TW202337446A - 用於預防或治療肺動脈高血壓之組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；使用該化合物用於預防或治療肺動脈高血壓之方法、該化合物用於預防或治療肺動脈高血壓之用途，及該化合物在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途。

Description

用於預防或治療肺動脈高血壓之組合物
本發明係關於用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；使用該化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之方法；該化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途；及該化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑中之用途。
肺動脈高血壓(PAH)係其中用於自心臟向肺供血之肺動脈中之血壓升高之疾病，且係可導致過早死亡之致命疾病。主要症狀係呼吸困難、全身無力、暈眩、胸痛等，此可在日常生活中頻繁出現，從而使早期診斷變得困難。PAH係罕見疾病，其主要影響30至50歲之女性，且每百萬成人中有15至50人患病(Levine DJ等人，Am J Manag Care. 2021; 27(3):35-41)。
據估計，全世界有約100,000名患者且韓國(Korea)約1,500名患者。目前，肺動脈高血壓之治療係利用輔助療法(例如利尿劑、抗凝療法等)、具有血管舒張劑功能之藥物療法及手術治療(肺移植)實施(Rebecca L等人，US Cardiology Review. 2016;10(2):78-84)。儘管有研究表明組合療法之早期開始改善患者之症狀並改良存活率，但組合療法之條件嚴格，且目前尚無針對潛在疾病機制治療患者之藥物。迄今為止，用於肺動脈高血壓之治療劑係藉由使用預防發炎機制及纖維化並改良血管結構重塑之藥物以及專注於預防由肺血管收縮及血栓形成引起之血管阻塞之藥物(例如波生坦(Bosentan)、馬西替坦(Macitentan)及西地那非(Sildenafil))來改善肺動脈高血壓症狀。
然而，上述治療劑對於治療肺動脈高血壓仍不具有足夠效果，且對於患有由遺傳因素(例如BMPR2基因突變等)引起之遺傳性肺動脈高血壓之患者經常不能顯示足夠治療效果(Atkinson C等人，Circulation. 2002;105:1672-1678)。
因此，業內急需開發能夠從根本上治療各種肺動脈高血壓(包括遺傳性肺動脈高血壓)之治療劑。
[ 相關技術參考 ] 專利文件(專利文件1) 韓國未經審查之專利申請公開案第2017-0017792號
非專利文件(非專利文件1) Levine DJ等人，Am J Manag Care. 2021;27(3):35-41 (非專利文件2) Rebecca L等人，US Cardiol Review. 2016;10(2):78-84 (非專利文件3) Boucherat O等人，Sci Rep. 2017 Jul 3;7(1):4546 (非專利文件4) Atkinson C等人，Circulation. 2002;105:1672-1678 (非專利文件5) Rabionovitch M., J Clin Invest. 2008;118:2372-2379 (非專利文件6) Morrell NW., Proc Am Thorac Soc. 2006 Nov; 3(8):680-6
技術問題本揭示內容可提供用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其含有由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
本揭示內容可提供用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與至個體中。
本揭示內容可提供由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途。
本揭示內容可提供由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑中之用途。
技術解決方案此將詳細闡述如下。同時，本發明所揭示之每一描述及實施例亦可分別應用於其他描述及實施例。換言之，本發明所揭示之各種要素之所有組合屬本發明之範圍內。另外，不能看出本發明之範圍限於下文闡述之特定描述。
本揭示內容提供用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包括由下式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 [式I] 在式I中， 其中L 1、L 2或L 3各自獨立地係鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1係-CX 2H或-CX 3； R 2係-NR AR B、-OR C、 或 {其中 或 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基取代，[其中該-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代]}； R 3係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 或 {其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代， -芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、芳基、雜芳基、 或 取代，[其中， 中之至少一個H可經-X、-(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-CF 3或-CF 2H取代]， -(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、金剛烷基、 或 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH或-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地係-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3係-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地係N或CR Z，{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z係-H、-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地係-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地係=CH-或=N-； Z 9係-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4芳基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或 {其中，該-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH或-(C 1-C 4烷基)-NR DR E中之至少一個H可經-X取代， 該等-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)或-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H或-CN取代， 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-(C 2-C 6雜環烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)取代}； R C係-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基{其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R D及R E各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基{其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R F係-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中，-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E或-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-C 2-C 6雜環烷基或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R G係-H或-(C 1-C 4烷基)； Q係-O-或鍵； 係單鍵或雙鍵{條件係， 係雙鍵，則Y 1係=CH-}； a至e各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{條件係，a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。 