético (0,103 ml, 0,731 mmol) e trietilamina (0,170 ml, 1,218 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)pirrolidina- 1-carboxamida como espuma branca (0,106 g, 83,3 %).
[2698] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,00 (ddd, 1H, J = 8,8, 4,1, 2,7 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 4H), 2,32 - 2,17 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 523,3 (M+ + 1).
[2699] Exemplo 268. Composto 21669: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carboxamida
[2700] [Etapa 1] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2701] 4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,049 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (0,683 g, 5,243 mmol) e carbonato de potássio (0,290 g, 2,097 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em N,N- dimetilformamida (5 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,330 g, 67,3 %).
[2702] [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamida
[2703] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,330 g, 0,705 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,343 ml, 7,053 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamida como espuma amarela (0,137 g, 41,5 %).
[2704] [Etapa 3] Composto 21669
[2705] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carboxamida (0,068 g, 0,138 mmol), anidrido trifluoroacético (0,059 ml, 0,415 mmol) e trietilamina (0,096 ml, 0,691 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo (0,063 g, 83,6 %).
[2706] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 9,9, 1,7 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,99 (ddd, 1H, J = 8,9, 4,1, 2,8 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,50 (s, 1H), 3,33 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,43 (t, 4H, J = 5,0 Hz); LRMS (ES) m/z 546,5 (M+ + 1).
[2707] Exemplo 269. Composto 21679: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxamida
[2708] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carboxamida (0,068 g, 0,138 mmol), anidrido 2,2- difluoroacético (0,045 ml, 0,415 mmol) e trietilamina (0,096 ml, 0,691 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxamida como espuma amarela (0,020 g, 27,8 %).
[2709] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,03 - 6,78 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,54 - 3,42 (m, 4H), 2,72 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,62 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 528,3 (M+ + 1).
[2710] Exemplo 270. Composto 21707: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamida
[2711] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-7-il)amino)metil)benzoato de metila
[2712] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-7-amina (1,472 g, 10,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (2,471 g, 10,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,484 ml, 20,000 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %)para gerar 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-7-il)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,768 g, 56,4 %).
[2713] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2714] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H- indazol-7-il)amino)metil)benzoato de metila (0,384 g, 1,225 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,280 ml, 7,351 mmol) e trifosgeno (0,182 g, 0,613 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1-metilpiperazina (0,136 ml, 1,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar metil 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato como óleo amarelo claro (0,475 g, 88,2 %).
[2715] [Etapa 3] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)piperazina-1-carboxamida
[2716] 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,475 g, 1,081 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,051 ml, 21,616 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1- metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,335 g, 70,5 %).
[2717] [Etapa 4] Composto 21707
[2718] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamida (0,335 g, 0,762 mmol), trietilamina (0,531 ml, 3,808 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,284 ml, 2,285 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)piperazina-1-carboxamida como sólido marrom claro (0,326 g, 85,6 %).
[2719] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,06 - 6,80 (m, 3H), 5,34 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,08 (s, 3H), 3,47 (brs, 4H), 2,61 - 2,52 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 500,6 (M+ + 1).
[2720] Exemplo 271. Composto 21708: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-metil-1H-indazol-7-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2721] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-7- il)amino)metil)benzoato de metila
[2722] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-7-amina (1,472 g, 10,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (2,471 g, 10,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,484 ml, 20,000 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-7- il)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,768 g, 56,4 %).
[2723] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol- 7-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2724] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-7-il)amino)metil)benzoato de metila (0,384 g, 1,226 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,281 ml, 7,353 mmol) e trifosgeno (0,182 g, 0,613 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,166 g, 1,226 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-7-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,510 g, 87,7 %).
[2725] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2726] 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-7-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,510 g, 1,075 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,045 ml, 21,496 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol /diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,314 g, 61,5 %).
[2727] [Etapa 4] Composto 21708
[2728] 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,314 g, 0,661 mmol), trietilamina (0,460 ml, 3,303 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,246 ml, 1,982 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-indazol-7- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,298 g, 84,3 %).
[2729] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 9,9, 1,6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 7,4, 0,8 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,14 (s, 3H), 3,75 - 3,61 (m, 4H), 2,63 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 535,5 (M+ + 1).
[2730] Exemplo 272. Composto 21709: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)piperazina-1-carboxamida
[2731] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-4-il)amino)metil)benzoato de metila
[2732] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-4-amina (0,442 g, 3,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,741 g, 3,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,045 ml, 6,001 mmol) em acetonitrila (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar metil 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-4- il)amino)metil)benzoato como óleo marrom claro (0,768 g, 81,7 %)
[2733] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H- indazol-4-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2734] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H- indazol-4-il)amino)metil)benzoato de metila (0,384 g, 1,225 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,280 ml, 7,351 mmol) e trifosgeno (0,182 g, 0,613 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1-metilpiperazina (0,136 ml, 1,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar metil 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato como óleo amarelo claro (0,493 g, 91,6 %).
[2735] [Etapa 3] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)piperazina-1-carboxamida
[2736] 3-fluoro-4-((4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,493 g, 1,122 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,090 ml, 22,435 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1- metil-1H-indazol-4-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,331 g, 67,2 %).
[2737] [Etapa 4] Composto 21709
[2738] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)piperazina-1-carboxamida (0,331 g, 0,754 mmol), trietilamina (0,525 ml, 3,769 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,281 ml, 2,261 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)piperazina-1-carboxamida como sólido marrom claro (0,310 g, 82,2 %).
[2739] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,73 7,68 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 7,0, 0,9 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,50 (brs, 4H), 2,81 (brs, 4H), 2,64 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500,6 (M+ + 1).
[2740] Exemplo 273. Composto 21710: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2741] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-4-il)amino)metil)benzoato de metila
[2742] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-4-amina (0,442 g, 3,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,741 g, 3,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,045 ml, 6,001 mmol) em acetonitrila (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar metil 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-4- il)amino)metil)benzoato como óleo marrom claro (0,768 g, 81,7 %).
[2743] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol- 4-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2744] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-4-il)amino)metil)benzoato de metila (0,384 g, 1,225 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,280 ml, 7,351 mmol) e trifosgeno (0,182 g, 0,613 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,166 g, 1,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,531 g, 91,3 %).
[2745] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2746] 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,531 g, 1,119 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,088 ml, 22,381 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol /diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,426 g, 80,2 %).
[2747] [Etapa 4] Composto 21710
[2748] 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,426 g, 0,898 mmol), trietilamina (0,626 ml, 4,488 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,335 ml, 2,693 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperature ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %)para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-indazol-4- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,396 g, 82,5 %).
[2749] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 6,9, 1,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,72 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,65 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 535,5 (M+ + 1).
[2750] Exemplo 274. Composto 21724: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamida
[2751] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6- il)amino)metil)benzoato de metila
[2752] Uma solução de 1-metil-1H-indazol-6-amina (2,944 g, 20,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (4,941 g, 20,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (6,967 ml, 40,000 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6- il)amino)metil)benzoato de metila como sólido verde (4,987 g, 79,6 %).
[2753] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2754] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,157 g, 0,500 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,523 ml, 3,000 mmol) e trifosgeno (0,074 g, 0,250 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com morfolina (0,043 ml, 0,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,209 g, 97,9 %).
[2755] [Etapa 3] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)morfolina-4-carboxamida
[2756] 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,209 g, 0,490 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,476 ml, 9,802 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) paragerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H- indazol-6-il)morfolina-4-carboxamida como óleo marrom claro (0,151 g, 72,4 %).
[2757] [Etapa 4] Composto 21724
[2758] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamida (0,151 g, 0,354 mmol), trietilamina (0,247 ml, 1,770 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,132 ml, 1,062 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,085 g, 49,3 %).
[2759] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,6, 0,6 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 0,9 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,49 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 487,5 (M+ + 1).
[2760] Exemplo 275. Composto 21735: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida
[2761] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2762] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,157 g, 0,500 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,523 ml, 3,000 mmol) e trifosgeno (0,074 g, 0,250 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1-etilpiperazina (0,063 ml, 0,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((4-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo claro (0,188 g, 82,9 %).
[2763] [Etapa 2] 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamida
[2764] 4-((4-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,188 g, 0,415 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,403 ml, 8,291 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1- metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida como oleo amarelo claro (0,177 g, 94,0 %).
[2765] [Etapa 3] Composto 21735
[2766] 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)piperazina-1-carboxamida (0,177 g, 0,390 mmol),trietilamina (0,272 ml, 1,951 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,146 ml, 1,171 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o produto bruto que foi recromatografado (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxamida como sólido marrom claro (0,010 g, 5,0 %).
[2767] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (brs, 4H), 2,42 (brs, 6H), 1,12 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 514,7 (M+ + 1).
[2768] Exemplo 276. Composto 21736: (R)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3- (dimetilamino)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidina-1- carboxamida
[2769] [Etapa 1] (R)-4-((3-(Dimetilamino)-N-(1-metil- 1H-indazol-6-il)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2770] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,157 g, 0,500 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,523 ml, 3,000 mmol) e trifosgeno (0,074 g, 0,250 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,063 ml, 0,500 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-4-((3- (dimetilamino)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo incolor (0,213 g, 94,0 %).
[2771] [Etapa 2] (R)-3-(Dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)pirrolidina-1-carboxamida
[2772] (R)-4-((3-(dimetilamino)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,213 g, 0,470 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,457 ml, 9,393 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (R)-3-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H- indazol-6-il)pirrolidina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,157 g, 73,7 %).
[2773] [Etapa 3] Composto 21736
[2774] (R)-3-(Dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)pirrolidina-1-carboxamida (0,157 g, 0,346 mmol),trietilamina (0,241 ml, 1,731 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,129 ml, 1,039 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar o produto bruto que foi recromatografado (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3- (dimetilamino)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidina-1- carboxamida como sólido branco (0,019 g, 10,4 %).
[2775] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,81 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6, 0,6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 0,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,12 - 4,96 (m, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 3,09 - 3,04 (m, 1H), 2,97 (brs, 1H), 2,66 (brs, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 487,5 (M+ + 1).
[2776] Exemplo 277. Composto 21759: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2777] [Etapa 1] 3-fluoro-4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila
[2778] Uma solução de 3-fluoroanilina (0,500 g, 4,500 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,112 g, 4,500 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,567 ml, 8,999 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, filtrada através de uma frita plástica para remover sólidos, e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila como óleo marrom claro (1,021 g, 81,8 %).
[2779] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2780] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzoato de metila (0,550 g, 1,984 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,073 ml, 11,902 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C trifosgeno (0,294 g, 0,992 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada à temperatura ambiente com 2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptano (0,197 g, 1,984 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(3- fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,289 g, 36,1 %).
[2781] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2782] 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,289 g, 0,717 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,348 ml, 7,169 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano / metanol = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como espuma amarela (0,228 g, 79,0 %).
[2783] [Etapa 4] Composto 21759
[2784] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,119 g, 0,295 mmol), trietilamina (0,206 ml, 1,475 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,110 ml, 0,885 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 90 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como sólido laranja (0,032 g, 23,5 %).
[2785] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (td, 1H, J = 8,2, 6,4 Hz), 7,08 - 6,77 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 4,66 (s, 4H), 3,79 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 463,4 (M+ + 1).
[2786] Exemplo 278. Composto 21760: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(m- tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2787] [Etapa 1] 3-fluoro-4-((m-tolilamino)metil)benzoato de metila
[2788] Uma solução de m-toluidina (0,500 g, 4,666 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,153 g, 4,666 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,625 ml, 9,332 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, filtrada através de uma frita plástica para remover sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((m-tolilamino)metil)benzoato de metila como óleo marrom claro (0,885 g, 69,4 %).
[2789] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(m-tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2790] A uma solução agitada de 3-fluoro-4-((m-tolilamino)metil)benzoato de metila (0,550 g, 2,012 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,103 ml, 12,074 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C trifosgeno (0,299 g, 1,006 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada à temperatura ambiente com 2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptano (0,199 g, 2,012 mmol), e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(m-tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,346 g, 43,1 %).
[2791] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida
[2792] 3-fluoro-4-((N-(m-tolil)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,346 g, 0,867 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,422 ml, 8,674 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano / metanol = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m- tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida como espuma amarela (0,254 g, 73,5 %).
[2793] [Etapa 4] Composto 21760
[2794] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(m-tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxamida (0,127 g, 0,319 mmol), trietilamina (0,222 ml, 1,595 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,119 ml, 0,957 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 90 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-fluorobenzil)-N-(m-tolil)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano- 6-carboxamida como sólido laranja (0,026 g, 17,9 %).
[2795] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 7,05 - 6,77 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,74 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459,3 (M+ + 1).
[2796] Exemplo 279. Composto 21765: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-2-etil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamida
[2797] [Etapa 1] 7-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)- 2,7-diazaspiro[3,5]nonana-2-carboxilato de terc-butila
[2798] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-metil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,940 g, 3,000 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (3,135 ml, 18,000 mmol) e trifosgeno (0,445 g, 1,500 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 2,7-diazaspiro[3,5]nonana-2-carboxilato de terc-butila (0,679 g, 3,000 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 7-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)- 2,7-diazaspiro[3,5]nonana-2-carboxilato de terc-butila como espuma sólida branca (1,479 g, 87,2 %).
[2799] [Etapa 2] Cloridrato de 3-fluoro-4-((N-(1- metil-1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamido)metil)benzoato de metila
[2800] Uma solução de 7-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)- 2,7-diazaspiro[3,5]nonana-2-carboxilato de terc-butila (1,479 g, 2,615 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 2,615 ml, 10,459 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (cloridrato de 3-fluoro-4-((N-(1-metil- 1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamido)metil)benzoato de metila, 1,312 g, 100,0 %, sólido branco).
[2801] [Etapa 3] 4-((2-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6- il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[2802] Uma solução de cloridrato de 3-fluoro-4-((N- (1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,251 g, 0,500 mmol), acetaldeído (0,042 ml, 0,750 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,159 g, 0,750 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-((2-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,225 g, 91,3 %).
[2803] [Etapa 4] 2-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamida
[2804] 4-((2-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,225 g, 0,456 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,443 ml, 9,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamida, 0,224 g, 99,6 %, óleo amarelo claro).
[2805] [Etapa 5] N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-2-etil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamida
[2806] Uma solução de 2-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamida (0,224 g, 0,454 mmol), trietilamina (0,127 ml, 0,908 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,056 ml, 0,454 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)-2-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamida, 0,259 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[2807] [Etapa 6] Composto 21765
[2808] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-2-etil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)- 2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7-carboxamida (0,259 g, 0,453 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,130 g, 0,544 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-2-etil- N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonana-7- carboxamida como sólido amarelo claro (0,017 g, 6,9 %).
[2809] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6, 0,5 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 0,8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,22 - 3,18 (m, 4H), 3,00 (s, 4H), 2,50 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,58 - 1,54 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ES) m/z 554,6 (M+ + 1).
[2810] Exemplo 280. Composto 21766: N-(3-Cloro-4- fluorofenil)-N-((6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[2811] [Etapa 1] 5-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)picolinato de metila
[2812] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,437 g, 3,000 mmol), 5-formilpicolinato de metila (0,495 g, 3,000 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,954 g, 4,500 mmol) em diclorometano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 5-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)picolinato de metila como sólido marrom (0,400 g, 45,2 %).
[2813] [Etapa 2] 5-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)picolinato de metila
[2814] Uma solução de 5-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)picolinato de metila (0,200 g, 0,679 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,355 ml, 2,036 mmol) e trifosgeno (0,101 g, 0,339 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com morfolina (0,059 ml, 0,679 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 100 %) para gerar 5-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)picolinato de metila como espuma sólida branca (0,268 g, 96,9 %)
[2815] [Etapa 3] N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-((6- (hidrazinacarbonil)piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[2816] 5-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)picolinato de metila (0,268 g, 0,657 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,639 ml, 13,148 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((6- (hidrazinacarbonil)piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,233 g, 86,8 %).
[2817] [Etapa 4] Composto 21766
[2818] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((6-(hidrazinacarbonil)piridin-3-il)metil)morfolina-4- carboxamida (0,180 g, 0,442 mmol), trietilamina (0,123 ml, 0,883 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,055 ml, 0,442 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,086 g, 41,8 %).
[2819] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,1, 0,6 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 468,4 (M+ + 1).
[2820] Exemplo 281. Composto 21767: 1,1-Dióxido de N- (3-Cloro-4-fluorofenil)-N-((6-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-3-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2821] [Etapa 1] 5-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)picolinato de metila
[2822] Uma solução de 5-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)picolinato de metila (0,200 g, 0,679 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,355 ml, 2,036 mmol) e trifosgeno (0,101 g, 0,339 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,092 g, 0,679 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 100 %) para gerar 5-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)picolinato de metila como sólido marrom claro (0,307 g, 99,1 %).
[2823] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3-Cloro-4- fluorofenil)-N-((6-(hidrazinacarbonil)piridin-3- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2824] 5-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)picolinato de metila (0,307 g, 0,673 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,654 ml, 13,455 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4- dioxano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3-Cloro-4- fluorofenil)-N-((6-(hidrazinacarbonil)piridin-3- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,248 g, 80,9 %).
[2825] [Etapa 3] Composto 21767
[2826] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-Cloro-4- fluorofenil)-N-((6-(hidrazinacarbonil)piridin-3- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,194 g, 0,426 mmol), trietilamina (0,119 ml, 0,852 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,053 ml, 0,426 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-((6-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,135 g, 61,3 %).
[2827] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,1, 0,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,93 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 516,4 (M+ + 1).
[2828] Exemplo 282. Composto 21797: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2829] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2830] Uma solução de 5-isocianato-2,3-di-hidro-1H- indeno (1,000 g, 6,282 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,858 g, 6,345 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,470 g, 79,5 %).
[2831] [Etapa 2] 4-((N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2832] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,294 g, 1,000 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,044 g, 1,100 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,259 g, 1,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-((N-(2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,392 g, 85,1 %).
[2833] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2834] 4-((N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,392 g, 0,851 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,827 ml, 17,024 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1,1-dióxido de N-(2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,391 g, 99,7 %, sólido branco).
[2835] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2836] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,391 g, 0,849 mmol), trietilamina (0,237 ml, 1,698 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,106 ml, 0,849 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,226 g, 49,4 %).
[2837] [Etapa 5] Composto 21797
[2838] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,226 g, 0,419 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,120 g, 0,503 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 1,1-dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,068 g, 31,2 %).
[2839] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,74 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,90 (t, 4H, J = 7,4 Hz), 2,80 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,13 (t, 2H, J = 3,8 Hz); LRMS (ES) m/z 521,4 (M+ + 1).
[2840] Exemplo 283. Composto 21798: 1,1-dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2,2-Dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4- carboxamida
[2841] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2,2-Dimetil-2,3- di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2842] Uma solução de 7-isocianato-2,2-dimetil-2,3- di-hidrobenzofurano (1,000 g, 5,285 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,722 g, 5,338 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(2,2-Dimetil-2,3-di- hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,650 g, 96,2 %).
[2843] [Etapa 2] 4-((N-(2,2-dimetil-2,3-di- hidrobenzofurano-7-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2844] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,2-Dimetil- 2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,324 g, 1,000 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,044 g, 1,100 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,259 g, 1,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-((N-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo incolor (0,459 g, 93,6 %).
[2845] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2,2-Dimetil-2,3- di-hidrobenzofurano-7-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2846] 4-((N-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7- il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,459 g, 0,936 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,910 ml, 18,714 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1,1-dióxido de N-(2,2- Dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,458 g, 99,8 %, sólido branco).
[2847] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,2- Dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4- carboxamida
[2848] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2,2-Dimetil- 2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,458 g, 0,934 mmol), trietilamina (0,260 ml, 1,867 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,116 ml, 0,934 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,2-Dimetil-2,3-di- hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,248 g, 46,6 %
[2849] [Etapa 5] Composto 21798
[2850] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,2- Dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4- carboxamida (0,248 g, 0,435 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,124 g, 0,522 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2,2- Dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7-il)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,102 g, 42,5 %).
[2851] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,05 - 6,77 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 3,74 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,05 (s, 2H), 2,78 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 1,47 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 551,4 (M+ + 1).
[2852] Exemplo 284. Composto 21799: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-metil-1H-indol-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2853] [Etapa 1] 1,1-dióxido de N-(1-Metil-1H-indol- 5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2854] Uma solução de 5-isocianato-1-metil-1H-indol (1,000 g, 5,808 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,793 g, 5,866 mmol) em dietiléter (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(1-Metil-1H-indol-5-il)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (1,780 g, 99,7 %).
[2855] [Etapa 2] 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indol-5- il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2856] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(1-Metil-1H- indol-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,307 g, 1,000 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,044 g, 1,100 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,259 g, 1,050 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(1- metil-1H-indol-5-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,406 g, 85,7 %).
[2857] [Etapa 3] 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-Metil-1H-indol-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2858]
[2859] 3-fluoro-4-((N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,406 g, 0,857 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,833 ml, 17,148 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-Metil-1H-indol-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,243 g, 59,8 %, sólido branco).
[2860] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- Metil-1H-indol-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2861] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-Metil-1H-indol-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,243 g, 0,513 mmol), trietilamina (0,143 ml, 1,026 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,064 ml, 0,513 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1-Metil-1H-indol-5- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,206 g, 72,7 %).
[2862] [Etapa 5] Composto 21799
[2863] 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- Metil-1H-indol-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,206 g, 0,373 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,107 g, 0,448 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 1,1-dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-metil-1H-indol-5-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,009 g, 4,3 %).
[2864] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30 - 7,29 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 3,1, 0,8 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,70 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 521,4 (M+ + 1).
[2865] Exemplo 285. Composto 21806: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2866] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2867]
[2868] Uma solução de 1-fluoro-4-isocianatobenzeno 647 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,493 g, 3,647 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h adicionais. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,920 g, 92,7 %).
[2869] [Etapa 2] 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2870] Uma solução de N-(4-fluorofenil)tiomorfolina- 4-carboxamida 1,1-dióxido (0,300 g, 1,102 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,048 g, 1,212 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,299 g, 1,212 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (2 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de diclorometano (3 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por diclorometano, e secos para gerar 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,212 g, 43,9 %).
[2871] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2872] 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,212 g, 0,484 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,470 ml, 9,670 mmol) em etanol (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (5 ml) e acetato de etila (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,179 g, 84,4 %).
[2873] [Etapa 4] Composto 21806
[2874] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,228 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,684 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,228 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,053 g, 46,6 %).
[2875] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 - 6,81 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 3,74 - 3,71 (m, 4H), 2,85 - 2,82 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499,3 (M+ + 1).
[2876] Exemplo 286. Composto 21807: 1,1-dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2877] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2878] Uma solução de 1-fluoro-3-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,647 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,493 g, 3,647 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h adicionais. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,870 g, 87,6 %).
[2879] [Etapa 2] 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2880] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,102 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,048 g, 1,212 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,299 g, 1,212 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (2 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(3- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,300 g, 62,1 %).
[2881] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2882] 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,300 g, 0,684 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,665 ml, 13,685 mmol) em etanol (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (5 ml) e acetato de etila (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,270 g, 90,0 %).
[2883] [Etapa 4] Composto 21807
[2884] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,228 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,684 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,228 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,034 g, 29,9 %).
[2885] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,07 - 6,81 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 3,75 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,87 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 499,0 (M+ + 1).