在本揭示之醫藥組合物中，由式I代表之化合物可為以下： L 1、L 2或L 3各自獨立地係鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1係-CX 2H或-CX 3； R 2係-NR AR B、-OR C、 或 {其中， 或 中之至少一個H可經-X、-OH、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)取代}； R 3係-(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 或 {其中-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 或 取代[其中， 中之至少一個H可經-NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代]， 或 中之至少一個H可各自獨立地經-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地係-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3係-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地係N或CR Z{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z係-H、-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地係-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地係=CH-或=N-； Z 9係-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 3-C 7環烷基)或 {其中 中之至少一個H可經-X、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-(C 2-C 6雜環烷基)、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或雜芳基-(C 1-C 4烷基)取代}； R C係-(C 1-C 4烷基)或-芳基； R D及R E各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)或-(C 1-C 4烷基)-芳基； R F係-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)或-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X取代， -芳基中之至少一個H可經-X取代}； R G係-(C 1-C 4烷基)； Q係-O-或鍵； 係單鍵或雙鍵{條件係， 係雙鍵，Y 1係-CH-}； a至e各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{條件係，a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。
在本揭示內容之醫藥組合物中，由式I代表之化合物可係由式Ia代表之化合物： [式Ia] 在式Ia中， R 2係 R 3係-芳基{其中-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X取代}； Y 1係-O-或-S(=O) 2-； Z 1係N或CR Z{其中R Z係-X}； a及b各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中a及b不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。 在本揭示內容之醫藥組合物中，由式Ia代表之化合物可為以下： R 2係 R 3係-苯基{其中-苯基中之至少一個H可各自獨立地經-F或-Cl取代}； Y 1係-O-或-S(=O) 2-； Z 1係N或CF。
在本揭示內容之醫藥組合物中，由式I代表之化合物可顯示於下表A中： [表A]
在本發明之實例實施例中，包括表A之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組合物可預防或治療肺動脈高血壓。
在本揭示內容之醫藥組合物中，由式I代表之化合物可顯示於下表B中： [表B]
化合物 結構
40
43
239
285
295
296
在本發明之實例實施例中，包括表B之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組合物可預防或治療肺動脈高血壓。
在本揭示內容中，由以上式I代表之化合物可藉由韓國未經審查之專利申請公開案第10-2017-0017792號中揭示之方法製備，但並不限於此。
在本揭示之醫藥組合物中，由以上式I代表之化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋混合物、單一鏡像異構物(光學異構物)、非鏡像異構物之混合物及單一非鏡像異構物呈現。該等異構物可藉由根據先前技術、例如管柱層析、HPLC或諸如此類進行拆分來分離。或者，異構物可利用一系列已知光學純起始材料及/或試劑立體特異性地合成。特定地，該異構物可為光學異構物(鏡像異構物)。
在本揭示中，術語「醫藥上可接受」可係指當投與個體時，在生理上可接受且一般不會造成胃腸障礙、過敏反應(例如眩暈或其他類似反應)者。
根據本發明實施例之醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法製備。
根據本發明實施例之醫藥上可接受之鹽可包括例如自以下製備之無機離子鹽：鈣、鉀、鈉、鎂等；自以下製備之無機酸鹽：鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸、氫碘酸等；自以下製備之有機酸鹽：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等；自以下製備之磺酸鹽：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸等；自以下製備之胺基酸鹽：甘胺酸、精胺酸、離胺酸等；自以下製備之胺鹽：三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等；及諸如此類，但不限於此。在本發明之實施例中，鹽可包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸、酒石酸或其混合物。
如本文所用，術語「肺動脈高血壓(PAH)」可係指其中用於向肺供血之血管的血壓升高之疾病。
在本發明之實施例中，肺動脈高血壓可係指平均肺動脈壓至25 mmHg或以上之狀態，且特定地可係指其中靜止平均肺動脈壓(如藉助右心導管插入術(RHC)所評估)增加至25 mmHg或以上之狀態，但不限於此，且肺動脈高血壓之發生可根據患者之性別、年齡、體重、健康狀況、疾病類型、疾病嚴重程度、藥物活性、藥物敏感性及諸如此類來確定。
在本發明之實施例中，肺動脈高血壓可造成肺動脈內部內皮細胞功能障礙、肺部血管中降低之撓性或血管腔狹窄，或可導致諸如右心室衰竭之症狀。
在本發明之實施例中，與肺動脈高血壓相關之症狀可包括運動期間之呼吸困難、疲勞、心絞痛、昏厥、乾咳、運動期間伴隨嘔吐、發紺、外周性水腫及諸如此類。
在本發明之實施例中，肺動脈高血壓可對應於WHO之功能等級I至IV中之任一者。
在本發明之實施例中，肺動脈高血壓可包括： 特發性肺動脈高血壓(IPAH)、遺傳性肺動脈高血壓、藥物及毒素引起之肺動脈高血壓、疾病相關之肺動脈高血壓(APAH)、顯示對鈣通道阻斷劑之長期反應之肺動脈高血壓、肺動脈高血壓伴靜脈/毛細管侵入之明確症狀、新生兒之持續性肺動脈高血壓或其組合。
特定地，特發性肺動脈高血壓可包括其中肺動脈壓等無特定原因升高之情形，且遺傳性肺動脈高血壓可包括肺動脈壓等在觀察到基因異常(例如骨成形性蛋白質受體-2 (BMPR2)突變等)同時升高之情形。
包括本揭示內容之式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物對於肺動脈高血壓可具有顯著優良之預防及治療效應。
包括本揭示內容之式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物對於特發性肺動脈高血壓(IPAH)、遺傳性肺動脈高血壓、藥物及毒素引起之肺動脈高血壓、疾病相關之肺動脈高血壓(APAH)、顯示對鈣通道阻斷劑之長期反應之肺動脈高血壓、肺動脈高血壓伴靜脈/毛細管侵入之明確症狀、新生兒之持續性肺動脈高血壓或其組合可具有優良之預防及治療效應。
包括本揭示內容之式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物對於肺動脈高血壓之所有WHO功能等級1至4可具有優良之預防或治療效應，不僅在肺動脈高血壓之低風險組中且在其中風險或高風險組中亦可顯示優良治療效應，可減緩疾病之進展(例如在疾病之早期階段防止疾病進展至嚴重程度)，並顯著增加在疾病診斷後患有肺動脈高血壓之受試者之存活期。
如本文所用，術語「預防」可係指藉由投與本揭示內容之式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽抑制或延遲肺動脈高血壓之發生的所有行為，且亦可指與未投與式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之情形相比，肺動脈高血壓在症狀程度方面輕微表現之所有情形。
在本發明之實施例中，預防可包括肺動脈壓不增加或肺動脈壓開始增加之時間點延遲之情形，或不表現臨床症狀(例如，運動期間呼吸困難、疲勞、心絞痛、昏厥、乾咳、運動期間伴隨嘔吐、發紺、外周性水腫等)或症狀開始表現之時間點延遲之情形。舉例而言，預防可包括其中肺動脈壓維持在正常程度或肺動脈壓開始升高之時間點延遲之情形。
在本發明之實施例中，預防可包括其中肺動脈血管之厚度維持正常或肺動脈血管之厚度開始增加之時間點延遲之情形，如在組織學檢查中。
在本揭示內容中，術語「治療」可係指藉由投與本揭示內容之式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽，可能發展疾病之個體之可疑症狀或患有疾病之個體的症狀得到改善或出現有利轉變之所有行為。在本發明之實施例中，本揭示內容之治療可包括其中肺動脈壓降低、臨床症狀減弱、WHO功能等級降低或在風險評估中風險等級降低之所有情形。
在本發明之實施例中，治療可包括其中肺動脈壓為20 mmHg或以下或降低至正常肺動脈壓之情形。或者，在本發明之實施例中，治療可包括其中臨床症狀(例如，運動期間呼吸困難、疲勞、心絞痛、昏厥、乾咳、運動期間伴隨嘔吐、發紺、外周性水腫及諸如此類)被去除或減弱之情形。
在本發明之實施例中，已證實，由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽使具有誘導型肺動脈高血壓之大鼠之存活率增加並抑制肺重量，由此顯示對肺動脈高血壓之極佳治療效果(圖4及5)。
在本發明之實施例中，已藉助重量量測證實，由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽改善具有誘導型肺動脈高血壓之大鼠之右心室肥大(圖6)。
在本發明之實施例中，已藉助心電圖證實，本揭示內容之由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽改善具有誘導型肺動脈高血壓之大鼠之心搏、心室性心搏過緩及右心室肥大(圖7至16)。
除由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽以外，本揭示內容之醫藥組合物可進一步包括至少一種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可為此項技術中習用者，特定地包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯橡膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物質或油。除上述成分以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括潤滑劑、保濕劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、分散劑、穩定劑等。另外，本發明之醫藥組合物可藉由使用醫藥上可接受之載劑及賦形劑調配成經口劑型，例如錠劑、粉末、顆粒、丸劑、膠囊、懸浮液、乳液、內服液體、油劑、糖漿等，以及外用形式、栓劑或注射用無菌溶液，且因此可製備成單位劑型或藉由插入多劑量容器中來製備。該等製劑可根據此項技術中用於調配物之習用方法或Remington's Pharmaceutical Science (第19版, 1995)中所揭示之方法製備，且可端視每一疾病或成分調配成各種製劑。
使用本發明之醫藥組合物用於經口投與之製劑之非限制性實例可包括錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、水溶性懸浮液、油懸浮液、製備之粉末、顆粒、乳液、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、酏劑或諸如此類。為將本發明實施例之醫藥組合物調配成用於經口投與之製劑，可使用以下各項： 黏合劑，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素、明膠或諸如此類；賦形劑，例如磷酸二鈣等；崩解劑，例如玉米澱粉、番薯澱粉或諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇蠟或諸如此類；等，其中亦可使用甜味劑、矯味劑、糖漿等。此外，在膠囊之情形中，除上文提及之材料外，亦可進一步使用液體載劑，例如脂肪油等。
使用本發明實施例之醫藥組合物之非經腸製劑之非限制性實例可包括可注射溶液、栓劑、用於呼吸吸入之粉末、用於噴霧之氣溶膠、軟膏、用於施用之粉末、油劑、乳霜等。為將本發明實施例之醫藥組合物調配成用於非經腸投與之製劑，可使用以下各項： 無菌水溶液、非水溶劑、懸浮液、乳液、凍乾製劑、外用製劑等。作為該等非水溶劑及懸浮液，可使用(但不限於)以下各項： 丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、可注射用酯(例如油酸乙酯)等。
根據本發明實施例之醫藥組合物可根據目標方法經口投與或非經腸投與，例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部投與，特定地經口投與，但不限於此。
根據本揭示內容之由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量可特定地為約0.1至約10,000 mg/kg、約1至約8,000 mg/kg、約5至約6,000 mg/kg、或約10至約4,000 mg/kg且更特定地約50至約2,000 mg/kg，但不限於此且亦可每天一次或藉由將化合物之每日劑量分開每天多次投與。
根據本發明實施例之醫藥組合物之醫藥有效劑量及有效劑量可端視以下而變：調配醫藥組合物之方法、投與模式、投與時間及投與途徑及/或諸如此類，且可根據各種因素多元化，包括藉由投與醫藥組合物欲達成之反應類型及程度、進行投與之個體之類型、個體之年齡、體重、一般健康狀況、疾病症狀或嚴重程度、性別、飲食及排泄、欲在相同時間或不同時間用於相應個體之其他藥物組合物之成分等，以及醫藥領域中熟知之其他類似因素，且熟習此項技術者可容易地判定並開具用於期望治療之有效劑量。
根據本發明實施例之醫藥組合物可每天一次或藉由將組合物之每日劑量分開每天多次投與。
本發明之醫藥組合物可作為個別治療劑或與其他治療劑組合投與，且可與習用治療劑依序或同時投與。考慮所有上述因素，本發明之醫藥組合物可以可藉由最小量達成最大效應而沒有副作用之量投與，且該量可由熟習本發明所屬領域之技術者容易地確定。
根據本發明實施例之包括式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可與一或多種其他治療劑組合投與。
根據本發明實施例之包括式I化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物即使在單獨使用時亦可顯示優良效應，但可進一步與各種方法(例如激素療法、藥物治療等)組合使用以增加治療效率。
本揭示內容可提供用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與給個體。
本揭示內容可提供用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將上表A之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與給個體。
本揭示內容可提供用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將上表B之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與給個體。
該等術語「肺動脈高血壓」、「預防」及「治療」可與上文所闡述者相同。
在本揭示內容中，術語「投與」可係指藉由適當方法將預定物質引入至個體中。
在本揭示內容中，術語「個體」可係指已經發展或可能發展肺動脈高血壓之所有動物，例如大鼠、小鼠、家畜等，包括人類，且可特定地係哺乳動物，包括人類，但不限於此。
根據本發明實施例之用於預防或治療肺動脈高血壓之方法可包括投與治療有效量之由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽。
在本揭示內容中，術語「治療有效量」可係指足以以適用於醫學治療之合理風險/效益比率治療疾病且不引起副作用之量，且可由熟習此項技術者根據多種因素確定，包括患者之性別、年齡、體重及健康狀況、疾病之類型、嚴重程度、藥物之活性、對藥物之敏感性、投與方法、投與時間、投與途徑、排泄速率、治療週期、組合或同時使用之藥物以及醫藥領域中熟知之其他因素。較佳端視各種因素對特定患者不同地應用特定治療有效量，該等因素包括欲由此達成之反應的類型及程度、特定組合物(包括在一些情況下所使用之其他製劑之存在)、患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時間、投與途徑、組合物之排泄速率、治療週期及與特定組合物一起或與其同時使用之藥物，以及醫藥領域中熟知之其他類似因素。
本揭示用於預防或治療肺動脈高血壓之方法不僅可包括在其症狀表現之前治療疾病本身，而且亦包括藉由投與由以上式I代表之化合物、其異構物或其醫藥上可接受之鹽抑制或避免該等症狀。在管理疾病時，某種活性成分之預防或治療劑量可端視疾病或病況之特徵及嚴重程度以及投與活性成分之途徑而變化。劑量及其頻率可端視個體患者之年齡、體重及反應而變。適宜劑量及使用可容易地由熟習此項技術者自然地考慮該等因素進行選擇。
另外，本揭示之用於預防或治療肺動脈高血壓之方法可進一步包括投與治療有效量之幫助預防或治療該疾病之另外活性劑連同由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽，且該另外治療劑與由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽一起可顯示協同效應或累加效應。
本揭示可提供由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途。
本揭示可提供上表A之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途。
本揭示可提供上表B之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途。
本揭示可提供由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途。
本揭示可提供上表A之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途。
本揭示可提供上表B之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途。
該等術語「肺動脈高血壓」、「預防」及「治療」可與上文所闡述者相同。
關於該藥劑之製備，由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等混合，且可與其他活性劑一起製備成複合製劑，由此提供協同作用。
在本揭示之醫藥組合物、治療方法及用途中提及之事項，若彼此不矛盾，則同樣適用。
[ 有利效應] 根據本揭示由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽及包括其作為活性成分之醫藥組合物可有利地用於預防或治療肺動脈高血壓。
下文將參考實例詳細闡述本揭示內容。然而，實例僅用於說明本發明之目的，且對於熟習此項技術者顯而易見的，本發明之範圍並不限於下文所揭示之實例。