[2886] Exemplo 287. Composto 21808: 1,1-dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2887] [Etapa 1] 3-fluoro-4-((N-(2-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[2888] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,102 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,048 g, 1,212 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,299 g, 1,212 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (2 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar metil 3-fluoro-4-((N-(2- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato como sólido branco (0,320 g, 66,2
[2889] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4- Carboxamida
[2890] 3-fluoro-4-((N-(2-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,320 g, 0,730 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,709 ml, 14,597 mmol) em etanol (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (5 ml) e acetato de etila (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,258 g, 80,6 %).
[2891] [Etapa 3] Composto 21808
[2892] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,228 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,684 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,228 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,010 g, 8,8 %).
[2893] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,76 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 499,0 (M+ + 1).
[2894] Exemplo 288. Composto 21809: 1,1-Dióxido de N- (4-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2895] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2896] Uma solução de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,256 mmol) em dietiléter (15 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,440 g, 3,256 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h adicionais. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,826 g, 87,9 %).
[2897] [Etapa 2] 4-((N-(4-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2898] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,039 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,046 g, 1,143 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,282 g, 1,143 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (2 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de diclorometano (3 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados por diclorometano, e secos para gerar 4- ((N-(4-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,217 g, 45,9 %).
[2899] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2900] 4-((N-(4-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,217 g, 0,477 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,464 ml, 9,541 mmol) em etanol (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,187 g, 86,2 %).
[2901] [Etapa 4] Composto 21809
[2902] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,220 mmol) e trietilamina (0,092 ml, 0,659 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,027 ml, 0,220 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,026 g, 23,0 %).
[2903] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,10 - 6,81 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 4H), 2,86 (t, 4H, J = 5,3 Hz); LRMS (ES) m/z 515,1 (M+ + 1).
[2904] Exemplo 289. Composto 21810: 1,1-Dióxido de N- (3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2905] [Etapa 1] 4-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2906] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,300 g, 1,039 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,046 g, 1,143 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,282 g, 1,143 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (2 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 4-((N-(3-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,440 g, 93,1 %).
[2907] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3-clorofenil)-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2908] 4-((N-(3-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,200 g, 0,440 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,427 ml, 8,793 mmol) em etanol (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente e, então, aquecida a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (5 ml) e acetato de etila (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por hexano, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,185 g, 92,5 %).
[2909] [Etapa 3] Composto 21810
[2910] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,220 mmol) e trietilamina (0,092 ml, 0,659 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,027 ml, 0,220 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3- clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,032 g, 28,3 %).
[2911] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 9,5, 2,0 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,07 - 6,81 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,74 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,87 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 515,1 (M+ + 1).
[2912] Exemplo 290. Composto 21811: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-etil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2913] [Etapa 1] 4-(((1-Etil-1H-indazol-6- il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2914] Uma solução de 1-etil-1H-indazol-6-amina (0,322 g, 2,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,494 g, 2,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,697 ml, 4,000 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((1-etil-1H- indazol-6-il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo verde (0,573 g, 87,5 %).
[2915] [Etapa 2] 4-((N-(1-etil-1H-indazol-6-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[2916] Uma solução de 4-(((1-etil-1H-indazol-6- il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,573 g, 1,750 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,915 ml, 5,251 mmol) e trifosgeno (0,260 g, 0,875 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,237 g, 1,750 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(1-etil-1H- indazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,760 g, 88,9 %).
[2917] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(1-etil-1H-indazol- 6-il)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2918] 4-((N-(1-etil-1H-indazol-6-il)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,760 g, 1,556 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,512 ml, 31,114 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(1- etil-1H-indazol-6-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,747 g, 98,3 %).
[2919] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- etil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2920] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(1-etil-1H- indazol-6-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,747 g, 1,529 mmol), trietilamina (0,426 ml, 3,059 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,190 ml, 1,529 mmol) em diclorometano (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- etil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,518 g, 59,8 %).
[2921] [Etapa 5] Composto 21811
[2922] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- etil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,353 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,126 g, 0,530 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1-etil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,101 g, 52,0 %).
[2923] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,80 - 7,68 (m, 3H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 - 6,77 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,79 - 3,72 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 4H), 1,50 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 549,3 (M+ + 1).
[2924] Exemplo 291. Composto 21812: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(1-isopropil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2925] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-(((1-isopropil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila
[2926] Uma solução de 1-isopropil-1H-indazol-6-amina (0,351 g, 2,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,494 g, 2,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,697 ml, 4,000 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 3-fluoro-4-(((1-isopropil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila como óleo verde (0,592 g, 86,8 %).
[2927] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(1-isopropil-1H- indazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[2928] Uma solução de 3-fluoro-4-(((1-isopropil-1H- indazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,592 g, 1,734 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,906 ml, 5,202 mmol) e trifosgeno (0,257 g, 0,867 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,234 g, 1,734 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(1- isopropil-1H-indazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido amarelo claro (0,755 g, 86,6 %).
[2929] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-isopropil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2930] 3-fluoro-4-((N-(1-isopropil-1H-indazol-6-il)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,755 g, 1,502 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,460 ml, 30,046 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2- Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-isopropil-1H- indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,721 g, 95,5 %).
[2931] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- isopropil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2932] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(1-isopropil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,721 g, 1,435 mmol), trietilamina (0,400 ml, 2,870 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,178 ml, 1,435 mmol) em diclorometano (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1-isopropil-1H-indazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,525 g, 63,0 %).
[2933] [Etapa 5] Composto 21812
[2934] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(1- isopropil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,344 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,123 g, 0,517 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(1- isopropil-1H-indazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,106 g, 54,7 %).
[2935] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,80 - 7,68 (m, 3H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,75 (p, 1H, J = 6,6 Hz), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 2,86 - 2,72 (m, 4H), 1,59 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LRMS (ES) m/z 563,4 (M+ + 1).
[2936] Exemplo 292. Composto 21813: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2937] [Etapa 1] 3-fluoro-4-(((2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila
[2938] Uma solução de 2-isopropilbenzo[d]tiazol-6- amina (0,385 g, 2,000 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,494 g, 2,000 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,697 ml, 4,000 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 3-fluoro-4-(((2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila como óleo laranja (0,683 g, 95,2 %).
[2939] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[2940] Uma solução de 3-fluoro-4-(((2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)amino)metil)benzoato de metila (0,683 g, 1,906 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,996 ml, 5,717 mmol) e trifosgeno (0,283 g, 0,953 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,258 g, 1,906 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido laranja (0,851 g, 85,9 %).
[2941] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2942] 3-Fluoro-4-((N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-6- il)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,851 g, 1,638 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,592 ml, 32,755 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2- Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,669 g, 78,6 %).
[2943] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[2944] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,614 g, 1,181 mmol), trietilamina (0,329 ml, 2,363 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,147 ml, 1,181 mmol) em diclorometano (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-6- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,423 g, 59,9 %).
[2945] [Etapa 5] Composto 21813
[2946] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,335 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,120 g, 0,502 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (3 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- isopropilbenzo[d]tiazol-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,133 g, 68,5 %).
[2947] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,44 (p, 1H, J = 6,9 Hz), 2,87 - 2,78 (m, 4H), 1,50 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ES) m/z 580,3 (M+ + 1).
[2948] Exemplo 293. Composto 21823: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2949] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2950] Uma solução de 1-bromo-4-isocianatobenzeno (1,000 g, 5,050 mmol) em dietiléter (40 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,683 g, 5,050 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h adicionais. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (1,630 g, 96,9 %).
[2951] [Etapa 2] 6-((N-(4-bromofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2952] Uma solução de N-(4-bromofenil)tiomorfolina-4- carboxamida 1,1-dióxido (1,300 g, 3,902 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,164 g, 4,097 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,987 g, 4,292 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min. agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 60 %) para gerar 6-((N- (4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo claro (1,210 g, 64,3 %).
[2953] [Etapa 3] 6-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2954] 6-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,622 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (0,092 g, 0,746 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,608 g, 1,866 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) / água (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min. e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((1,1- dioxido-N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido marrom (0,166 g, 55,5 %).
[2955] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2956] 6-((1,1-dioxido-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,166 g, 0,345 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,336 ml, 6,909 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido cinza (0,145 g, 87,3 %).
[2957] [Etapa 5] Composto 21823
[2958] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(piridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,130 g, 0,271 mmol) e trietilamina (0,113 ml, 0,812 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,034 ml, 0,271 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- N-(4-(piridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,008 g, 5,5 %).
[2959] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,21 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,62 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,87 - 7,73 (m, 4H), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,10 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 541,1 (M+ + 1).
[2960] Exemplo 294. Composto 21824: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2961] [Etapa 1] 6-((1,1-Dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2962] 6-((N-(4-bromofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,622 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (0,092 g, 0,746 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,020 g, 0,031 mmol) e carbonato de césio (0,608 g, 1,866 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) / água (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min. e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((1,1- dioxido-N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como sólido marrom (0,213 g, 71,3 %).
[2963] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2964] 6-((1,1-dioxido-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,213 g, 0,443 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,431 ml, 8,865 mmol) em diclorometano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido cinza (0,175 g, 82,2 %).
[2965] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2966] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,312 mmol) e trietilamina (0,131 ml, 0,936 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,039 ml, 0,312 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como óleo amarelo claro (0,087 g, 49,9 %).
[2967] [Etapa 4] Composto 21824
[2968] 1,1-dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,087 g, 0,156 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,312 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-Dióxido de N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- N-(4-(piridin-3-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,048 g, 57,0 %).
[2969] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 3H), 7,37 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,07 (t, 4H, J = 4,9 Hz); LRMS (ES) m/z 541,3 (M+ + 1).
[2970] Exemplo 295. Composto 21829: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2971] [Etapa 1] 6-((N-(4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2972] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,836 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,081 g, 2,020 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,465 g, 2,020 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (5 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. 6-((N- (4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila foi usado sem purificação adicional (0,450 g, 58,1 %, sólido marrom).
[2973] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2974] 6-((N-(4-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,356 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,346 ml, 7,118 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,111 g, 74,0 %).
[2975] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2976] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,111 g, 0,263 mmol) e trietilamina (0,110 ml, 0,790 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,065 ml, 0,527 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (0,082 g, 62,3 %, sólido amarelo).
[2977] [Etapa 4] Composto 21829
[2978] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,082 g, 0,164 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,117 g, 0,493 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados a 70 °C por 5 h, resfriados para a temperatura ambiente, filtrados para remover os sólidos, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1- dióxido de N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-N-(4-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,015 g, 19,0 %).
[2979] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,98 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 482,1 (M+ + 1).
[2980] Exemplo 296. Composto 21830: 1,1-Dióxido de N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2981] [Etapa 1] 6-((N-(3-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2982] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,836 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,081 g, 2,020 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,465 g, 2,020 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (5 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. 6-((N- (3-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila foi usado sem purificação adicional (0,450 g, 58,1 %, sólido marrom).
[2983] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(3-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida
[2984] 6-((N-(3-fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,356 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,346 ml, 7,118 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,113 g, 75,3 %).
[2985] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2986] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3- fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,113 g, 0,268 mmol) e trietilamina (0,112 ml, 0,804 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,067 ml, 0,536 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N- ((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,090 g, 67,2 %, sólido amarelo).
[2987] [Etapa 4] Composto 21830
[2988] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- fluorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,090 g, 0,180 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,129 g, 0,541 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados a 70 °C por 5 h, resfriados para a temperatura ambiente, filtrados para remover os sólidos, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1- dióxido de N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-N-(3-fluorofenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,044 g, 50,7 %).
[2989] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,10 - 6,92 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 3,76 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,03 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 482,3 (M+ + 1).
[2990] Exemplo 297. Composto 21831: 1,1-Dióxido de N- (4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2991] [Etapa 1] 6-((N-(4-clorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[2992] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,732 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,076 g, 1,905 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,438 g, 1,905 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (5 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. 6-((N- (4-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila foi usado sem purificação adicional (0,450 g, 59,3 %, sólido marrom).
[2993] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2994] 6-((N-(4-clorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,100 g, 0,228 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,222 ml, 4,567 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,061 g, 61,0 %).
[2995] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N- ((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida
[2996] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,061 g, 0,139 mmol) e trietilamina (0,058 ml, 0,418 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,035 ml, 0,279 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N- (4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,045 g, 62,6 %, sólido amarelo).
[2997] [Etapa 4] Composto 21831
[2998] 1,1-Dióxido de N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,045 g, 0,087 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,062 g, 0,262 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados a 70 °C por 5 h, resfriados para a temperatura ambiente, filtrados para remover os sólidos, e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-clorofenil)-N- ((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,011 g, 25,3 %).
[2999] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 - 9,26 (m, 1H), 8,42 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,09 - 6,83 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 3,01 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 498,2 (M+ + 1).
[3000] Exemplo 298. Composto 21839: N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3001] [Etapa 1] N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3002] Uma solução de 1-fluoro-4-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,647 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com morfolina (0,315 ml, 3,647 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,776 g, 94,9 %).
[3003] [Etapa 2] 6-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3004] A uma solução agitada de N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,892 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,036 g, 0,892 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,205 g, 0,892 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,274 g, 82,3 %).
[3005] [Etapa 3] N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3006] 6-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,274 g, 0,734 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,357 ml, 7,338 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,215 g, 78,5 %).
[3007] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3008] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,108 g, 0,288 mmol) e trietilamina (0,080 ml, 0,576 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,036 ml, 0,288 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida, 0,105 g, 81,0 %, espuma branca).
[3009] [Etapa 5] Composto 21839
[3010] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,105 g, 0,233 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,083 g, 0,350 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,064 g, 63,7 %).
[3011] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,10 - 6,74 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 434,0 (M+ + 1).
[3012] Exemplo 299. Composto 21840: N-(4-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3013] [Etapa 1] N-(4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3014] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,108 g, 0,288 mmol) e trietilamina (0,080 ml, 0,576 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,041 ml, 0,288 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,097 g, 72,0 %, espuma branca).
[3015] [Etapa 2] Composto 21840
[3016] N-(4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,097 g, 0,207 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,311 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,049 g, 51,8 %).
[3017] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 452,0 (M+ + 1).
[3018] Exemplo 300. Composto 21841: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3019] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3020]
[3021] A uma solução agitada de N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,892 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,036 g, 0,892 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,220 g, 0,892 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,305 g, 87,6 %).
[3022] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida
[3023] 3-Fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,305 g, 0,781 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,380 ml, 7,813 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,304 g, 99,6 %).
[3024] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3025] Uma solução de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,152 g, 0,389 mmol) e trietilamina (0,109 ml, 0,779 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,048 ml, 0,389 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida, branca).
[3026] [Etapa 4] Composto 21841
[3027] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,125 g, 0,268 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,096 g, 0,401 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,047 g, 38,8 %).
[3028] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 33,7, 1,7 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,49 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,2 Hz); LRMS (ES) m/z 451,0 (M+ + 1).
[3029] Exemplo 301. Composto 21842: N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3030] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3031] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,152 g, 0,389 mmol) e trietilamina (0,109 ml, 0,779 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,055 ml,0,389 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida, 0,134 g, 70,9 %, espuma branca).
[3032] [Etapa 2] Composto 21842
[3033] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,134 g, 0,276 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,099 g, 0,414 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,013 g, 10,0 %).
[3034] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,50 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,3 Hz); LRMS (ES) m/z 469,0 (M+ + 1).
[3035] Exemplo 302. Composto 21843: N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3036] [Etapa 1] N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3037] Uma solução de 1-fluoro-3-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,647 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com morfolina (0,315 ml, 3,647 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,737 g, 90,1 %).
[3038] [Etapa 2] 6-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3039] A uma solução agitada de N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,892 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,036 g, 0,892 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,205 g, 0,892 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,265 g, 79,7 %).
[3040] [Etapa 3] N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3041] 6-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,265 g, 0,711 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,345 ml, 7,108 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %)para gerar N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,192 g, 72,4 %).
[3042] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3043] Uma solução de N-(3-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,096 g, 0,257 mmol) e trietilamina (0,072 ml, 0,514 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,032 ml, 0,257 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h.Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida, 0,088 g, 75,4 %, espuma branca).
[3044] [Etapa 5] Composto 21843
[3045] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,088 g, 0,194 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,069 g, 0,291 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,031 g, 37,1 %).
[3046] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,36(dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,11 - 6,75 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,57 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,31 (t, 5H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 434,4 (M+ + 1).
[3047] Exemplo 303. Composto 21844: N-(3- fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3048] [Etapa 1] N-(3-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3049] Uma solução de N-(3-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,096 g, 0,257 mmol) e trietilamina (0,072 ml, 0,514 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,036 ml, 0,257 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(3-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,083 g, 68,4 %, espuma branca).
[3050] [Etapa 2] Composto 21844
[3051] N-(3-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,083 g, 0,176 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,063 g, 0,264 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,043 g, 53,9 %).
[3052] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,36 (dt, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,57 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,31 (t, 5H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 452,0 (M+ + 1).
[3053] Exemplo 304. Composto 21845: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3054] [Etapa 1] 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3055] A uma solução agitada de N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,892 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,036 g, 0,892 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,220 g, 0,892 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,328 g, 94,2 %).
[3056] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida
[3057] 3-Fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,328 g, 0,840 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,408 ml, 8,402 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,327 g, 99,5 %).
[3058] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3059] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,164 g, 0,419 mmol) e trietilamina (0,117 ml, 0,838 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,052 ml, 0,419 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida, 0,127 g, 64,7 %, espuma branca).
[3060] [Etapa 4] Composto 21845
[3061] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,127 g, 0,271 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,097 g, 0,407 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,074 g, 60,9 %).
[3062] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 6,95 - 6,77 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 451,1 (M+ + 1).
[3063] Exemplo 305. Composto 21846: N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3064] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3065] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,164 g, 0,419 mmol) e trietilamina (0,117 ml, 0,838 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,059 ml, 0,419 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida, 0,134 g, 65,8 %, espuma branca).
[3066] [Etapa 2] Composto 21846
[3067] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,134 g, 0,275 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,098 g, 0,413 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-(3-fluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,397 g, 307,7 %).
[3068] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 - 7,25 (m, 1H), 6,88 (dt, 3H, J = 15,8, 7,5 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,29 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 469,0 (M+ + 1).
[3069] Exemplo 306. Composto 21847: N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3070] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)morfolina-4- carboxamida
[3071]
[3072] Uma solução de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,256 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com morfolina (0,282 ml, 3,256 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(4-clorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,715 g, 91,2 %).
[3073] [Etapa 2] 6-((N-(4-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3074] A uma solução agitada de N-(4- clorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,831 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,033 g, 0,831 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,191 g, 0,831 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(4-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,220 g, 67,9 %).
[3075] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3076] 6-((N-(4-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,220 g, 0,564 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,274 ml, 5,643 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin- 2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,215 g, 97,5 %).
[3077] [Etapa 4] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3078] Uma solução de N-(4-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,108 g, 0,276 mmol) e trietilamina (0,077 ml, 0,552 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,034 ml, 0,276 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,092 g, 71,3 %, espuma branca).
[3079] [Etapa 5] Composto 21847
[3080] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,092 g, 0,197 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,070 g, 0,295 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,030 g, 33,9 %).
[3081] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,56 (t, 4H, J = 4,3 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz); LRMS (ES) m/z 450,2 (M+ + 1).
[3082] Exemplo 307. Composto 21848: N-(4-clorofenil)- N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3083] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3084] Uma solução de N-(4-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,108 g, 0,276 mmol) e trietilamina (0,077 ml, 0,552 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,039 ml, 0,276 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,101 g, 75,5 %, espuma branca).
[3085] [Etapa 2] Composto 21848
[3086] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,101 g, 0,208 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,312 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,082 g, 83,8 %).
[3087] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 468,2 (M+ + 1).
[3088] Exemplo 308. Composto 21849: N-(4-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3089] [Etapa 1] 4-((N-(4-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3090] A uma solução agitada de N-(4- clorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,831 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,033 g, 0,831 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,205 g, 0,831 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,261 g, 77,2 %).
[3091] [Etapa 2] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3092] 4-((N-(4-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,261 g, 0,642 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,312 ml, 6,415 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,258 g, 98,9 %).
[3093] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3094] Uma solução de N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,149 g, 0,366 mmol) e trietilamina (0,102 ml, 0,732 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,046 ml, 0,366 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida, 0,126 g, 71,2 %, espuma branca).
[3095] [Etapa 4] Composto 21849
[3096] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida (0,126 g, 0,261 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,093 g, 0,391 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,051 g, 41,8 %).
[3097] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,10 - 6,76 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,52 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 467,0 (M+ + 1).
[3098] Exemplo 309. Composto 21850: N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3099] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[3100] Uma solução de N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,149 g, 0,366 mmol) e trietilamina (0,102 ml, 0,732 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,052 ml, 0,366 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida, 0,117 g, 63,5 %, espuma branca).
[3101] [Etapa 2] Composto 21850
[3102] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,117 g, 0,233 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,083 g, 0,349 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plastic para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,010 g, 8,8 %).
[3103] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,52 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 485,0 (M+ + 1).
[3104] Exemplo 310. Composto 21851: N-(3-clorofenil)- N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3105] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3106] Uma solução de 1-cloro-3-isocianatobenzeno (0,500 g, 3,256 mmol) em dietiléter (10 ml) foi misturada a 0 °C com morfolina (0,282 ml, 3,256 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,650 g, 82,9 %).
[3107] [Etapa 2] 6-((N-(3-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3108] A uma solução agitada de N-(3- clorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,831 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,033 g, 0,831 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,191 g, 0,831 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(3-clorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,192 g, 59,3 %).
[3109] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3110] 6-((N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,192 g, 0,493 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,239 ml, 4,925 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %)para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin- 2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,189 g, 98,6 %).
[3111] [Etapa 4] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3112] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,095 g, 0,242 mmol) e trietilamina (0,068 ml, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,030 ml, 0,242 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,090 g, 79,2 %, espuma branca).
[3113] [Etapa 5] Composto 21851
[3114] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,090 g, 0,192 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,069 g, 0,288 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,029 g, 33,2 %).
[3115] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 6,75 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,57 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 3,30 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 450,0 (M+ + 1).
[3116] Exemplo 311. Composto 21852: N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3117] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3118] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,095 g, 0,242 mmol) e trietilamina (0,068 ml, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,034 ml, 0,242 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,079 g, 66,7 %, espuma branca).
[3119] [Etapa 2] Composto 21852
[3120] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,079 g, 0,162 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,058 g, 0,242 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,019 g, 24,6 %).
[3121] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,57 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,30 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 468,2 (M+ + 1).
[3122] Exemplo 312. Composto 21853: N-(3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3123] [Etapa 1] 4-((N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3124] A uma solução agitada de N-(3- clorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,831 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,033 g, 0,831 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,205 g, 0,831 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,278 g, 82,2 %).
[3125] [Etapa 2] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3126] 4-((N-(3-clorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,278 g, 0,683 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,332 ml, 6,833 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,272 g, 97,8 %).
[3127] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3128] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,136 g, 0,334 mmol) e trietilamina (0,093 ml, 0,669 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,042 ml, 0,334 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida, 0,124 g, 76,5 %, espuma branca).
[3129] [Etapa 4] Composto 21853
[3130] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida (0,124 g, 0,256 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,091 g, 0,384 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,022 g, 18,5 %).
[3131] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,08 - 6,76 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 467,3 (M+ + 1).
[3132] Exemplo 313. Composto 21854: N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3133] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[3134] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,136 g, 0,334 mmol) e trietilamina (0,093 ml, 0,669 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,047 ml, 0,334 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida, 0,131 g, 77,9 %, espuma branca).
[3135] [Etapa 2] Composto 21854
[3136] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,131 g, 0,261 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,093 g, 0,391 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,027 g, 21,5 %).
[3137] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 485,2 (M+ + 1).
[3138] Exemplo 314. Composto 21855: N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida
[3139] [Etapa 1] N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina- 4-carboxamida
[3140]
[3141] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-(0,500 g, 3,995 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (4,175 ml, 23,971 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,593 g, 1,998 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 0,1 min., tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,346 ml, 3,995 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(2-fluoro-4- metilfenil)morfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,349 g, 36,7 %).
[3142] [Etapa 2] 6-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3143] A uma solução agitada de N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida (0,125 g, 0,525 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,021 g, 0,525 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,121 g, 0,525 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,105 g, 51,7 %).
[3144] [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3145] 6-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,105 g, 0,271 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,132 ml, 2,710 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,087 g, 82,5 %).
[3146] [Etapa 4] N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(2- fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida
[3147] Uma solução de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4- carboxamida (0,087 g, 0,225 mmol) e trietilamina (0,063 ml, 0,449 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(2- fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida, 0,075 g, 71,8 %, espuma branca).
[3148] [Etapa 5] Composto 21855
[3149] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-(2-fluoro-4- metilfenil)morfolina-4-carboxamida (0,075 g, 0,161 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,058 g, 0,242 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,024 g, 32,9 %).
[3150] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,16 - 7,05 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,51 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,3 Hz), 2,33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 448,0 (M+ + 1).
[3151] Exemplo 315. Composto 21856: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida
[3152] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3153] A uma solução agitada de N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida (0,125 g, 0,525 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,021 g, 0,525 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,130 g, 0,525 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,123 g, 58,0 %).
[3154] [Etapa 2] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluoro-4- metilfenil)morfolina-4-carboxamida
[3155] 3-Fluoro-4-((N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,123 g, 0,304 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,148 ml, 3,041 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluoro-4- metilfenil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,117 g, 95,0 %).
[3156] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2- fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida
[3157] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(2-fluoro-4- metilfenil)morfolina-4-carboxamida (0,117 g, 0,289 mmol) e trietilamina (0,081 ml, 0,579 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,036 ml, 0,289 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)-N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina-4- carboxamida, 0,092 g, 65,9 %, espuma branca).
[3158] [Etapa 4] Composto 21856
[3159] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-4-metilfenil)morfolina- 4-carboxamida (0,092 g, 0,191 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,068 g, 0,286 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2- fluoro-4-metilfenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,027 g, 30,4 %).
[3160] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,77 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,14 - 6,70 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 3,47 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,23 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 465,0 (M+ + 1).
[3161] Exemplo 316. Composto 21857: N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3162] [Etapa 1] N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3163] A uma solução agitada de 2,4-difluoroanilina (0,500 g, 3,873 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,047 ml, 23,236 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0 °C triphosgene (0,575 g, 1,936 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 0,05 min., tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,335 ml, 3,873 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com dietiléter (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,575 g, 61,3 %).
[3164] [Etapa 2] 6-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3165] A uma solução agitada de N-(2,4- difluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,619 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,025 g, 0,619 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,142 g, 0,619 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,145 g, 59,8 %).
[3166] [Etapa 3] N-(2,4-difluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3167] 6-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,145 g, 0,370 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,180 ml, 3,705 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2,4-difluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,143 g, 98,3 %).
[3168] [Etapa 4] N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida
[3169] Uma solução de N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,072 g, 0,183 mmol) e trietilamina (0,051 ml, 0,365 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,026 ml, 0,183 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida, 0,062 g, 69,6 %, espuma branca).
[3170] [Etapa 5] Composto 21857
[3171] N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)morfolina-4-carboxamida (0,062 g, 0,127 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,045 g, 0,191 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2,4-difluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,018 g, 29,8 %).
[3172] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,51 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,24 (t, 4H, J = 5,0 Hz); LRMS (ES) m/z 470,0 (M+ + 1).
[3173] Exemplo 317. Composto 21858: N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2,4- difluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3174] [Etapa 1] 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3175] A uma solução agitada de N-(2,4- difluorofenil)morfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,619 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 0,025 g, 0,619 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, adicionada na temperatura ambiente com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,153 g, 0,619 mmol), e agitada por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como óleo amarelo (0,191 g, 75,5 %).
[3176] [Etapa 2] N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3177] 4-((N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,191 g, 0,468 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,227 ml, 4,677 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo amarelo (0,186 g, 97,4 %).
[3178] [Etapa 3] N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,4- difluorofenil)morfolina-4-carboxamida
[3179] Uma solução de N-(2,4-difluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,093 g, 0,228 mmol) e trietilamina (0,063 ml, 0,455 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4-carboxamida, 0,085 g, 76,7 %, espuma branca).
[3180] [Etapa 4] Composto 21858
[3181] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(2,4-difluorofenil)morfolina-4- carboxamida (0,085 g, 0,175 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,062 g, 0,262 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(2,4- difluorofenil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,050 g, 61,6 %).
[3182] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,77 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 3,48 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,22 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 469,0 (M+ + 1).
[3183] Exemplo 318. Composto 21859: N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3184] [Etapa 1] N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3185] Uma solução de N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,093 g, 0,228 mmol) e trietilamina (0,063 ml, 0,455 mmol) em diclorometano (2 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,032 ml, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida, 0,088 g, 76,6 %, espuma branca).
[3186] [Etapa 2] Composto 21859
[3187] N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,088 g, 0,174 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,062 g, 0,262 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma amarela (0,022 g, 26,0 %).
[3188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,09 (td, 1H, J = 8,6, 5,6 Hz), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,49 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,22 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 487,0 (M+ + 1).
[3189] Exemplo 319. Composto 21860: N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3190] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3191] Uma solução de 1-cloro-3-isocianatobenzeno(0,488 ml, 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 mmol) em dietiléter (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida, 1,070 g, 99,9 %, sólido branco).
[3192] [Etapa 2] 4-((N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3193] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 4-((N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,552 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3194] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3195] 4-((N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,552 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,544 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,451 g, 81,8 %).
[3196] [Etapa 4] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3197] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,226 g, 0,543 mmol), trietilamina (0,083 ml, 0,597 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,077 ml, 0,543 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida, 0,270 g, 97,2 %, óleo amarelo claro).
[3198] [Etapa 5] Composto 21860
[3199] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,270 g, 0,527 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,189 g, 0,791 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,049 g, 18,6 %).
[3200] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,95 (ddd, 1H, J = 8,2, 2,2, 0,9 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,54 (s, 4H), 2,69 (s, 6H), 1,36 - 1,20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494,3 (M+ + 1).
[3201] Exemplo 320. Composto 21861: N-(3-clorofenil)- 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3202] [Etapa 1] 4-((N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3203] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (4-((N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila, 0,570 g, 98,8 %, óleo amarelo claro).
[3204] [Etapa 2] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3205] 4-((N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,570 g, 1,314 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,277 ml, 26,273 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,404 g, 70,9 %).
[3206] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3207] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,202 g, 0,466 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,512 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,066 ml, 0,466 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida, 0,240 g, 97,3 %, óleo amarelo claro).
[3208] [Etapa 4] Composto 21861
[3209] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,240 g, 0,453 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,162 g, 0,679 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,076 g, 33,0 %).
[3210] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (ddd, 1H, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,53 (s, 4H), 2,91 - 2,33 (m, 6H), 1,35 - 1,16 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 512,3 (M+ + 1).
[3211] Exemplo 321. Composto 21862: N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3212] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3213] Uma solução de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (0,614 g, 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 mmol) em dietiléter (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida, 1,070 g, 99,9 %, sólido branco).
[3214] [Etapa 2] 4-((N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3215] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 4-((N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,552 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3216] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3217] 4-((N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,552 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,544 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,448 g, 81,1 %).
[3218] [Etapa 4] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3219] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,224 g, 0,538 mmol), trietilamina (0,082 ml, 0,592 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,076 ml, 0,538 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida, 0,270 g, 98,0 %, óleo amarelo claro).
[3220] [Etapa 5] Composto 21862
[3221] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,270 g, 0,527 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,189 g, 0,791 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,029 g, 11,0 %).
[3222] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,01 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 2,65 (d, 6H, J = 46,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 494,1 (M+ + 1).
[3223] Exemplo 322. Composto 21863: N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3224] [Etapa 1] 4-((N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3225] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (4-((N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila, 0,570 g, 98,8 %, óleo amarelo claro).
[3226] [Etapa 2] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3227] 4-((N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,570 g, 1,314 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,277 ml, 26,273 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,414 g, 72,7 %).
[3228] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3229] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,207 g, 0,477 mmol), trietilamina (0,073 ml, 0,525 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,067 ml, 0,477 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida, 0,250 g, 98,8 %, óleo amarelo claro).
[3230] [Etapa 4] Composto 21863
[3231] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,250 g, 0,472 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,169 g, 0,708 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,032 g, 13,2 %).
[3232] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,9, 1,7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 2,72 - 2,34 (m, 6H), 1,19 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 512,0 (M+ + 1).
[3233] Exemplo 323. Composto 21864: N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3234] [Etapa 1] 6-((N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3235] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,336 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4-clorofenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila,0,550 g, 99,2 %, óleo marrom).
[3236] [Etapa 2] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[3237]
[3238] 6-((N-(4-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,550 g, 1,319 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,282 ml, 26,385 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,307 g, 55,8 %).
[3239] [Etapa 3] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3240] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,153 g, 0,367 mmol), trietilamina (0,056 ml, 0,404 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,052 ml, 0,367 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-4-etil- N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin- 2-il)metil)piperazina-1-carboxamida, 0,180 g, 95,6 %, oleo amarelo claro).
[3241] [Etapa 4] Composto 21864
[3242] N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,180 g, 0,351 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,125 g, 0,526 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4- clorofenil)-4-etil-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,060 g, 34,6 %).
[3243] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,51 (s, 4H), 2,68 (brs, 6H), 1,26 - 1,20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 495,0 (M+ + 1).
[3244] Exemplo 324. Composto 21865: 4-Etil-N-(3- fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3245] [Etapa 1] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3246]
[3247] Uma solução de 1-fluoro-3-isocianatobenzeno 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 1,000 g, 99,5 %, sólido branco)
[3248] [Etapa 2] 4-((4-Etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3249]
[3250] Uma solução de 4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,530 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3251] [Etapa 3] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3252] 4-((4-Etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,530 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,535 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,347 g, 65,4 %).
[3253] [Etapa 4] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3254] Uma solução de 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,173 g, 0,433 mmol), trietilamina (0,066 ml, 0,476 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,061 ml, 0,433 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida, 0,210 g, 97,9 %, óleo amarelo claro).
[3255] [Etapa 5] Composto 21865
[3256] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,210 g, 0,424 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,151 g, 0,636 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,079 g, 39,2 %).
[3257] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 6,79 (dt, 1H, J = 10,1, 2,3 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,47 (s, 4H), 2,52 (brs, 6H), 1,23 - 1,14 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478,1 (M+ + 1).
[3258] Exemplo 325. Composto 21866: 4-Etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3259] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3260] Uma solução de 4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4- ((4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila, 0,550 g, 99,1 %, óleo amarelo claro).
[3261] [Etapa 2] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida
[3262] 4-((4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,530 g, 1,270 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,068 ml, 1,397 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,356 g, 67,2 %).
[3263] [Etapa 3] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3264] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,178 g, 0,426 mmol), trietilamina (0,065 ml, 0,469 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,060 ml, 0,426 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,210 g, 95,9 %, óleo amarelo claro).
[3265] [Etapa 4] Composto 21866
[3266] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,210 g, 0,409 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,146 g, 0,613 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,044 g, 21,9 %).
[3267] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,89 (ddd, 1H, J = 8,1, 2,1, 1,0 Hz), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,65 - 2,29 (m, 6H), 1,14 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 496,1 (M+ + 1).
[3268] Exemplo 326. Composto 21867: 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3269] [Etapa 1] 6-((4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3270] Uma solução de 4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,530 g, 99,5 %, oleo marrom).
[3271] [Etapa 2] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[3272]
[3273] 6-((4-Etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,530 g, 1,324 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,287 ml, 26,470 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,310 g, 58,5 %).
[3274] [Etapa 3] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3275] Uma solução de 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,155 g, 0,387 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,426 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,055 ml, 0,387 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(3- fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida, 0,190 g, 98,9 %, óleo amarelo claro).
[3276] [Etapa 4] Composto 21867
[3277] 4-Etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,190 g, 0,383 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,137 g, 0,574 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,067 g, 36,7 %).
[3278] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,3, 0,9 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,94 (ddd, 1H, J = 8,1, 2,1, 0,9 Hz), 6,90 (dt, 1H, J = 10,3, 2,3 Hz), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,46 (s, 4H), 2,55 (s, 6H), 1,23 - 1,11 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 479,1 (M+ + 1).
[3279] Exemplo 327. Composto 21868: 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3280] [Etapa 1] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)piperazina- 1-carboxamida
[3281]
[3282] Uma solução de 1-fluoro-4-isocianatobenzeno (0,450 ml, 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 mmol) em dietiléter (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 1,000 g, 99,5 %, sólido branco).
[3283] [Etapa 2] 4-((4-Etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3284] Uma solução de 4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,530 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3285] [Etapa 3] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3286] 4-((4-Etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,530 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,535 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 %a 10 %) para gerar 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,375 g, 70,7 %).
[3287] [Etapa 4] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3288] Uma solução de 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,187 g, 0,468 mmol), trietilamina (0,072 ml, 0,515 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,066 ml, 0,468 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(4- fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida, 0,230 g, 99,2 óleo amarelo claro).
[3289] [Etapa 5] Composto 21868
[3290] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,230 g, 0,464 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,166 g, 0,696 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h, e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,050 g, 22,3 %).
[3291] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,01 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,66 (brs, 6H), 1,23 (brs, 3H).
[3292] Exemplo 328. Composto 21869: 4-Etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3293] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3294] Uma solução de 4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila, 0,550 g, 99,1 %, óleo amarelo claro).
[3295] [Etapa 2] 4-Etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida
[3296] 4-((4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,550 g, 1,317 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,281 ml, 26,350 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,423 g, 76,8 %).
[3297] [Etapa 3] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3298] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,211 g, 0,505 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,556 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,071 ml, 0,505 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,250 g, 96,3 %, sólido amarelo claro).
[3299] [Etapa 4] Composto 21869
[3300] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,250 g, 0,487 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,174 g, 0,730 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,063 g, 26,3 %).
[3301] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,38 (s, 4H), 2,64 - 2,23 (m, 6H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
[3302] Exemplo 329. Composto 21870: 4-Etil-N-(4- fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3303] [Etapa 1] 6-((4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3304] Uma solução de 4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,334 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,530 g, 99,5 %, óleo marrom).
[3305] [Etapa 2] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[3306] 6-((4-Etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,530 g, 1,324 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,287 ml, 26,470 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,353 g, 66,5 %).
[3307] [Etapa 3] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3308] Uma solução de 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,176 g, 0,439 mmol), trietilamina (0,067 ml, 0,483 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,062 ml, 0,439 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(4- fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida, 0,210 g, 96,2 %, óleo amarelo claro).
[3309] [Etapa 4] Composto 21870
[3310] 4-Etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,210 g, 0,423 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,151 g, 0,634 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,050 g, 24,6 %).
[3311] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,97 - 2,43 (m, 6H), 1,42 - 1,20 (m, 3H).
[3312] Exemplo 330. Composto 21871: 4-Etil-N-(3- metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3313] [Etapa 1] 4-Etil-N-(3-metoxifenil)piperazina- 1-carboxamida
[3314] Uma solução de 1-isocianato-3-metoxibenzeno (0,516 ml, 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 mmol) em dietiléter (8 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4- etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 1,050 g, 99,7 %, sólido branco).
[3315] [Etapa 2] 4-((4-Etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3316] Uma solução de 4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,546 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3317] [Etapa 3] 4-Etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida
[3318] 4-((4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,546 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,537 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,479 g, 87,8 %).
[3319] [Etapa 4] 4-Etil-N-(3-metoxifenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3320] Uma solução de 4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,239 g, 0,581 mmol), trietilamina (0,089 ml, 0,639 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,082 ml, 0,581 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(3-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- 0,290 g, 98,4 %, óleo amarelo claro).
[3321] [Etapa 5] Composto 21871
[3322] 4-Etil-N-(3-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,290 g, 0,571 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,204 g, 0,857 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(3-metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,036 g, 12,9 %).
[3323] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (ddd, 1H, J = 8,3, 2,4, 0,8 Hz), 6,65 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,2, 0,9 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (s, 4H), 2,86 - 2,53 (m, 6H), 1,26 - 1,23 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490,1 (M+ + 1).
[3324] Exemplo 331. Composto 21872: 4-Etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3325] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3326] Uma solução de 4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila, 0,570 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3327] [Etapa 2] 4-Etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida
[3328] 4-((4-Etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,570 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,543 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,513 g, 90,0 %).
[3329] [Etapa 3] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3330] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,256 g, 0,596 mmol), trietilamina (0,091 ml, 0,656 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,084 ml, 0,596 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 0,310 g, 99,0 %, óleo amarelo claro).
[3331] [Etapa 4] Composto 21872
[3332] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,310 g, 0,590 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,211 g, 0,885 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,033 g, 11,1 %).
[3333] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,9, 1,7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,73 - 6,65 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (s, 4H), 2,75 - 2,36 (m, 6H), 1,20 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 508,1 (M+ + 1).
[3334] Exemplo 332. Composto 21873: 4-Etil-N-(3- metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3335] [Etapa 1] 6-((4-Etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3336] Uma solução de 4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,548 g, 99,9 %, óleo marrom).
[3337] [Etapa 2] 4-Etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3338] 6-((4-Etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,548 g, 1,329 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,291 ml, 26,570 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,346 g, 63,1 %).
[3339] [Etapa 3] 4-Etil-N-(3-metoxifenil)-N-((5-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3340] Uma solução de 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,172 g, 0,417 mmol), trietilamina (0,064 ml, 0,459 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,059 ml, 0,417 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(3- metoxifenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida, 0,210 g, 99,0 %, óleo amarelo claro).
[3341] [Etapa 4] Composto 21873
[3342] 4-Etil-N-(3-metoxifenil)-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,210 g, 0,413 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,148 g, 0,619 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(3-metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,053 g, 26,2 %).
[3343] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,1, 0,8 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 6,68 - 6,65 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 4H), 2,55 (brs, 6H), 1,18 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 491,1 (M+ + 1).
[3344] Exemplo 333. Composto 21874: 4-Etil-N-(4- metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3345] [Etapa 1] 4-Etil-N-(4-metoxifenil)piperazina- 1-carboxamida
[3346] Uma solução de 1-isocianato-4-metoxibenzeno (0,514 ml, 4,000 mmol) e 1-etilpiperazina (0,457 g, 4,000 mmol) em dietiléter (8 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4- etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 1,050 g, 99,7 %, sólido branco).
[3347] [Etapa 2] 4-((4-Etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3348] Uma solução de 4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,335 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato de metila, 0,546 g, 99,5 %, óleo amarelo claro).
[3349] [Etapa 3] 4-Etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida
[3350] 4-((4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,546 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,537 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo incolor (0,527 g, 96,5 %).
[3351] [Etapa 4] 4-Etil-N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2- (2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida
[3352] Uma solução de 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,263 g, 0,639 mmol), trietilamina (0,098 ml, 0,703 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,090 ml, 0,639 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida, 0,320 g, 98,7 %, óleo amarelo claro).
[3353] [Etapa 5] Composto 21874
[3354] 4-Etil-N-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)piperazina-1- carboxamida (0,320 g, 0,631 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,225 g, 0,946 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(4-metoxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,032 g, 10,2 %).
[3355] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,86 - 6,81 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 4H), 2,70 - 2,40 (m, 6H), 1,24 - 1,13 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490,4 (M+ + 1).
[3356] Exemplo 334. Composto 21875: 4-Etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3357] [Etapa 1] 4-((4-Etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3358] Uma solução de 4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,361 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila, 0,570 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3359] [Etapa 2] 4-Etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida
[3360] 4-((4-Etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,570 g, 1,327 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,290 ml, 26,543 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo incolor (0,456 g, 80,0 %).
[3361] [Etapa 3] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3362] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,227 g, 0,529 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,581 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,075 ml, 0,529 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 0,270 g, 97,2 %, óleo amarelo claro).
[3363] [Etapa 4] Composto 21875
[3364] 4-Etil-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,270 g, 0,514 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,184 g, 0,771 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,045 g, 17,2 %).
[3365] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,41 (s, 4H), 2,65 - 2,27 (m, 6H), 1,16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 508,0 (M+ +
[3366] Exemplo 335. Composto 21876: 4-Etil-N-(4- metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3367] [Etapa 1] 6-((4-Etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3368] Uma solução de 4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,350 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,059 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,548 g, 99,9 %, oleo marrom).
[3369] [Etapa 2] 4-Etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3370] 6-((4-Etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,548 g, 1,329 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,291 ml, 26,570 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,424 g, 77,4 %).
[3371] [Etapa 3] 4-Etil-N-(4-metoxifenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida
[3372] Uma solução de 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,211 g, 0,512 mmol), trietilamina (0,078 ml, 0,563 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,072 ml, 0,512 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-etil-N-(4- metoxifenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-carboxamida, 0,250 g, 96,1 %, óleo amarelo claro).
[3373] [Etapa 4] Composto 21876
[3374] 4-Etil-N-(4-metoxifenil)-N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-carboxamida (0,250 g, 0,492 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,176 g, 0,737 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) paragerar 4-etil-N-(4-metoxifenil)-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,028 g, 11,6 %).
[3375] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 2,66 (brs, 6H), 1,22 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 491,3 (M+ + 1).
[3376] Exemplo 336. Composto 21877: N-(3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3377] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etilpiperazina- 1-carboxamida
[3378] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,226 g, 0,543 mmol), trietilamina (0,083 ml, 0,597 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,067 ml, 0,543 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)- N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida, 0,260 g, 97,0 %, óleo amarelo claro).
[3379] [Etapa 2] Composto 21877
[3380] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etilpiperazina- 1-carboxamida (0,260 g, 0,526 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,188 g, 0,790 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,080 g, 31,8 %).
[3381] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,01 - 6,84 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 2,71 - 2,29 (m, 6H), 1,17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 476,3 (M+ + 1).
[3382] Exemplo 337. Composto 21878: N-(3-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3383] [Etapa 1] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3384] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etil-N-(2 fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,202 g, 0,466 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,512 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,058 ml, 0,466 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida, 0,230 g, 96,5 %, óleo amarelo claro).
[3385] [Etapa 2] Composto 21878
[3386] N-(3-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,230 g, 0,449 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,161 g, 0,674 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,077 g, 34,6 %).
[3387] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 6,82 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 3,41 (s, 4H), 2,51 - 2,41 (m, 6H), 1,21 - 1,04 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494,3 (M+ + 1).
[3388] Exemplo 338. Composto 21879: N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3389] [Etapa 1] 6-((N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3390] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida (0,356 g, 1,330 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,058 g, 1,463 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,336 g, 1,463 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3- clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,550 g, 99,2 %, óleo marrom).
[3391] [Etapa 2] N-(3-clorofenil)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida
[3392] 6-((N-(3-clorofenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,550 g, 1,319 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,282 ml, 26,385 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (6 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,220 g, 40,1 %).