合成實例 1. 化合物 43, N-((5-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 苯基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1]N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 在0℃下向苯胺(3.000 g, 32,213 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(33.439 mL, 193.278 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三光氣(4.780 g, 16.107 mmol)並在相同溫度下攪拌。將硫嗎啉1,1-二氧化物(4.790 g, 35.434 mmol)添加至反應混合物並在室溫下再攪拌16 hr。然後，將水添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在減壓下濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO 2, 40 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 2%)純化並濃縮，以獲得呈黃色固體之標題化合物(1.325 g, 16.2%)。 [ 步驟 2]6-((1,1-二氧代-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯之合成 將步驟1中製備之N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000 g, 3.932 mmol)及氫化鈉(60.00%, 0.157 g, 3.932 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 hr，並與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.905 g, 3.932 mmol)混合。將反應混合物於室溫下再攪拌2 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑，並將水添加至濃縮物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在減壓下濃縮。使用甲醇(20 mL)使粗產物在室溫下結晶。將藉由過濾獲得之所得沈澱物藉由甲醇洗滌，並乾燥，以獲得呈褐色固體之標題化合物(0.816 g. 51.4%)。 [ 步驟 3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在室溫下將步驟2中製備之6-((1,1-二氧代-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯(0.816 g, 2.023 mmol)及一水合肼(1.910 mL, 40.451 mmol)在乙醇(10 mL)中混合且然後在100℃下在微波下加熱1 hr，並冷卻至室溫以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。使用二氯甲烷(20 mL)使粗產物在室溫下結晶。藉由過濾獲得之所得沈澱物藉由二氯甲烷洗滌，並乾燥，以獲得呈淺褐色固體之標題化合物(0.560 g, 68.6%)。 [ 步驟 4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在室溫下將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260 g, 0.644 mmol)及三乙胺(0.178 mL, 1.289 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液與二氟乙酸酐(0.087 mL, 0.580 mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16 hr。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在減壓下濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0%至5%)純化並濃縮，以獲得呈白色泡沫之標題化合物(0.156 g, 50.3%)。 [ 步驟 5] 化合物 43 之合成 將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156 g, 0.324 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸鹽(Burgess試劑, 0.116 g, 0.486 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物在150℃下在在微波下加熱30 min，並冷卻至室溫以中止反應。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在減壓下濃縮。將濃縮物藉由管柱層析純化並濃縮(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 3%)，以獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.078 g, 51.9%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.23 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (ddd, 3H, J= 6.4, 3.0, 1.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.72 (dd, 4H, J= 6.9, 3.7 Hz), 2.97 - 2.90 (m, 4H)； LRMS(ES) m/z 464.2 (M ++ 1)。
合成實例 2. 化合物 40, N-(4-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-N- 苯基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1]4-((1,1-二氧代-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 將N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000 g, 3.932 mmol)及氫化鈉(60.00%, 0.189 g, 4.719 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.020 g, 4.129 mmol)混合，並在室溫下攪拌18 hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO 2, 40 g柱筒；乙酸乙酯 / 己烷 = 0%至50%)純化並濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物4-((1,1-二氧代-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240 g, 75.0%)。 [ 步驟 2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟1中製備之4-((1,1-二氧代-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240 g, 2.949 mmol)及一水合肼(2.786 mL, 58.983 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液在120℃下攪拌1 hr，並冷卻至室溫以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑，並將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。粗製標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物未經進一步純化便使用(1.240 g, 100.0%, 白色固體)。 [ 步驟 3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615 g, 1.463 mmol)、三乙胺(0.304 mL, 2.194 mmol)及二氟乙酸酐(0.164 mL, 1.316 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌18 hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO 2, 24 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0%至3%)純化並濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462 g, 63.4%)。 [ 步驟 4] 化合物 40 之合成 將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462 g, 0.927 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸鹽(burgess試劑, 0.331 g, 1.390 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30 min，並冷卻至室溫以中止反應。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO 2, 12 g柱筒；乙酸乙酯 / 己烷 = 0%至50%)純化並濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.337 g, 75.7%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 – 7.85 (m, 1H), 7.75 – 7.72 (m, 1H), 7.67 – 7.64 (m, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 2H), 7.03 – 6.77 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.71 – 3.67 (m, 4H), 2.77 – 2.74 (m, 4H)； LRMS(ES) m/z 481.1 (M ++ 1)。