[3393] [Etapa 3] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3394] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,110 g, 0,264 mmol), trietilamina (0,040 ml, 0,290 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,033 ml, 0,264 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)- N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida, 0,130 g, 99,6 %,óleo amarelo claro).
[3395] [Etapa 4] Composto 21879
[3396] N-(3-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,130 g, 0,263 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,094 g, 0,394 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,046 g, 36,8 %).
[3397] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (dd, 1H, J =2,3, 0,8 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 7,07 (ddd, 1H, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,93 - 3,29 (m, 4H), 3,10 - 2,25 (m, 6H), 1,29 - 1,26 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477,1 (M+ + 1).
[3398] Exemplo 339. Composto 21880: N-(4-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3399] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etilpiperazina- 1-carboxamida
[3400] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,224 g, 0,538 mmol), trietilamina (0,082 ml, 0,592 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,067 ml, 0,538 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etilpiperazina- 1-carboxamida, 0,260 g, 97,8 %, óleo amarelo claro).
[3401] [Etapa 2] Composto 21880
[3402] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etilpiperazina- 1-carboxamida (0,260 g, 0,526 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,188 g, 0,790 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,067 g, 26,8 %).
[3403] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,58 - 3,31 (m, 4H), 2,80 - 2,30 (m, 6H), 1,29 - 1,22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 476,1 (M+ + 1).
[3404] Exemplo 340. Composto 21881: N-(4-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3405] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3406] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,207 g, 0,477 mmol), trietilamina (0,073 ml, 0,525 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,059 ml, 0,477 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida, 0,240 g, 98,2 %, óleo amarelo claro).
[3407] [Etapa 2] Composto 21881
[3408] N-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,240 g, 0,469 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,168 g, 0,703 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,054 g, 23,4 %).
[3409] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 7,01 - 6,83 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,69 - 2,28 (m, 6H), 1,16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 494,1 (M+ + 1).
[3410] Exemplo 341. Composto 21882: N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[3411] [Etapa 1] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida
[3412] Uma solução de N-(4-clorofenil)-4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,153 g, 0,367 mmol), trietilamina (0,056 ml, 0,404 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,046 ml, 0,367 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação (N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida, 0,180 g, 99,1 %, óleo amarelo claro).
[3413] [Etapa 2] Composto 21882
[3414] N-(4-clorofenil)-N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etilpiperazina-1-carboxamida (0,180 g, 0,364 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,130 g, 0,546 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-etilpiperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,035 g, 19,9 %).
[3415] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,05 - 6,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,79 - 3,45 (m, 4H), 2,84 (brs, 6H), 1,30 - 1,22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477,3 (M+ + 1).
[3416] Exemplo 342. Composto 21883: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3417] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3418] Uma solução de 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,173 g, 0,433 mmol), trietilamina (0,066 ml, 0,476 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,054 ml, 0,433 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,200 g, 96,7 %, oleo amarelo claro).
[3419] [Etapa 2] Composto 21883
[3420] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,200 g, 0,419 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,150 g, 0,628 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,057 g, 29,6 %).
[3421] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,04 - 6,75 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 4H), 2,73 - 2,28 (m, 6H), 1,18 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 460,4 (M+ + 1).
[3422] Exemplo 343. Composto 21884: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3423] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3424] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,178 g, 0,426 mmol), trietilamina (0,065 ml, 0,469 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,053 ml, 0,426 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida, 0,210 g, 99,4 %, óleo amarelo claro).
[3425] [Etapa 2] Composto 21884
[3426] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina- 1-carboxamida (0,210 g, 0,424 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,151 g, 0,636 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,054 g, 26,8 %).
[3427] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,02 - 6,80 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 2,71 - 2,32 (m, 6H), 1,19 - 1,14 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478,1 (M+ + 1).
[3428] Exemplo 344. Composto 21885: N-((5-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3429] [Etapa 1] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1—carboxamida
[3430] Uma solução de 4-etil-N-(3-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,155 g, 0,387 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,426 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,048 ml, 0,387 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação (N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,180 amarelo claro).
[3431] [Etapa 2] Composto 21885
[3432] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,180 g, 0,376 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,134 g, 0,564 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-4-etil-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,036 g, 21,0 %).
[3433] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,28 (td, 1H, J = 8,2, 6,4 Hz), 7,06 - 6,86 (m, 3H), 6,83 (td, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,51 (s, 4H), 2,78 - 2,41 (m, 6H), 1,24 - 1,10 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 461,1 (M+ + 1).
[3434] Exemplo 345. Composto 21886: N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3435] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3436] Uma solução de 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-carboxamida (0,187 g, 0,468 mmol), trietilamina (0,072 ml, 0,515 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,058 ml, 0,468 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,220 g, 98,4 %, oleo amarelo claro).
[3437] [Etapa 2] Composto 21886
[3438] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,220 g, 0,461 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,165 g, 0,691 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida como oleo amarelo claro (0,045 g, 21,2 %).
[3439] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,05 - 7,00 (m, 4H), 7,00 - 6,81 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,65 (s, 6H), 1,26 - 1,20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 460,1 (M+ + 1).
[3440] Exemplo 346. Composto 21887: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3441] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3442] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida (0,211 g, 0,505 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,556 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,063 ml, 0,505 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,250 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3443] [Etapa 2] Composto 21887
[3444] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina- 1-carboxamida (0,250 g, 0,505 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,180 g, 0,757 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,055 g, 22,9 %).
[3445] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,13 - 7,01 (m, 4H), 7,00 - 6,81 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 4H), 2,62 - 2,23 (m, 6H), 1,12 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 478,1 (M+ + 1).
[3446] Exemplo 347. Composto 21888: N-((5-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3447] [Etapa 1] N-((5-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida
[3448] Uma solução de 4-etil-N-(4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- carboxamida (0,176 g, 0,439 mmol), trietilamina (0,067 ml, 0,483 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,055 ml, 0,439 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida, 0,210 g, 99,9 %, oleo amarelo claro).
[3449] [Etapa 2] Composto 21888
[3450] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (0,210 g, 0,439 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,157 g, 0,658 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-4-etil-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,042 g, 20,8 %).
[3451] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,47 (s, 4H), 2,60 (brs, 6H), 1,24 - 1,11 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 461,1 (M+ + 1).
[3452] Exemplo 348. Composto 21889: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3453] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3454] Uma solução de 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,239 g, 0,581 mmol), trietilamina (0,089 ml, 0,639 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,072 ml, 0,581 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida, 0,280 g, 98,5 %, óleo amarelo claro).
[3455] [Etapa 2] Composto 21889
[3456] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,280 g, 0,572 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,204 g, 0,858 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,104 g, 38,5 %).
[3457] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01 - 6,82 (m, 1H), 6,69 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,64 (m, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (s, 4H), 2,52 (brs, 6H), 1,17 (s, 3H).
[3458] Exemplo 349. Composto 21890: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3459] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil- N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3460] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,256 g, 0,596 mmol), trietilamina (0,091 ml, 0,656 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,074 ml, 0,596 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida, 0,300 g, 99,2 %, óleo amarelo claro).
[3461] [Etapa 2] Composto 21890
[3462] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina- 1-carboxamida (0,300 g, 0,591 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,211 g, 0,887 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,111 g, 38,5 %).
[3463] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 - 6,83 (m, 1H), 6,69 - 6,67 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,64 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,34 (d, 4H, J = 5,3 Hz), 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 490,1 (M+ + 1).
[3464] Exemplo 350. Composto 21891: N-((5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3465] [Etapa 1] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3466] Uma solução de 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,172 g, 0,417 mmol), trietilamina (0,064 ml, 0,459 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,052 ml, 0,417 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 0,200 g, 97,8 %, oleo amarelo claro).
[3467] [Etapa 2] Composto 21891
[3468] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,200 g, 0,408 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,146 g, 0,612 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-4-etil-N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,072 g, 37,4 %).
[3469] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 - 6,86 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 6,71 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 6,66 - 6,63 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,55 - 2,36 (m, 6H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 473,1 (M+ + 1).
[3470] Exemplo 351. Composto 21892: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3471] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3472] Uma solução de 4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,263 g, 0,639 mmol), trietilamina (0,098 ml, 0,703 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,079 ml, 0,639 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida, 0,310 g, 99,1 %, óleo amarelo claro).
[3473] [Etapa 2] Composto 21892
[3474] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,310 g, 0,633 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,226 g, 0,950 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como oleo amarelo claro (0,096 g, 32,3 %).
[3475] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,99 (m, 2H),7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,03 - 6,79 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 4H), 2,44 (q, 2H, J = 8,2 Hz), 2,35 (s, 4H), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 472,1 (M+ + 1).
[3476] Exemplo 352. Composto 21893: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3477] [Etapa 1] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil- N- (4-metoxifenil)piperazina-1 — carboxamida
[3478] Uma solução de 4-etil-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida (0,227 g, 0,529 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,581 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,066 ml, 0,529 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida, 0,260 g, 96,9 %, óleo amarelo claro).
[3479] [Etapa 2] Composto 21893
[3480] N-(4-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina- 1-carboxamida (0,260 g, 0,512 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,183 g, 0,768 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida como óleo amarelo claro (0,096 g, 38,4 %).
[3481] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 2H), 7,00 - 6,84 (m, 1H), 6,84 - 6,81 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (s, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 1,08 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ES) m/z 490,1 (M+ + 1).
[3482] Exemplo 353. Composto 21894: N-((5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3483] [Etapa 1] N-((5-(2-(2,2- Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[3484] Uma solução de 4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,211 g, 0,512 mmol), trietilamina (0,078 ml, 0,563 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,064 ml, 0,512 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4- etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida, 0,250 g, 99,6 %, óleo amarelo claro).
[3485] [Etapa 2] Composto 21894
[3486] N-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4-etil-N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamida (0,250 g, 0,510 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,182 g, 0,765 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-4-etil-N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,037 g, 15,4 %).
[3487] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,88 (m, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 - 3,51 (m, 4H), 2,97 (s, 2H), 2,72 (brs, 4H), 1,49 - 1,34 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 473,1 (M+ + 1).
[3488] Exemplo 354. Composto 21895: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3489] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3490] Uma solução de 1-(clorometil)-4- isocianatobenzeno (2,000 g, 11,934 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,613 g, 11,934 mmol) em dietiléter (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido laranja (3,210 g, 88,8 %).
[3491] [Etapa 2] 4-(4-(1,1-Dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3492] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,500 g, 4,954 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,768 g, 14,863 mmol) e carbonato de potássio (2,054 g, 14,863 mmol) em acetonitrila (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (15 ml) e agitado. Os precipitados resultants foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,990 g, 88,8 %).
[3493] [Etapa 3] 4-(4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3494] Uma solução de 4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,990 g, 4,397 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,193 g, 4,837 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (1,195 g, 4,837 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (50 ml, 10 min. de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-(4- (N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (2,700 g, 99,2 %).
[3495] [Etapa 4] Cloridrato de 4-((1,1-Dioxido-N-(4- (piperazin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila
[3496] Uma solução de 4-(4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,990 g, 3,216 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M de solução, 1,608 ml, 6,433 mmol) em diclorometano (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 4-((1,1-dioxido-N-(4-(piperazin-1- ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,780 g, 99,7 %).
[3497] [Etapa 5] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3498] Pivalaldeído (0,070 g, 0,811 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-((1,1-dioxido-N- (4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,540 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,094 ml, 0,540 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 10 min. na mesma temperatura. A mistura de reação foi tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,229 g, 1,081 mmol) e agitada por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,148 g, 46,5 %).
[3499] [Etapa 6] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-neopentilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3500] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,148 g, 0,251 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,244 ml, 5,028 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 5 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por etanol, e secos para gerar N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4- neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,098 g, 66,2 %).
[3501] [Etapa 7] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3502] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-neopentilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,050 g, 0,085 mmol) e trietilamina (0,036 ml, 0,255 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,021 ml, 0,170 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,055 g, 97,1 %).
[3503] [Etapa 8] Composto 21895
[3504] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,055 g, 0,082 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,059 g, 0,247 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,009 g, 16,8 %).
[3505] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,4 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 7,15 - 6,80 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,49 (brs, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,59 - 2,44 (m, 8H), 2,08 (brs, 2H), 0,88 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 649,3 (M+ + 1).
[3506] Exemplo 355. Composto 21896: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3507] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3508] Oxetan-3-ona (0,058 g, 0,811 mmol) foi adicionada a uma solução de cloridrato de 4-((1,1-dioxido-N- (4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,540 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,094 ml, 0,540 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 10 min. na mesma temperatura. A mistura foi tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,229 g, 1,081 mmol), agitada por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,226 g, 72,8 %).
[3509] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3510] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,226 g, 0,393 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,382 ml, 7,865 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 5 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,222 g, 98,2 %, sólido amarelo claro).
[3511] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3512] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,174 mmol) e trietilamina (0,073 ml, 0,522 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,043 ml, 0,348 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,105 g, 92,4 %).
[3513] [Etapa 4] Composto 21896
[3514] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,105 g, 0,161 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,115 g, 0,483 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título que foi purificado e concentrado por recromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,009 g, 8,8 %).
[3515] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26 - 7,10 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,69 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,71 - 3,70 (m, 4H), 3,54 - 3,49 (m, 3H), 2,86 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,52 - 2,39 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 635,5 (M+ + 1).
[3516] Exemplo 356. Composto 21897: 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3517] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3518] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-neopentilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,050 g, 0,085 mmol) e trietilamina (0,036 ml, 0,255 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,024 ml, 0,170 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,055 g, 94,6 %).
[3519] [Etapa 2] Composto 21897
[3520] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,055 g, 0,080 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,057 g, 0,241 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-((4-neopentilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,015 g, 28,0 %).
[3521] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (brs, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,49 (brs, 2H), 2,78 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,57 - 2,44 (m, 8H), 2,08 (brs, 2H), 0,88 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 667,3 (M+ + 1).
[3522] Exemplo 357. Composto 21898: 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3523] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3524] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,174 mmol) e trietilamina (0,073 ml, 0,522 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,049 ml, 0,348 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,105 g, 90,0 %).
[3525] [Etapa 2] Composto 21898
[3526] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(4-((4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,149 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,107 g, 0,447 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título que foi purificado e concentrado por recromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-((4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido branco (0,004 g, 4,1 %).
[3527] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,71 - 4,57 (m, 4H), 3,72 - 3,53 (m, 7H), 2,80 - 2,35 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 653,3 (M+ + 1).
[3528] Exemplo 358. Composto 21899: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3529] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3530]
[3531] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), 1-etilpiperazina (0,420 ml, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (2 ml) e dietiléter (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco(0,360 g, 57,3 %).
[3532] [Etapa 2] 4-((N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila
[3533] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,360 g, 0,946 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,042 g,1,041 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,257 g, 1,041 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,397 g, 76,8 %).
[3534] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-((4- etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3535] 4-((N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,397 g, 0,726 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,706 ml, 14,525 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 3 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,297 g, 74,8 %).
[3536] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3537] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,274 mmol) e trietilamina (0,076 ml, 0,549 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,038 ml, 0,302 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) paragerar 1,1-dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,167 g, 97,4 %).
[3538] [Etapa 5] Composto 21899
[3539] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,167 g, 0,267 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,191 g, 0,802 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido laranja (0,064 g, 39,5 %).
[3540] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,80 - 2,64 (m, 14H), 1,24 - 1,23 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 607,1 (M+ + 1).
[3541] Exemplo 359. Composto 21900: 1,1-Dióxido de N- (4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3542] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3543] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), 1-benzilpiperazina (0,582 g, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,618 g, 84,6 %).
[3544] [Etapa 2] 4-((N-(4-((4-benzilpiperazin-1- il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila
[3545] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,618 g, 1,396 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,061 g, 1,536 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (0,379 g, 1,536 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h adicionais.Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,761 g, 89,5 %).
[3546] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-((4- benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4-
[3547] 4-((N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila (0,400 g, 0,657 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,639 ml, 13,142 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 3 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1- il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,300 g, 75,0 %).
[3548] [Etapa 4] 1,1-Dióxido de benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3549] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,246 mmol) e trietilamina (0,069 ml, 0,493 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,034 ml, 0,271 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,172 g, 101,6 %).
[3550] [Etapa 5] Composto 21900
[3551] 1,1-Dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,172 g, 0,250 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,179 g, 0,751 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o composto do título que foi purificado e concentrado por recromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 80 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,070 g, 41,8%).
[3552] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 - 7,33 (m, 7H), 7,08 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 2,79 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,52 - 2,49 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 669,2 (M+ + 1).
[3553] Exemplo 360. Composto 21901: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3554] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila
[3555] Cloridrato de 4-((1,1-dioxido-N-(4-(piperazin- 1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila (0,250 g, 0,450 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,325 g, 4,504 mmol) e carbonato de potássio (1,245 g, 9,008 mmol) em etanol (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 110 °C sob as micro-ondas por 20 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 3-fluoro-4-((N-(4-((4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila como sólido laranja claro (0,247 g, 90,7 %).
[3556] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila
[3557] Uma solução de 3-fluoro-4-((N-(4-((4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila (0,247 g, 0,408 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com trifluoreto de dietilaminossulfur (DAST, 0,059 ml, 0,449 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila foi usado sem purificação adicional (0,167 g, 67,4 %, sólido amarelo claro).
[3558] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-((4-(2-fluoro-2- metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3559] 3-Fluoro-4-((N-(4-((4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)benzoato de etila (0,167 g, 0,278 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,270 ml, 5,561 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 3 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4-((4-(2-fluoro-2- metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,155 g, 82,1 %, sólido branco).
[3560] [Etapa 4] Composto 21901
[3561] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4-(2- fluoro-2-metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,140 g, 0,236 mmol) e trietilamina (0,066 ml, 0,472 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,032 ml, 0,260 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 80 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-(2-fluoro-2- metilpropil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,021 g, 13,6 %).
[3562] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,09 - 6,80 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,52 (brs, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,62 - 2,43 (m, 10H), 1,37 (d, 6H, J = 21,4 Hz); LRMS (ES) m/z 653,1 (M+ + 1).
[3563] Exemplo 361. Composto 21902: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3564] [Etapa 1] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3565] Uma solução de cloridrato de 4-((1,1-dioxido- N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,540 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,138 g, 0,595 mmol) e carbonato de césio (0,264 g, 0,811 mmol) em acetonitrila (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((1,1-dioxido-N-(4- ((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,213 g, 65,6 %).
[3566] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3567] 4-((1,1-Dioxido-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,213 g, 0,355 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,345 ml, 7,093 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 3 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,208 g, 97,7 %, sólido branco).
[3568] [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3569] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,166 mmol) e trietilamina (0,046 ml, 0,333 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,023 ml, 0,183 mmol), agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,122 g, 108,0 %, sólido branco).
[3570] [Etapa 4] Composto 21902
[3571] 1,1-Dióxido de N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(4- ((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,122 g, 0,180 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,129 g, 0,539 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 100 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido laranja (0,050 g, 42,1 %).
[3572] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,3 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,10 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,72 (s, 4H), 3,53 - 3,51 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 2,80 - 2,73 (m, 8H), 2,50 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 661,1 (M+ + 1).
[3573] Exemplo 362. Composto 21905: N-((5-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[3574] [Etapa 1] 4-(Oxetan-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3575]
[3576] Uma solução de oxetan-3-ona (1,172 ml, 20,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,470 g, 24,000 mmol) em 1,2-dicloroetano (80 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,782 g, 32,000 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (4,840 g, 99,9 %).
[3577] [Etapa 2] 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-(oxetan- 3-il)piperazina
[3578]
[3579] Uma solução de 4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (4,840 g, 19,974 mmol) e ácido (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional 2,2,2- trifluoroacetato de (1-(oxetan-3-il)piperazina, 5,110 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[3580] [Etapa 3] 4-(Oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[3581] Uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 1- (oxetan-3-il)piperazina (0,256 g, 1,000 mmol) e trietilamina (0,418 ml, 3,000 mmol) em dietiléter (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com isocianatobenzeno (0,217 ml, 2,000 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,155 g, 59,3 %).
[3582] [Etapa 4] 6-((4-(Oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3583] Uma solução de 4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida (0,155 g, 0,593 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,028 g, 0,712 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,136 g, 0,593 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo claro (0,055 g, 22,5 %).
[3584] [Etapa 5] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[3585] 6-((4-(Oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,055 g, 0,133 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,130 ml, 2,665 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 75 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-carboxamida, 0,054 g, 98,7 %, sólido branco).
[3586] [Etapa 6] Composto 21905
[3587] N-((5-(Hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,054 g, 0,132 mmol), trietilamina (0,055 ml, 0,395 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,049 ml, 0,395 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (2 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,041 g, 65,6 %).
[3588] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (dd, 1H, J = 2,3, 0,9 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,69 - 4,61 (m, 4H), 3,40 (brs, 5H), 2,25 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 471,4 (M+ + 1).
[3589] Exemplo 363. Composto 21910: N-((3s,5s,7s)- adamantan-1-il)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3590] [Etapa 1] 4-((((3s,5s,7s)-Adamantan-1- il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3591] Uma solução de cloridrato de (3s,5s,7s)- adamantan-1-amina (2,000 g, 10,689 mmol), 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (2,905 g, 11,758 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (5,585 ml, 32,067 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4- ((((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,385 g, 40,8 %).
[3592] [Etapa 2] 4-((N-((3s,5s,7s)-adamantan-1- il)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3593] Uma solução de 4-((((3s,5s,7s)-adamantan-1- il)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,575 mmol), morfolina (0,143 ml, 1,654 mmol), triphosgene (0,234 g, 0,788 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,646 ml, 9,452 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-((N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo (0,659 g, 97,1 %).
[3594] [Etapa 3] N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3595] 4-((N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,659 g, 1,530 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,744 ml, 15,300 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,587 g, 89,1 %).
[3596] [Etapa 4] N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(4- (2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3597] Uma solução de N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)- N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,268 g, 0,623 mmol) e trietilamina (0,174 ml, 1,246 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,077 ml, 0,623 mmol), agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,275 g, 86,8 %).
[3598] [Etapa 5] Composto 21910
[3599] N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida (0,268 g, 0,528 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,189 g, 0,791 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação, concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,038 g, 14,6 %).
[3600] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,19 (s, 2H), 3,41 (q, 4H, J = 10,2, 7,6 Hz), 3,23 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,96 - 1,91 (m, 6H), 1,78 - 1,55 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 491,0 (M+ + 1).
[3601] Exemplo 364. Composto 21914: 1,1-Dióxido de N- (4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3602] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-((3,3- difluoroazetidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3603] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,428 g, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((3,3-difluoroazetidin- 1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,338 g, 56,9 %).
[3604] [Etapa 2] Composto 21914
[3605] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((3,3- difluoroazetidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,030 g, 0,083 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,004 g, 0,092 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4-(bromometil)-3- fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,028 g, 0,092 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)fenil)-N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,007 g, 14,3 %).
[3606] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 - 6,80 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,95 - 3,71 (m, 6H), 3,61 (t, 4H, J = 12,0 Hz), 2,79 (t, 4H, J = 5,2 Hz); LRMS (ES) m/z 586,2 (M+ + 1).
[3607] Exemplo 365. Composto 21915: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina- 4-carboxamida
[3608] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-((3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3609] Uma solução de cloridrato de 1,1-dióxido de N- (4-(clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), 3,3-difluoropirrolidina (0,474 g, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,545 g, 88,4 %).
[3610] [Etapa 2] Composto 21915
[3611] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,050 g, 0,134 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,006 g, 0,147 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4- (bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,045 g, 0,147 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,065 g, 81,0 %).
[3612] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,12 - 6,80 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,64 (brs, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 2,81 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,76 (brs, 2H); LRMS (ES) m/z 600,3 (M+ + 1).
[3613] Exemplo 366. Composto 21916: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3614] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3615] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), 4,4-difluoropiperidina (0,400 g, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4- ((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,446 g, 69,7 %).
[3616] [Etapa 2] Composto 21916
[3617] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,030 g, 0,077 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,003 g, 0,085 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4-(bromometil)-3- fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,026 g, 0,085 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,038 g, 80,0 %).
[3618] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,11 - 6,81 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,79 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,54 (s, 4H), 2,07 - 1,98 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 614,3 (M+ + 1).
[3619] Exemplo 367. Composto 21917: 1,1-Dióxido de (R)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3620] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de (R)-N-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[3621] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,377 g, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar 1,1-dióxido de (R)-N-(4- ((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,384 g, 61,1 %).
[3622] [Etapa 2] Composto 21917
[3623] Uma solução de 1,1-dióxido de (R)-N-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,030 g, 0,079 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,003 g, 0,087 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4- (bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,027 g, 0,087 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1- dióxido de (R)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,013 g, 27,2 %).
[3624] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 - 6,80 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,73 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 16,7 Hz), 2,97 - 2,96 (m, 1H), 2,78 (t, 5H, J = 5,1 Hz), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,49 - 2,48 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,85 - 1,82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 607,1 (M+ + 1).
[3625] Exemplo 368. Composto 21918: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(morfolinometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3626] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4- (morfolinometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3627] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), morfolina (0,286 ml, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(morfolinometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,450 g, 77,1 %).
[3628] [Etapa 2] Composto 21918
[3629] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (morfolinometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,030 g, 0,085 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,004 g, 0,093 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,029 g, 0,093 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (morfolinometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,022 g, 44,7 %).
[3630] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,08 - 6,81 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 4H), 2,44 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 580,2 (M+ + 1).
[3631] Exemplo 369. Composto 21919: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3632] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-(piperidin-1- ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3633] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,500 g, 1,651 mmol), piperdina (0,326 ml, 3,303 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,954 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,371 g, 63,9 %).
[3634] [Etapa 2] Composto 21919
[3635] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(piperidin- 1-ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,030 g, 0,085 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,004 g, 0,094 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,029 g, 0,094 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(piperidin-1- ilmetil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,018 g, 36,5 %).
[3636] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 - 7,42 (m, 3H), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,56 - 3,55 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,88 - 2,87 (m, 4H), 2,27 (brs, 4H), 1,48 - 1,45 (m, 4H), 1,37 - 1,36 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 578,3 (M+ + 1)
[3637] Exemplo 370. Composto 21924: 1,1-Dióxido de N- (4-((1-benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3638] [Etapa 1] 4-(4-Nitrofenoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[3639] Uma solução de 4-nitrophenol (1,000 g, 7,189 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,736 g, 8,626 mmol) e trifenilfosfinatrifenilfosfina (2,263 g, 8,626 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi misturada à temperatura ambiente com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD, 1,698 ml, 8,626 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(4- nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro (1,560 g, 67,3 %).
[3640] [Etapa 2] 4-(4-Aminofenoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[3641] Uma solução de 4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,560 g, 4,839 mmol) em etanol (100 ml) foi lentamente adicionadas em gotas à temperatura ambiente com 10%-Pd/C (200 mg), agitada na mesma temperatura sob a atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 18 h, filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-(4-aminofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila como óleo marrom (1,420 g, 100,4 %).
[3642] [Etapa 3] 4-(4-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)amino)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[3643] Uma solução de 4-(4-aminofenoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,420 g, 4,857 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,204 g, 5,100 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,260 g, 5,100 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 4-(4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)amino)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo (1,810 g, 81,3 %).
[3644] [Etapa 4] 4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[3645] Uma solução de 4-(4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)amino)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,810 g, 3,947 mmol), triphosgene (0,586 g, 1,974 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,438 ml, 19,737 mmol) em diclorometano (20 ml) foi misturada a 0 °C com 1,1- dióxido de tiomorfolina (0,587 g, 4,342 mmol) e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro (0,935 g, 38,2 %).
[3646] [Etapa 5] Cloridrato de 4-((1,1-dioxido-N-(4- (piperidin-4-iloxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[3647] Uma solução de 4-(4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,935 g, 1,509 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (4,00 M solução, 1,132 ml, 4,526 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 4-((1,1- dioxido-N-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,662 g, 78,9 %).
[3648] [Etapa 6] 4-((N-(4-((1-benzilpiperidin-4- il)oxi)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila
[3649] A uma solução agitada de cloridrato de 4- ((1,1-dioxido-N-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,540 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,094 ml, 0,540 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado na temperatura ambiente benzaldeído (0,082 ml, 0,809 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min., tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,229 g, 1,079 mmol), agitada por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar metil 4-((N-(4-((1- benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato como sólido branco (0,329 g, 100,0 %).
[3650] [Etapa 7] 1,1-Dióxido de N-(4-((1- benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3651] 4-((N-(4-((1-Benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,329 g, 0,540 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,525 ml, 10,792 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4-((1-benzilpiperidin-4- il)oxi)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,246 g, 74,8 %, sólido branco).
[3652] [Etapa 8] Composto 21924
[3653] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-((1- benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,328 mmol) e trietilamina (0,137 ml, 0,984 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,061 ml, 0,492 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-((1-benzilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,117 g, 53,3 %).
[3654] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 7,06 - 6,80 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 4,33 (brs, 1H), 3,73 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,61 (brs, 2H), 2,79 (t, 6H, J = 5,0 Hz), 2,40 (brs, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,90 - 1,87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 670,0 (M+ + 1).
[3655] Exemplo 371. Composto 21925: 1,1-Dióxido de N- (4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3656] [Etapa 1] (2S,6R)-4-(4-(1,1- Dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3657] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,303 mmol), (3S,5R)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,416 g, 6,606 mmol) e carbonato de potássio (1,369 g, 9,909 mmol) em acetonitrila (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (15 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por dietiléter, e secos para gerar (2S,6R)-4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro (1,580 g, 99,5 %).
[3658] [Etapa 2] (3R,5S)-4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3659] Uma solução de (2S,6R)-4-(4-(1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,000 g, 4,161 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,183 g, 4,577 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,131 g, 4,577 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar (3R,5S)-4-(4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,980 g, 73,6 %).
[3660] [Etapa 3] Cloridrato de 4-((N-(4-(((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3661] Uma solução de (3R,5S)-4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,980 g, 3,061 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M de solução, 2,296 ml, 9,184 mmol) em diclorometano (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (1,730 g, 96,9 %).
[3662] [Etapa 4] 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3663] Benzaldeído (0,078 ml, 0,772 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-((N-(4-(((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,514 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,090 ml, 0,514 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 min. na mesma temperatura. A mistura de reação foi tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,218 g, 1,029 mmol) e agitada por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-(((2R,6S)-4- benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,279 g, 85,2 %).
[3664] [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4- benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3665] 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,279 g, 0,438 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,426 ml, 8,763 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4- (((2R,6S)-4-benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,249 g, 89,2 %, sólido branco).
[3666] [Etapa 6] 1,1-Dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4- benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3667] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(((2R,6S)- 4-benzil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro- 4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,314 mmol) e trietilamina (0,131 ml, 0,942 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,059 ml, 0,471 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,117 g, 52,1 %).
[3668] [Etapa 7] Composto 21925
[3669] 1,1-Dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,140 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,100 g, 0,420 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min., resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4-benzil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo claro (0,069 g, 70,8 %).
[3670] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,35 - 7,20 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,64 - 2,62 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 0,85 (d, 6H, J = 6,1 Hz); LRMS (ES) m/z 697,4 (M+ + 1).
[3671] Exemplo 372. Composto 21926: 1,1-Dióxido de N- (4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3672] [Etapa 1] (3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazina-1- carboxilato de benzila
[3673]
[3674] Uma solução de (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (10,000 g, 87,573 mmol) e trietilamina (18,309 ml, 131,360 mmol) em diclorometano (300 ml) foi misturada a 0 °C com cloroformato de benzila (13,752 ml, 96,331 mmol) e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de potássio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. (3S,5R)- 3,5-Dimetilpiperazina-1-carboxilato de benzila foi usado sem purificação adicional (11,000 g, 50,6 %, óleo amarelo claro).
[3675] [Etapa 2] 1-(Terc-butil) (2R,6S)-2,6- dimetilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzila
[3676]
[3677] Uma solução de (3S,5R)-3,5-dimetilpiperazina- 1-carboxilato de benzila (11,000 g, 44,296 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (10,634 g, 48,725 mmol) e trietilamina (9,261 ml, 66,444 mmol) em diclorometano (300 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 1-(terc-butil) (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina-1,4- dicarboxilato de 4-benzila como óleo amarelo claro (6,350 g, 41,2 %).
[3678] [Etapa 3] (2R,6S)-2,6-Dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3679]
[3680] Uma solução agitada de 1-(terc-butil) (2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzila (6,350 g, 18,224 mmol) em etanol (150 ml) foi lentamente adicionada em gotas à temperatura ambiente com 10%-Pd/C (1 g). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura sob a atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 17 h adicionais, filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. (2R,6S)-2,6- Dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado sem purificação adicional (3,820 g, 97,8 %, óleo amarelo).
[3681] [Etapa 4] (2S,6R)-4-(4-(1,1- Dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3682] 1,1-Dióxido de N-(4- (clorometil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida (1,000 g, 3,303 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,062 g, 4,954 mmol) e carbonato de potássio (1,369 g, 9,909 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (20 ml) e, então, agitados na mesma temperatura por 17 h, concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar (2S,6R)-4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)- 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,950 g, 99,6 %).
[3683] [Etapa 5] (2S,6R)-4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3684] Uma solução de (2S,6R)-4-(4-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,450 g, 3,017 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,133 g, 3,319 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min., e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,820 g, 3,319 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar (2S,6R)-4-(4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,950 g, 99,9 %).
[3685] [Etapa 6] Cloridrato de 4-((N-(4-(((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3686] Uma solução de (2S,6R)-4-(4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)benzil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,950 g, 3,015 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M solução, 3,769 ml, 15,075 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h e, então, por 17 h adicionais na mesma temperatura, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)- 3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (1,650 g, 93,9 %).
[3687] [Etapa 7] 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3688] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(4- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,514 mmol), (bromometil)benzeno (0,067 ml, 0,566 mmol) e carbonato de potássio (0,213 g, 1,543 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo claro (0,120 g, 36,6 %).
[3689] [Etapa 8] 1,1-Dióxido de N-(4-(((3S,5R)-4- benzil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3690] 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,120 g, 0,188 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,183 ml, 3,769 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4- (((3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,122 g, 101,7 %, sólido amarelo claro).
[3691] [Etapa 9] Composto 21926
[3692] Anidrido 2,2-difluoroacético (0,032 ml, 0,259 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- (((3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N- (2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4- carboxamida (0,110 g, 0,173 mmol) e trietilamina (0,072 ml, 0,518 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 17 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiomorfolina-4- carboxamida como sólido amarelo (0,038 g, 31,6 %).
[3693] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 7,06 - 6,80 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 4,33 (brs, 1H), 3,73 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,61 (brs, 2H), 2,79 (t, 6H, J = 5,0 Hz), 2,40 (brs, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,90 - 1,87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 670,0 (M+ + 1).
[3694] Exemplo 373. Composto 21929: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3695] [Etapa 1] 4-(((3-Cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3696] Uma solução de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,500 g, 3,435 mmol), 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,934 g, 3,779 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,197 ml, 6,870 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido laranja (0,943 g, 88,1 %).
[3697] [Etapa 2] 4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3698] Triphosgene (0,449 g, 1,513 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,943 g, 3,025 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,162 ml, 18,151 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi tratada à temperatura ambiente com morfolina (0,275 ml, 3,177 mmol) e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar 4- ((N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila como óleo incolor (0,802 g, 62,4 %).
[3699] [Etapa 3] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3700] 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,802 g, 1,887 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,917 ml, 18,869 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,687 g, 85,7 %).
[3701] [Etapa 4] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3702] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,321 g, 0,756 mmol) e trietilamina (0,211 ml, 1,511 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,094 ml, 0,756 mmol), agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,287 g, 75,5 %).
[3703] [Etapa 5] Composto 21929
[3704] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida (0,034 g, 0,068 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,024 g, 0,101 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,006 g, 18,3 %).
[3705] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 6,4, 2,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,08 - 6,78 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,27 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 485,0 (M+ + 1
[3706] Exemplo 374. Composto 21930: N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3707] [Etapa 1] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3708] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,321 g, 0,756 mmol) e trietilamina (0,211 ml, 1,511 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,107 ml, 0,756 mmol), agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,286 g, 72,7 %).
[3709] [Etapa 2] Composto 21930
[3710] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,321 g, 0,616 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,220 g, 0,924 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,121 g, 38,9 %).
[3711] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,4, 2,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (ddd, 1H, J = 8,6, 4,2, 2,1 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,53 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,26 (t, 4H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 503,1 (M+ + 1).
[3712] Exemplo 375. Composto 21931: N-((3s,5s,7s)- adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3713] [Etapa 1] N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3714] Uma solução de N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida (0,268 g, 0,623 mmol) e trietilamina (0,174 ml, 1,246 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,088 ml, 0,623 mmol), agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N- ((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4- carboxamida como óleo incolor (0,258 g, 78,6 %).
[3715] [Etapa 2] Composto 21931
[3716] N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,268 g, 0,510 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,182 g, 0,764 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-((3s,5s,7s)- adamantan-1-il)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,124 g, 47,9 %).
[3717] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (dd, 2H, J = 13,6, 8,9 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 4,20 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 3,24 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,75 - 1,62 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 509,4 (M+ + 1).
[3718] Exemplo 376. Composto 21932: N-(((3r,5r,7r)- adamantan-1-il)metil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3719] [Etapa 1] 4-(((((3r,5r,7r)-Adamantan-1- il)metil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3720] Uma solução de ((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metanamina (1,500 g, 9,076 mmol), 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (2,466 g, 9,983 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (3,162 ml, 18,151 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido amarelo (2,474 g, 82,3 %).
[3721] [Etapa 2] 4-((N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3722] Triphosgene (0,224 g, 0,754 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(((((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metil)amino)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,500 g, 1,509 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,577 ml, 9,052 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi tratada com morfolina (0,137 ml, 1,584 mmol) e agitada por 4 h adicionais à temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar metil 4-((N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)morfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato como sólido amarelo (0,559 g, 83,3 %).
[3723] [Etapa 3] N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida
[3724] 4-((N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metil)morfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,559 g, 1,257 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,611 ml, 12,566 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(((3r,5r,7r)- adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,475 g, 85,1 %).
[3725] [Etapa 4] N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1- il)metil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)- 2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida
[3726] Uma solução de N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,313 g, 0,703 mmol) e trietilamina (0,196 ml, 1,406 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,087 ml, 0,703 mmol) e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,274 g, 74,6 %).
[3727] [Etapa 5] Composto 21932
[3728] N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2- fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida (0,313 g, 0,598 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,214 g, 0,897 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100 °C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-(((3r,5r,7r)- adamantan-1-il)metil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,096 g, 31,8 %).
[3729] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,58 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,33 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,96 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,74 (d, 3H, J = 12,5 Hz), 1,64 (d, 3H, J = 12,7 Hz), 1,53 (d, 6H, J = 2,7 Hz); LRMS (ES) m/z 505,0 (M+ + 1).
[3730] Exemplo 377. Composto 21933: N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3731] [Etapa 1] N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida
[3732] Uma solução de N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina- 4-carboxamida (0,313 g, 0,703 mmol) e trietilamina (0,196 ml, 1,406 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com anidrido trifluoroacético (0,099 ml, 0,703 mmol) e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N- (((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida como óleo incolor (0,251 g, 65,9 %).
[3733] [Etapa 2] Composto 21933
[3734] N-(((3r,5r,7r)-adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)morfolina-4-carboxamida (0,313 g, 0,578 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,207 g, 0,867 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (2 ml) e, então, agitados a 100°C por 16 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar N-(((3r,5r,7r)- adamantan-1-il)metil)-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4-carboxamida como espuma branca (0,105 g, 34,7 %).
[3735] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,33 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,97 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,74 (d, 3H, J = 12,5 Hz), 1,64 (d, 3H, J = 12,3 Hz), 1,54 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 522,5 (M+ + 1).
[3736] Exemplo 378. Composto 21934: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3737] [Etapa 1] 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3738] Acetaldeído (0,034 g, 0,772 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-((N-(4-(((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,514 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,090 ml, 0,514 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,218 g, 1,029 mmol) e agitada por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,094 g, 31,8 %).
[3739] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3740] 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,094 g, 0,164 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,159 ml, 3,271 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4- (((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,090 g, 95,7 %, sólido branco).
[3741] [Etapa 3] Composto 21934
[3742] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,085 g, 0,148 mmol) e trietilamina (0,062 ml, 0,444 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,222 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 17 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (((2R,6S)-4-etil-2,6-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,047 g, 50,1 %).
[3743] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,73 - 3,72 (m, 4H), 3,12 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,01 - 3,00 (m, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 6H), 2,18 (t, 2H, J = 10,9 Hz), 1,32 - 1,26 (m, 3H), 1,03 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ES) m/z 635,3 (M+ + 1).
[3744] Exemplo 379. Composto 21935: 1,1-Dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3745] [Etapa 1] 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3746] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,300 g, 0,514 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,090 ml, 0,514 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado na temperatura ambiente acetaldeído (0,034 g, 0,772 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min., tratada na mesma temperatura com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,218 g, 1,029 mmol) e agitada por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1- dioxidotiomorfolina-4-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila como sólido branco (0,159 g, 53,8 %).
[3747] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[3748] 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1,1-dioxidotiomorfolina-4- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,159 g, 0,277 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,269 ml, 5,533 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 1,1-Dióxido de N-(4- (((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2- fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida foi usado sem purificação adicional (0,155 g, 97,5 %, sólido branco).
[3749] [Etapa 3] Composto 21935
[3750] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,261 mmol) e trietilamina (0,109 ml, 0,783 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,049 ml, 0,391 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 17 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,032 g, 19,3 %).
[3751] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,85 (s, 4H), 2,75 - 2,74 (m, 2H), 2,56 - 2,54 (m, 4H), 1,67 (t, 2H, J = 10,5 Hz), 0,90 (d, 6H, J = 6,0 Hz); LRMS (ES) m/z 635,4 (M+ + 1).
[3752] Exemplo 380. Composto 21936: N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3753] [Etapa 1] 4-((3-Fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3754] Uma solução de 1-fluoro-3-isocianatobenzeno (0,453 ml, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente pr 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((3- fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 1,292 g, 99,9 %, sólido branco).
[3755] [Etapa 2] 4-((3-Fluorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3756] Uma solução de 4-((3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,541 g, 1,674 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,100 g,2,510 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,422 g, 1,841 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((3-fluorofenil)(4-(metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,317 g, 40,2 %).
[3757] [Etapa 3] Cloridrato de 4-((N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3758] Uma solução de 4-((3-fluorofenil)(4-(metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,317 g, 0,672 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,672 ml, 2,689 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (cloridrato de 4- ((N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,274 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3759] [Etapa 4] 4-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3760] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,274 g, 0,672 mmol), oxetan-3-ona (0,059 ml, 1,008 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,214 g, 1,008 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(3-fluorofenil)- 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,256 g, 89,0 %).
[3761] [Etapa 5] N-(3-Fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- Carboxamida
[3762] 4-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,256 g, 0,599 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,582 ml, 11,977 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,115 g, 45,0 %).
[3763] [Etapa 6] Composto 21936
[3764] N-(3-Fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,115 g, 0,269 mmol), trietilamina (0,113 ml, 0,808 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,100 ml, 0,808 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,090 g, 68,9 %).
[3765] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,10 - 6,74 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,68 - 4,50 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,39 (s, 4H), 2,24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488,2 (M+ + 1).
[3766] Exemplo 381. Composto 21937: N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3767] [Etapa 1] 4-((2-Fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)(3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3768] Uma solução de 4-((3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,431 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g,1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,292 g, 44,7 %).
[3769] [Etapa 2] Cloridrato de 3-fluoro-4-((N-(3- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3770] Uma solução de 4-((2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)(3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,292 g, 0,595 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,595 ml, 2,382 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (cloridrato de 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila), 0,253 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[3771] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3772] Uma solução de cloridrato de 3-fluoro-4-((N- (3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,253 g, 0,594 mmol), oxetan-3-ona (0,052 ml, 0,891 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,189 g, 0,891 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N- (3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,264 g, 99,8 %, oleo amarelo claro).
[3773] [Etapa 4] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3774] 3-fluoro-4-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,264 g, 0,593 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,576 ml, 11,853 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,187 g, 70,9 %).
[3775] [Etapa 5] Composto 21937
[3776] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,187 g, 0,420 mmol), trietilamina (0,176 ml, 1,259 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,157 ml, 1,259 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,040 g, 18,7 %).
[3777] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,07 - 6,78 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 4,72 - 4,47 (m, 4H), 3,50 (s, 1H), 3,39 (s, 4H), 2,24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506,3 (M+ + 1).
[3778] Exemplo 382. Composto 21938: N-((5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3779] [Etapa 1] 4-((3-Fluorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3780] Uma solução de 4-((3-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,431 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g,1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50%) para gerar 4-((3-fluorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin- 2-il)metil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (0,229 g, 36,4 %).
[3781] [Etapa 2] 6-((N-(3-Fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3782] Uma solução de 4-((3-fluorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,229 g, 0,485 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,485 ml, 1,939 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,198 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3783] [Etapa 3] 6-((N-(3-Fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3784] Uma solução de 6-((N-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,198 g, 0,484 mmol), oxetan-3-ona (0,043 ml, 0,726 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,154 g, 0,726 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,207 g, 99,8 %, oleo amarelo claro).
[3785] [Etapa 4] N-(3-Fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3786] 6-((N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,207 g, 0,483 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,470 ml, 9,663 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,098 g, 47,4 %).
[3787] [Etapa 5] Composto 21938
[3788] N-(3-Fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida (0,098 g, 0,229 mmol),trietilamina (0,096 ml, 0,686 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,085 ml, 0,686 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) paragerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-N-(3-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,033 g, 29,8 %).
[3789] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, 1H, J =2,3, 0,8 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 7,14 - 6,74 (m, 4H), 5,12 (s,2H), 4,76 - 4,50 (m, 4H), 3,44 (brs, 5H), 2,30 (s, 4H); LRMS(ES) m/z 489,3 (M+ + 1).
[3790] Exemplo 383. Composto 21939: N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3791] [Etapa 1] 4-((4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3792] Uma solução de 1-fluoro-4-isocianatobenzeno (0,450 ml, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4- fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 1,292 g, 99,9 %, sólido branco).
[3793] [Etapa 2] 4-((4-fluorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3794] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,373 g, 1,152 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,069 g,1,728 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4- (bromometil)benzoato (0,290 g, 1,267 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-fluorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,360 g, 66,2 %).