合成實例 3. 化合物 239, N-(3- 氯苯基 )-N-((5-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1]N-(3-氯苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 將1-氯-3-異氰酸基苯(1.000 g, 6.512 mmol)及硫嗎啉1,1-二氧化物(0.871 g, 6.447 mmol)於二乙醚(20 mL)中之溶液在室溫下攪拌18 hr。將沈澱物過濾，藉由二乙醚洗滌並乾燥，以獲得呈白色固體之標題化合物(1.811 g, 96.3%)。 [ 步驟 2]6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯之合成 在0℃下向步驟1中製備之N-(3-氯苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200 g, 0.693 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60.00%, 0.028 g, 0.693 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 hr，在相同溫度下添加6-(溴甲基)煙鹼酸甲酯(0.159 g, 0.693 mmol)，並再攪拌2 hr。然後，將水添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(SiO 2, 12 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0 %至5 %)進行純化及濃縮，以獲得呈褐色油狀物之標題化合物(0.261 g, 86.0 %)。 [ 步驟 3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 將步驟2中製備之6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯(0.261 g, 0.596 mmol)及一水合肼(0.290 mL, 5.958 mmol)在室溫下在乙醇(2 mL)中混合且然後在110℃下攪拌18 hr，並冷卻至室溫以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。然後，將水添加至所獲得之濃縮物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 5%至15%)進行純化及濃縮，以獲得呈褐色油狀物之標題化合物(0.261 g, 100.0%)。 [ 步驟 4] 化合物 239 之合成 將步驟3中製備之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261 g, 0.596 mmol)、三乙胺(0.415 mL, 2.980 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.195 mL, 1.788 mmol)在室溫下在四氫呋喃(2 mL)中混合且然後將所獲得溶液在80℃下攪拌18 hr並冷卻至室溫以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。然後，將水添加至所獲得之濃縮物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0%至3%)純化及濃縮，以獲得呈黃色泡沫之標題化合物(0.087 g, 29.3%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (dd, 1H, J= 2.2, 0.8 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J= 8.2, 0.9 Hz), 7.31 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.23 (t, 1H, J= 2.1 Hz), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (t, 4H, J= 5.3 Hz), 3.06 - 2.99 (m, 4H)； LRMS(ES) m/z 498.3 (M ++ 1)。
合成實例 4. 化合物 285 ： N-(4-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-N-(4- 氟苯基 ) 硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1]N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 在0℃下將1-氟-4-異氰酸基苯(0.500 g, 3.647 mmol)於二乙醚(10 mL)中之溶液與硫嗎啉1,1-二氧化物(0.493 g, 3.647 mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1 hr。將反應混合物於室溫下再攪拌4 hr。藉由過濾收集沈澱物，藉由二乙醚洗滌，並乾燥以獲得呈白色固體之N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.920 g, 92.7 %)。 [ 步驟 2] 3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 在0℃下將步驟1中製備之N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300 g, 1.102 mmol)及氫化鈉(60.00%, 0.048 g, 1.212 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液攪拌2 hr，並與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299 g, 1.212 mmol)混合。將反應混合物在室溫再攪拌17 hr，在室溫藉由添加水(2 mL, 10 min攪拌)淬滅。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。使用二氯甲烷(3 mL)使粗產物在室溫下結晶。將所得沈澱物過濾，藉由二氯甲烷洗滌，並乾燥以獲得呈白色固體之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212 g, 43.9%)。 [ 步驟 3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟2中製備之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212 g, 0.484 mmol)及一水合肼(0.470 mL, 9.670 mmol)於乙醇(4 mL)中在室溫下混合且然後在120℃下在微波下加熱1 hr並冷卻至室溫以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。將殘餘物用二乙醚(5 mL)及乙酸乙酯(1 mL)稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱物，藉由己烷洗滌，並乾燥以獲得呈白色固體之N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179 g, 84.4%)。 [ 步驟 4] 化合物 285 之合成 將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100 g, 0.228 mmol)及三乙胺(0.095 mL, 0.684 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028 mL, 0.228 mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17 hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。將殘餘物進行層析(SiO 2, 4 g柱筒；乙酸乙酯 / 己烷 = 20%至50%)，以獲得呈白色固體之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053 g, 46.6%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, 1H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 10.1, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.14 - 6.81 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.85 - 2.82 (m, 4H)； LRMS(ES) m/z 499.3 (M ++ 1)。
合成實例 5. 化合物 295, N-((5-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-(4- 氟苯基 ) 硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1] 6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯 將合成實例4 (化合物285)之步驟1中製備之N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500 g, 1.836 mmol)及氫化鈉(60.00%, 0.081 g, 2.020 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在0℃下攪拌30 min，並與6-(溴甲基)煙鹼酸甲酯(0.465 g, 2.020 mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5 hr，在室溫下藉由添加水(5 mL, 10 min攪拌)淬滅。然後，將水添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在真空中濃縮。6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯未經進一步純化便使用(0.450 g, 58.1%, 褐色固體)。 [ 步驟 2]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟1中製備之6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯(0.150 g, 0.356 mmol)及一水合肼(0.346 mL, 7.118 mmol)在室溫下在乙醇(5 mL)中混合且然後在100℃下攪拌17 hr，冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，藉由乙醇洗滌，並乾燥以獲得呈淺黃色固體之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111 g, 74.0 %)。 [ 步驟 3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟2中製備之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111 g, 0.263 mmol)及三乙胺(0.110 mL, 0.790 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.065 mL, 0.527 mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1 hr。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化便使用(0.082 g, 62.3%, 黃色固體)。 [ 步驟 4] 化合物 295 之合成 將步驟3中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.082 g, 0.164 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸鹽(Burgess試劑, 0.117 g, 0.493 mmol)在室溫下在四氫呋喃(5 mL)中混合且然後在70℃下攪拌5 hr，冷卻至室溫，過濾以去除固體，並在減壓下濃縮。將殘餘物進行層析(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0%至10%)，以獲得呈白色固體之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015 g, 19.0 %)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J= 5.1 Hz), 2.98 (t, 4H, J= 5.2 Hz)； LRMS(ES) m/z 482.1 (M ++ 1)。
合成實例 6. 化合物 296, N-((5-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-(3- 氟苯基 ) 硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物之合成 [ 步驟 1] 6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代(dioxido)硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯 在0℃下將1-氟-3-異氰酸基苯(0.500 g, 3.647 mmol)於二乙醚(10 mL)中之溶液與硫嗎啉1,1-二氧化物(0.493 g, 3.647 mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1 hr。將反應混合物於室溫下再攪拌4 hr。藉由過濾收集沈澱物，藉由二乙醚洗滌，並乾燥以獲得呈白色固體之N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.870 g, 87.6%)。 將以上製備之N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500 g, 1.836 mmol)及氫化鈉(60.00%, 0.081 g, 2.020 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在0℃攪拌30 min，並與6-(溴甲基)煙鹼酸甲酯(0.465 g, 2.020 mmol)混合。將反應混合物在室溫再攪拌5 hr，在室溫藉由添加水(5 mL, 10 min攪拌)淬滅。然後，將水添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO 4)，過濾並在真空濃縮。6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯未經進一步純化便使用(0.450 g, 58.1%, 褐色固體)。 [ 步驟 2]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟1中製備之6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代硫嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)煙鹼酸甲酯(0.150 g, 0.356 mmol)及一水合肼(0.346 mL, 7.118 mmol)在室溫下在乙醇(5 mL)中混合且然後在100℃下攪拌17 hr，冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，藉由乙醇洗滌，並乾燥以獲得呈淺黃色固體之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113 g, 75.3%)。 [ 步驟 3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113 g, 0.268 mmol)及三乙胺(0.112 mL, 0.804 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.067 mL, 0.536 mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1 hr。然後，將水添加至反應混合物，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物穿過塑膠熔塊以去除固體殘餘物及水層，並將所收集之有機層在真空中濃縮。N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物未經進一步純化便使用(0.090 g, 67.2%, 黃色固體)。 [ 步驟 4] 化合物 296 之合成 將步驟3中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.090 g, 0.180 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸鹽(Burgess試劑, 0.129 g, 0.541 mmol)在室溫下在四氫呋喃(5 mL)中混合且然後在70℃下攪拌5 hr，冷卻至室溫，過濾以去除固體，並在減壓下濃縮。將殘餘物進行層析(SiO 2, 4 g柱筒；甲醇 / 二氯甲烷= 0%至10%)，以獲得呈白色固體之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.044 g, 50.7%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.46 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (t, 4H, J= 5.1 Hz), 3.03 (t, 4H, J= 5.2 Hz)； LRMS(ES) m/z 482.3 (M ++ 1)。
＜ 實例 ＞證實本揭示內容之化合物對肺動脈高血壓(PAH)之治療效應 ＜ 實例 1＞本揭示內容之化合物對肺動脈高血壓(PAH)之治療效應係藉助細胞實驗證實。
＜ 實例 1-1＞將HPAEC (3.0 X 10 5個細胞/孔，人類肺動脈內皮細胞)肺動脈內皮細胞接種於六孔板中，且然後用每一濃度之藥物(化合物43、295、296、40、239及285)進行處理。在37℃下4小時後，利用溶解緩衝液提取蛋白質並藉由Bradford方法進行定量。將5 μg蛋白質溶解於樣品緩衝液中，在4-12%梯度凝膠上進行電泳，轉移至硝化纖維素膜並持續7分鐘，並在3% BSA溶液中封阻1小時。將抗乙醯基微管蛋白(1:1,000)及GAPDH (1:2,000)添加至3% BSA溶液，此後將膜浸沒於其中並在4℃下反應10小時，且然後用1X TBST洗滌三次，每次分別10分鐘。將IgG-HRP抗體(1:5,000)添加至5% BSA，此後將膜浸沒於其中並在室溫下反應1小時，且然後用1X TBST洗滌三次，每次分別10分鐘。蛋白質之表現含量係使用ECL溶液證實，且其結果顯示於圖1中。在以上圖1中，對照組指示未經合成實例之化合物處理之細胞。
如圖1中所顯示，可證實微管蛋白乙醯化分別在0.1 μM之低濃度之化合物43、295、296、40、239及285下表現，因此所有化合物43、295、296、40、239及285甚至在低濃度下亦顯示優良活性。
＜ 實例 1-2＞TGF-β對HPAEC細胞(其係肺動脈高血壓疾病之模型)之刺激以及合成實例1至6之化合物之存活率(survival rate)係藉助細胞存活率(cell viability)量測證實。
將HPAEC (2.0 X 10 3個細胞/孔)細胞接種於96孔板中，並在無血清培養基中饑餓培養24小時。將1 μM濃度之藥物(化合物43、295、296、40、239、285)與TGF-β (10 ng/ml)同時處理並培養48小時，之後藉助CCK-8分析量測細胞存活率，且其結果顯示於圖2中。在以上圖2中，對照組指示未用TGF-β及合成實例之化合物處理之細胞，且「-」指示僅用TGF-β處理之細胞。
如圖2中所示，當在TGF-β刺激後利用化合物43、295、296、40、239及285處理時，觀察到與其中在TGF-β刺激後未經化合物處理之情形相比，所有存活率均改良，且因此可證實，本揭示內容之化合物指示HPAEC細胞保護效應係優良的。
＜ 實例 1-3＞TGF-β對HPASMC (人類肺動脈平滑肌)細胞(其係肺動脈高血壓疾病之模型)之刺激及根據利用合成實例1至6之六種化合物治療之細胞增殖抑制率係藉助細胞存活率量測證實。
將HPASMC (5.0 X 10 3個細胞/孔)細胞接種於96孔板中，並在無血清培養基中饑餓培養24小時。將1 μM濃度之藥物(化合物43、295、296、40、239、285)與TGF-β (10 ng/ml)同時處理並培養48小時，之後藉助CCK-8分析量測細胞存活率，且其結果顯示於圖3中。在以上圖3中，對照組指示未用TGF-β及合成實例之化合物處理的細胞，且「-」指示僅用TGF-β處理之細胞。
如圖3中所示，當在TGF-β刺激後利用化合物43、295、296、40、239及285處理時，觀察到與其中在TGF-β刺激後未經化合物處理之情形相比，所有增殖率均被抑制，且因此可證實，本揭示內容之化合物指示過度HPASMC細胞增殖抑制效應係優良的。
＜ 實例 2＞本揭示內容之化合物對治療肺動脈高血壓(PAH)之效應係藉由將本揭示內容之化合物投與至PAH之動物模型來證實。
1) 測試動物準備及藥物投與 準備具有以下條件之SD大鼠。
類型 來源 性別 年齡 馴化期
SPF SD大鼠 Orient Bio 雄性 六週齡 1週
大鼠係由Orient Bio提供並用標準飲食(Central Lab Animal, Inc.)餵養，並保持在恒溫(22±2℃)、濕度(44-56%)及照明(12 h光暗循環)條件下，自由飲水。所有實驗程序均根據韓國CKD實驗動物中心之國際動物照護及使用委員會(IACUC) (IACUC動物研究協議批准號：CE22368-1)批准及實施。
將實驗動物大鼠在開始藥物投與之前一天按體重分為如下各組。
群組 劑量 使用 動物數量
正常 鹽水溶液    10
對照(媒劑) 50 mg/kg之MCT水溶液 一次皮下投與 10
藥物投與組(化合物43) 50 mg/kg之MCT水溶液 一次皮下投與 10
20 mg/kg之化合物43 經口投與，每天兩次
在測試期期間，正常組利用鹽水給藥，且對照組(MCT+媒劑)係利用野百合鹼(MCT)水溶液以3 ml/Kg皮下給藥一次，且然後利用由體積比為1:1:8之克列莫佛EL (cremophor EL)、乙醇及鹽水之混合溶液組成之媒劑給藥。使用於1 N HCL中之1 N NAOH溶液，在調節至pH 7.4之溶劑中製備MCT水溶液，以達到20 mg/mL之濃度。此後，藉由調節至50 mg/kg實施皮下投與。
藥物投與組首先利用MCT水溶液以3 ml/Kg皮下給藥一次，且然後在測試期(四週)期間利用化合物43 (合成實例1之化合物)以20 mg/Kg每天兩次經口給藥。化合物43係溶解於體積比為1:1:8之克列莫佛EL、乙醇及鹽水之混合溶液中，且然後經口投與。
2) 測試結果 所有數據均表示為平均值 ± 標準誤差，且每一組及對照組使用不成對T檢驗(p ＜0.05)進行比較，以確定每一實驗組之效應。
2-1) 個體存活率 在組分開且然後投與MCT水溶液後，藉由確認測試期期間死亡之個體來評估存活率。
具有誘導型肺動脈高血壓之動物模型係其中整個平滑肌之內徑由於構成自心臟輸送至肺之肺動脈的內皮細胞及平滑肌細胞之增殖及收縮而變窄並顯示自心臟輸送至肺之血液循環中之問題之模型。血液循環之此一問題減少氧氣及營養至全身之供應，且由此導致全身異常。因此，存活率係最好反映動物之整體狀況之指標。
四週測試期期間之個體存活率顯示於圖4中。
個體存活率係藉由反映每組參與實驗之前10隻動物在相應一周內存活之動物數量來計算。線圖左側之每一數字指個體存活率% (存活個體之數量/參與實驗之動物總數)。
如圖4中所證實，正常組中之個體在四週內沒有死亡，但在利用MCT及媒劑給藥之對照組中，自實驗之第三週開始出現死亡，且總共五個個體死亡，個體存活率僅為50%。相反，在利用化合物43給藥之組中，10隻動物中僅一隻死亡，由此顯示90%之顯著個體存活率。
2-2) 肺及心室重量之量測 在四週測試期之後，取出肺及心臟以量測每組中肺重量及左心室及右心室之重量，且結果顯示於圖5及6中。
肺動脈高血壓動物模型之心臟由於自右心室輸送至肺之血管中的高血壓而在壓力下經受過載，且因此右心室側之容積可增加且總心臟重量可增加。換言之，在藉由MCT之肺動脈高血壓動物模型之情形中，在初步誘導右心室容積增加後，症狀變得嚴重且存活率可能降低。
在圖5及6中，所有結果值均表示為平均值 ± 標準誤差，且使用不成對T檢驗分析統計顯著性以在利用媒劑給藥之對照組與其他組之間進行比較。****指示正常組與對照組之間之比較為P＜0.0001，而####指示對照組與藥物投與組之間之比較為P＜0.0001。
圖5顯示肺重量。如圖5中所證實，與正常組相比，利用媒劑給藥之對照組之肺重量顯著增加。
圖6顯示右心室重量與左心室重量之比率，其係藉由右心室重量除以左心室重量獲得之值。如以上圖6中所證實，與正常組相比，利用媒劑給藥之對照組之右心室重量與左心室重量之比率大大增加。然而，與對照組相比，利用化合物43給藥之藥物投與組之右心室重量與左心室重量之比率顯著降低。
自此，可看出本揭示內容之化合物改善由肺動脈之壓力負載引起之右心室側肥大。
2-3) ECG測試 在四週測試期之後，將動物利用異氟烷進行吸入麻醉，並將電極附接至四肢，以量測動物之心電圖大於30秒。結果係使用Bio Amp ECG儀量測且分析係使用LabChart 8軟體實施。
ECG量測之結果顯示於圖7至16中。在以上圖7至16中，所有結果值均表示為平均值 ± 標準誤差，且使用不成對T檢驗分析統計顯著性以在對照組與每一其他組之間進行比較。*可指P＜0.05，**可指P＜0.01，***可指P＜0.001且****可指P＜0.0001，且*、**、***及****可指示正常組與對照組之間之比較。#可指P＜0.05，##可指P＜0.01，###可指P＜0.001且####可指P＜0.0001，且#、##、###及####可指示對照組與藥物投與組之間之比較。在以上圖7至16中，正常可指正常組，媒劑可指對照組，且化合物43可指藥物投與組。
如以上圖7至16中所證實，已證實與正常組相比，利用媒劑給藥之對照組顯示總體心率及RR間期之顯著改變。此現象似乎與心電圖過程期間QT間期之延長高度相關。眾所周知，QT間期之增加與右心室肥大高度相關，且此藉助在患有實際肺動脈高血壓之患者中QT間期隨右心室肥大而顯著增加之臨床患者研究證實(Int J Cardiol. QTc prolongation is associated with impaired right ventricular function and predicts mortality in pulmonary hypertension. 2013; 167(3): 669-676)。
同時，已證實與對照組相比，在利用化合物43給藥之藥物投與組中，QT間期、QTc及JT間期顯著減少。
因此，可看出本揭示內容之化合物改善由肺動脈之壓力負載引起之右心室側肥大、心率及心室性心搏過緩。
本揭示內容提供如下醫藥組合物、方法及用途： 項目1. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含由上文提及之式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 項目2. 如項目1之醫藥組合物，其中由式I代表之化合物係選自由闡述於上文提及之表A中之上文提及之化合物1至450組成之群中之至少一者。 項目3. 如項目1或2之醫藥組合物，其中由式I代表之化合物係選自由闡述於上文提及之表B中之化合物40、化合物43、化合物239、化合物285、化合物295及化合物296組成之群中之至少一者。 項目4. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將項目1至3中所述之由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與至個體中。 項目5. 一種項目1至3中所述之由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於預防或治療肺動脈高血壓。 項目6. 一種項目1至3中所述之由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑。 項目7. 如項目1至3中任一項之醫藥組合物、如項目4之方法或如項目5或6之用途，其中該肺動脈高血壓係選自由以下組成之群之至少一者：特發性肺動脈高血壓(IPAH)、遺傳性肺動脈高血壓、藥物及毒素引起之肺動脈高血壓、疾病相關之肺動脈高血壓(APAH)、顯示對鈣通道阻斷劑之長期反應之肺動脈高血壓、肺動脈高血壓伴靜脈/毛細管侵入之明確症狀及新生兒之持續性肺動脈高血壓。 項目8. 如項目1至3中任一項之醫藥組合物、如項目4之方法或如項目5或6之用途，其中該肺動脈高血壓具有25 mmHg或以上之肺動脈壓。 項目9. 如項目1至3、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經口投與。 項目10. 如項目4、7及8中任一項之方法或如項目5至8中任一項之用途，其中項目1至3中所述之由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。
儘管上文已詳細闡述本發明之特定部分，但對於熟習此項技術者顯而易見的，該等詳細說明經闡述僅用於說明實例性實施例，而不應解釋為限制本發明之範圍。因此，應理解，本發明之實質範圍係由隨附申請專利範圍及其等效物界定。
圖1至3係顯示根據利用本揭示化合物之治療在肺動脈高血壓之細胞模型中改善肺動脈高血壓之效應之視圖。 圖4係顯示根據本揭示內容化合物之投與在肺動脈高血壓之動物模型中四週之個體存活率之視圖。 圖5係顯示根據本揭示內容化合物之投與在肺動脈高血壓之動物模型中四週之個體肺重量之視圖。 圖6係顯示根據本揭示內容化合物之投與在肺動脈高血壓之動物模型中右心室重量與左心室重量之比率之視圖。 圖7至16係顯示根據本揭示內容化合物之投與在肺動脈高血壓之動物模型中ECG量測結果之視圖。

Claims (15)

  1. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含由下式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分： [式I] 在式I中， 其中L 1、L 2或L 3各自獨立地係鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1係-CX 2H或-CX 3； R 2係-NR AR B、-OR C、 或 ，{其中， 或 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基取代，[其中該等-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代]}； R 3係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 或 {其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代， -芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、芳基、雜芳基、 或 取代[其中， 中之至少一個H可經-X、-(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-CF 3或-CF 2H取代]， -(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、金剛烷基、 或 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH或-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地係-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3係-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地係N或CR Z，{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z係-H、-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地係-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地係=CH-或=N-； Z 9係-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4芳基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或 {其中，該等-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH或-(C 1-C 4烷基)-NR DR E中之至少一個H可經-X取代， 該等-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)或-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H或-CN取代， 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-(C 2-C 6雜環烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)取代}； R C係-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基，{其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R D及R E各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基，{其中，-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R F係-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E或-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-C 2-C 6雜環烷基或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R G係-H或-(C 1-C 4烷基)； Q係-O-或鍵； 係單鍵或雙鍵，{條件係， 係雙鍵，Y 1係=CH-}； a至e各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{條件係，a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中在由式I代表之化合物中， L 1、L 2或L 3各自獨立地係鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1係-CX 2H或-CX 3； R 2係-NR AR B、-OR C、 或 {其中， 或 中之至少一個H可經-X、-OH、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)取代}； R 3係-(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 或 {其中-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 或 取代[其中， 中之至少一個H可經-NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代]， 或 中之至少一個H可各自獨立地經-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地係-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3係-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地係N或CR Z{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z係-H、-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地係-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地係=CH-或=N-； Z 9係-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 3-C 7環烷基)或 {其中， 中之至少一個H可經-X、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-(C 2-C 6雜環烷基)、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或雜芳基-(C 1-C 4烷基)取代}； R C係-(C 1-C 4烷基)或-芳基； R D及R E各自獨立地係-H、-(C 1-C 4烷基)或-(C 1-C 4烷基)-芳基； R F係-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)或-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可經-X取代， -芳基中之至少一個H可經-X取代}； R G係-(C 1-C 4烷基)； Q係-O-或鍵； 係單鍵或雙鍵{條件係， 係雙鍵，Y 1係-CH-}； a至e各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{條件係，a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中由式I代表之化合物係由式Ia代表之化合物： [式Ia] 在式Ia中，其中， R 2係 R 3係-芳基{其中，-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X取代}； Y 1係-O-或-S(=O) 2-； Z 1係N或CR Z{其中，R Z係-X}； a及b各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中，a及b不可同時為0}； X各自獨立地係F、Cl、Br或I。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中在由式Ia代表之化合物中， R 2係 R 3係-苯基{其中，-苯基中之至少一個H各自獨立地經-F或-Cl取代}； Y 1係-O-或-S(=O) 2-； Z 1係N或CF。
  5. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，其中該化合物具有以下結構： 。
  6. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之醫藥組合物，其包含化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，其中該化合物具有以下結構： 化合物 結構   40   43   239   285   295   296 。
  7. 如請求項1、5或6之醫藥組合物，其中該肺動脈高血壓係選自由以下組成之群之至少一者：特發性肺動脈高血壓(IPAH)、遺傳性肺動脈高血壓、藥物及毒素引起之肺動脈高血壓、疾病相關之肺動脈高血壓(APAH)、顯示對鈣通道阻斷劑之長期反應之肺動脈高血壓、肺動脈高血壓伴靜脈/毛細管侵入之明確症狀，及新生兒之持續性肺動脈高血壓。
  8. 如請求項1、5或6之醫藥組合物，其中該肺動脈高血壓具有25 mmHg或以上之肺動脈壓。
  9. 如請求項1、5或6之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經口投與。
  10. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將由式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與個體，其中該式I係與請求項1中相同。
  11. 一種用於預防或治療肺動脈高血壓之方法，其包括將化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽投與個體，其中該化合物具有以下結構： 化合物 結構   40   43   239   285   295   296 。
  12. 一種由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途，其中該式I係與請求項1中相同。
  13. 一種化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽用於預防或治療肺動脈高血壓之用途，其中該化合物具有以下結構： 化合物 結構   40   43   239   285   295   296 。
  14. 一種由以上式I代表之化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途，其中該式I係與請求項1中相同。
  15. 一種化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療肺動脈高血壓之藥劑之用途，其中該化合物具有以下結構： 化合物 結構   40   43   239   285   295   296 。
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