[3795] [Etapa 3] 4-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3796] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,360 g, 0,763 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,763 ml, 3,054 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,311 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3797] [Etapa 4] 4-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3798] Uma solução de 4-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,311 g, 0,762 mmol), oxetan-3-ona (0,067 ml, 1,144 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,242 g, 1,144 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-fluorofenil)- 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,252 g, 77,2 %).
[3799] [Etapa 5] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3800] 4-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,252 g, 0,590 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,573 ml, 11,790 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,159 g, 63,1 %).
[3801] [Etapa 6] Composto 21939
[3802] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,159 g, 0,372 mmol), trietilamina (0,156 ml, 1,116 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,139 ml, 1,116 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,084 g, 46,4 %).
[3803] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,08 - 6,78 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 4,68 - 4,60 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,36 (s, 4H), 2,22 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488,3 (M+ + 1).
[3804] Exemplo 384. Composto 21940: N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3805] [Etapa 1] 4-((2-Fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)(4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3806] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,431 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g,1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0% a 50 %) para gerar 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,337 g, 51,7 %).
[3807] [Etapa 2] 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3808] Uma solução de 4-((2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)(4-fluorofenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,337 g, 0,689 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,689 ml, 2,756 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N-(4- fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,293 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3809] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3810] Uma solução de 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,293 g, 0,688 mmol), oxetan-3-ona (0,060 ml, 1,032 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,219 g, 1,032 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,306 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3811] [Etapa 4] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3812] 3-fluoro-4-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,306 g, 0,687 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,668 ml, 13,738 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,292 g, 95,4
[3813] [Etapa 5] Composto 21940
[3814] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,292 g, 0,655 mmol), trietilamina (0,274 ml, 1,966 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,244 ml, 1,966 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,110 g, 33,2 %).
[3815] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,05 - 6,66 (m, 5H), 4,84 (s, 2H), 4,59 - 4,48 (m, 4H), 3,38 (s, 1H), 3,25 (s, 4H), 2,11 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506,2 (M+ + 1).
[3816] Exemplo 385. Composto 21941: N-((5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3817] [Etapa 1] 4-((4-Fluorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3818] Uma solução de 4-((4- fluorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,431 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-fluorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin- 2-il)metil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,338 g, 53,6 %).
[3819] [Etapa 2] 6-((N-(4-Fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3820] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,338 g, 0,715 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,715 ml, 2,859 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,292 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3821] [Etapa 3] 6-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3822] Uma solução de 6-((N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,292 g, 0,714 mmol), oxetan-3-ona (0,063 ml, 1,071 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,227 g, 1,071 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,305 g, 99,7 %, oleo amarelo claro).
[3823] [Etapa 4] N-(4-Fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3824] 6-((N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,305 g, 0,712 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,692 ml, 14,237 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol /diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,133 g, 43,6 %).
[3825] [Etapa 5] Composto 21941
[3826] N-(4-Fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida (0,133 g, 0,310 mmol),trietilamina (0,130 ml, 0,931 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,116 ml, 0,931 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-N-(4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,057 g, 37,3 %).
[3827] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 6,76 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,70 - 4,62 (m, 4H), 3,56 (s, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,32 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 489,3 (M+ + 1).
[3828] Exemplo 386. Composto 21942: N-(3-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3829] [Etapa 1] 4-((3- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3830] Uma solução de 1-cloro-3-isocianatobenzeno (0,488 ml, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((3- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 1,358 g, 99,9 %, sólido branco).
[3831] [Etapa 2] 4-((3-Clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3832] Uma solução de 4-((3- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,462 g, 1,360 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,082 g, 2,040 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4- (bromometil)benzoato (0,343 g, 1,496 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((3-clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,325 g, 49,0 %).
[3833] [Etapa 3] 4-((N-cloridrato de (3- clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3834] Uma solução de 4-((3-clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,325 g, 0,666 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,666 ml, 2,664 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-cloridrato de (3-clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,282 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[3835] [Etapa 4] 4-((N-(3-Clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3836] Uma solução de 4-((N-cloridrato de (3- clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,282 g, 0,665 mmol), oxetan-3-ona (0,058 ml, 0,997 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,211 g, 0,997 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(3-clorofenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,293 g, 99,4 %).
[3837] [Etapa 5] N-(3-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3838] 4-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,293 g, 0,660 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,642 ml, 13,200 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,158 g, 53,8 %).
[3839] [Etapa 6] Composto 21942
[3840] N-(3-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,158 g, 0,355 mmol), trietilamina (0,149 ml, 1,066 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,132 ml, 1,066 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,060 g, 33,7 %).
[3841] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 - 6,74 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 4,69 - 4,55 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,37 (s, 4H), 2,23 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 504,2 (M+ + 1).
[3842] Exemplo 387. Composto 21943: N-(3-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3843] [Etapa 1] 4-((3-Clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3844] Uma solução de 4-((3- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,453 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((3-clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,391 g, 58,0 %).
[3845] [Etapa 2] 4-((N-(3-clorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila
[3846] Uma solução de 4-((3-clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,391 g, 0,773 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,773 ml, 3,093 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(3- clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila, 0,341 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3847] [Etapa 3] 4-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3848] Uma solução de 4-((N-(3-clorofenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila (0,341 g, 0,771 mmol), oxetan-3-ona (0,068 ml, 1,156 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,245 g, 1,156 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(3- clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila, 0,355 g, 99,7 %, óleo amarelo claro).
[3849] [Etapa 4] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3850] 4-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,355 g, 0,769 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,747 ml, 15,371 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,307 g, 86,4 %).
[3851] [Etapa 5] Composto 21943
[3852] N-(3-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,307 g, 0,664 mmol), trietilamina (0,278 ml, 1,991 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,248 ml, 1,991 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,085 g, 24,6 %).
[3853] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,98 - 6,68 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,59 - 4,45 (m, 4H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,12 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 522,2 (M+ + 1).
[3854] Exemplo 388. Composto 21944: N-(3-clorofenil)- N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3855] [Etapa 1] 4-((3-Clorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3856] Uma solução de 4-((3- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,453 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((3-clorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,353 g, 54,2 %).
[3857] [Etapa 2] 6-((N-(3-clorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3858] Uma solução de 4-((3-clorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,353 g, 0,723 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,723 ml, 2,891 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6- ((N-(3-clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,307 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3859] [Etapa 3] 6-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3860] Uma solução de 6-((N-(3-clorofenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,307 g, 0,722 mmol), oxetan-3-ona (0,063 ml, 1,083 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,229 g, 1,083 mmol) em diclorometano (5 ml) para terminar a reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,320 g, 99,6 %, óleo amarelo claro).
[3861] [Etapa 4] N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3862] 6-((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,320 g, 0,719 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,699 ml, 14,385 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido laranja (0,098 g, 30,7 %).
[3863] [Etapa 5] Composto 21944
[3864] N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida (0,098 g, 0,221 mmol), trietilamina (0,092 ml, 0,662 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,082 ml, 0,662 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina- 1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,021 g, 18,5 %).
[3865] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,11 - 6,80 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,69 - 4,56 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,38 (s, 4H), 2,25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 505,3 (M+ + 1).
[3866] Exemplo 389. Composto 21945: N-(4-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3867] [Etapa 1] 4-((4- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3868] Uma solução de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (0,614 g, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 1,358 g, 99,9 %, sólido branco).
[3869] [Etapa 2] 4-((4-Clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3870] Uma solução de 4-((4- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,356 g, 1,046 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,063 g, 1,569 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4- (bromometil)benzoato (0,264 g, 1,151 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,279 g, 54,7 %).
[3871][Etapa 3] 4-((N-(4-clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3872]
[3873] Uma solução de 4-((4-clorofenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,279 g, 0,572 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,572 ml, 2,287 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-cloridrato de (4- clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,242 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[3874] [Etapa 4] 4-((N-(4-Clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3875] Uma solução de 4-((N-(4-clorofenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,242 g, 0,570 mmol), oxetan-3-ona (0,050 ml, 0,855 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,181 g, 0,855 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,207 g, 81,9 %).
[3876] [Etapa 5] N-(4-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3877] 4-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,207 g, 0,466 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,453 ml, 9,326 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,090 g, 43,2 %).
[3878] [Etapa 6] Composto 21945
[3879] N-(4-clorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,090 g, 0,202 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,605 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,075 ml, 0,605 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,039 g, 38,6 %).
[3880] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,19 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 7,04 - 6,58 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,61 - 4,53 (m, 4H), 3,44 (s, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,18 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 504,3 (M+ + 1).
[3881] Exemplo 390. Composto 21946: N-(4-clorofenil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3882] [Etapa 1] 4-((4-Clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de
[3883] Uma solução de 4-((4- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,453 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 a 50 %) para gerar 4-((4-clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,347 g, 51,4 %).
[3884] [Etapa 2] 4-((N-(4-clorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila
[3885]
[3886] Uma solução de 4-((4-clorofenil)(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,347 g, 0,685 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,685 ml, 2,739 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(4-clorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila, 0,302 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3887] [Etapa 3] 4-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[3888] Uma solução de 4-((N-(4-clorofenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato cloridrato de metila (0,302 g, 0,683 mmol), oxetan-3-ona (0,060 ml, 1,024 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,217 g, 1,024 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(4- clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3- fluorobenzoato de metila, 0,315 g, 99,9 %, óleo amarelo claro).
[3889] [Etapa 4] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3890] 4-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)-3-fluorobenzoato de metila (0,315 g, 0,682 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,663 ml, 13,639 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,283 g, 89,7 %).
[3891] [Etapa 5] Composto 21946
[3892] N-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida (0,283 g, 0,612 mmol), trietilamina (0,256 ml, 1,835 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,228 ml, 1,835 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,099 g, 31,0 %).
[3893] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,01 - 6,66 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,59 - 4,49 (m, 4H), 3,40 (s, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,13 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 522,2 (M+ + 1).
[3894] Exemplo 391. Composto 21947: N-(4-clorofenil)- N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3895] [Etapa 1] 4-((4-Clorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3896] Uma solução de 4-((4- clorofenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,453 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-clorofenil)((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,287 g, 44,0 %).
[3897] [Etapa 2] 6-((N-(4-clorofenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3898] Uma solução de 4-((4-clorofenil)((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,287 g, 0,586 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,586 ml, 2,345 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4- clorofenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,249 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3899] [Etapa 3] 6-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3900] Uma solução de 6-((N-(4-clorofenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,249 g, 0,585 mmol), oxetan-3-ona (0,051 ml, 0,878 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,186 g, 0,878 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4- clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,260 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[3901] [Etapa 4] N-(4-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3902] 6-((N-(4-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,260 g, 0,584 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,568 ml, 11,687 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido laranja (0,121 g, 46,3 %).
[3903] [Etapa 5] Composto 21947
[3904] N-(4-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida (0,121 g, 0,271 mmol), trietilamina (0,113 ml, 0,813 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,101 ml, 0,813 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-clorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina- 1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,030 g, 21,6 %).
[3905] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,1, 2,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,62 - 4,54 (m, 4H), 3,34 (brs, 5H), 2,23 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 505,3 (M+ + 1).
[3906] Exemplo 392. Composto 21948: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3907] [Etapa 1] 4-((3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3908]
[3909] Uma solução de 1-isocianato-3-metoxibenzeno (0,514 ml, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 1,340 g, 99,9 %, sólido branco).
[3910] [Etapa 2] 4-((4-(Metoxicarbonil)benzil)(3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3911] Uma solução de 4-((3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,527 g, 1,572 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,094 g, 2,358 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4- (bromometil)benzoato (0,396 g, 1,729 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-(metoxicarbonil)benzil)(3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,582 g, 76,6 %).
[3912] [Etapa 3] 4-((N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3913]
[3914] Uma solução de 4-((4- (metoxicarbonil)benzil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,582 g, 1,204 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,204 ml, 4,814 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4- ((N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,505 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[3915] [Etapa 4] 4-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3916] Uma solução de 4-((N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,505 g, 1,203 mmol), oxetan-3-ona (0,106 ml, 1,804 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,382 g, 1,804 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(3-metoxifenil)- 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,443 g, 83,8 %).
[3917] [Etapa 5] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3918] 4-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,443 g, 1,008 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,980 ml, 20,159 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,308 g, 69,5 %).
[3919] [Etapa 6] Composto 21948
[3920] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,308 g, 0,700 mmol), trietilamina (0,293 ml, 2,100 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,261 ml, 2,100 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,058 g, 16,6 %).
[3921] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,00 - 6,67 (m, 1H), 6,57 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,59 - 4,48 (m, 4H), 3,68 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 3,38 (s, 1H), 3,29 (s, 4H), 2,13 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 500,3 (M+ + 1).
[3922] Exemplo 393. Composto 21949: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3923] [Etapa 1] 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3924] Uma solução de 4-((3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,447 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,397 g, 59,5 %).
[3925] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3926] Uma solução de 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,397 g, 0,792 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,792 ml, 3,169 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,346 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3927] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de Metila
[3928] Uma solução de 3-fluoro-4-((N-(3- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,346 g, 0,790 mmol), oxetan-3-ona (0,069 ml, 1,185 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,251 g, 1,185 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,361 g, 99,9 %, óleo amarelo claro).
[3929] [Etapa 4] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3930] 3-Fluoro-4-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,361 g, 0,789 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,767 ml, 15,781 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,354 g, 98,1 %).
[3931] [Etapa 5] Composto 21949
[3932] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,393 g, 0,859 mmol), trietilamina (0,359 ml, 2,576 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,320 ml, 2,576 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e,então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo claro (0,106 g, 23,9 %).
[3933] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 7,01 - 6,68 (m, 1H), 6,63 - 6,54 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 4,58 - 4,44 (m, 4H), 3,69 (d, 3H, J = 1,7 Hz), 3,41 - 3,31 (m, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 4H), 2,26 - 1,95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 518,3 (M+ + 1).
[3934] Exemplo 394. Composto 21950: N-((5-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3935] [Etapa 1] 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3936] Uma solução de 4-((3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,447 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)(3- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,315 g, 48,8 %).
[3937] [Etapa 2] 6-((N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3938] Uma solução de 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin- 2-il)metil)(3-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,315 g, 0,650 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,650 ml, 2,600 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,273 g, 99,8 %, sólido amarelo claro).
[3939] [Etapa 3] 6-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3940] Uma solução de 6-((N-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,273 g, 0,649 mmol), oxetan-3-ona (0,057 ml, 0,973 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,206 g, 0,973 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,285 g, 99,7 %, óleo amarelo claro).
[3941] [Etapa 4] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida
[3942] 6-((N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,285 g, 0,647 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,629 ml, 12,940 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido laranja (0,183 g, 64,1 %).
[3943] [Etapa 5] Composto 21950
[3944] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,183 g, 0,415 mmol), trietilamina (0,174 ml, 1,245 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,155 ml, 1,245 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo claro (0,072 g, 34,8 %).
[3945] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 - 7,09 (m, 1H), 7,03 - 6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,53 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,61 - 4,52 (m, 4H), 3,70 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 3,42 (s, 1H), 3,33 (s, 4H), 2,18 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 501,2 (M+ + 1).
[3946] Exemplo 395. Composto 21951: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3947] [Etapa 1] 4-((4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3948]
[3949] Uma solução de 1-isocianato-4-metoxibenzeno (0,514 ml, 4,000 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 1,340 g, 99,9 %, sólido branco).
[3950] [Etapa 2] 4-((4-(Metoxicarbonil)benzil)(4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3951]
[3952] Uma solução de 4-((4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,420 g, 1,253 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,075 g, 1,879 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4- (bromometil)benzoato (0,316 g, 1,378 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4-(metoxicarbonil)benzil)(4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,440 g, 72,7 %).
[3953] [Etapa 3] 4-((N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3954]
[3955] Uma solução de 4-((4- (metoxicarbonil)benzil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,440 g, 0,910 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,910 ml, 3,640 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,381 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3956] [Etapa 4] 4-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3957]
[3958] Uma solução de 4-((N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,381 g, 0,907 mmol), oxetan-3-ona (0,080 ml, 1,361 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,288 g, 1,361 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((N-(4-metoxifenil)- 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,380 g, 95,4 %).
[3959] [Etapa 5] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3960]
[3961] 4-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,380 g, 0,865 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,840 ml, 17,292 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,147 g, 38,8 %).
[3962] [Etapa 6] Composto 21951
[3963]
[3964] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,147 g, 0,335 mmol), trietilamina (0,140 ml, 1,006 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,125 ml, 1,006 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,088 g, 52,8 %).
[3965] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,00 - 6,67 (m, 5H), 4,78 (s, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 4H), 3,71 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 3,37 (s, 1H), 3,25 (s, 4H), 2,13 - 2,06 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 500,5 (M+ + 1).
[3966] Exemplo 396. Composto 21952: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3967] [Etapa 1] 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[3968]
[3969] Uma solução de 4-((4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,447 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4- (bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,362 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,333 g, 49,9 %).
[3970] [Etapa 2] 3-fluoro-4-((N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[3971]
[3972] Uma solução de 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,333 g, 0,665 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,665 ml, 2,658 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3- fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,290 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3973] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[3974]
[3975] Uma solução de 3-fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,290 g, 0,662 mmol), oxetan-3-ona (0,058 ml, 0,993 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,211 g, 0,993 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,302 g, 99,7 %, óleo amarelo claro).
[3976] [Etapa 4] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida
[3977]
[3978] 3-fluoro-4-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,302 g, 0,660 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,642 ml, 13,202 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,109 g, 36,2 %).
[3979] [Etapa 5] Composto 21952
[3980]
[3981] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(4- metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,109 g, 0,239 mmol), trietilamina (0,100 ml, 0,717 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,089 ml, 0,717 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido branco (0,071 g, 57,5 %).
[3982] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 7,01 - 6,66 (m, 5H), 4,82 (s, 2H), 4,58 - 4,48 (m, 4H), 3,71 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 3,38 (s, 1H), 3,25 (s, 4H), 2,10 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 518,4 (M+ + 1).
[3983] Exemplo 397. Composto 21953: N-((5-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- (4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3984] [Etapa 1] 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[3985]
[3986] Uma solução de 4-((4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,447 g, 1,333 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,080 g, 1,999 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,337 g, 1,466 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)(4- metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo marrom claro (0,320 g, 49,5 %).
[3987] [Etapa 2] 6-((N-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila
[3988]
[3989] Uma solução de 4-(((5-(metoxicarbonil)piridin- 2-il)metil)(4-metoxifenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,320 g, 0,660 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,660 ml, 2,641 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4-metoxifenil)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila, 0,277 g, 99,7 %, sólido amarelo claro).
[3990] [Etapa 3] 6-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila
[3991]
[3992] Uma solução de 6-((N-(4- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato cloridrato de metila (0,277 g, 0,658 mmol), oxetan-3-ona (0,058 ml, 0,987 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,209 g, 0,987 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (6-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamido)metil)nicotinato de metila, 0,289 g, 99,7 %, óleo amarelo claro).
[3993] [Etapa 4] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida
[3994]
[3995] 6-((N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carboxamido)metil)nicotinato de metila (0,289 g, 0,656 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,638 ml, 13,121 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida como sólido laranja (0,174 g, 60,3 %).
[3996] [Etapa 5] Composto 21953
[3997]
[3998] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxamida (0,174 g, 0,396 mmol), trietilamina (0,165 ml, 1,187 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,148 ml, 1,187 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin- 2-il)metil)-N-(4-metoxifenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carboxamida como sólido amarelo claro (0,062 g, 31,4 %).
[3999] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,16 - 6,73 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,68 - 4,60 (m, 4H), 3,79 (d, 3H, J = 1,7 Hz), 3,49 (s, 1H), 3,37 (s, 4H), 2,24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 501,3 (M+ + 1).
[4000] Exemplo 398. Composto 21954: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3-il)- N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[4001] [Etapa 1] 4-(fenilcarbamoil)piperazina-1- de terc-butila
[4002]
[4003] Uma solução de isocianatobenzeno (0,435 ml, e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,745 g, 4,000 mmol) em dietiléter (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4- (fenilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 1,220 g, 99,9 %, sólido branco).
[4004] [Etapa 2] 4-((4- (Metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato
[4005]
[4006] Uma solução de 4-(fenilcarbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,577 g, 1,889 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,113 g, 2,834 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com metil 4-(bromometil)benzoato (0,476 g, 2,078 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,671 g, 78,3 %).
[4007] [Etapa 3] 4-((N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[4008]
[4009] Uma solução de 4-((4-(metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,671 g, 1,479 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,479 ml, 5,918 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-((N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,576 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[4010] [Etapa 4] 4-((4-(Oxetan-3-il)-Nfenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila
[4011]
[4012] carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,576 g, 1,477 mmol), oxetan-3-ona (0,130 ml, 2,216 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,470 g, 2,216 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo claro (0,535 g, 88,4 %).
[4013] [Etapa 5] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[4014]
[4015] 4-((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,535 g, 1,307 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,270 ml, 26,130 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan- 3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,344 g, 64,2 %).
[4016] [Etapa 6] Composto 21954
[4017]
[4018] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3- il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,344 g, 0,839 mmol), trietilamina (0,351 ml, 2,518 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,313 ml, 2,518 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido branco (0,110 g, 27,9 %).
[4019] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,99 - 6,67 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,58 - 4,48 (m, 4H), 3,38 (s, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,11 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 470,3 (M+ + 1).
[4020] Exemplo 399. Composto 21955: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida
[4021] [Etapa 1] 4-((2-Fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[4022]
[4023] Uma solução de 4-(fenilcarbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,610 g, 1,998 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,120 g, 2,996 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (0,543 g, 2,197 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como óleo incolor (0,699 g, 74,2 %).
[4024] [Etapa 2] 3-Fluoro-4-((N-fenilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila
[4025]
[4026] Uma solução de 4-((2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)(fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,699 g, 1,482 mmol) e cloreto de hidrogênio (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,482 ml, 5,929 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3- fluoro-4-((N-fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila, 0,604 g, 99,9 %, sólido amarelo claro).
[4027] [Etapa 3] 3-Fluoro-4-((4-(oxetan-3-il)-N-
[4028]
[4029] Uma solução de 3-fluoro-4-((N-fenilpiperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato de metila (0,604 g, 1,481 mmol), oxetan-3-ona (0,130 ml, 2,221 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,471 g, 2,221 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (3-fluoro-4-((4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila, 0,632 g, 99,8 %, óleo amarelo claro).
[4030] [Etapa 4] N-(2-Fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina- 1-carboxamida
[4031]
[4032] 3-fluoro-4-((4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,632 g, 1,478 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,437 ml, 29,569 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina- 1-carboxamida como sólido branco (0,623 g, 98,5 %).
[4033] [Etapa 5] Composto 21955
[4034]
[4035] N-(2-Fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida (0,623 g, 1,457 mmol), trietilamina (0,609 ml, 4,371 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,543 ml, 4,371 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (4 ml) e, então, agitados a 40 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-carboxamida como sólido amarelo claro (0,195 g, 27,5 %).
[4036] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 6,98 (m, 3H), 6,84 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,59 - 4,50 (m, 4H), 3,40 (s, 1H), 3,28 (s, 4H), 2,12 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488,3 (M+ + 1).
[4037] Exemplo 400. Composto 21956: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ureia
[4038] [Etapa 1] 3-Fluoro-4-metilbenzohidrazida
[4039]
[4040] 3-Fluoro-4-metilbenzoato de metila (10,000 g, 59,464 mmol) e monoidrato de hidrazina (28,900 ml, 594,636 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (150 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 3-fluoro-4-metilbenzohidrazida como sólido branco (9,600 g, 96,0 %).
[4041] [Etapa 2] 2-(Difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol
[4042]
[4043] 3-fluoro-4-metilbenzohidrazida (9,600 g, 52,689 mmol), imidazol (10,761 g, 158,068 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (19,651 ml, 158,068 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (200 ml) e, então, agitados a 50 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (2-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4- metilfenil)-1,3,4-oxadiazol, 11,900 g, 99,0 %, sólido branco).
[4044] [Etapa 3] 2-(4-(Bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol
[4045]
[4046] Uma solução de 2-(difluorometil)-5-(3-fluoro- 4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol (11,900 g, 52,154 mmol), 1- bromopirrolidina-2,5-diona (NBS, 9,747 g, 54,762 mmol) e Azobisisobutironitrilo (AIBN, 0,428 g, 2,608 mmol) em diclorometano (200 ml) preparada à temperatura ambiente foi aquecida em refluxo por 18 h e resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2- (4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol como sólido branco (11,946 g, 74,6 %).
[4047] [Etapa 4] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)anilina
[4048]
[4049] Uma solução de 2-(4-(bromometil)-3- fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (6,000 g, 19,540 mmol), anilina (1,784 ml, 19,540 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (6,807 ml, 39,079 mmol) em acetonitrila (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, filtrada para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)anilina como espuma branca (4,939 g, 79,2 %).
[4050] [Etapa 5] 3-(2-cloroetil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenilureia
[4051]
[4052] Trifosgeno (0,251 g, 0,846 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)anilina (0,540 g, 1,691 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,767 ml, 10,148 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi tratada à temperatura ambiente com cloridrato de 2-cloroetan- 1-amina (0,196 g, 1,691 mmol), e agitada por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 3-(2-cloroetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,712 g, 99,1 %).
[4053] [Etapa 6] Composto 21956
[4054]
[4055] 3-(2-cloroetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,030 g, 0,071 mmol), pirrolidina (0,005 g, 0,074 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,141 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ureia como óleo incolor (0,018 g, 55,8 %).
[4056] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,9, 1,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,25 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,44 - 2,49 (m, 6H), 2,04 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 460,0 (M+ + 1).
[4057] Exemplo 401. Composto 21957: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)ureia
[4058]
[4059] 3-(2-cloroetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,118 mmol), piperdina (0,013 ml, 0,129 mmol) e trietilamina (0,033 ml, 0,235 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(piperidin-1-il)etil)ureia como óleo incolor (0,031 g, 55,1 %).
[4060] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,14 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,18 (s, 4H), 1,22 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 474,1 (M+ + 1).
[4061] Exemplo 402. Composto 21958: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4062]
[4063] 3-(2-cloroetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,118 mmol), 1-metilpiperazina (0,014 ml, 0,129 mmol) e trietilamina (0,033 ml, 0,235 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,029 g, 50,6 %).
[4064] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,41 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,5 Hz), 5,12 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,77 - 1,69 (m, 13H); LRMS (ES) m/z 489,1 (M+ + 1).
[4065] Exemplo 403. Composto 21970: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[4066] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(4-bromofenil)-N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida
[4067]
[4068] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4- bromofenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,250 g, 0,750 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol (0,242 g, 0,788 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,032 g, 0,788 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 1,1-Dióxido de N-(4- bromofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,208 g, 49,6 %).
[4069] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[4070]
[4071] 1,1-Dióxido de N-(4-bromofenil)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,200 g, 0,358 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0,096 g, 0,429 mmol), butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,012 g, 0,018 mmol) e carbonato de césio (0,349 g, 1,073 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidas a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido laranja (0,159 g, 77,3 %).
[4072] [Etapa 3] Composto 21970
[4073]
[4074] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)tiomorfolina- 4-carboxamida (0,150 g, 0,261 mmol) em metanol (5 ml) / tetra-hidrofurano (1 ml) foi lentamente adicionada em gotas com 10%-Pd/C (20 mg) e agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi agitada a 40 °C sob a atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 17 h adicionais, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,040 g, 26,6 %).
[4075] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 - 7,27 (m, 2H), 7,10 - 6,80 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,72 - 3,70 (m, 4H), 3,47 (brs, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 10H), 2,41 (brs, 2H), 1,98 (d, 2H, J = 13,4 Hz); LRMS (ES) m/z 578,1 (M+ + 1).
[4076] Exemplo 404. Composto 21971: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[4077] [Etapa 1] 1-(2-Bromoetoxi)-4-nitrobenzeno
[4078]
[4079] Uma solução de 4-nitrofenol (2,000 g, 14,377 mmol), 1,2-dibromoetano (2,478 ml, 28,754 mmol) e carbonato de potássio (5,961 g, 43,131 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno como sólido amarelo claro (1,130 g, 32,1 %).
[4080] [Etapa 2] 1-Etil-4-(2-(4- nitrofenoxi)etil)piperazina
[4081]
[4082] Uma solução de 1-(2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno (0,500 g, 2,032 mmol), etilpiperazina (0,284 ml, 2,235 mmol) e carbonato de potássio (0,421 g, 3,048 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-Etil-4-(2-(4-nitrofenoxi)etil)piperazina foi usada sem purificação adicional (0,570 g, 100,4 %, óleo amarelo).
[4083] [Etapa 3] 4-(2-(4-Etilpiperazin-1- il)etoxi)anilina
[4084]
[4085] Uma solução de 1-etil-4-(2-(4- nitrofenoxi)etil)piperazina (0,570 g, 2,041 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada lentamente em gotas à temperatura ambiente com 10%-Pd/C (80 mg), agitada à temperatura ambiente sob a atmosfera de hidrogênio (H2 balão) for 18 h, filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. 4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)anilina foi usada sem purificação adicional (0,501 g, 98,5 %, óleo vermelho).
[4086] [Etapa 4] N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)anilina
[4087]
[4088] 4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)anilina (0,250 g, 1,003 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,308 g, 1,003 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,524 ml, 3,008 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados na mesma temperatura por 17 h, e concentrados sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)anilina como óleo amarelo (0,161 g, 33,8 %).
[4089] [Etapa 5] Cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)carbámico
[4090]
[4091] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)anilina (0,160 g, 0,336 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com trifosgeno (0,050 g, 0,168 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,176 ml, 1,009 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. (cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-fluorobenzil)(4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)carbámico foi usada sem purificação adicional (0,180 g, 99,4 %, sólido amarelo).
[4092] [Etapa 6] Composto 21971
[4093]
[4094] Uma solução de tiomorfolina (0,090 g, 0,669 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,027 g, 0,669 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com (cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)(4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)carbámico (0,180 g, 0,335 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h adicional, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(2-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,061 g, 28,6 %).
[4095] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,04 - 4,03 (m, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,70 - 2,50 (m, 12H), 1,06 (brs, 3H), 1,06 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 637,3 (M+ + 1).
[4096] Exemplo 405. Composto 21972: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[4097] [Etapa 1] 1-(3-Bromopropoxi)-4-nitrobenzeno
[4098]
[4099] Uma solução de 4-nitrofenol (2,000 g, 14,377 mmol), 1,3-dibromopropane (2,919 ml, 28,754 mmol) e carbonato de potássio (5,961 g, 43,131 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(3-bromopropoxi)-4-nitrobenzeno como sólido amarelo claro (2,990 g, 80,0 %).
[4100] [Etapa 2] 1-Etil-4-(3-(4- nitrofenoxi)propil)piperazina
[4101]
[4102] Uma solução de 1-(3-bromopropoxi)-4- nitrobenzeno (0,500 g, 1,922 mmol), etilpiperazina (0,269 ml, 2,115 mmol) e carbonato de potássio (0,399 g, 2,884 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-Etil-4-(3-(4- nitrofenoxi)propil)piperazina foi usada sem purificação adicional (0,562 g, 99,6 %, óleo amarelo).
[4103] [Etapa 3] 4-(3-(4-Etilpiperazin-1- il)propoxi)anilina
[4104]
[4105] Uma solução de 1-etil-4-(3-(4- nitrofenoxi)propil)piperazina (0,562 g, 1,916 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas à temperatura ambiente com 10%-Pd/C (80 mg), agitada à temperatura ambiente sob a atmosfera de hidrogênio (H2 balão) for 3 h, filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. 4-(3-(4- etilpiperazin-1-il)propoxi)anilina foi usada sem purificação adicional (0,537 g, 106,4 %, óleo vermelho).
[4106] [Etapa 4] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(3-(4-etilpiperazin-1- il)propoxi)anilina
[4107]
[4108] 4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)anilina (0,300 g, 1,139 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,385 g, 1,253 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,208 ml, 1,196 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados na mesma temperatura por 17 h, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)anilina como óleo amarelo (0,417 g, 74,8 %).
[4109] [Etapa 5] Cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil) il)propoxi)fenil)carbámico
[4110]
[4111] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(3-(4-etilpiperazin-1- il)propoxi)anilina (0,182 g, 0,372 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada a 0 °C com trifosgeno (0,055 g, 0,186 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,194 ml, 1,115 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicional, e concentrada sob pressão reduzida. (cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(4-(3-(4-etilpiperazin-1- il)propoxi)fenil)carbámico foi usada sem purificação adicional (0,200 g, 97,5 %, óleo amarelo).
[4112] [Etapa 6] Composto 21972
[4113]
[4114] Uma solução de tiomorfolina (0,098 g, 0,725 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,029 g, 0,725 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com (cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)(4-(3-(4-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)carbámico (0,200 g, 0,362 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h adicional, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4-(3-(4-etilpiperazin-1- il)propoxi)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo (0,041 g, 17,4 %).
[4115] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,55 (s, 4H), 2,90 - 2,89 (m, 4H), 2,46 - 2,28 (m, 12H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 651,4 (M+ + 1).
[4116] Exemplo 406. Composto 21973: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[4117] [Etapa 1] 1-(4-Bromobutoxi)-4-nitrobenzeno
[4118]
[4119] Uma solução de 4-nitrofenol (2,000 g, 14,377 mmol), 1,4-dibromobutano (6,209 g, 28,754 mmol) e carbonato de potássio (5,961 g, 43,131 mmol) em acetonitrila (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (4-bromobutoxi)-4-nitrobenzeno como óleo amarelo claro (2,700 g, 68,5 %).
[4120] [Etapa 2] 1-Etil-4-(4-(4-nitrofenoxi)butil)piperazina
[4121]
[4122] Uma solução de 1-(4-bromobutoxi)-4- nitrobenzeno (0,500 g, 1,824 mmol), etilpiperazina (0,255 ml, 2,006 mmol) e carbonato de potássio (0,378 g, 2,736 mmol) em acetonitrila (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi aquecida em refluxo por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente para terminar a reação concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1- Etil-4-(4-(4-nitrofenoxi)butil)piperazina foi usada sem purificação adicional (0,558 g, 99,5 %, óleo amarelo).
[4123] [Etapa 3] 4-(4-(4-Etilpiperazin-1- il)butoxi)anilina
[4124]
[4125] Uma solução de 1-etil-4-(4-(4- nitrofenoxi)butil)piperazina (0,558 g, 1,815 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas à temperatura ambiente com 10%-Pd/C (80 mg), agitada à temperatura ambiente sob a atmosfera de hidrogênio (H2 balão) for 4 h, filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida. 4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)anilina foi usada sem purificação adicional (0,501 g, 99,5 %, óleo vermelho).
[4126] [Etapa 4] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)anilina
[4127]
[4128] 4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)anilina 0,901 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,277 g, 0,901 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,471 ml, 2,704 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados na mesma temperatura por 17 h, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)anilina como óleo amarelo (0,149 g, 32,8 %).
[4129] [Etapa 5] Cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)(4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)fenil)carbámico
[4130] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)anilina (0,149 g, 0,296 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com trifosgeno (0,004 g, 0,015 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,155 ml, 0,888 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h adicionais, e concentrada sob pressão reduzida. (cloreto 4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-fluorobenzil)(4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)fenil)carbámico foi usado sem purificação adicional (0,160 g, 95,5 %, óleo amarelo).
[4131] [Etapa 6] Composto 21973
[4132] Uma solução de hidreto de sódio (60,00 %, 0,023 g, 0,565 mmol) e tiomorfolina (0,076 g, 0,565 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com cloreto (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)(4-(4-(4-etilpiperazin-1- il)butoxi)fenil)carbámico (0,160 g, 0,283 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h adicional, e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(4- (4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida como óleo amarelo (0,104 g, 55,3 %).
[4133] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,55 (s, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,34 - 2,29 (m, 12H), 1,70 - 1,66 (m, 2H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ES) m/z 665,2 (M+ + 1).
[4134] Exemplo 407. Composto 21979: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[4135] [Etapa 1] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- amina
[4136] Uma solução de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,200 g, 1,737 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,533 g, 1,737 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,908 ml, 5,211 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (4 ml) e diclorometano (4 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina como sólido amarelo claro (0,095 g, 16,0 %).
[4137] [Etapa 2] Composto 21979
[4138] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- amina (0,080 g, 0,234 mmol), trifosgeno (60,00 %, 0,122 g, 0,246 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,122 ml, 0,703 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com tiomorfolina (0,035 g, 0,258 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,003 g, 2,5 %).
[4139] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,69 - 7,44 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,11 - 3,10 (m, 4H), 2,47 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 503,2 (M+ + 1).
[4140] Exemplo 408. Composto 21980: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida
[4141] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- amina (0,030 g, 0,088 mmol), trietilamina (0,018 ml, 0,132 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0,001 g, 0,009 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de morfolina-4-carbonila (0,020 g, 0,132 mmol), agitada à temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,017 g, 42,6 %).
[4142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 463,0 (M+ + 1).
[4143] Exemplo 409. Composto 21981: N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida
[4144] [Etapa 1] N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[4145] Uma solução de 1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,200 g, 1,978 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,607 g, 1,978 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (1,033 ml, 5,933 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h e concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 100 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina como óleo amarelo (0,100 g, 15,4 %).
[4146] [Etapa 2] Composto 21981
[4147] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,100 g, 0,306 mmol), cloreto de morfolina-4-carbonila (0,070 ml, 0,611 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,160 ml, 0,917 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0,004 g, 0,031 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,015 g, 11,1 %).
[4148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,94 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,58 (s, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 441,2 (M+ + 1).
[4149] Exemplo 410. Composto 21982: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- morfolinoetil)-1-fenilureia
[4150] [Etapa 1] 3-(2-Bromoetil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- Fenilureia
[4151] Trifosgeno (2,295 g, 7,734 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)anilina (4,939 g, 15,469 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (16,166 ml, 92,812 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi tratada à temperatura ambiente bromidrato de 2-bromoetan-1- amina (4,754 g, 23,203 mmol) e agitada por 4 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (2,764 g, 38,1 %).
[4152] [Etapa 2] Composto 21982
[4153] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e morfolina (0,010 ml, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-morfolinoetil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,023 g, 45,8 %).
[4154] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,11 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,32 (td, 2H, J = 6,0, 4,7 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,34 (t, 4H, J = 4,6 Hz); LRMS (ES) m/z 476,3 (M+ + 1).
[4155] Exemplo 411. Composto 21983: 3-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4156] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 3,3-difluoroazetidina cloridrato (0,015 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (1 ml) e, então, agitados a 50 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenilureia como óleo incolor (0,005 g, 9,7 %).
[4157] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H, J = 8,2, 7,0 Hz), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 12,0 Hz), 3,26 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65 (tt, 2H, J = 6,0, 1,2 Hz); LRMS (ES) m/z 482,3 (M+ + 1).
[4158] Exemplo 412. Composto 21984: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(2-morfolino-2-oxoetil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4159] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-morfolino-2-(piperazin-1-il)etan-1-ona (0,025 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)piperazin-1- il)etil)-1-fenilureia como sólido amarelo (0,013 g, 20,3 %).
[4160] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,03 - 6,82 (m, 2H), 5,10 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 4H), 3,65 - 3,59(m, 4H), 3,30 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 3,11 (s, 2H), 2,65 - 2,05(m, 10H); LRMS (ES) m/z 602,0 (M+ + 1).
[4161] Exemplo 413. Composto 21985: 1-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (1,1-dioxidotiomorfolino)etil)-1-fenilureia
[4162] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(1,1- dioxidotiomorfolino)etil)-1-fenilureia como sólido branco (0,009 g, 16,1 %).
[4163] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,81 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,33 (td, 2H, J = 6,1, 5,1 Hz), 2,93 (dd, 4H, J = 7,1, 3,6 Hz), 2,85 (dd, 4H, J = 6,5, 3,4 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 6,1 Hz); LRMS (ES) m/z 524,1 (M+ + 1).
[4164] Exemplo 414. Composto 21986: 3-(2-(1,4- Oxazepan-4-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4165] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e cloridrato de 1,4-oxazepano (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (1 ml) e, então, agitados a 50 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(1,4-oxazepan-4- il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo branco (0,004 g, 7,7 %).
[4166] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,17 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 3,29 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 2,56 (dt, 6H, J = 19,0, 6,5 Hz), 1,74 - 1,57 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 490,0 (M+ + 1).
[4167] Exemplo 415. Composto 21987: (R)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etil)ureia
[4168] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e (R)-2-(trifluorometil)pirrolidina (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar (R)-1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etil)ureia como óleo amarelo (0,015 g, 26,7 %).
[4169] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,04 - 6,82 (m, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 2H), 4,94 (dd, 1H, J = 6,6, 3,6 Hz), 3,46 (dddd, 1H, J = 13,6, 6,6, 4,9, 3,5 Hz), 3,21 (ddt, 1H, J = 14,0, 10,5, 4,0 Hz), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,93 (ddd, 1H, J = 12,2, 10,6, 4,9 Hz), 2,68 (dt, 1H, J = 12,2, 3,9 Hz), 2,31 (ddd, 1H, J = 10,5, 8,8, 5,8 Hz), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 528,1 (M+ + 1).
[4170] Exemplo 416. Composto 21988: (S)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etil)ureia
[4171] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e (S)-2-(trifluorometil)pirrolidina (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar (S)-1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)etil)ureia como óleo amarelo (0,021 g, 37,4 %).
[4172] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,03 - 6,82 (m, 1H), 5,10 - 4,98 (m, 2H), 4,94 (dd, 1H, J = 6,6, 3,6 Hz), 3,46 (dddd, 1H, J = 13,6, 6,5, 4,9, 3,5 Hz), 3,21 (ddt, 1H, J = 14,0, 10,5, 4,0 Hz), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 2,93 (ddd, 1H, J = 12,2, 10,6, 4,9 Hz), 2,68 (dt, 1H, J = 12,2, 3,9 Hz), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 1,96 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 528,0 (M+ + 1).
[4173] Exemplo 417. Composto 21989: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-metilpiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4174] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 4-metilpiperidina (0,012 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-metilpiperidin- 1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,023 g, 44,3 %).
[4175] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,25 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,69 (d, 1H, J = 41,4 Hz), 1,51 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 0,87 (d, 5H, J = 6,6 Hz); LRMS (ES) m/z 488,0 (M+ + 1).
[4176] Exemplo 418. Composto 21990: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-fluoropiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4177] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e cloridrato de 4-fluoropiperidina (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (1 ml) e, então, agitados a 50 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,006 g, 11,5 %).
[4178] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,8 Hz), 5,13 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 48,7 Hz), 3,30 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 2,50 (s, 2H), 2,41 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,27 - 2,21 (m, 2H), 1,80 - 1,53 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 492,0 (M+ + 1).
[4179] Exemplo 419. Composto 21991: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-oxopiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4180] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e piperidin-4-ona (0,012 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-oxopiperidin-1- il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,008 g, 15,4 %).
[4181] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,10 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,36 (td, 2H, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,66 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,23 (t, 4H, J = 6,1 Hz); LRMS (ES) m/z 488,3 (M+ + 1).
[4182] Exemplo 420. Composto 21992: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4183] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,013 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,021 g, 39,2 %).
[4184] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,02 - 6,83 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,32 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,59 (d, 4H, J = 10,2 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 1,65 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 503,1 (M+ + 1).
[4185] Exemplo 421. Composto 21993: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4186] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-metilpiperazina (0,013 ml, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin- 1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,018 g, 34,6 %).
[4187] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (ddt, 1H, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,03 - 6,83 (m, 1H), 5,12 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,31 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,42 (t, 7H, J = 6,1 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,92 - 1,49 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 489,0 (M+ + 1).
[4188] Exemplo 422. Composto 21994: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-etilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4189] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-etilpiperazina (0,013 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-etilpiperazin- 1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,019 g, 35,5 %).
[4190] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,40 (dd, 2H, J = 8,3, 7,2 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,31 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,41 (dt, 12H, J = 26,4, 5,0 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 503,0 (M+ + 1).
[4191] Exemplo 423. Composto 21995: 3-(2-(4- Acetilpiperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4192] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (0,015 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-acetilpiperazin-1- il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,015 g, 27,3 %).
[4193] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,03 - 6,83 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,33 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (dt, 4H, J = 30,2, 5,1 Hz), 2,07 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 517,3 (M+ + 1).
[4194] Exemplo 424. Composto 21996: 1-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4195] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (0,015 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como sólido branco (0,010 g, 18,1 %).
[4196] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (ddt, 1H, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,10 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,32 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,82 - 1,92 (m, 14H); LRMS (ES) m/z 519,0 (M+ + 1).
[4197] Exemplo 425. Composto 21997: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4198] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(2-metoxietil)piperazina (0,017 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,020 g, 35,2 %).
[4199] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,31 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,47 (dt, 12H, J = 74,2, 5,9 Hz); LRMS (ES) m/z 533,0 (M+ + 1).
[4200] Exemplo 426. Composto 21998: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4201] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 3-(piperazin-1-il)propan-1-ol (0,017 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,011 g, 19,4 %).
[4202] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,83 (m, 1H), 5,07 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,30 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,48 (dt, 12H, J = 107,7, 5,9 Hz), 1,71 (dtd, 2H, J = 6,7, 5,4, 5,0, 3,3 Hz); LRMS (ES) m/z 533,1 (M+ + 1).
[4203] Exemplo 427. Composto 21999: 3-(2-(4-Acetil- 1,4-diazepan-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4204] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (0,017 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-acetil-1,4-diazepan- 1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,022 g, 38,9 %).
[4205] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dt, 1H, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,04 - 6,82 (m, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,43 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,41 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 3,33 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,32 - 3,26 (m, 3H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 5H), 2,08 - 2,04 (m, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,62 (dt, 2H, J = 12,0, 6,0 Hz); LRMS (ES) m/z 531,0 (M+ + 1).
[4206] Exemplo 428. Composto 22000: 3-(2-(4-Benzil- 1,4-diazepan-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4207] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-benzil-1,4-diazepane (0,022 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-benzil-1,4-diazepan- 1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,009 g, 14,6 %).
[4208] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 5H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,02 - 6,83 (m, 1H), 5,21 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,28 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 2,59 (s, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,89 - 1,68 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 579,0 (M+ + 1).
[4209] Exemplo 429. Composto 22001: 3-(2-(4- (Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenilureia
[4210] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (0,018 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4- (Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenilureia como espuma branca (0,024 g, 41,5 %).
[4211] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,06 (s, 3H), 3,44 (d, 4H, J = 34,7 Hz), 3,34 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,39 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 543,3 (M+ + 1).
[4212] Exemplo 430. Composto 22002: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4213] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e N,N-dimetil-3-(piperazin-1-il)propan-1-amina (0,020 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1- il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,005 g, 8,4 %).
[4214] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,04 - 6,82 (m, 1H), 5,12 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,04 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 3,30 (td, 2H, J = 6,1, 4,7 Hz), 2,69 - 2,05 (m, 20H), 1,72 - 1,63 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 543,3 (M+ + 1).
[4215] Exemplo 431. Composto 22003: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-morfolinopiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4216] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 4-(piperidin-4-il)morfolina (0,020 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4- morfolinopiperidin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,019 g, 31,9 %).
[4217] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,03 - 6,83 (m, 1H), 5,11 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,04 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,75 - 3,71 (m, 4H), 3,30 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,78 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,51 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,39 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,13 (td, 1H, J = 12,2, 11,8, 6,1 Hz), 1,93 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 1,71 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,25 - 1,17 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 560,3 (M+ + 1).
[4218] Exemplo 432. Composto 22004: 3-(2-(4- Benzilpiperidin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4219] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 4-benzilpiperidina (0,021 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-benzilpiperidin-1- il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,018 g, 30,0 %).
[4220] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 51,7 Hz), 5,21 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,28 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 2,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 1,86 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 1,79 - 1,57 (m, 2H), 1,52 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 0,95 - 0,88 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 559,1 (M+ + 1).
[4221] Exemplo 433. Composto 22005: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)etil)-1- fenilureia
[4222] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 3-metil-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (0,020 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-3-(2-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,003 g, 5,1 %).
[4223] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,31 (td, 2H, J = 6,0, 4,7 Hz), 2,83 (tt, 1H, J = 11,3, 3,9 Hz), 2,76 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 564,0 (M+ + 1).
[4224] Exemplo 434. Composto 22006: 3-(2- (Benzil(etil)amino)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4225] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e N-benziletanamina (0,016 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2- (benzil(etil)amino)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,013 g, 23,3 %).
[4226] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 5H), 7,02 - 6,82 (m, 3H), 5,19 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 2,50 (dd, 2H, J = 6,6, 5,1 Hz), 2,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ES) m/z 524,1 (M+ + 1).
[4227] Exemplo 435. Composto 22007: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)ureia
[4228] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-fenilpiperazina (0,019 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(4- fenilpiperazin-1-il)etil)ureia como sólido branco (0,017 g, 29,0 %).
[4229] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,94 - 6,84 (m, 5H), 5,13 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,50 (dt, 6H, J = 23,2, 5,5 Hz); LRMS (ES) m/z 551,0 (M+ + 1).
[4230] Exemplo 436. Composto 22008: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)ureia
[4231] 3-(2-Bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(piridin-2-il)piperazina (0,019 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(4- (piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)ureia como óleo (0,015 g, 25,5 %).
[4232] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 8,20 (ddd, 1H, J = 4,9, 2,0, 0,9 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,49 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,1, 2,0 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 7,02 - 6,82 (m, 1H), 6,65 (ddd, 1H, J = 7,1, 4,9, 0,8 Hz), 6,62 (dt, 1H, J = 8,6, 0,9 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 2,47 (td, 6H, J = 7,0, 5,8, 3,3 Hz); LRMS (ES) m/z 552,1 (M+ + 1).
[4233] Exemplo 437. Composto 22009: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)etil)ureia
[4234] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(piridin-4-il)piperazina (0,019 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(4- (piridin-4-il)piperazin-1-il)etil)ureia como óleo incolor (0,012 g, 20,4 %).
[4235] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 8,31 - 8,27 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,02 - 6,82 (m, 2H), 6,66 - 6,61 (m, 2H), 5,05 (d, 3H, J = 8,9 Hz), 3,36 (td, 2H, J = 6,1, 4,9 Hz), 3,15 - 3,11 (m, 4H), 2,51 - 2,46 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 552,0 (M+ + 1).
[4236] Exemplo 438. Composto 22010: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4237] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(4-fluorofenil)piperazina (0,021 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4-(4- fluorofenil)piperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,012 g, 19,8 %).
[4238] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,91 (m, 3H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,36 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (s, 4H), 2,52 (s, 4H), 2,49 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 569,3 (M+ + 1).
[4239] Exemplo 439. Composto 22011: 3-(2-(4- (Benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenilureia
[4240] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (0,024 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-(benzo[d]isoxazol-3- il)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como sólido branco (0,021 g, 33,3 %).
[4241] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,31 (ddt, 1H, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz), 7,24 (ddd, 1H, J = 8,0, 6,8, 1,1 Hz), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 51,8 Hz), 5,11 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 3H), 3,37 - 3,35 (m, 3H), 2,56 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 6,0 Hz); LRMS (ES) m/z 592,0 (M+ + 1).
[4242] Exemplo 440. Composto 22012: 3-(2-(4-(3,4- Diclorofenil)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4243] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,027 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-(3,4- diclorofenil)piperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como espuma branca (0,026 g, 39,4 %).
[4244] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,03 - 6,83 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,9, 2,9 Hz), 5,10 - 5,05 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,95 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,52 - 2,46 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 621,0 (M+ + 1).
[4245] Exemplo 441. Composto 22013: 3-(2-(4- Benzilpiperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4246] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-benzilpiperazina (0,021 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-benzilpiperazin-1- il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo amarelo (0,008 g, 13,3 %).
[4247] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,26 (m, 4H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,02 - 6,83 (m, 1H), 5,14 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,30 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,59 - 2,01 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 561,5 (M+ + 1).
[4248] Exemplo 442. Composto 22014: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2- (4-fenetilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia
[4249] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-fenetilpiperazina (0,022 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-3-(2-(4- fenetilpiperazin-1-il)etil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,010 g, 16,2 %).
[4250] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,72 (ddd, 2H, J = 10,3, 7,2, 4,4 Hz), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 5H), 7,04 - 6,80 (m, 1H), 5,14 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,32 (td, 2H, J = 6,1, 4,8 Hz), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,66 - 2,14 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 579,0 (M+ + 1).
[4251] Exemplo 443. Composto 22015: 1-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1- fenil-3-(2-(4-(2-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)etil)ureia
[4252] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-(2-(piridin-4-il)etil)piperazina (0,022 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 1-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenil-3-(2-(4-(2- (piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)etil)ureia como óleo incolor (0,009 g, 14,6 %).
[4253] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,50 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,02 - 6,83 (m, 1H), 5,10 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,62 - 2,15 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 591,0 (M+ + 1).
[4254] Exemplo 444. Composto 22016: 3-(2-(4- cinamilpiperazin-1-il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4255] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e 1-cinamilpiperazina (0,024 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(4-cinamilpiperazin-1- il)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,017 g, 27,0 %).
[4256] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,82 (m, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 6,26 (dt, 1H, J = 15,9, 6,8 Hz), 5,13 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,31 (td, 2H, J = 6,1, 4,7 Hz), 3,12 (dd, 2H, J = 6,8, 1,4 Hz), 2,43 (t, 10H, J = 6,1 Hz); LRMS (ES) m/z 586,2 (M+ + 1).
[4257] Exemplo 445. Composto 22017: 3-(2- (Dibenzilamino)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia
[4258] 3-(2-bromoetil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia (0,050 g, 0,107 mmol) e dibenzilamina (0,023 g, 0,117 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (1 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h e resfriados para a temperatura ambiente para terminar a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2 de placa, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar 3-(2-(dibenzilamino)etil)-1-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-1-fenilureia como óleo incolor (0,023 g, 36,9 %).
[4259] 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 7H), 7,02 - 6,84 (m, 5H), 5,10 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 3,37 (dt, 2H, J = 6,0, 4,6 Hz), 2,53 - 2,48 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438,0 (M+ + 1).
[4260] Exemplo 446. Composto 22018: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (tiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida
[4261] [Etapa 1] N-(4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiazol-2-amina
[4262] Uma solução de tiazol-2-amina (0,200 g, 2,000 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol (0,614 g, 2,000 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,045 ml, 6,000 mmol) em N,N- dimetilformamida (8 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)tiazol-2-amina como óleo amarelo claro (0,207 g, 31,7 %).
[4263] [Etapa 2] Composto 22018
[4264] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,207 g, 0,635 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,221 ml, 1,270 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0,008 g, 0,063 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, e misturada com cloreto de morfolina-4-carbonila (0,145 ml, 1,270 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (tiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,140 g, 50,3 %).
[4265] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,07 - 6,77 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 4H), 3,31 - 3,24 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440,2 (M+ + 1).
[4266] Exemplo 447. Composto 22019: N-(4-(5- (Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (tiofen-2-il)morfolina-4-carboxamida
[4267] [Etapa 1] N-(tiofen-2-il)morfolina-4-carboxamida
[4268] Uma solução de 2-isocianatotiofene (0,250 g, 2,000 mmol) e morfolina (0,173 ml, 2,000 mmol) em dietiléter (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N- (tiofen-2-il)morfolina-4-carboxamida, 0,420 g, 98,9 %, sólido marrom claro).
[4269] [Etapa 2] Composto 22019
[4270] Uma solução de N-(tiofen-2-il)morfolina-4- carboxamida (0,100 g, 0,471 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,023 g, 0,565 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 2- (4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol (0,145 g, 0,471 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(tiofen-2-il)morfolina-4-carboxamida como sólido marrom (0,067 g, 32,2 %).
[4271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,85 - 7,74 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,09 - 6,77 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H, J = 3,7, 1,3 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 4H), 3,41 - 3,29 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 439,3 (M+ + 1).
[4272] Exemplo 448. Composto 22020: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(tiofen-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[4273] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(tiofen-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[4274] Uma solução de 2-isocianatotiofene (0,250 g, 2,000 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,270 g, 2,000 mmol) em dietiléter (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional (1,1-Dióxido de N-(tiofen-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,520 g, 99,9 %, sólido marrom claro).
[4275] [Etapa 2] Composto 22020
[4276] Uma solução de 1,1-Dióxido de N-(tiofen-2- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,384 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,018 g, 0,461 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)- 5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,118 g, 0,384 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4- (5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (tiofen-2-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido marrom claro (0,050 g, 26,5 %).
[4277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 10,0, 1,7 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,6, 1,3 Hz), 7,08 - 6,78 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H, J = 3,7, 1,3 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 4H), 2,89 - 2,78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 487,2 (M+ + 1) .
[4278] Exemplo 449. Composto 22021: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(tiofen-3-il)tiomorfolina-4-carboxamida
[4279] [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(tiofen-3- il)tiomorfolina-4-carboxamida
[4280] Uma solução de 3-isocianatotiofene (0,250 g, 2,000 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,270 g, 2,000 mmol) em dietiléter (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado sem purificação adicional 1,1-dióxido de (N-(tiofen-3- il)tiomorfolina-4-carboxamida, 0,520 g, 99,9 %, sólido branco).
[4281] [Etapa 2] Composto 22021
[4282] Uma solução de 1,1-Dióxido de N-(tiofen-3- il)tiomorfolina-4-carboxamida (0,100 g, 0,384 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,018 g, 0,461 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e misturada com 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)- 5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,118 g, 0,384 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais, concentrada sob pressão reduzida. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4- (5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (tiofen-3-il)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido amarelo claro (0,071 g, 37,8 %).
[4283] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,08 - 6,78 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 4H), 2,89 - 2,83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 487,2 (M+ + 1).
[4284] Exemplo 450. Composto 22024: 1,1-Dióxido de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)- N-(3-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tiomorfolina-4- carboxamida
[4285] [Etapa 1] 3-((4-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)amino)benzaldeído
[4286] Uma solução de 3-aminobenzaldeído (0,300 g, 2,476 mmol), 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (0,760 g, 2,476 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (1,294 ml, 7,429 mmol) em N,N- dimetilformamida (7 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar 3- ((4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)amino)benzaldeído como sólido branco (0,280 g, 32,6 %).
[4287] [Etapa 2] 1,1-Dióxido de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- formilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida
[4288] Uma solução de 3-((4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)amino)benzaldeído (0,280 g, 0,806 mmol), trifosgeno (0,120 g, 0,403 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,421 ml, 2,419 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com tiomorfolina (0,131 g, 0,967 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(3-formilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,298 g, 72,7 %).
[4289] [Etapa 3] Composto 22024
[4290] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- formilfenil)tiomorfolina-4-carboxamida (0,150 g, 0,295 mmol) e piperazina de etila (0,051 g, 0,443 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,125 g, 0,590 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1,1- dióxido de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(3-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)tiomorfolina-4-carboxamida como sólido branco (0,110 g, 61,5 %).
[4291] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,33 - 2,19 (m, 10H), 1,08 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 607,4 (M+ + 1).
[4292] Exemplo Experimental 1: Ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC (in vitro)
[4293] Com a finalidade de examinar a seletividade de HDAC6 dos compostos da Fórmula I da presente invenção por meio de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC1 e HDAC6, foi realizado um experimento com o uso de uma substância convencional como um controle.
[4294] A atividade enzimática de HDAC foi medida com o uso de um kit de descoberta de fármaco fluorimétrico de HDAC (BML-AK511, 516, Enzo Life Science). Para o teste de atividade enzimática de HDAC1, HDAC1 recombinante humana (BML-SE456) foi usada como uma fonte de enzima e Fluor de Lys^-“SIRT1 (BNL-KI177) foi usado como um substrato. Uma diluição de 5 vezes do composto foi distribuída em uma placa de 96 poços e, então, 0,3 μg da enzima e 10 μM do substrato foram adicionados a cada poço da placa e deixados reagir a 30 °C durante 60 minutos. Então, Fluor de Lys^-Developer II (BML- KI176) foi adicionado ao mesmo e deixado reagir durante 30 minutos, depois disso, o valor de fluorescência (Ex 360, Em 460) foi medido com o uso de um leitor de múltiplas placas (Flexstation 3, Molecular Device). A enzima de HDAC6 foi testada com o uso de HDAC6 recombinante humana (382180) (Calbiochem) de acordo com o mesmo protocolo que o método de teste de atividade enzimática de HDAC1. Com base nos valores resultantes, cada valor IC50 foi calculado com o uso do programa GraphPad Prism4.0.
[4295] [Tabela 2] Resultados de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC
[4296] Como pode ser observado na Tabela 2 acima, os compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, mostraram atividades inibitórias de HDAC6 seletivas até 2651 vezes maiores nos ensaios de inibição de atividade de HDAC1 e HDAC6.
[4297] Exemplo Experimental 2: Análise do Efeito de Inibidores específicos de HDAC6 em transporte axonal mitocondrial (in vitro)
[4298] O efeito de inibidores específicos de HDAC6 no transporte axonal mitocondrial foi analisado. Especificamente, a fim de examinar se os compostos representados pela Fórmula I, de acordo com a presente invenção, inibem seletivamente a atividade de HDAC6 para aumentar a acetilação de tubulina, que é um substrato principal de HDAC6, aperfeiçoando, assim, a velocidade do transporte axonal mitocondrial reduzida pelo tratamento de beta amiloide em axônios neuronais, foi realizado um experimento de comparação com o uso de um composto que já foi desenvolvido como um controle.
[4299] Os neurônios do hipocampo de embriões de rato Sprague-Dawley (SD) no dia embrionário 17-18 (E17-18) foram cultivados em um prato revestido com matriz extracelular para o imageamento durante 7 dias e, então, tratados com 1 μM de peptídeos de beta amiloide. Após 24 horas, os neurônios foram tratados com compostos durante 3 horas no 8o dia in vitro e tratados com MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, EUA) durante os últimos 5 minutos para manchar as mitocôndias. O transporte axonal das mitocôndrias manchadas foi imageado com o uso de um microscópio confocal (Leica SP8; Leica Microsystems, UK) em intervalos de 1 segundo durante 1 minuto, e a velocidade de transporte por segundo de cada mitocôndria foi determinada com o uso do software de análise IMARIS (BITPLANE, Zurique, Suíça).
[4300] Como resultado, constatou-se que os compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção aperfeiçoaram a velocidade do transporte axonal mitocondrial.

Claims (8)

1. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela seguinte fórmula I, um enântiomero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação ou –(C1-C2 alquileno)-; L2 é – (C1-C2 alquileno); R1 é -CX2H ou -CX3; R2 é -NRARB, -ORC,ou Em que pelo menos um H deou pode ser substituído com -X, -OH, - O(C1-C4 alquil), -NRDRE, -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H ou -CN-; R3 é -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil)- -(C3-C7 cicloalquil)- - (C2-C6 heterocicloalquil)- -fenila- -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionados do grupo consistindo de N e S, -adamantila, ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, pelo menos um H da -fenila ou -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionados do grupo consistindo de N e S pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1- C4 alquil), -OCF3, -O-fenila, -NRDRE, -(C1-C4 alquil), -CF3, - CF2H, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -C(=O)- NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -fenila, -C4-C5 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionados do grupo consistindo de N e O,ou , em que pelo menos um H deode ser substituído com -X, -(C1-C4 alquil), -CF3 ou -CF2H, e pelo menos um H do -(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil), -adamantilapode ser substituído com -X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1, Y2 e Y4 são, cada um, independentemente -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-; Y3 é -CH2- ou -N-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos três de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H, -X ou -O(C1-C4 alquil); Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG- ou -S-; RA e RB são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE, -fenila, -(C1-C4 alquil)-fenila, -(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), alquil)-OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com - X, pelo menos um H da -fenila, -(C1-C4 alquil)-fenila, -(C3 C7 cicloalquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), - CF3, -CF2H ou -CN, e pelo menos um H de pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), - CF3, -CF2H, -CN, -(C2-C6 heterocicloalquil) , -(C1-C4 alquil)- fenila ou -C2 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O; RC é -(C1-C4 alquil) ou fenila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -fenila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RD e RE são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-fenila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -(C1-C4 alquil)-fenila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -fenila, -(C1-C4 alquil)-fenila, -(C2-C4 alquenil)-fenila, -C5-C7 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O, -(C1-C4 alquil)-C5 heteroarila contendo pelo menos um átomo de N, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H da -fenila, -(C1-C4 alquil)- fenila, -(C2-C4 alquenil)-fenila, -C5-C7 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O , -(C1-C4 alquil)-C5 heteroarila contendo pelo menos um átomo de N, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou uma ligação, é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que quando é uma ligação dupla, então Y1 é =CH-; a a e são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4, com a condição de que a e b podem não ser simultaneamente 0, e c e d podem não ser simultaneamente 0; e X é F, Cl, Br ou I.
2. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, L1 ou L3 independentemente -(C1-C2 alquileno)-; L2 é –(C1-C2 alquileno); R1 é -CX2H ou -CX3; R2 é -NRARB, -ORC, ou em que pelo menos um H de oupode ser substituído com -X, -OH, - NRDRE, ou -(–C1-C4 alquil); R3 é -H, -(C1-C4 alquil), -(C3-C7 cicloalquil), -fenila, - C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e S, -adamantila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, pelo menos um H da -fenila ou -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e S pode ser substituído com -X, -O(C1-C4 alquil), -OCF3, - O-fenila, -(C1-C4 alquil), -CF3, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), - fenila, -C4-C5 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O, em que pelo menos um H depode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil), e pelo menos um H do -(C3-C7 cicloalquil), -adamantila,pode ser substituído com -X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1, Y2 e Y4 são, cada um, independentemente -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-; Y3 é -CH2- ou -N-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos três de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H, -X ou -O(C1-C4 alquil); Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG- ou -S-; RA e RB são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE, -fenila, - (C1-C4 alquil)-fenila, -(C3-C7 cicloalquil) ouem que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com - X, pelo menos um H da -fenila, -(C1-C4 alquil)-fenila ou - (C3-C7 cicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -CF2H ou -CN, e pelo menos um H depode ser substituído com -X, -(C1-C4 alquil), -CF3, -(C2-C6 heterocicloalquil), -(C1-C4 alquil)-fenila ou -C2 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O; RC é -(C1-C4 alquil) ou -fenila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H da -fenila pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-fenila, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH, e pelo menos um H do -(C1-C4 alquil)-fenila pode ser substituído com -X, -OH, - CF3 ou -CF2H; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)- NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), -fenila, -(C1-C4 alquil)-fenila, -(C2-C4 alquenil)-fenila, -—C5-C7 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O, -(C1-C4 alquil)-C5 heteroarila contendo pelo menos um átomo de N, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H da -fenila, -(C1-C4 alquil)- fenila, -(C2-C4 alquenil)-fenila, --C5-C7 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O, -(C1-C4 alquil)-C5 heteroarila contendo pelo menos um átomo de N , -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou uma ligação, é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que quando é uma ligação dupla, então Yi é =CH-; a a e são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, i, 2, 3 ou 4, com a condição de que a e b podem não ser simultaneamente 0, e c e d podem não ser simultaneamente 0; e X é F, Cl, Br ou I.
3. Composto de derivado de i,3,4-oxadiazol representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Li ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação; L2 é -(Ci alquileno)-; Ri é -CF2H ou -CF3; R2 é -NRARB, em que pelo menos um H deoupode ser substituído com -X, -NRDRE ou -(C1-C4 alquil); R3 é -fenila, -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e S, em que pelo menos um H da -fenila ou -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e S pode ser substituído com -X, -O(C1-C4 alquil), -OCF3, -(C1-C4 alquil), -C4-C5 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O ouem que pelo menos um H deode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil), e pelo menos um H do pode ser substituído com -X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y 1 é -CH2-, Y 2 é -NRF- ou -O-; Y 3 é -N-; Y 4 é -NRF-, -O- ou -S(=O)2-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos dois de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H ou -X; Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG-; RA e RB são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), - (C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-NRDRE ou em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH ou -(C1-C4 alquil)-NRDRE pode ser substituído com - X, e pelo menos um H de pode ser substituído com -X ou -(C1-C4 alquil); RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -S(=O)2-(C1-C4 alquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil) ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H do -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); Q é -O- ou uma ligação, é uma ligação simples; a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2; e é um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4; e X é F, Cl ou Br.
4. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação; L2 é -(C1 alquileno)-; R1 é -CF2H; R2 é -NRARB, em que pelo menos um H deoupode ser substituído com -X ou -NRDRE; R3 é -fenila, -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e S ou em que pelo menos um H da -fenila ou -C2-C8 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo alquil) ou -C4-C5 heteroarila contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N e O, e pelo menos um H dopode ser substituído com - X, -OH ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2-, -NRF-, -O- ou -S(=O)2-; Y2 é -NRF- ou -O-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que pelo menos dois de Z1 a Z4 podem não ser simultaneamente N, e RZ é -H ou -X; Z7 e Z8 são, cada um, independentemente =CH- ou =N-; Z9 é -NRG-; RA e RB são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-OH, em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) ou -(C1-C4 alquil)-OH pode ser substituído com -X; RD e RE são, cada um, independentemente -(C1-C4 alquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X ou -OH; RF é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil), -S(=O)2-(C1-C4 alquil) ou -(C2-C6 heterocicloalquil), em que pelo menos um H do -(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -C(=O)-(C1-C4 alquil) ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil) pode ser substituído com -X, e em que pelo menos um H do -(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído com -X, -OH, -CF3 ou -CF2H; RG é -H ou -(C1-C4 alquil); é uma ligação simples; a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2; e X é F, Cl ou Br.
5. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos descritos na seguinte tabela:
6. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos descritos na seguinte tabela:
7. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos descritos na seguinte tabela:
8. Uso do composto representado pela fórmula I, enântiomero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doença mediada por histona desacetilase.
BR112018002304-3A 2015-08-04 2016-08-04 Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos BR112018002304B1 (pt)

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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/08/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS