JP2004532187A - 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】この発明は、サイクロフィリン(CyP)型イムノフィリン蛋白に親和性を有する新規な、非ペプチド性小有機化合物と一以上のこの化合物よりなる薬剤組生物を提供する。
【解決手段】本発明の化合物は下記の一般式を有し、
【化1】
式中、Vは4,5,又は6位に結合したC1−C4のアルキルオキシ、C1−C4のアルキル等、XとYは
【化2】
等
でZはO又はSでn’は0−3である。
【解決手段】本発明の化合物は下記の一般式を有し、
【化1】
式中、Vは4,5,又は6位に結合したC1−C4のアルキルオキシ、C1−C4のアルキル等、XとYは
【化2】
等
でZはO又はSでn’は0−3である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、サイクロフィリン(CyP)型イムノフィリン蛋白に対して親和性を有する、新規な非ペプチド性小分子有機化合物に関する。本発明は、さらに、CyP型蛋白に結合し、それらのペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を抑制し、そして、多種類の医療における研究、開発、治療への応用へのこれらの化合物の用途に関するものである。
【背景技術】
【0002】
イムノフィリンは、ある種の免疫抑制剤に結合する能力によって機能的に特徴づけられた蛋白のグループである。イムノフィリンは、構造と薬理から、FK506結合性蛋白(FKBPs)とサイクロフィリン(CyP)蛋白の2つのクラスに分けられる。これらの2つの蛋白グループの基本型であるFKBP12とサイクロフィリンAはいずれも免疫抑制を媒介する細胞機構に含まれるものであるが、それらはマクロライド抗生物質であるFK506とラパマイシンに結合するFKBPグループのメンバーと、一方サイクリックウンデカペプチドであるサイクロスポリンA(CsA)に結合するCyPグループのメンバー、という全く異なるタイプの免疫抑制剤に対して選択的な親和性を発揮する。
【0003】
全ての免疫抑制剤に共通なのは、免疫システムの細胞における細胞内シグナルカスケードを阻害する能力である。FK506とCsAの場合には、これらの医薬のそれぞれのレセプター蛋白であるFKBP12とサイクロフィリンAへの結合は、細胞内ホスファターゼカルシニューリンの医薬レセプター複合体への架橋をもたらす。このカルシニューリンの失活は、最終的にはシグナル蛋白であるNFAT(活性化T細胞の核因子)を含むリン酸化カルシニューリン基質の蓄積を導く。NFATは、免疫応答のT細胞活性化プロングに含まれる遺伝子の調節と転写の活性化において重要な役割を果たす。カルシニューリン活性がないと、T細胞活性化カスケ−ドは、リン酸化状態にあるNFATが細胞核に転座できないので阻止される。
【0004】
免疫系におけるその効果は別にして、CsAは中枢神経系において生物学的な活性があることを示した。脳卒中のきっ歯動物モデル実験では、CsAの組織への治療によって内側大脳動脈の梗塞の前後を問わず梗塞サイズの減少をもたらしている[T.Yoshimoto及びB.K.Siesjo,Brain Res.,839,pp283−91(1999)]。CsAはまた、一過性の全体的な前脳虚血症の後の海馬形成にみられるアセチルコリン受容体の疾患から保護し[Y.Kondoら,Neurochem,Res.,24,pp9−13(1999)]、インシュリンが誘発する低血糖による昏睡[H.Fribergら,J.Neurosci.,18,pp5151−9(1998)]、外傷性脳障害[P.G.Sullivanら,Exp,Neurol.,2000Feb;161,631−7(2000)]、及びドパミンニューロン変性実験[K.Matsuuraら,Exp.Neurol.,146,526−351(1997)]、の動物モデルにおいてニューロン保護効果が明らかにされている。CsAが神経の障害の後に保護効果を発揮するためには、傷害の部位に取入れ可能でなければならない。しかしながら、血脳関門のために、CsAは組織に投与されたときに脳へはごく限られた量が入りうるだけであり、それが最も効果を発揮するのは血脳関門に欠陥があらわれたときである[H.Uchinoら,Brain Res.,812,pp216−26(1998);P.G.Sullivanら,Exp.Neurol.,161,pp631−7(2000)]。
【0005】
一方、本発明は特定の理論に縛られるものではなく、少なくとも神経系細胞へのCsAの何らかの効果がカルシニューリン抑制と独立して起こるものと思われる。本発明者のある者が、カルシニューリン結合領域が欠如しているCsAの非免疫抑制性ペプチド類縁体が神経細胞培養において神経親和活性を発揮し、これがCsAのものと同じであることを見出した[J.P.Steinerら,Nat.Med.,3,pp421−8(1997)]。
【0006】
サイクロフィリンA,B,C,D及びサイクロフィリン−40という多くの種類の哺乳動物のサイクロフィリンが同定され、クローン化された[Snyder及びSabatini,Nat.Med.li32−37(1995);Friedmanら,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:6815−6819(1993)]。サイクロフィリンBは、当該細胞の小胞体への転座を指図するN末端シグナル配列を有している。23kDのサイクロフィリンCは細胞の細胞質ゾル内に見出される。18kDのサイクロフィリンDはミトコンドリアにおけるその作用をターゲットとしているように思われ、そして、サイクロフィリン−40は不活性型グルココルチコイド受容体の成分である。サイクロフィリンAは各種の細胞に多量に発現される19kDの蛋白である。他のサイクロフィリンと同様に、サイクロフィリンAも免疫抑制剤であるCsAに結合するばかりでなく、ペプチジル−プロリルーシス−トランスイソメラーゼ(PPIase)と蛋白抱持又は“シャペロン”活性を有している。PPIase活性は蛋白におけるプロリン残基のシスからトランス配座への転換を触媒する[Fischer,ら,Biomed.Biochem.Acta43:1101−1112(1984)]。
【0007】
サイクロフィリンAはCsAのレセプターとして最初に同定されたので、CsA:サイクロフィリン相互作用の効果は充分に証明されている。サイクロスポリンAはサイクロフィリンAに、親和性を表わす値としては比較的高い10-8mol/Lの範囲の解離定数で結合する[Handschumacherら,Science 226:544(1984)]。医薬と蛋白との相互作用に関する知識によって多くの医薬を発見する努力がなされてきた。最初は、投与量を制限する副作用がないがCsAに効果が似ている新規な免疫抑制薬の同定に焦点があてられた。
【0008】
しかしながら、この分野では、中枢神経系及び身体の他の部分を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するためのサイクロフィリン結合性化合物の有用性の評価が欠けている。中枢神経系の疾患の治療に用いるためには、例えば、サイクロフィリンに結合性化合物が血流から脳に入り込んでサクロフィリンに結合し、生物化学的な効果を発揮する必要がある。しかし、サイクロスポリンAは一般に組織への投与後中枢神経系へ入り込みにくく、それ故、もし血脳関門が無傷ならばCNSへ適用できる治療能力は低いものにすぎない。前記のUchinoら;Sullivanら参照。それ故、サイクロフィリン結合性化合物を用いることによって中枢神経系及び他の臓器を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するための安全で効果のある組成物及び方法論の必要性が存在している。これらの必要性は本発明が開発されるまで未解決のものであった。
【0009】
研究者たちは、また、HIVウイルスのGag蛋白に対するサイクロフィリンAの機能性会合に注目してきた[Thaliら,Nature,372:363−365(1994)]。これは新しい方向での医薬開発の取組みを得たものである(例えば、米国特許第5,767,069号明細書参照)。多くの研究者が、HIVライフサイクルを破壊するためにサイクロフィリンAとGagの間の相互作用をターゲットとする医薬の開発を模索している[Sternberg,BioWorld
Today 7:1(1996)]。
【発明の開示】
【0010】
発明の目的
本発明の焦点は、サイクロフィリン蛋白と相互作用し、親和性を有し、そして結合する非ペプチド性小分子化合物に合わされている。サイクロフィリンとCsAとが結合する相互作用の研究によって、本発明者らはサイクロフィリンと相互作用する多数の新規な小分子有機化合物を設計し、かつ確認し、それに基づいて本発明者らは同様な活性のある化合物の群を迅速に同定するスクリーニング方法を開発し、利用することができた。これらの化合物は、神経系の細胞の成長と再生に効果を示し、そしてこの細胞をそうでなければ死に至らせる化学的な障害から保護することが実験で明確に示された。これらの化合物は、神経学上の障害を含む各種の医療状態への治療、研究及び開発への応用を含む数多くの方法に用いることができる。
【0011】
この発明は、こうしてCyP蛋白と結合する化合物を提供するものである。この発明の化合物は、好ましくは、免疫系を抑制せず、そして、好ましくは、FKBPへの結合を含んでいない。すなわち、これらの化合物は500nMより大きいIC50でFKBPのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を抑制するものである。CyPへの結合を決定する多数の方法とこの結合をインビトロ及びインビボで利用するやり方の方法と用途が提供される。好ましい化合物は、神経細胞の成長を促進しあるいはそれに影響を与え、障害を受けあるいは病気になったニューロンを再生し、あるいはニューロンもしくは神経細胞の障害に続く死や変性から保護する機能を発揮する。さらに、本発明の態様は、ほかのCyP結合性化合物を同定しそして単離する方法や、この化合物のほかの用途に用いることができる。
【0012】
本発明はまた、これらの化合物をイムノフィリン蛋白と接触させることよりなる用途を含む数多くの用途を提供するものでもある。この方法は各種の変更を工夫することができる。特に、これらの化合物は、培養されているあるいは動物の体内の神経細胞の成長あるいは有害な刺激への抵抗力へ影響を与えるのに用いることができる。
発明の要約
【0013】
一つの態様では、本発明は、下記に示す式Iの化合物を提供するものである。
【化1】
【0014】
式中、Vは4、5又は6位に結合され、そしてC1−C4アルキルオ
キシ、C1−C4アルキル、Qで置換されていてもよいC2−C4アルケニルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アミノ又はC1−C4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル、C1−C4アルカノイル、Q置換C1−C6アルキル、アルケニル又はアルキニル、CO−W及び−(CH2)n−Wよりなる群から選ばれたものであり、
そこでは、WはQ、−Z’−(CH2)m−Q、−N=CH−(CH2)m−Q、COOCH3、COCH3、ヒドロキシル、メルカプチル、アミノ、ニトロ、ハロ、カルキボシ、トリフルオロメチル、又はアミノもしくはC1−C4アルコキシカルボニルアミノであり、
nとmは独立に0−4であり、
n’は0−3であり、
Z’はO、S、NH又はNRであり、
【0015】
そこでは、XとYは同一又は異なって、そして独立に、
【化2】
【0016】
そして、そこではYはさらに、Q、
【化3】
【0017】
もしくは、一もしくはいくつかの位置がQで置換され、そしてさらに一もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル、もしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、C1−C6連鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、
ZはOもしくはSであり、
そして、Rは独立に、
Q、
【0018】
もしくは、一もしくはいくつかの位置がQで置換され、そしてさらに一もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル、もしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、C1−C6連鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、そして一以上の炭素原子がO、N、NH、S、SO、もしくはSO2で置換されていてもよく、
【0019】
そして、そこでは、Qは飽和、部分飽和もしくは芳香族の単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、個々の環のサイズは5−6員環であり、もし存在するのであれば、O、N及びSよりなる群から独立に選ばれた1−4個の異種原子を如何なる化学的に安定な順序及び酸化状態で含んでおり、
【0020】
そして、Qは一もしくはいくつかの位置が、ハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、アリールがハロゲン化されそしてトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルキルチオ、オキソ、シアノ、カルボキシ、C1−C4アルキルもしくはアルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4)アルキルカルバモイルもしくはこれらの組合せでよく、
【0021】
但し、XとYが
【化4】
又は、これらの組合せであって、
n’が0で、
nが0で、
Vがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはQである場合には、
【0022】
RはQ又はQで置換されたC1−C3分岐もしくは直鎖アルキルではない。
【0023】
本発明のこの態様における好ましい化合物は5位がVで置換されたものである。好ましくは、Vは−(CH2)n−Z’−(CH2)m−Q
又はQ置換C1−C6直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニルである。
【0024】
好ましい化合物はさらに、n’が0であって、XとYが独立に、
【化5】
であるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0025】
本発明の化合物は式Iから選択して用いることができる。特定の化合物か出発して、R、X、Y、Z、Z’、Q、Vの個々の可変基とn、n’及びmの値のいずれも選択することができ、一方、一以上の他の可変基を変えることができる。例えば、式Iにおいて、Vを5位に結合させてこれを−(CH2)n−NH−(CH2)m−Qとし、この化合物のカブグループとして、少なくともQ基の一つがアミン結合を介して結合している、共通の1,3,5−置換パターンを有しているものを選択することができる。
【0026】
こうして求められたサブグループはいずれも、許されるXとYの組合せによって、そして、XとYが互いに似ておりあるいは異なることの要求によって、そして、例えばRがQであること、あるいはRがQ置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであること、そして、全てのQ置換基が同じでありあるいは異なっていることの要求によって、さらに化合物を別のサブグループに分けることができる。このプロセスは、これらの可変基のいずれかあるいはその組合せを用いることによって繰返すことができる。この方法では、当業者は本発明の範囲内の全ての関連化合物のグループを、あるいは個々の化合物であっても、選択しそして使用することができる。後で多くの例が示されるが、それらは単に可能な変更と修飾の範囲の代表例にすぎない。当業者は式Iの記述からだけでも多くの別の化合物を工夫することができる。
【0027】
この明細書における、一般的用語である“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”は、直鎖と分岐鎖の飽和又は不飽和基の両方を含んでいる。“アリールアミノカルボニル”などの用語における“アリール”は一般にフェニル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、フリル、イミダゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びチエニルを意味している。“アルキルオキシ”又は“アルコキシ”は、例えばメトキシやエトキシのような基を指しており、“アルコキシカルボニル”は、例えばメチルエステルやブチルエスエルのような基を指しており、“C1−C6アルキルカルバモイル”と“ジ(C1−C4)アルキルカルバモイル”は、例えばエチルカルバモイルやジエチルカルボモイルのようなアミド結合を経由して飽和又は不飽和の炭素鎖に結合していることを指しており、“C1−C4アルコキシカルボニルアミノ”は例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ(C4H9)−O−CO−NH−などの基を接しており、“アリールアミノカルボニル”はフェニルアミノカルボニル(C6H5)−NH−CO−のような基を指しており、“C1−C4アルカノイル”は、例えばホルミルやアセチルのような基を指しており、“C6アルキルアミノ”は、例えばヘキシルアミノのような基を指している。
【0028】
式Iの化合物は、医薬及び組織又は細胞培養への用途を含むいくつかの用途に塩又は誘導体として調製しあるいは処方してもよい。ここに用いられている本発明のCyP結合性化合物は薬剤として許容できる誘導体を含むことが定められている。“薬剤として許容できる誘導体”とは、本発明の化合物あるいは他のいかなる化合物の薬剤として許容できる塩、エステル、チオエステルあるいはこのエステル又はチオエステルの塩であって、動物又はヒトの患者への投与時に、この発明の化合物、又はCyPに結合する能力及び/又は病気の治療又は予防の有効性によって特徴づけられたその代謝産物あるいは残基を提供できるものを表わしている。本発明のこの態様の範囲内の病気の例を後で示す。本発明の化合物はまた、式Iの1以上の化合物よりなる組成物の一部であることができる。
【0029】
本発明の化合物は、異性体又はラセミ混合物として、あるいは光学的に純粋な化合物として製造することができる。この業界で知られている立体異性体の分離方法を、混合物に含まれる1以上の化合物の量を豊富にするために用いることもできる。本発明の組成物も同様に、立体異性体の混合物、1以上の立体異性体の混合物、又は1以上の立体異性体を豊富にしたものを含んでいてもよい。これらの形態は全てこの発明に明確に含まれており、そして特許請求の範囲に含まれるものであることが意図されている。
【0030】
式Iの好ましい化合物は、例えばCyPのペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼ酵素活性(PPIase)の測定可能な阻害によって検出されるCyPに選択的に結合するものである。“CyPに選択的に結合する”とは、その化合物がFKBPに対し有意な結合親和性を有しておらず、及び/又はFKBPへの結合に関係する生物学的な活性を有していないことを意味する。例えば、FKBPに対するIC50は500nM以上である。当業者はCyPとFKBPにおけるロタマーゼ阻害の検出方法をよく知っている。さらに、CyPへの結合を検出する多数の方法を後述する。
【0031】
式Iから容易に明らかであるように、少なくとも2つの炭素環又は複素環基が直鎖又は分岐鎖の組合せによって中央の三置換フェニル環に結合しているという共通の置換パターンが存在する。この共通のパターンは、以前に他のイムノフィリン結合性化合物や医薬の同定で取られたアプローチとは異なっている。例えば、Holtら(Bioorg.Med.Chem.Letters,4:315−320(1994))はFKBKに結合する基本構造を含むものとしてピペコレートや1−(1,2−ジオキソ)2−カルボキシレートピペリジンについて論じている。同様に、本発明者らの以前の研究では、FKBPに結合する構造を含むものとして、1−(1,2−ジオキソ)2−ピロリジンの関連性を確立した(Steinerら,PNAS94:2019−2024(1997))。多分、これらの構造はペプチジルプロリルイソメラーゼ(PPIase)活性に対する自然の基質である蛋白のプロリン含有フラグメントに似せたものである。蛋白では、アミノ酸のプロリンが1,2−置換ピロリジン構造に相当する。以前の研究では一般はこの構造が組込まれていた。しかしながら、式Iは1,2−置換ピロリジン構造に対応していない。さらに、ここに示す如く、この式の化合物は重要な生物活性そして生化学作用を有している。
【0032】
研究の主体は、本発明の化合物が従来の研究とさらに隔たりのあるサイクロスポリンA、FK−506及びラパマイシンの類縁体に関するものであった。(例えば、米国特許第5,767,069号、第5,284,826号、第4,703,033号、及び第5,122,511号各明細書参照。)これらの類縁体は一般に環状ペプチド構造を有している。
【0033】
別の態様では、本発明は、非ペプチド性化合物をサイクロフィリン型イムノフィリンに結合させる方法に関する。一方、本発明は、この理論に縛られるものではなく、結合がPPIase阻害剤のインビボでの免疫抑制と神経栄養の活性における活性剤であると考えられる“イムノフィリン:医薬”複合体をもたらすという仮説に立っている(Hamilton及びSteiner,J.of Med. Chem.41:5119−5143(1998);Gold,Mol.Neurobiol.15:285−306(1997))。この複合体がこれらのPPIase阻害剤の治療作用のいずれかあるいは全てに働くか否かは、イムノフィリン:医薬相互作用へ向けられた焦点が多数の新しい医薬組成物の発見につながるか否かにかかっている。従って、式Iのような化合物を用いてイムノフィリン:化合物複合体あるいはCyP:化合物複合体を生み出す方法はこの発明の重要な態様をもたらす。この態様は、例えばこの化合物もしくは1以上の本発明の化合物よりなる混合物又は1以上の本発明の化合物よりなる薬剤組成物を培養物内の細胞あるいは動物に投与する方法に利用できる。
【0034】
一方、このイムノフィリン:化合物複合体は培養細胞にインビボ及びインビトロでの有益な効果を有しており、この化合物をイムノフィリンに結合させる多くの他の用途がある。例えば、この化合物を担持したアフィニティークロマトグラフィーのカラムやマトリックスはCyPと反応し、CyPを含む細胞や組織の抽出物はこのカラムやマトリックスを通過するであろうことから、さらに、インビトロでの結合実験を、細胞のない環境でのイムノフィリン複合体と相互作用する細胞成分の同定や精製に用いることができる。
【0035】
こうして、本発明はまた、イムノフィリン:化合物又はCyP:化合物複合体自身はもとより、これらの複合体を形成する方法を提供するものでもある。これらの複合体を形成するには、該化合物をインビボで、細胞又は組織培養で、あるいは無細胞製剤中で、イムノフィリン又はCyP蛋白と接触させればよい。好ましい態様では、この化合物をCyPA,B,C,D又は−40の1以上のようなヒトCyP蛋白と接触させる。このCyP蛋白は、天然の細胞もしくは生物、リコンビナントDNAを経由して製造され、導入された遺伝子物質を含む他の操作によって製造され、あるいは合成手段で製造されたものでよい。さらに、イムノフィリンリガンドに結合する機能を有するイムノフィリン領域を有するキメラ蛋白もまた蛋白:化合物複合体を形成させるのに使用することができる。このCyP:化合物、イムノフィリン:化合物又は蛋白:化合物複合体は不可逆的である必要はない。
【0036】
化合物のCyPへの結合は、PPIase阻害アッセイ、アフィニティークロマトグラフィー、インビボでのニューロン保護又はニューロン再生活性アッセイ、インビトロでの神経栄養活性アッセイ、又は後述する、実施例に、あるいは引用した参考文献に記載された、神経系の神経細胞あるいは細胞での何らかの活性による、等を含む多くの手段で検出することができる。
【0037】
この発明はまた、式Iの少なくとも1つの化合物よりなる組成物を提供する。この組成物は、薬剤として許容できる1以上の基剤、賦形剤又は希釈剤を含んでいてもよい。これらの組成物、又は化合物自身、又は上記の化合物あるいは組成物の混合物は動物に投与することができる。投与は、この化合物を動物の内部でCyPと接触させる方法でよい。当業者が認識している各種のルートでの投与が可能である。このルートの例は後に詳細な記述がある。
【0038】
式Iの化合物、又はそれらを含む組成物は、神経細胞を再生し、神経突起の派生を促進し、そしてそうでなければ損傷を生じる処理や状態から神経を保護する機能を発揮することができる。こうして、本発明の化合物と組成物は、ヒトを含む動物の神経性状態の診断、治療、緩和、治療あるいは予防に、そして、神経変性剤にさらされているあるいは神経系細胞が損傷を受けている動物(ヒトを含む)に有用である。このような状態や疾患は、ヒトを含む動物に存在しているときには、神経変性疾患、神経障害患者、神経血管疾患、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷性損傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝もしくは遺伝性代謝障害又は中枢もしくは末梢神経の毒素誘発性もしくは栄養関連疾患でありうる。ヒトに存在している場合には、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチンソン病、小脳性失調症又は、例えばオリープ橋小脳変性疾患、線条体黒質変性疾患、進行性核上麻痺、シャイードレーガー症候群、脊髄小脳変性疾患及び皮質基底変性疾患を含む多系統萎縮症でありうる。脱髄疾患は、例えば、多発性硬化症、ギラニーバレー症候群又は慢性炎症性脱髄多発性根神経症であることができる。神経血管疾患は、例えば、全脳虚血症、脊髄虚血症、虚血性発作、心原性脳塞検症、出血性発作、小窩性梗塞、多発性梗塞による痴呆を含む多発性梗塞症候群あるいは中枢神経系の虚血症あるいは虚血症 /再灌流傷害に基づくいかなる疾患であることができる。中枢又は末梢神経系の外傷性損傷が、例えば震盪、挫傷、びまん性軸索症、浮腫、及び頭蓋脳又は脊髄の外傷に関連する血腫、又は、末梢神経もしくは叢の裂傷、圧迫、引伸し、もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷であることができ、さらに手術例えば前立腺の手術中に起こる神経の損傷が含まれる。神経障害疾患は、糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、治療関連の神経障害、例えばフェニトイン、スーラミン、タキソール、サリドマイド、ビンクリスチン又はビンブラスチンによるもの、又は感染症関連の神経障害/脳障害、例えばHIV、ルベラウイルス、イプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、トキソプラズマ症、プリオン感染症に関連する脳障害等であることができる。代謝障害は、例えばてんかん重積持続状態、低血糖による昏睡又はウイルソン病であることができる。
【0039】
次の詳細な記述は本発明の範囲を制限するものではなく、与えられた全ての実施態様及び実施例は単に本発明を説明しているに過ぎないものである。本発明のさらなる態様は、この開示全体と、明細書を通じて及びその末尾に引用され、表にされた、あるいは当業者の知っている参考文献の組合せから工夫することができる。引用され、表にされた参考文献は全て本発明のさらなる態様をつくりそして用いるのにそれらの全体を利用することができる。
【実施態様の詳細な説明】
【0040】
当業者は、ここで論じられる公知の技術あるいはそれと同等の技術の詳細な説明を一般文献の原文に求めることができる。これらの原文には、Current Protocols in Molecular Biology [Ausubel,ら,eds.,
John Wiley & Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版]、Current Protocols in Immunology [Coliganら, eds., John Wiley and Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版],and Current Protocols in Pharmacology [Ennaら,eds., John Wiley & Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版],例えば、それら全体のなかに特に参考文献として組込まれているものが含まれる。これらの原文もまた、本発明の態様をつくり、用いるのに参照することができる。
【0041】
前述のように、サイクロスポリンAはCyPと結合することが明らかにされた最初の化合物である。サイクロスポリンAの環状構造に基づいて、多くの大きな、通常は環状のペプチドがCyPに結合する免疫抑制化合物として開発された。今や、本発明者らは神経細胞においてCyPに結合する活性を有する非ペプチドクラスの化合物を見出した。次の化合物はそれらのテストを行った代表的なものである。
【0042】
【化6】
【0043】
【化7】
【0044】
【化8】
【0045】
【化9】
【0046】
【化10】
【0047】
【化11】
【0048】
【化12】
【0049】
【化13】
【0050】
【化14】
【0051】
【化15】
【0052】
【化16】
【0053】
【化17】
【0054】
【化18】
【0055】
本発明の化合物の作製
本発明の化合物は多くの合成経路によって作製することができる。以下の実施例は反応体系I−XIと個々の化合物の調製を詳細に説明するものである。しかしながら、当業者は、この実施例や反応体系における工程、反応物、反応条件を変更することによって、本発明の化合物の多数の例に到達することができる。さらに、特定の立体異性体や混合物を所望であれば、それに従ってこの作製体系における出発物質及び/又は反応物を選択して用いることができる。その代わりにあるいはそれに加えて、特定の中間体をクロマトグラフィーもしくは酵素的方法、又は反応条件の操作もしくは選択的な晶析によって精製しあるいは豊富として最終産物又は混合物を得ることができる。当業者は、所望の立体異性体又は混合物を選択的に生成させあるいは豊富化する沢山の方法をよく知っている。中間体を含む実施例の化合物は全て明らかに本発明の化合物に含まれるものであり、そして、本発明の方法に使用することができるものである。
【0056】
この発明の化合物として有用な合成中間体の具体例には、化合物例10の調製に用いられるN−(3−アミノ−5{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド;化合物例14の調製に用いられるN−(5−(2−アザ−3−ナフチルプロピ−2−エニル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;化合物例23−25の調製に用いられる(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;化合物例15の調製に用いられる1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルヒドラジン;並びに化合物例8の合成に用いられる3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸;3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸、及び3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライドが含まれる。
【0057】
本発明の化合物は塩あるいは誘導体として作製してもよい。この分野では各種の塩と誘導体が知られており、制限なく選択しうるものには、酸塩:酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、略酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコエナント酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、メシレート、ジメシレート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウンデカン酸塩を含む。塩基の塩には、アミン塩、アンモニウム塩、ナトリウムや、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩やN−メチル−D−グルコサミン等の有機塩基との塩、アルギニンやリジン等のアミノ酸との塩を含むことができる。化合物の窒素含有基は、アルキルハライド、例えば塩化、臭化又はヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等、ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩等、長鎖ハライド、例えば、塩化、臭化又はヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル又はステアリル、アラルキルハライド、例えば臭化、塩化又はヨウ化ベンジル及びフェネチル等のような試薬で4級化することができる。当業者は如何なる塩あるいは誘導体を作製し試験する方法をよく知っている。(例えば、ここで特に参考文献として取入れられているRemington‘s Pharmacentical Sciences,Mack Yublishing Co.,Easton,PA,第18版参照)
【0058】
ニューロン又は神経系細胞での活性
一般に、特定の化合物の神経系での活性は、神経突起の派生促進、化学処理による損傷からニューロンの保護、ニューロン又はニューロン細胞の成長促進、神経系又は再生ニューロンと関連する、失われあるいは損傷を受けた運動、機能あるいは認識能力の回復能力をアッセイすることで同定できる。これらの活性は、前述の神経状態、細胞及び視神経の傷害、聴神経障害及び前立腺手術中の神経損傷に関連する勃起機能不全を限定されることなく含む人間の多くの病状を治療し,診断し、予測するのに有用でありうる。
【0059】
沢山の動物モデルアッセイと細胞培養アッセイが開発され、上記のヒトの病気を含む病気の治療への医療関連に利用することができる。次の引例の各々がこれらのアッセイの情報源として用いることができ、そして、それらは全てこの目的のためにそれらの全体が参考資料としてここに特に組入れられている:スタイナーら,PNAS94:2019−2024(1997);ハミルトンら,Bioorgan.Med.Chem.Lett.7:1785−1790(1997);マックマホンら,Curr.Opin.Neurobiol.5:616−624(1995);ガッシュら,Nature 380:252−255(1996);ゲーラッハら,Eur.J.Pharmacol.−Mol.Pharmacol.208:273−286(1991);アプフェルら,Brain Res.634:7−12(1994);ワングら,J.Pharmacol.Exp.Therap.282:1084−1093(1997);ホッファーら,J.Neural Transm.[Suppl.]49:1−10(1997);リヨンら,PNAS 91:3191−3195(1994);ヨシモト及びシースジョー,Brain Res.,839,pp.283−91(1999);コンドーら,Naurochem Res.,24.,pp.9−13(1999);フリーベルグら,J Neurosci.,18,pp.5151−9(1998);ケリバンら,Exp Neurol.,2000 Fev;161,631−7(2000).
【0060】
ニューロン活性を検出する好ましい方法には、例えば化合物のグルタメート神経毒に基づく処理を保護する能力を調べる、例えば脊髄の有機典型薄片培養などのニューロン保護アッセイブ含まれる。脊髄神経節(DRG)の感覚ニューロン培養もまた神経突起の派生をアルセイする神経栄養アッセイでありうる。
【0061】
培養細胞は本発明の化合物で処理してから新しい神経突起ファイバーの存在のアッセイがなされる。この化合物は、新たに分離したラット肝臓のミトコンドリアのミトコンドリア膨脹の大きな振幅を分光測光法で測定することにより、ミトコンドリア透過性の変化を阻止する該化合物の能力を調べることもできる[ブロエケマイヤーら,J.Biol.Chem.264:7826−7830(1989)]。
【0062】
本発明の化合物はさらに、神経変性障害の普通のマウスモデルを使って、そのインビボでの力価と効能をアッセイすることもできる。マウスは、本発明の化合物で例えば経口あるいは皮下注射で処理し、次いで、MPTP処理が行われる。MPTP(N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)は、前脳突起はもとより中脳前部のドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する浸透性神経毒である。当業者は、この発明の化合物で処理された、MPTP障害マウスの中脳−前脳突起の完全無欠性を評価する方法をよく知っており、そして、神経繊維、神経末端あるいは中脳前部のドーパミン作動性細胞体の相対的保存は、本発明の化合物の相対的な神経保護能力の指標となるものであろう。ここで説明するアッセイでは、免疫組織化学が神経突起、末端及び細胞体を視覚化し定量することを援助することができる。
【0063】
本発明の化合物はまた、組織あるいは細胞培養の確立あるいは維持の促進に用いることもできる。ニューロン細胞成長の促進への使用と同様に、この化合物はまた、一次の、形質転換されたあるいは確立された細胞培養に添加することもできる。特にニューロン細胞の場合には、この化合物は、細胞の培養物中での成長を誘発しそして培養生存期間を延長することができる。
【0064】
CyPへの結合とその他の用途
この化合物のサイクロフィリンへの親和性を評価する認められた方法はロタマーゼ阻害アッセイである。この目的で、次の参考文献が特に言及され、そして、ロタマーゼ阻害アッセイを組立てるのに利用することができる:フィッシャーら,Biomed.Biochem.Acta 43:1101−1112(1984);コフロンら,Biochem.30:6127−6134(1991);コフロンら,J.Am.Chem.Soc.114:2670−2675(1992);ハリソンら,Biochem.29:3813−3816(1990);ラングら,Nature 329:268−270(1987);マッケら,Biochem.31:7848−7854(1992);ションブルンナーら,J.Biol.Chem.266:3630−3635(1991);ヒュースら,J.Am.Chem.Soc.112:6745−6747(1990);とジャスティスら,Biochem.Biophys.Res.Commun.171:445−450(1990)。
【0065】
この化合物の別の用途も、CyP結合と関連するものであってもなくてもよいが、本発明の方法に含まれる。例えば、この化合物は、毛髪の成長と脱毛の遅延又は阻止に有用である。ヒトの単発の毛髪卵胞退行あるいはヒトの化学療法誘発脱毛に似ているねずみのモデルにおいては、CsAの局所塗布によって毛髪成長が誘発され、維持されることが見出され、そして、CsAの局所又は全身塗布によって、癌の化学療法剤によって引き起こされる脱毛から保護されることが見出された(例えば、マウラーら,An.J.Pathol.150(4):1433−41(1997);パウスら,Am.J.Pathol.144,719−34(1994)参照)。CsAによる毛髪成長の開始は免疫抑制とは関係がないことが推測された(イワブチら,J.Dermatol.Sci.9,64−69(1995))。本発明の化合物は、ドキソルビシン、カルボプラチン、シスプラチン、サイクロホスファミド、ダクチノマイシン、エトポサイド、ヘキサメタメラミン、アイホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、プレオマイシン、5−フルオロウラシル、及び癌の治療に有用な他の薬剤で治療されている患者の脱毛を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに、上記の化学療法剤の一つ又は組合せに基づいて脱毛した患者の毛髪の成長を促進するのに有用である。本発明の化合物はさらに、放射線治療を受けている患者、及び円形脱毛症、雄性脱毛症/男性型脱毛症、毛髪成長期の臭気、抜毛癖、牽引脱毛、毛髪・休止期の臭気に罹っている患者の脱毛の防止と毛髪・成長の促進、並びにメトトレキセート、非ステロイド性抗炎症剤、又はベーターブロッカーのような医薬によって誘起される脱毛の防止にも有用である。
【0066】
これらの目的のために、化合物は薬剤又は化粧品組成物の一部として、単独で、本発明の他の化合物と組合せて、他の毛髪成長促進もしくは脱毛防止剤と組合せて、又は一もしくはいくつかの他の活性剤、例えば抗生物質、ふけ症防止剤及び抗炎症剤と組合せて投与することができる。
【0067】
本発明の化合物はまた、ミトコンドリア障害、代謝障害、糖尿病、失明の治療又は影響を支えるのにも有用である。ミトコンドリアは、低酸素症、虚血症、及び化学毒性での細胞死の重要な媒介者として増加が認識されている。ミトコンドリアの経膜ポテンシャルの破壊が細胞死(例えば、活性酸素種あるいはマクレオゾーム間のDNA分裂“はしご化”)の他の特徴が検出されるようになる前に観察される。これは、細胞死を誘起する沢山の異なるモデル、例えば、培養交感ニューロンのNGF欠乏状態、デキサメタゾン誘発リンパ球壊死、プログラムされたリンパ球死、T細胞ハイブリドーマの活性化誘発プログラム化細胞死、及びリンパ腫細胞の腫瘍壊死因子誘発死などに適用される[マルチェティ,P.ら,J.Exp.Med.184,1996,1155−1160]。細胞死前状態の細胞におけるミトコンドリア経膜ボテンシャルの破壊は、内部ミトコンドリア膜の水分子溶質に対する透過性を増大させる非特異高伝導性チャンネル、すなわちミトコンドリア透過性トランジション孔の形成に寄与する。ミトコンドリア内イオンの放出の確保、溶質の流出、酸化性リン酸化の脱共役、及び代謝中間体の喪失は、ミトコンドリア膨張の大きな振幅と細胞エネルギー貯蔵の涸渇を伴う[例えば、レマスターズ,J.Jら,Mol.cell.Biochem.174(1997)159−165参照]。重要なことは、CsAと非免疫抑制ペプチドCsA類縁体がポアの伝導性を強力にブロックし、ミトコンドリアの透過性変化の開始を阻害することが開示されていることである[ブロエケマイヤー,K.M.ら,J.Biol.Chem.264(1989)7826−7830;ザムザミ,Mら,FEBS Lett.384(1996)53−7]。ミトコンドリア透過性トランジション孔は、虚血症/再灌流傷害などで起こるカルシウム過負荷状態で形成され、CsA及び/又は非免疫抑制ペプチドCsA類縁体の投与が、この透過性トランジション孔のブロックによって、脳発作[Matsumoto,Sら,J.Cereb.Blood Flow Metab.19(1999)736−41]、心臓虚血症[グリフィス,E.J.及びハレストラップ,A.P.,J.Mol.Cell Cardiol.25(1993)1461−1469]、及び肝臓虚血症/再灌流傷害[レデューク,N.ら,Biochem.J.336(1998)501−6]の実験モデルで有意に保護することが見出された。本発明の化合物は、ミトコンドリア透過性トランジション孔のブロッキング、インビトロ及びインビボの両方での酸化ストレス、カルシウム透負荷、興奮毒性又は低血糖傷害で起こる細胞内でのミトコンドリア代謝の破壊の抑制、ミトコンドリア膨張の抑制、腫瘍壊死因子などのシグナル分子を通じてのプログラムされた細胞死の生理学的誘発あるは低酸素症、低血糖症、興奮性発作あるいはカルシウム過負荷に続く哺乳動物細胞のエネルギー代謝破壊と細胞死のインビボとインビトロの両方での抑制に有用である。本発明の化合物は大規模/営業規模での細胞培養において細胞死を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに腸間膜梗塞、結腸虚血症、肝臓梗塞もしくは虚血症/再灌流傷害、腎臓梗塞、脾臓梗塞、又は心臓虚血症もしくは例えば狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞などに関連する虚血症/再灌流傷害などの虚血傷害又は虚血症/再灌流傷害の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防に有用である。本発明の化合物の用途には、さらにライ症候群、眼疾患、例えば緑内障、虚血性又は欠管性網膜症、光受容体細胞層の退化など、の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防への適用が含まれる。本発明はまた、式Iの化合物を臓器に接触させることよりなる臓器移植手術に用いられる臓器の組織損傷を防止しあるいは減少させる方法も提供するものである。
【0068】
CsA及びその非免疫抑制ペプチド類縁体はまた、クリプトスポリジウム・パルバム、プラスモジウム・ファルシパラム、プラスモジウム・ビバックス、シストゾーマ種、及びトキソプラズマ・ゴンディイなどの病原性原生動物の寄生虫の成長を強力に抑制することも見出された[パーキンスら,Antimicrob.Agents Chemother.42:843−848(1998)]、抗原生動物活性は免疫抑制あるいはPPIase抑制活性とは関係がないように思われるが[ベルら,Biochem,Pharmacol.48:495−503(1994):カタブら,Exp.Parasitol.90:103−109(1998)]、CsA又はその非免疫抑制類縁体と複合体を形成する原生動物のサイクロフィリンはペプチド性サイクロフィリンリガンドの抗寄生虫効果を仲介する役割を発揮することが提示された[ベリマン及びフェアラム,Biochem.J.334:437−445(1998)]。CyAとその非免疫抑制類縁体もまた、それらの免疫抑制活性及びプラスモジウムに対する活性と関係なくフィラリア寄生虫の再生をインビボで強力に抑制し[ザーナー及びシュルセイス,J.Helminthol.61:282−90(1987)]、そして、直接駆虫効果を発揮することが示された[マクラウチランら,Parasitology 121:661−70(2000)]。
【0069】
本発明の化合物はまた、ヒトを含む動物の病原性原生動物又は寄生虫の感染を診断し、治癒させ、緩和し、治療し、あるいは予防するのに有用である。ヒトでは、この化合物は、例えばマラリア、回旋糸状虫症、リンパ腺糸状虫症、腸腺虫感染、サナダムシ感染、蟯虫感染、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、及び住血吸虫の病状の治療への適用が見出される。
【0070】
本発明の化合物はまた、HIVウイルスのウイルス複製プロセスに影響を与えるのに有用である。HIVウイルスの感染力は、ウイルスのGag蛋白カプシド複合体の宿主サイクロフィリンAとの相互作用に決定的に依存していると信じられている。[ストレブロウら,Virology 1998:245,197−202;リーら,J.Med.Chem.2000:43,1770−9]。この発明の化合物は、ヒト宿主CyPAのHIV−1Gag蛋白との相互作用を抑制しあるいは破壊して、HIV−1ウイルスの感染力を減少させあるいは除去し、ヒトのHIV−1ウイルスの感染を治療しあるいは予防し、そして、HIV−1感染関連の後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療しあるいは予防する機能を発揮することができる。この発明の化合物はさらに、HIV−1以外のヒト免疫不全ウイルスの種族の感染及び他の病原性ウイルス、例えばインフルエンザウイルスによる感染を診断し、治療し、治癒し、緩和しあるいは予防するのにも有用である。
【0071】
製剤処方と投与ルート
本発明の化合物は、各種の神経性の、虚血性のそして炎症性の疾患を治療し予防するための、そして、各種のインビドロそして細胞培養処理のための薬剤組成物に有用である。この化合物はまた、HIV感染の予防と治療、毛髪成長促進、免疫抑制、ミトコンドリア障害、神経組織の外傷性傷害あるいは網膜及び視神経損傷関連状態のための薬剤組成物にも有用である。本発明の化合物は、前述のように、塩又は誘導体として作製してもよい。
【0072】
本発明の化合物は、それ自身で、あるいは適当な基剤又は賦形剤を混合した薬剤組成物にして、各種の病状を治療しあるいは改善する投与量を動物又はヒトに投与することができる。本発明による化合物は、充分な安定性、効能、選択性、溶解性及び安全な入手可能性を有していて、中枢神経系、末梢神経及び他の臓器の病気、傷害及び他の異常状態あるいは発作を治療するのに有効である。治療に有効な投与量とは、神経もしくはニューロン細胞の活性に影響を及ぼし、細胞もしくは生物に検出できる変化を生じさせ、又はヒトもしくは他の哺乳動物の障害を治療するのに充分な化合物の量を意味する。本発明との関係で使用される各種の文法上の形態での“治療”の語は、病状、病気の進行、傷害、創傷、虚血症、病原体(例えば細菌、原生動物、寄生虫、かび、ウイルス、ウイロイド及び/又はプリオン)、外科処置又は他の異常なもくしは損傷状態(これらは全て、当業者にそのように理解されるので、まとめて“障害”という。)の心身に有害な作用を予防し、治療し、逆転させ、弱め、緩和し、極小化し、抑制し、改善し、あるいは停止させることを意味する。本発明による化合物の“治療に有効な量”とは、有効な治療を達成することができる量であり、この量は当業者による現在の教示に従って決定することができる。
【0073】
本発明の方法は、(i) 式Iの化合物の投与であって、そこではこの化合物はそれ自身目的とする医療状態の治療に有効であるか、(ii) 式Iの化合物のプロドラッグの投与であって、そこではこのプロドラッグが投与後に式Iの化合物に代謝変換しうるものであるか、(iii) 式の化合物の投与であって、そこではこの化合物は投与後に代謝産物に代謝変換しうるものであって、この代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であるか、あるいは(iv) 式Iの化合物の代謝産物の投与であって、そこではこの代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であることよりなる。こうして、本発明の方法における式Iの化合物の使用は明らかにこの化合物自身の使用ばかりでなくこの節で論じたii,iii及びivの態様も含んでおり、この状態は全て明らかに次のクレームの範囲内であることが意図されている。
【0074】
治療に有効な投与量は、単独で投与してもよく、あるいは他の治療と組合せた補助的な治療として投与してもよい。この用途の化合物の処方と投与の技術はRemington’s Pharmacentical Sciences,Mack Publishing co.,Easton,PA,第18版(1990)に見出すことができる。
【0075】
投与の適当なルートには、例えば、経口、直腸、経粘膜、頬又は小腸投与、筋肉、皮下、髄内注射を含む非経口投与、鞘内、直接心室内、静脈、腹膜内、鼻腔内、又は眼球内注射、そして必要により、デポー又は徐放性構成が含まれる。さらに、本発明の薬剤を、目的とする医薬送込みシステム、例えば抗体で被覆したリポゾームで投与してもよい。このリポゾームは、適当な抗原を発現している細胞をターゲットとし、選択的に取り入れられるであろう。
【0076】
本発明の薬剤組成物は、それ自身公知の方法、例えば、常法の混合、溶解、乳化、カプセル化、閉込、あるいは凍結乾燥工程で製造することができる。本発明によって使用される薬剤組成物は、活性化合物を薬剤として利用しうるようにする製剤化を容易にする賦形剤、助剤などの生理学的に受容できる1以上の基剤を用いて常法で処方することができる。
【0077】
注射用には、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性のあるバッファー、例えばハンク液、リンゲル液あるいは生理食塩バッファーなどで調製することができる。経粘膜又は頬投与用には、バリヤーを透過しうる適当な浸透剤を調製に用いることができる。この浸透剤は当業界で公知である。
【0078】
経口投与用には、この活性化合物に薬剤として許容できる業界でよく知られている基剤を組合せることによって容易に調製できる。この基剤によって、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、カプセル、液、速溶性剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液にしうる。本発明の化合物の経口用薬剤調製物は、固形の賦形剤を用い、得られた混合物は粉砕してもよく、そして、所望により適当な助剤を加えてからこの粒体混合物を加工して錠剤にすることによって得ることができる。賦形剤の適当なものは、特に、乳糖、蔗糖、マニトール、あるいはソルビトールを含む糖などの増量剤、トウモロコシ、デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩等のセルロース調製物及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)である。
【0079】
一般に、薬剤組成物はまた、適当な固形又はゲル状の基剤又は賦形剤よりなるものであってもよい。この基剤又は賦形剤の例には、特に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。必要ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩、又は沢山の他の崩壊剤(例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版(1990)参照)などの崩壊剤を加えることができる。
【0080】
吸入による投与用には、本発明による用途のための化合物を、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、加圧空気、あるいは他の適当なガスや混合物などを使用した加圧パック又は噴霧器からエアーゾル噴霧の形で投与するのが簡便である。加圧エアーゾルの場合には、弁を設けて計量された量を送り込むことによって投与量を定めることができる。吸入器や吹入器で用いられるゼラチンなどのカブセルやカートリッジは、化合物と乳糖やデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末混合物を含ませて処方することができる。
【0081】
化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射や連続注入等用に処方することもできる。非経口投与用の薬剤処方には、水溶性の形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁液として調製してもよい。適当な親油性溶媒又はべヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルやトリグリセライドなどの脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注入懸濁液には、懸濁液の粘性を増す物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ソルビトール、あるいはデキストランなどを含むことができる。この懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液を調製させる適当な安定剤を含むこともできる。代わりに、活性成分は、使用前に適当なべヒクル例えばパイロジェンのない滅菌水で復元するための粉末形態のものであってもよい。
【0082】
化合物はまた、例えばココアバターや他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む坐薬などの直腸組成物に処方してもよい。以前に述べた処方に加えて、この化合物はまた、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間にわたって作用する処方は移植(例えば皮下あるいは筋肉内に)あるいは筋肉注入によって投与することができる。こうして、例えば、化合物は適当なポリマー又は疎水性物質(例えば受容可能なオイルでの乳濁液として)あるいはイオン交換樹脂と、あるいは例えばやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として、処方することができる。
【0083】
本発明の化合物は、さらに、水性、アルコール性、水性/アルコール性もしくは油性溶液、水相中脂肪相(O/W)又は逆(W/O)の分散液で得られた、ローションもしくは乳清型分散液又はミルク型の液体もしくは半液体の硬度を有する乳濁液、マイクロカプセルもしくは微粒子の水性もしくは無水のゲル、フォーム又はクリーム型の柔かい硬度の懸濁液又は乳濁液、あるいはイオン及び/又は非イオン型の小胞分散液の形態で皮フに局所塗布する薬剤又は化粧品組成物に処方することもでき、あるいはさらに加圧噴射剤よりなるエアーゾルの形態で投与することもできる。本発明の化合物はまた、毛髪ケア用、特に、シャンプー、毛髪をセットするローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、毛染組成物(特に酸化染剤)、それらはカラー強化シャンプー、毛髪再構築ローション、パーマネントウェーブ組成物等であってもよい、の各種の組成物に処方することもできる。本発明の化合物よりなる薬剤又は化粧品組成物はまた、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、香料、増量剤、遮蔽剤、脱臭剤、着色剤などの化粧品分野で通常の添加剤やアジェバントを含むことができる。これらの異なる添加剤及びアジェバントの量は化粧品分野で用いられている一般的な量と範囲であり、例えば組成物全重量の0.01%―20%、好ましくは0.1%−10%、より好ましくは0.5%−5%である。本発明の1つあるいはいくつかの化合物に加えて、局所塗布用組成物はさらに、この業界で毛髪の成長を促進しあるいは脱毛を予防もしくは遅らせることが既に知られている薬剤、例えば、特に限定されないが、トコフェロールニコチネート、ベンジルニコチネート又は2,4−ジアミノー6−ピペリジノピリミジン3−オキシドをさらに含むことができ、あるいは、他の活性剤、例えば抗菌剤、抗寄生虫剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗痒疹剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、ふけ症防止剤、抗坐瘡剤を含むこともできる。本発明による化粧品又は薬剤組成物は個々の頭皮及び皮フの脱毛部位に局所的に塗布することができ、それは長時間接触を維持してもよくあるいはすすぎ落としてもよい。例えば、本発明の少なくとも1つの化合物の有効量を含む組成物を夕方に塗布し、一夜この組成物を接触させ、そして任意で朝シャンプーすることもできる。これらの塗布は各個体によって1ヶ月あるいは多数ヶ月間毎日繰返すことができる。
【0084】
リポソームと乳濁液は疎水性医薬を送り込むためのべヒクル又はキャリヤーの周知例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶剤もまた用いることができる。さらに、この化合物は徐放性システム、例えば治療剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどを用いて送り込むこともできる。各種の徐放性物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カブセルは、その化学的性質により化合物を数週間から100日以上までの間放出しうる。治療剤の化学的性質と生物学的安定性により,安定化のための手段をさらに用いることができる。
【0085】
本発明における用途に適する薬剤組成物は、活性成分を、その意図する目的を達成し、治療の利益をもたらし、あるいは細胞、組織もしくは臓器の機能に検出できる変化をもたらすのに有効な量を含む組成物を含んでいる。より具体的には、治療に有効な量とは、治療される患者の症状の進行を阻止しあるいは症状を緩和するのに有効な量を意味する。この有効な量の認定は、当業者の能力、特にここでの詳細な開示に照らしての範囲内で充分である。
【0086】
この化合物あるいは組成物の毒性と治療の効きめは、細胞培養あるいは実験動物の標準の薬剤、薬、理学及び毒物学上の方法で決定することができる。例えば、LD50(個体数の50%の致死投与量)及びED50(個体数の50%の治療有効投与量)を決定する沢山の方法が存在している。この毒性と治療効果の投与量の比率はLD50とED50との比で表わされる治療指数である。化合物と組成物は高い治療指数を発揮するものが好ましい。細胞培養アッセイあるいは動物研究から得られるデータはヒトに用いる投与量の範囲を定めるのに用いることができる。[例えば、フィングルら,in The Pharmacological Basis of Therapeutics,ch.1 p.1(1975)参照]
【0087】
本発明の化合物は、1回投与、多数回投与あるいは連続注入で投与できる。この化合物は、好ましくは非ペプチド性で、易拡散性でそして比較的安定なので、連続注入に充分に適合させることができる。
【0088】
活性成分の約0.1mgから約10,000mgの桁の投与レベルを前記の症状の治療に有用であり、約0.1mgから約1,000mgが好ましいレベルである。特定の患者への具体的な投与レベル、すなわち治療に有効な量は、用いられる具体的な化合物の活性及びその医薬作用部位の生物学的利用可能性、年令、体重、一般的な健康度、患者の性と食事、投与時期、排泄率、薬の組合せ、治療される具体的病気の重さ、並びに投与の形態を含む各種の因子に基いて変わる。一般的には、インビトロでの投与結果から、患者への投与の適当な量のガイダンスがもたらされる。動物モデルでの研究もまた有益である。適当な投与レベルの決定するためにどうするかは当業者から入手できる。
【0089】
ある化合物は凍結乾燥の形態で投与することができる。この場合、1−1000mgの本発明の化合物をマニトールやリン酸ナトリウム等の基剤やバッファーとともに個々のバイアルに入れて凍結乾燥すればよい。この化合物は投与前に、バイアル内で靜菌水で復元できる。
【0090】
全身又は局部的虚血症に基づく神経障害の治療では、本発明の化合物は、少なくとも1日に1−6回、経口、直腸、非経口又は局所投与することが好ましく、これは初期の高濃度でのボーラス投与に続いて実施しうるものである。
【0091】
本発明の化合物、方法及び用途のために、医薬の送込みの時期と順序を規制する如何なる投与方式も治療を有効にするのに必要なように用い、繰返すことができる。この方式には、他の治療剤での前治療及び/又は併用投与を含んでいてもよい。
【実施例】
【0092】
本発明の実施例化合物を製造する合成ルート
実施例1
化合物例2,3,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,32,37,38,41,42及び43の合成
化合物例2,3,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,32,37,38,41,42及び43などの対称ビスアミドは、対応するエステルから得られるアリールビスカルボン酸又はクロライドを適当なアミンと反応機構Iのように反応させて作製することができる。
【0093】
【化19】
【0094】
1,3−ビス−[3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]−5−(ベンジルオキシ)ベンゼン(化合物例43の合成)
5−フェノキシメチル−イソフタル酸ジメチルエステル
5−ハイドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(700mg,3.33mmol)、臭化ベンジル(635mg,3.70mmol)及び炭酸カリウム(510mg,3.7mmol)をアセトンに入れた混合物を一夜還流した。冷却後、この混合物を水と酢酸エチルで分配した。この層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、これらを合わせた有機物の部分をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製の固体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して白色結晶生成物を得た。融点95−97℃、1H NMR(400 MHz);d3.94(s,6H);5.15(s,2H);7.42(m,5H);7.84(s,2H);8.29(s,1H)。
【0095】
5−フェニキシメチルイソフタル酸
5−フェノキシメチル−イソフタル酸ジメチルエステル(5.5g,12.3mmol)及び20%エタノール水酸化カリウム(250mL)を一夜還流した。冷却し、濃縮してから、残渣を水に溶かし、2NHClで酸性にして、生成物を酢酸エチルで抽出した。この有機物抽出物をブラインで洗い、乾燥し、濃縮して4.8gの二酸を白色粉末として得た。
【0096】
1,3−ビス−[3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]−5−(ベンジルオキシ)ベンゼン(化合物例43)
上記の二酸の塩化チオニル溶液(50mL)を一夜還流した。揮発物を真空中で除いて、ビス酸クロライド(500mg)を得、これを直ちにジメチルアセトアミド(10mL)に溶解して、3,5−ジクロロアニリン(520mg,3.23mmol)とトリエチルアミン(2ml)で処理した。この混合物を一夜攪拌後、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、水洗し、乾燥した。これをアセトンで再結晶して生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.64(s,2H);8.17−8.13(m,3H);7.83−7.76(m,4H);7.65(d,J=9.0Hz,2H);7.52(d,J=7.0Hz,2H);7.44(t,J=7.0Hz,2H);7.40−7.35(m,1H);5.29(s,2H)。分析値:計算値:C,57.88;H,3.24;N,5。実測値:C,57.66;H,3.37;N,4.93。
【0097】
5−ハイドロキシ−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソフタルアミド(化合物例2)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ10.01(s,2H),8.34(s,2H),8.18(d,2H),8.12(s,1H),7.66(s,2H),7.57(t,2H),7.42(d,2H)。分析値:計算値:C,56.42;H,3.01:N,5.98。実測値:C,56.31;H,3.29;N,6.11。
【0098】
5−ナフタレン−1−イル−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチルフェニル)イソフタルアミド(化合物例3)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)δ10.77(s,2H),8.739(s,1H),8.36(s,2H),8.269(s,2H),8.06(m,4H),7.86(t,1H),7.46−7.61(m,8H)。
【0099】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)9.98(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,2H0,8.229s,1H),7.78(d,2H),7.70(d,2H),7.49(s,1H),7.32−7.41(m,9H)。分析値:計算値:C,61.88;H,3.52;N,7.73。実測値:C,61.78;H,3.76;N,7.68。
【0100】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例17)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)9.87(s,2H,NH),8.28(s,1H),8.149(s,2H),7.93(d,2H),7.84(d,1H),7.80(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H),7.48(t,2H),7.40(t,1H),7.36(t,1H0,7.309(d,2H),7.229d,1H)。分析値:計算値:C,64.65;H,3.57;N,4.68。
【0101】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)。1H NMR(アセトン−d6,400MHz)10.35(s,NH,2H),8.63(s,2H),8.57(s,1H)、8.45(m,3H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),8.03(d,1H),7.65(d,1H),7.61(t,1H),7.52(d,2)。分析値:計算値:C,66.44;H,3.48;N,4.84。実測値:C,66.86;H,3.64;N,4.97。
【0102】
1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−{[2−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例19)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.70(s,2H);8.19(s,1H);7.98(s,2H);7.52−7.49(m,5H);7.36(s,1H);7.23(d,J=8.0,2H);7.07(d,J=9.0,1H);5.22(s,2H);3.52−3.49(m,4H);2.89−2.84(m,4H)。分析値:計算値:C,54.34;H,3.53;N,4.09;Cl,31.04。実測値:C,54.23;H,3.62;N,4.02;Cl,30.98。
【0103】
1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例20)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.82(s,2H);8.55(s,1H);8.24(s,2H);7.93(s,4H);7.58(d,J=9.0,1H);7.42(s,1H);7.38(s,2H);7.12(d,J=9.0,1H);5.34(s,2H)。分析値:計算値:C,51.54;H,2.56;N,4.45。実測値:C,51.74;H,3.03;N,4.64。
【0104】
1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジルオキシ]−3,5−ビス−{2−[(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル}ベンゼン(化合物例21)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.65(t,J=5.5,2H);7.97(d,J=7.5,1H);7.87(s,1H);7.81(t,J=7.5,1H);7.69−7.50(m,12H);7.23(d,J=8.0,2H);5.28(s,2H);3.51(q,J=6.5,4H);2.87(t,J=7.0,4H)。分析値:計算値:C,63.61;H,4.07;N、5.86;Cl、19.77。実測値C,63.51;H,4.18;N,5.80;Cl,19.66。
【0105】
1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジル]オキシ−3,5−ビス−[(3−シアノフェニル]アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例22)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.76(s,H);8.29(s,2H);8.22(s,1H);8.14−8.07(m,2H)。7.98(d,J=7.5,1H);7.89(s,2H);7.81(t,J=8.0,1H);7.72−7.56(m,10H);5.40(s,2H)。分析:計算値:C,73.09;H,4.26;N,11.84。実測値:C,73.17;H,4.27;N,11.82。
(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラヒドラナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)]フェニル]ホルムアミド(化合物例23)。1H NMR(DMSO−d6、400 MHz)10.049(s,2H,NH),8.499(s,1H),8.38(s,2H),8.13(m,4H),7.65(d,2H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),7.01(d,2H),3.18(t,2H),3.03(t,2H),2.75(m,4H),1.84(m,4H)。分析:計算値:C,66.88;H,4.62;N,4.59。実測値:C,66.50;H,4.81;N,4.49。
【0106】
(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例24)。1H NMR(DMSO−d6、400 MHz)9.88(s,2H,NH),8.30(s,1H),8.19(s,2H),8.06(s,2H),7.94(d,2H),7.71(d,2H),7.69(d,1H),7.61(s,1H),7.53(t,2H),3.11(s,4H)。分析:計算値。C,67.32;H,3.99;N,4.62。実測値:C,67.04;H,4.06;N,4.60。
【0107】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.81(s,2H,NH),8.5(s,3H),8.28(s,2H),8.15(d,2H),8.12(s,1H),7.97(s,2H)、7.93(t,2H)、7.64(m,4H)、7.52(m,4H)。分析:計算値:C,65.22;H,3.93;N,4.47。実測値C,65.20;H,3.67;N,4.73。
【0108】
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例26)。1H NMR(DMSO−d6+D20,400 MHz)10.6(s,2H,NH),8.64(s,1H),8.81(s,2H),8.53(s,2H),8.22(d,2H),7.76(t,2H),7.62(d,2H)。分析:計算値:C,49.74;H,2.47;N,5.27。実測値:C,49.56;H,2.40;H,2.40;N,5.29。
【0109】
1−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ビス−[3,4,5−トリクロロフェニル]アミノカルボニル)ベンゼン(化合物例32)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.69(s,2H);8.16(s,1H);8.11(s,4H);7.82−7.77(m,3H);7.70(d,J=8.5Hz,1H);7.50(d,J=8.5Hz,1H);5.28(s,2H)。分析:計算値:C,46.46;H,2.02;N,4.01。実測値:C,46.38;H,2.17;N,3.94。
【0110】
3−{[(3−トリフルオロメチル]−4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3−トリフルオロメチル4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例37)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.80(s,2H);10.71(s,1H);8.37(s,3H);8.23(s,1H);8.30−8.07(m,4H);7.99(d,J=8.0Hz,1H);7.89(s,2H);7.82−7.71(m,4H);7.63(t,J=7.5Hz,1H);5.41(s,2H)。分析:計算値:C,52.35;H、2.49;N,4.95。実測値:C,52.36;H,2.54;N,5.09。
【0111】
3−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例38)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.65(s,2H);10.57(s,1H);8.16(s,4H);8.10(s,1H);7.97(d,J=8.0Hz,1H);7.85(s,2H);7.83−7.77(m,4H);7.69−7.51(m,4H);5.39(s,2H)。分析:計算値:C,53.29;H,3.03;N,5.48。実測値:C,53.20;H,2.87;N,5.52。
【0112】
{2−ブロモ−5−[N−(3−ニトロフェニル)カルバモイル]フェニル}−N−(3−ニトロフェニル)ホルムアミデ(化合物例41)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.68(q,2H);7.95−8.07(m,5H);8.21(t,2H);8.78(s,2H)。分析:計算値:C,49.59;H,2.82;N,11.34。実測値:C,49.75;H,2.86;N,11.38。
【0113】
1,3−ビス[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−5−[(2−ナフチル)メチルオキシ]ベンゼン(化合物例42)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.73(s,2H);8.26(s,2H);8.23(s,1H);8.12−8.05(m,3H);8.02−7.92(m,3H);7.91(s,2H);7.66−7.61(m,3H);7.57−7.52(m,2H);7.49(d,J=7.5Hz,2H);5.48(s,2H)。分析:計算値:C,65.13;H,3.64;N,4.60。実測値:C,64.88;H,3.80;N,4.69
【0114】
化合物例42、32、22と21と化合物例19と20の中間体の二酸をそれぞれ反応機構I−AとI−Bに示すように合成した。
【0115】
ジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート
5−ハイドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(4.62g,20mmol),(3,4―ジクロロ)ベンジル)ブロマイド(2.77mL,20mmol)、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)及びジクロロヘキサノ−18−クラウン−6(80mg)をアセトン(100mL)に入れた混合物を一夜攪拌還流し、室温に冷却して、氷水(200g)に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、水(5×50mL)で洗って空気乾燥して、この置換ジエステル6.94g(94%)を得た。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.31(s,1H);7.81(s,2H);7.55(s,1H);7.47(d,J=8.0Hz,1H);7.27(d,J=8.5Hz,1H);5.10(s,2H);3.95(s,6H)。
【0116】
【化20】
【0117】
3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタル酸
ジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート(6.94g,18.8mmol)をKOH(15%aq,50mL)とEtOH(100mL)の混合物に入れた懸濁物を0.5時間還流し、室温に冷却し、一夜攪拌した。この形成された溶液を濃HClで酸性に(pH2に)し、生成した嵩張る沈殿物を濾過して空気乾燥した。白色固体:収量5.66g(88%)。
【0118】
上記の二酸を反応機構Iの方法によって最終生成物(化合物例42)にした。
【0119】
反応機構I−Aの順序に従って、化合物例21、22及び32に必要な中間体を作製し、反応機構Iの方法によって最終生成物に変えた。
【0120】
3,5−ビス(エトキシカルボニル)ベンジルブロマイド
3,5−ビス(エトキシカルボニル)ベンジルアルコール(2.53g,10mmol)とPBr3(0.95mL,10mmol)をクロロホルム(50mL)に溶かした溶液を室温で一夜攪拌した。黄色の溶液を水(50mL)で洗浄した。有機物層を分離し、Na2SO4無水物で乾燥して、真空中で蒸発させ、臭化ベンジルを白色固体として得た。収量3.10g(98%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.61(s,1H);8.25(s,2H);4.55(s,2H);4.42(q,J=7.0Hz,4H);1.43(t,J=7.0,Hz,6H)。
【0121】
【化21】
【0122】
ジメチル5−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]イソフタレート
主題の化合物を、3,4−ジクロロフェニルと3,5−ビス−(エトキシカルボニル)ベンジルブロマイドからジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート(反応機構I−A)に記載されたものと同様のやり方で作製した。収率90%。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.53(s,1H);8.27(s,2H);7.53(d,J=8.0Hz,2H);7.38(s,1H);7.08(d,J=8.0Hz,1H);5.32(s,2H);4.46(q,J=7.0Hz,4H);1.45(t,J=7.0,Hz,6H)。
【0123】
5−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]イソフタル酸
主題の化合物を反応機構I−Aに記載されているようにしてジエステルを二酸に加水分解して作製した。白色微細結晶、収率96%。
【0124】
上記の二酸を反応機構Iの方法によって化合物例19と20に変えた。
【0125】
下記の反応機構I−Cの方法を用いて化合物例16を作製した。
【化22】
【0126】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16の合成)
5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタル酸ジメチルエステル
【0127】
5−ブロモイソフタリック酸ジメチルエステル(542mg,2mmol)と4−ビニルピリジン(206mg,2mmol),Pd(OAc)2(8mg),トリ−O−トリルホスフィン(30mg)を5mLEt3N(5mL)に溶かした溶液を80℃で一夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムを用いてヘキサン中50%EtOAcで溶出して精製し、この生成物を得た。(65%収率)。MS+=297。1H NMR(CDCl3,400 MHz),8.64(s,1H);8.61(d,2H);8.38(d,2H),7.40(m,2H),7.35(m,1H),7.21(m,1H),4.02(s,6H)。
【0128】
5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタリック
LiOH(2.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタリック酸ジメチルエステル(297mg,1mmol)を5mlエタノールに懸濁した液に加えた。この混合物を室温で攪拌した。この反応は完結するまでTLCで追跡した。次いで2.5mLの1MHCl溶液を加え、この混合物を蒸発乾燥した。この生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
【0129】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を前工程からの生成物、HOBt(270mg,2mmol)及び3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)を含む10mL DMFに溶かした混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水とヘキサンに分配した。この反応混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を得た。Rf=0.30(1:1ヘキサン:EtOAc),1H NMR(CDCl3,400 MHz)9.98(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,2H0,8.229s,1H),7.78(d,2H),7.70(d,2H),7.49(s,1H),7.32−7.41(m,9H)。実測値:C,61.78;H,3.76;N,7.68。
【0130】
化合物例17を下記の反応機構I−Dに示すようにして作製した。
【化23】
【0131】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ホルムアミド(化合物例17の合成)
5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタリック酸ジメチルエステル
5−ハイドロキシソフタリック酸ジメチルエステル(208mg,1mmol)と2−ナフタレンホウ酸(172mg,1mmol),Cu(OAc)2(61mg,0.5mmol),Et3N(0.16mL,1.2mmol)を10mLのメチレンクロライドに溶かした溶液を一夜還流した。この反応混合物をシリカゲルカラムでヘキサン中15%Teacで溶出して精製して生成物を得た。(76%収率)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)8.25(s,1H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.89(d,1H),7.73(s,2H),7.54(t,1H),7.51(t,1H),7.37(d,1H),4.01(s,6H)。
【0132】
5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸
LiOH(1.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5mL EtOHに懸濁した5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸ジメチルエステル(0.5mmol)に加えた。この混合物を室温で攪拌した。反応は完結するまでTLCで追跡した。2.5mLの1MHCl溶液を加え、沈殿物を集めた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0133】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例17)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸、HOBA(135mg,1mmol)及び3−トリフルオロメチル−アニリン(161mg,1mmol)を含む10mLのDMFに溶かした混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水とヘキサンに分配した。この混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を得た。Rf=0.70(4:1Hex:EtAc)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)9.87(s,2H,NH),8.28(s,1H),8.149s,2H),7.93(d,2H),7.84(d,1H),7.80(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H),7.84(t,2H),7.40(t,1H),7.36(t,1H0,7.309d,2H),7.299d,1H)。実測値;C,64.88;H,3.57;N,4.68。
【0134】
化合物例18を下記の反応機構I−Eに従って作製した。
【0135】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)の合成
【化24】
【0136】
5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタリック酸ジメチルエステル
5−ブロモイソフタリック酸ジメチルエステル(544mg,2mmol),2−ナフタレンホウ酸(342mg,2mmol),Pd(OAc)2(8mg),トリ−O−トリルホスティン(30mg)と5mlEt3N(5mL)を10mLのDMFに溶かした溶液を100℃で一夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムでヘキサン中20%EtAcで溶出して精製し、生成物を得た(収率:75%)1H NMR(アセトン−d6,400 MHz),8.55(s,1H),8.45(s,2H),8.17(d,1H),7.91(d,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.67(t,1H),7.38(m,2H),4.03(s,6H)。
【0137】
5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタル酸
LiOH(1.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5mL EtOHに懸濁した5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタル酸ジメチルエステル(160mg,0.5mmol)に加えた。この混合物を室温で攪拌した。反応は完結するまでTLCで追跡した。1.5mLの1MHCl溶液を加え、沈殿を集めた。生成物はさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0138】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を10mL DMFに溶かした前工程からの生成物(0.5mmol)、HOBt(135mg,1mmol)及び3−トリフルオロメチルアニリン(161mg,1mmol)を含む混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。得られた混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を白色固体として得た。Rf=0.40(3:1Hex:EtOAc)、1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)10.35(s,NH,2H),8.63(s,2H),8.57(s,1H),8.45(m,3H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),8.03(d,1H),7.65(d,1H),7.65(t,1H),7.56(t,1H),7.52(d,2)。実測値:C,66.86;H,3.64;N,4.97。
【0139】
化合物23−25を下記の反応機I−Fに従って作製した。
【化25】
【0140】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)の合成
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド。EDC(573mg,3mmol)を5mL DMFに溶かした溶液を5−ブロモイソフタル酸(245mg,1mmol),HOBt(270mg,2mmol)と3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)と3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)を15mL DMFに加えた混合物に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。この混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(20%へキサン/へキサン)で精製して975mg(92%)の所望の生成物を白色固体として得た。Rf=0.50(5:1Hex:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6+D20,400 MHz)10.6(s,2H,NH),8.64(s,1H),8.819s,2H,8.53(s,2H),7.76(t,2H),7.62(d,2H)。実測値:C,49.56;H,2.40;N,5.29。
【0141】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(265mg,0.5mmol)と2−ビニルナフタレン(0.5mmol),Pd(OAc)2(7mg),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノビフェニル(30mg)及びEt3N(5mL)を10mL DMFに溶かした溶液を100℃で一夜加熱した。それから、この混合物を水に注ぎ、沈殿を集めてメチレンクロライドから再結晶して白色固体の生成物を得た。(収率76%)。Rf=0.60(6:1Hex:EtOAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.81(s,2H,NH),8.5(s,3H),8,28(s,2H),8.15(d,2H),8.12(s,1H),7.979s,2H),7.93(t,2H),7.64(m,4H),7.529m,4H)C,65.22;H,3.93;N,4.47。実測値:C,65.20;H,3.67;N,4.73。
【0142】
(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例24)と(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラハイドロナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例23)の合成
5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)(200mg)と触媒量の10%Pd/Cの20mL EtOH溶液を50psiで一夜水素化した。解媒を濾過し、溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルで精製し、両方の表題化合物を白色固体として得た(合計収率:97%)。
【0143】
化合物例24:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)9.88(s,2H,NH),8.30(s,1H),8.19(s,2H),8.06(s,2H),7.94(d,2H),7.71(d,2H),7.69(d,1H),7.61(s,1H),7.53(t,2H),7.35(m,4H),3.11(s,4H)。実測値:C,67.04;H,4.06;N,4.60。
【0144】
化合物例23:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.04(s,2H,NH),8.499s,1H),8.38(s,2H),8.13(m,4H),7.65(t,2H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),7.01(d,2H),3.18(t,2H),3.03(t,2H),2.75(m,4H),1.84(m,4H)。実測値:C,66.50;H,4.81;N,4.49。
【0145】
化合物例37と38を下記の反応機構I−Gに従って作製した。
【0146】
ジメチル5−[3−(メトキシカルボニル)ベンシルオキシ]イソフタレート
【0147】
5−ハイドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル(3.47g,16.5mmol),3−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(3.44g,15mmol),炭酸カリウム(3.11g,22.5mmol),及びジクロロへキサノ−18−クラウン−6(50mg)をアセトン(150mL)に入れた混合物を一夜攪拌と還流を行い、室温に冷却し、氷水(200g)上に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、水(5×50mL)で洗い、空気乾燥して6.36g(100%)のトリエステルを得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)δ:8.09(d,J=7.0Hz,2H);7.94(d,J=8.0Hz,1H);7.83−7.76(m,3H);7.58(t,J=7.5Hz,1H);5.35(s,2H);3.89(s,6H);3.87(s,3H)。
【0148】
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸
ジメチル5−[3−(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ]イソフタレイト(6.36g,16.5mmol)をKOH(15%aq.,45mL)とEtOH(100mL)の混合物に入れた懸濁物を0.5時間還流し、それから室温に冷却して一夜攪拌した。生成した溶液をジクロロメタン(50mL)で抽出した。水層を分離して濃HClで酸性(pH2)にし、生成した嵩張った沈殿物を濾過して空気乾燥した。白色微結晶。収量4.71g(97%)。
【0149】
【化26】
【0150】
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸トリクロライド
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸(4.71g,14.9mmol)をジオキサン(50mL)に入れて攪拌している懸濁物にSOCl2(4.34mL,59.4mmol)を一度に加えた。その全体を一夜攪拌し還流した。得られた透明溶液を室温に冷却し、僅かに生じた固体を識別して、濾液を真空中で濃縮して5.25g(95%)のクリーム白色固体を得、これを直ちに反応機構Iの方法による化合物37と38の合成に用いた。
【0151】
実施例2
化合物例6,9,10,11,12,13,14,27,31,35,36,39,40及び44の合成
化合物例6,9,10,11,12,13,14,27,31,35,36,39,40及び44を下記の反応機構IIに示すようにして、適当に置換された1,3−ジニトロ芳香族前駆体から作製した。
【0152】
N−(5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル−アミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例12)の合成
【化27】
【0153】
2−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
3,5−ジニトロベンジル クロライド(2.2g,10mmol)をDMA(40mL)に溶かした溶液をフタルイミドカリウム(1.9g,10mmol)で処理し、この混合物を12時間撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、固体残渣を酢酸エチルで洗って乾燥し、水洗して乾燥して2.5g(76%)の実質的に純粋な付加物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ5.06(s,2H);7.82−7.97(m,4H);8.62(s,2H);8.74(s,1H)。
【0154】
N−(5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例12)
2−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(1.5g,4.6mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶かした溶液を10%パラジウム/炭素(300mg)で処理し、この混合物を50psi H2の下で1時間撹拌した。この混合物を濾過して濾液をトリエチルアミン(1.0g,10mmol)、続いて3−トリフルオロメチルベンゾイウルクロライド(2.0g,9.6mmol)で処理し、12時間撹拌した。それから、反応混合物を濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル1:1を溶離剤として用いてシリカで精製し、2.1g(75%)の例12の化合物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.80(s,2H);7.49(s,2H);7.78(t,J=8.0Hz,2H);7.86−7.91(m,2H);7.92−8.00(m,4H);8.26(d,J=8.0Hz,2H);8.29(s,2H);8.36(s,1H);10.56(s,2H);分析:計算値:C31H19N3O4F6:C,60.89;H,3.13;N,6.87。実測値:C,60.84;H,3.00;N,6.91。
【0155】
同様にして次の化合物を作製した。
【0156】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノチオキソメチル}アミノ)−2−{[4−ジメチルアミノ)フェニル]}メタン−1−チオン(化合物例35)
1H NMR 400 MHz(DMSO)δ2.85(s,6H);6.73(d,2H,J=8);6.94−6.98(m,3H);7.06−7.08(m,2H);7.28(dt,2H,J=2,4);7.43(s,1H);7.53(s,2H);7.58(s,2H);9.50(s,1H);9.57(s,1H);9.83(s,1H);10.01(s,1H)。分析:計算値:C28H24N6S2Cl4(0.25EtOAc):C,51.79;H,3.90;N,12.50;S,9.54。実測値:C,51.70;H,4.02;N,12.16;S,9.37。
【0157】
2−{[(3,5−ビス({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソインドリン−1,3−ジオン(化合物例27)。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.76(s,2H);7.16(s,2H);7.30(s,2H);7.54(s,4H);7.65(s,1H);7.85−7.95(m,4H);9.91(s,2H);10.20(s,2H)。分析:計算値:C29H19N5S2Cl4O2(1.0H2O):C,50.23;H,3.05;N,10.10;S,9.25。実測値:C,49.90;H,3.08;N,10.04;S,9.31。
【0158】
2−{[(3−アミノ−5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソインドリン−1,3−ジオン(化合物例31)。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.60(s,2H);5.25(s,2H);6.31(s,1H);6.44(s,1H);6.57(s,1H);7.28(s,2H);7.58(s,2H);7.83−7.91(m,4H);9.75(s,1H);9.94(s,1H)。分析:計算値:C22H16N4S1Cl2O2:C,56.06;H,3.42;N,11.89;S,6.80;Cl,15.04。実測値:C,55.78;H,3.55;N,11.74;S,6.76;Cl,15.30。
【0159】
1,3−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−フェニル]アミド(化合物例6)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)5.19(s,2H);7.06(q,1H);7.35(d,1H);7.55(d,1H);7.61(d,2H);7.89(t,2H);8.00(d,4H);8.32(t,1H);10.56(s,2H)。分析:計算値:C,51.54;H,2.56;N,4.45。実測値:C,51.28;H,2.74;N,4.35。
【0160】
アミノ置換ジニトロアリール化合物を、対応するジニトロアリールアニリンを銅触媒でアリールホウ酸と結合させるか(反応機構II−A)、あるいは対応するジニトロアリールハライドをパラジウム触媒でアリールハライドと結合させることにより(反応機構II−B)作製される。いずれの場合にも、得られる置換アリールジニトロ中間体を還元して対応するジアミンとし、これを反応機構Iに記載されている最終生成物に変える。
【0161】
【化28】
【0162】
チオキソメチル[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例11)の合成
(3,5−ジニトロフェニル)(4−ブロモフェニル)アミノ
ジニトロアニリン(1.3g,7.1mmol),酢酸銅(1.29g,7.1mmol)及びトリエチルアミン(2.2g,21mmol)をCH2Cl2(50mL)に入れた混合物を撹拌しながら4−ブロモフェニルボロニック アシッド(5.8g,21mmol)を1gづつ4時間かけて加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この生成物をヘキサン:酢酸エチル3:1を溶離剤として用いたシリカゲルで精製し、0.80g(33%)の当該アミノ置換芳香族化合物を橙色固体として得た。低分解能Ms.C12H8N3O4Brとしての計算値338.実測値338.
【0163】
(3,5−ジアミノフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン
(3,5−ジニトロフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン(0.34g,1.0mmol)をエタノール(10mL)に溶かした溶液にインジウム(2.0g,17mmol)を加え、さらに飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)を加えて、この混合物を12時間撹拌した。その時、TLCは反応が完結したことを示した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、残渣を50mLのCH2Cl2に溶解した。この有機物溶液を50mLの水、次いで50mLのブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して0.26g(93%)の褐色オイル、Rf0.1(ヘキサン:酢酸エチル1:1)を次の工程に送った。
【0164】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例11)
(3,5−ジアミノフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン(0.25g,0.90mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かした溶液に3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.39g,1.9mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。固体沈殿物を濾過し、冷CH2Cl2で洗浄し、乾燥して0.28g(45%)の例11の化合物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ6.97(s,1H);7.02(s,2H);7.09(d,J=8.5Hz,2H);7.31(s,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.57(s,4H);8.54(s,1H);9.92(s,2H);10.20(s,2H)。分析:計算値:C26H16N5S2Cl4Br1(0.1H2O):C,45.38;H,2.67;N,10.18;S,9.32。実測値:C,44.99;H,2.68;N,9.97;S,9.31。
【0165】
化合物例36,39,40及び44をこの方法で作製した。
【0166】
化合物例36:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ)−4−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)8.28(br,NH,1H);8.21(br,NH,2H);7.89(br,NH,1H);7.72(s,1H);7.36(s,2H);7.12−7.21(m,7H);7.01(d,1H);6.84(d,2H);6.0(s,1H)。分析:計算値:C,48.65;H,2.83;N,10.91;S,9.99;Cl,27.62。実測値:C,48.91;H,3.11;N,10.43;S,9.24;Cl,27.01。
【0167】
化合物例39:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ)−4−(3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)9.56(s,NH,1H);8.72(s,NH,1H);8.42(s,NH,1H);8.26(s,NH,1H);7.53(s,2H);7.27(d,1H);7.25(s,1H);7.21(d,$H);7.09(d,1H);6.97(s,1H);2.25(s,3H);2.12(s,3H)。分析:計算値:C,48.34;H,3.44;N,13.53;S,10.32。実測値:C,48.40;H,3.44;N,13.77;S,10.41。
【0168】
化合物例40:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−4−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)8.24(s,NH,1H);8.15(s,NH,1H);8.10(s,NH,1H);7.93(s,NH,1H);7.56(d,2H);7.38(d,2H);7.26−7.36(m,5H);7.21(d,2H);7.11(s,1H,7.05(d,1H),7.02(s,1H);6.97(s,1H);6.94(s,4H);5.95(s,NH,1H)。分析:計算値:C,54.11;H,3.43;N,9.86;S,9.03。実測値:C,54.47;H,3.67;N,9.58;S,8.63。
【0169】
化合物例44:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチルアミノ)−2−ピペリジルフェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(アセトン−d6,400MHz)9.35(br,NH,1H);9.02(br,NH,3H);7.67(s,2H);7.65(s,2H);7.53(s,1H);7.23(d,1H);7.22(s,1H);7.21(s,1H);6.93(d,1H);2.06(m,4H);1.97(m,6H)。分析:計算値:C,49.50;H,3.95;N,11.54;S,10.57;Cl,23.38。実測値:C,49.15;H,3.80;N,11.75;S,10.67;Cl,23.56。
【0170】
【化29】
【0171】
(3,5−ジニトロフェニル)−2−ピリジルアミン
3,5−ジニトロアニリン(1.3g,7.1mmol),2−プロモピリジン(1.1g,7.1mmol),酢酸パラジウム(0.13g,0.57mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.28g,0.71mmol)をトルエン(20mL)に入れた混合物に固体のtert−ブトキシドナトリウム(0.75g,7.8mmol)を加え、この混合物を3日間還流温度に加熱した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.30g(16%)のピリジン置換化合物を赤色固体として得た。低分解能MS計算値C11H8N4O4:260.実測値260.
【0172】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−(2−ピリジルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例13)。前述のようにして、(3,5−ジニトロフェニル)−2−ピリジルアミンをジアミノ化合物で還元し、2当量の3,5−ジクロロイソチオシアネートと反応させて、化合物例13を得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ6.73−6.79(m,1H);6.89(d,J=8.4Hz,1H);7.11(s,1H);7.30(s,2H);7.53−7.69(m,7H);8.11(d,J=3.9Hz,1H);9.24(s,1H);9.83(s,2H);10.24(s,2H)。分析:計算値:C25H18N6S2Cl4:C,49.35;H,2.98;N,13.81;S,10.54;Cl,23.31。実測値:C,49.34;H,3.19;N,13.88;S,10.30;Cl,23.30。
【0173】
ジアミノアリール中間体の3,5−ジクロロベンゾイル クロライド次いで3,5−ジクロロイソチオシアネートとの逐次反応による化合物例10の取得:(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]ホルムアミド(化合物例10)の合成。
【0174】
N−(3−アミノ−5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アイミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド。
【0175】
以前に述べたホウ酸との結合を経由して作製された(3,5−ジクロロフェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン(0.50g,1.5mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶かした溶液を10%パラジウム/炭素(100mg)で処理し、この混合物を50psiH2下で1時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液をトリエチルアミン(0.15g,1.5mmol)次いで3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(0.29g,1.4mmol)で処理し、一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.54g(80%)の所望の生成物を白色固体として得た。:1H NMR 400 MHz(DMSO)δ5.17(s,2H);6.16(s,1H);6.69(s,1H);6.82(s,1H);7.05(t,J=8Hz,1H);7.26−7.44(m,4H);7.94(s,2H);8.30(s,1H);10.08(s,1H)。
【0176】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]ホルムアミド(化合物例10)
N−(3−アミノ−5−{[(3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド(0.54g,1.2mmol)をDMA(10mL)に溶かした溶液に3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.30g,1.5mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤として、ヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.70g(89%)の化合物例10をオフホワイトの固体として得た。:1H NMR 400 MHz(DMSO)δ7.10−7.16(m,2H);7.31−7.34(m,1H);7.35−7.39(m,2H);7.39−7.45(m,2H);7.47(s,1H);7.65(d=,J=2.0Hz,2H);7.87−7.89(m,1H);7.97(d,J=2.0Hz,2H);8.47(s,1H);10.02(s,1H);10.22(s,1H);10.44(s,1H):分析:計算値:C27H17N4S1Cl4O1F3:C,50.33;H,2.66;N,8.70;S,4.98;Cl,22.01。実測値:C,50.10;H,2.75;N,8.60;S,5.00;Cl,22.21。
【0177】
化合物例9を化合物例10から反応機構II−Cに示すようにして作製した。
【化30】
【0178】
N−(5−{[2−アザ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチルチオビニル]アミノ}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド(混合物例9)
例10(0.50g,0.78mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液を7mLのエタノールで希釈し、ヨードメタン(0.55g,3.9mmol)で処理して一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル3:1を用いてシリカゲルで精製し0.43g(85%)の化合物例9を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ2.41−2.47(m,3H);6.88(s,2H);7.06−7.20(m,2H);7.27−7.57(m,5H);7.79(s,1H);7.87(s,1H);7.93−7.99(m,2H);8.62(s,1H);9.03(s,1H);10.34(s,1H):分析:計算値:C28H19N4S1Cl4O1F3:C,50.08;H,2.91;N,8.51;S,4.87;Cl,21.54。実測値:C,51.21;H,3.09;N,8.49;S,4.73;Cl,21.60。
【0179】
化合物例14を化合物例12から下記の反応機構II−Dに示すようにして作製した。
【化31】
【0180】
N−(5−(2−アザ−3−ナフチル−2−プロペニル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド
化合物例12(2.0g,3.3mmol)をメタノール(25mL)に溶かした溶液にヒドラジン(1.0g,33mmol)を加え、この混合物を還流温度に一夜加熱した。この混合物を次いで冷却し、濾液して、濾過を濃縮し、褐色の固体残渣を得た。この残渣を1−ナフトアルデヒド(0.56g,36mmol)を60mLトルエンに溶かした溶液に入れて80℃に加熱し、3滴のHClで処理してDean−Starkトラップを用いて12時間還流温度に加熱し、反応物から蒸発する水分を集めた。この反応物を次いで濃縮し、生成物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶精製し0.35g(18%)のこのイミンを淡黄色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.96(s,2H);7.57−7.68(m,6H);7.79(dd,J=7.5,8.0Hz,1H);7.97(d,J=7.5Hz,1H);8.00−8.10(m,4H);8.28(d,J=8.0Hz,1H);8.30−8.35(m,4H);9.15(d,J=8.5Hz,1H);9.23(s,1H);10.58(s,2H):分析:計算値:C34H23N3O2F6:C,65.91;H,3.74;N,6.78。実測値:C,65.82;H,3.91;N,6.80。
【0181】
N−(5−{[ナフチルメチル)アミノ]メチル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例14)
前の工程からのこのイミン(40mg,0.06mmol)をエタノール(3mL)に溶かした溶液にシアノボロハイドライドナトリウム(10mg,0.1mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル2:1を溶離剤として用いてシリカゲルで精製し30mg(75%)の化合物例14を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ3.78(s,2H);4.19(s,2H);7.26(s,1H);7.34−7.50(m,8H);7.66(d,J=8.0Hz,2H);7.74(d,J=8.0Hz,1H);7.83(d,J=8.0Hz,1H);7.89(d,J=8.0Hz,2H);8.02(s,2H);8.05(d,J=8.0Hz,1H);8.53(s,2H):分析:計算値:C34H25N3O2F6:C,65.70;H,4.05;N,6.76。実測値:C,65.79;H,3.78;N,6.70。
【0182】
化合物例6の中間体であるジアミンを下記の反応機構II−Eに従って作製した。
【0183】
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−1,3−ジニトロベンゼン
0.5mmol 3,4−ジクロロ−フェノールと1mmolKIを0.5mmol 1−クロロメチル−3,5−ジニトロ−ベンゼンを2.5ml 1−ブタノールに溶かした溶液に加えた。この混合物を一夜還流しつつ撹拌した。1−ブタノールを留去させてから、残渣を2×10mL 1N HClと2×10mL EtOAcで洗い、乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)5.44(s,2H);7.14(d,1H);7.43(s,1H);7.58(d,1H);8.73(s,2H);8.81(s,1H)。
【0184】
【化32】
【0185】
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)ベンゼン−1,3−ジアミン
5mL MeOHに溶かした5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−1,3−ジニトロベンゼンを10mLの2.5mmolヒドラジン1水和物と触媒量のRa−Niを含む溶液に加えた。この混合物を還流しつつ30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。GC−MSは還元された生成物のピークを与えた。この溶液をセライトで濾過し、メタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させた。この残渣をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
【0186】
実施例3
化合物例1,5と4の合成
化合物例1は下記の反応機構III−Aの方法で合成した。
【0187】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−プロオピオン酸メチルエステル(化合物例1)の合成
【0188】
3−(3,5−ジニオトロフェニル)アクリル酸メチルエステル
ヨードジニトロベンゼン(10mmol)とアクリレートメチルエステル(50mmol)、Pd(OAc)2(80mg)、トリ−o−トリルホスフィン(300mg)と30mL Et3Nの溶液を80℃で一夜撹拌した。この反応混合物をヘキサン中30%EtAcでシリカゲルカラムから溶出して精製し、生成物(収率56%)を白色固体として得た。1H NMR(CDC13,400 MHz)9.04(s,1H);8.67(s,2H);7.71(d,1H),6.77(d,1H);3.89(s,3H)。
【0189】
【化33】
【0190】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例1)
3−(3,5−ジニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル(2mmol)とメチレンクロライド20mLの触媒量の10%Pd/Cを含む溶液を50psiで20分間水素化した。このパラジウム触媒を濾過した。次いで、ジクロロフェニルイソシアネート(4mmol)を濾液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して集め、メチレンクロライドで2回洗った。この粗製生成物をアセトンから再結晶して純粋な生成物(収率91%)を白色固体として得た。Rf=0.60(2:1ヘキサン:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.96(s,2H);8.88(s,2H);7.53(s,5H),7.16(s,2H);6.98(s,2H),3.60(s,3H),2.79(t,2H),2,62(t,2H)。実測値:C,50.45;H,3.67;N,9.98。
【0191】
化合物例5を下記の反応機構III−Bに従って作製した。
【0192】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例5)の合成
3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸メチルエステル。ヨードジニトロベンゼン(10mmol)とアクリル酸メチルエステル(50mmol)、Pd(OAc)2(80mg)、トリ−o−トリルホスフィン(300mg)及び30mL Et3Nの溶液を80℃で一夜撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムブヘキサン中30%EtAcで溶出して精製し、生成物(収率56%)を白色固体として得た。1H NMR(CDC13,400 MHz)9.04(s,1H);8.67(s,2H);7.71(d,1H),6.77(d,1H);3.89(s,3H)。
【0193】
【化34】
【0194】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例5)
3−(3,5−ジニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル(2mmol)及び20mLメチレンクロライド中触媒量の10% Pd/Cを含む溶液を50psi下で20分間水素化した。このパラジウム触媒を濾過した。次いで、ジクロロフェニルイソシアネート(4mmol)を濾液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して集め、メチレンクロライドで2回洗浄した。この粗精生成物をアセトンから再結晶し、純粋な生成物(収率91%)を白色固体として得た。Rf=0.60(2:1ヘキサン:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.96(s,2H);8.88(s,2H);7.53(s,5H),7.16(s,2H);6.98(s,2H),3.60(s,3H),2.79(t,2H),2,62(t,2H)。実測値:C,50.45;H,3.67;N,9.98。
【0195】
化合物例4を化合物例5:{6−[3−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチルエステルから作製した。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.71(s,1H,NH);9.28(s,1H,NH);9.16(s,1H,NH);8.54(s,1H,NH);8.26(s,1H);8.14(s,1H);8.10(m,3H);7.68(t,1H);7.55(s,2H);7.47(d,1H),7.18(s,1H);6.75(s,1H),3.26(t,2H),2.91(t,2H),1.32−1.57(m,17H)。分析:計算値:C,54.55;H,4.99;N,9.64。実測値:C,54.34;H,4.89;N,9.88。
【0196】
実施例4
化合物例7,29及び30の合成
化合物例7を下記の反応機構IV−Aに従って作製した。
【0197】
【化35】
【0198】
1,3−(1−ナフタレン)−N−[5−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−フェニル]−スルホナミド(化合物例7)の合成
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)ベンゼン−1,3−ジアミン(反応機構II−Eの方法によって作製した。)を5mLのDMAに溶解した。2mmolのTEAと1mmolのナフタレン−1−スルホニルクロライドをこの溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、GC−MSが出発物質の消失を示してから氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)4.82(s,2H);6.60(s,2H);6.79(q,1H);6.90(s,1H);7.10(d,1H);7.47(q,3H);7.66(m,4H);8.05(t,4H);8.17(d,2H);8.62(d,2H);10.76(s,2H)。分析:計算値:C,58.15;H,3.84;N,4.11;S,9.41。実測値:C,57.98;H,3.76;N,4.23;S,9.23。
【0199】
化合物例29と30の合成を下記の反応機構IV−Bに従って行った。
【0200】
ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル](3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ)−4−ブロモフェニル)アミン(化合物例30)の合成
【化36】
【0201】
3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]}アミノ−4−ブロモニトロベンゼン
0.5mmol 2−ブロモ−5−ニトロ−フェニルアミンを4mLのTHFビリジン(1:1)混合物に溶かした溶液に、1mL THFに入れた1.2mmol 3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル クロライドを加えた。この混合物を還流しつつ一夜撹拌した。室温まで冷却後生じた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。GC−MSはこの物質を所望の生成物であると同定した。
【0202】
3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]}アミノ−4−ブロモアニリン
工程1からの沈殿物を2mL MeOHと0.6mL飽和NH4Clに溶解し、0.4gのインジウム粉末を加えた。この混合物を還流しつつ一夜撹拌した。反応の完結をGC−MSで判断し、冷却した反応混合物を水で希釈してセライトで濾過した。この水性の濾液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物層を合わせて乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。この精製生成物を直接次の工程に用いた。
【0203】
ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル](3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ)−4−ブロモフェニル)アミン(化合物例30)
工程からの化合物を5mLのジメチルアセトアミド(DMA)に溶かし、2mmolのトリエチルアミンと1mmolの3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライドをこの溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、GC−MSが出発物質の消失を示してから氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、ヘキサン酢酸エチルから再結晶して例30の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.19(d,1H);7.55(q,1H);7.89(d,4H);7.94(d,4H);8.03(d,1H);8.16(m,4H)。分析:計算値:C,36.01;H,1.79;N,2.62;S,12.02。実測値:C,36.24;H,1.91;N,2.81;S,12.17。
【0204】
N−(3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ブロモフェニル)[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]ホルムアミド(化合物例29)
1,3−ジクロロ−5−イソシアナート−ベンゼンを下記の反応機構IV−Cによる第3工程で開いた外は例30で記載したのと同じ方法を例29の作製に用いた。
【0205】
化合物例29:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.11(t,1H);7.40(q,1H);7.67(m,3H);7.82(d,1H);7.93(d,4H);8.15(t,2H);9.19(s,1H);9.32(s,1H)。分析:計算値:C,38.31;H,1.98;N,5.15;S,7.87。実測値:C,38.45;H,2.02;N,5.37;S,8.10。
【0206】
【化37】
【0207】
実施例5
化合物例8の合成
化合物例8を下記の反応機構Vに従って作製した。
【0208】
3,5−ビス(ベンジロキシ)安息香酸
表題化合物をメチル3,5−ビス(ベンジルオキシ)ベンゾエート(1.74g,5mmol)から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。白色固体、収量1.44g(86%)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz),δ7.47−7.30(m,10H);7.15(s,2H);6.92(s,1H);5.15(s,2H)。
【0209】
3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライド
表題化合物を酸3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸(1.32g,4.0mmol)から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。オフホワイト固体、収量1.38g(99%)。直ちに、化合物例8の作製に用いた。
【0210】
【化38】
【0211】
3,5−ジ(ベンジルオキシ)−3’−(トリフルオロメチル)ベンズアニリド(化合物例18)
表題化合物を3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライドと3−(トリフルオロメチル)アニリンのTHF溶液から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。白色固体、収量0.250g(69%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.47(s,1H);8.24(s,1H);8.06(d,J=8.3Hz,1H);7.60(t,J=8.0Hz,1H);7.51−7.32(m,11H);7.25(s,2H);6.95(s,1H);5.18(s,4H)。分析:計算値:C28H22F3NO3:70.43;H,4.64;N,2.93。実測値:C,70.58;H,4.67;N,2.91。
【0212】
実施例6
化合物例15の合成
化合物例15を下記の反応機構VIに従って作製した。
【0213】
【化39】
【0214】
メチル3−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート
3−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(2.00g,11mmol)と濃硫酸(0.5mL)のMeOH(15mL)溶液を一夜還流し、室温まで冷却して、Na2CO3(飽和溶液25mL)、水(150mL)及び氷(50g)の混合物に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾過し、水洗(3×30mL)して空気乾燥した。黄色微結晶、収量1.37g(63%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.94(s,1H);8.09(s,1H);7.78(s,1H);7.
71(s,1H);3.90(s,3H)。
【0215】
メチル3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾエート
メチル3−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート(0.685g,3.5mmol)とアセトン(75mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.43g,10.4mmol)と2−ブロモメチルナフタレン(0.77g,3.5mmol)を加えた。還流下で5時間撹拌後、この混合物を室温まで冷却し、塩基性の(NaOH,pH10−11)水に注ぎ入れた。1時間後、沈殿した固体を濾過し、水(3×25mL)で洗い、空気乾燥した。オフホワイト結晶、収量0.970g(82%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ8.24(s,1H);8.14(s,1H);8.05(s,1H);7.99−7.90(m,4H);7.63(d,J=7.5Hz,1H);7.57−7.50(m,2H);5.51(m,2H);3.92(s,3H)。
【0216】
3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンズヒドラジド
メチル3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾエート(0.97g,2.87mmol)とヒドラジン水和物(0.56ml,11.5mmol)をMeOH(50mL)に溶かした溶液を還流下で一夜撹拌した。沸騰混合物からの固体のヒドラジトの生成が朝観察された。混合物を冷却し、固体を濾過して空気乾燥した。緑っぽい白色板、収量0.60g(62%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.15(br.s,1H);8.27(s,1H);8.05−7.91(m,6H);7.63(d,J=7.5Hz,1H);7.59−7.52(m,2H);5.48(s,2H);4.66(br.s,2H)。
【0217】
1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルヒドラジン
3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンズヒドラジド(0.30g,0.89mmol)とトリエチルアミン(0.14mL,0.98mmol)のDMA(25mL)溶液を室温で撹拌しながらベンゾイルブロマイド(0.11mL,0.89mmol)を加え、一夜撹拌を続けた。黄味がかった溶液を氷水(50g)上に注ぎ24時間置いた。生成した沈殿物を濾過し、水洗し、空気乾燥した。オフオワイト固体収量0.34g(87%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.92(s,1H);10.66(s,1H);8.12−7.89(m,8H);7.67−7.50(m,6H);5.53(s,2H)。
【0218】
1−(3−ヒドロキシ−5−アミノベンゾイル)−2−ベンゾイルヒドラジン
1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルハイドラジン(0.34g,0.77mmol)、Pd/C(10%,0.35g)、EtOH(10mL)の混合物をParr装置(H2圧力―30psi)中で室温で1.5時間水素化した。触媒を濾制し、濾液を真空中で濃縮して白色針状物のスラリーを得、これを濾過してEtOH(3×24mL)で洗浄した。収量0.20g(96%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.37(s,1H);10.12(s,1H);9.20(s,1H);7.91(d,J=7.0Hz,2H);7.62−7.48(m,3H);6.54(s,1H);5.46(s,1H);6.19(s,1H);5.18(br.s,2H)。
【0219】
1−ベンゾイル−2−{3−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ−5−ヒドロキシ}ベンゾイルヒドラジン(化合物例15)
表題の化合物を反応機構Iの方法に従って3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドと上記のアミンのDMA溶液から作製した。白色固体、収量0.175g(59%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:10.55(s,1H);10.48(s,1H);10.41(s,1H);9.88(s,1H);8.32(s,1H);8.28(d,J=7.5Hz,1H);7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H);7.80(t,J=8.0Hz,1H);7.69(s,1H);7.66−7.48(m,3H);7.08(s,1H)。分析:計算値:C22H16F3N3O4(0.4H2O):C,58.64;H,3.76;N,9.33。実測値:C,58.62;H,3.75;N,9.31。
【0220】
実施例7
化合物例33と34の合成
化合物例33と34を下記の反応機構VIIに従って作製した。
【0221】
4−ブロモ−3−ニトロフェノール
1−ブロモ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(2.32g,10mmol)の75mLジクロロメタン水溶液を0℃で攪拌しながらBBr3溶液(DCM中 1M,12mL,12mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温に温め16時間攪拌した。GC/MSが出発物質がまだ残っていることを示したので12mLのBBr3溶液をさらに加え、この反応混合物を4時間還流した。この反応混合物を氷で冷却し、水で急冷した。飽和NaHCO3 ( aq )とブラインで連続して洗浄後、有機物層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った黄色団体をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)し、1.5gの生成物を(69%)収率で淡黄色団体として得た。MS(EI)m/z218(M+)。
【0222】
1−ブロモ−4−(2−ナフチルメトキシ)−2−ニトロベンジン
4−ブロモ−3−ニトロフェノール(1.5g、6.9mmol)、1−(クロロメチル)ナフチレン(1.34g、7.6mmol)及びK2CO3(1.05g、7.6mmol)を50mLの乾燥DMF溶液を80℃で16時間窒素下で加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エテル(〜75mL)に取り、水とブラインで連続的に洗浄した。この有機物相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ブラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で2.0gの生成物を収率(81%)で淡黄色固体として得た。MS(EI)m/z358(M+)。
【0223】
【化40】
【0224】
2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニルアミン
ニトロエーテル(1.0g、2.8mmol)を10mLの絶対エタノールに溶かした溶液に飽和NH4Cl(aq)(3mL)とインジウム粉末(2.0g、17.4mmol)を加えた。この混合物を還流下で4時間激しく攪拌した。この反応混合物を熱いうちにセライトで濾過し、このセライトを酢酸エチルで充分に洗浄した。有機物相を水とブラインで洗って、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)を行って0.7gの生成物を収率(76%)で淡黄色固体として行った。MS(EI)m/z328(M+)。
【0225】
N−[2−ブロモ−5(ナフチルメトキシ)フェニル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルミアミドマミド(化合物例34)
2−ブロモ−5(2−ナフチルメトキシ)フェニルアミン(100mg、0.3mmol)及び、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(63mg、0.3mmol)をトリエチルアミン(0.5mg、3.6mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液を16時間攪拌し、酢酸エチル/へキサシから再結晶して5.2mgの化合物例34を白色針状物として得た。mp125−127℃。1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ5.59(s、2H);7.05−8.33(m、14H);10.35(s、1H)分析:計算値C25H17BrF3NO2:C、60.02;H、3.42;N、2.80実測値C、60.15;H、3.52;N、2.73。
【0226】
[(3、5−ジクロロフェニル)アミノ]{[2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例33)
2−ブロモ−5−(2−ナフチルメトキシ)フェニルアミン(100mg、0.3mmol)と3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(60mg,0.3mmol)を10mLのジクロロメタンに溶かした溶液を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して60mgの生成物を収率(38%)で白色固体として得た。mp149−151℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ5.56(s,2H);7.02(dd,1H,J=3.0,8.9);7.29(d,1H,J=3.0);7.35(t,1H,J=1.8);7.49−7.69(m,7H);7.93−7.99(m,2H);8.07−8.10(m,1H)9.78(s,1H);10.10(s,1H)分析:計算値:C24H17BrCl2N2OS:C,54.16;H,3.22;N,5.26;S,6.02;Cl,13.32;Br,15.01。実測値:C、54.17;H、3.32;N、5.28;S、6.10;Cl,13.31;Br,15.00。
【0227】
実施例8
化合物例45と46の作製
化合物例45と46を下記の反応機構VIIIに従って作製した。
【0228】
3−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−4−メトキシフェニルアミン塩酸塩
【0229】
2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.46g,0.01 M)、3,5−ジクロロフェニル(1.79g,0.011 M)及び炭酸カリウム(2.07g,0.015 M)をアセトン(150mL)に入れた混合物を5分間激しく攪拌し、次いでジシクロヘキサノ−18−クラウン−6(80mg)を加えて、全体を攪拌しつつ還流した。4時間後、この混合物を室温に冷却し、一夜攪拌を続けた。溶媒を真空中で蒸発させた。黄色がかった白色の固体を水(200mL)でこねて30分間攪拌した。液体を逆濾過を用いてフラスコから除き、残った固体をEtOH(75mL)で希釈した。この懸濁液に湿ラネーニッケル(2.0g)を加えて、全体を60℃まで加熱した。ヒトラジン水和物(100%,2.0mL)をEtOH(5mL)に溶かした溶液を攪拌しながら30分以内に滴下して加えた。混合物が透明になったらできるだけ早く還流し1時間攪拌しながらこれを続けた。この溶液を室温まで冷却し、触媒を傾浮して、真空中で濃縮した。油状残渣をMeOH(30mL)に溶解して濃HCl(12mL)で処理した。生成した懸濁液をフリーザー内に一夜置き、次いで濾過した。微細結晶、収量1.55g濾液は真空中で濃縮し、生成した沈殿物を濾過して、さらに生成物(0.410g)を得た。表題化合物の合計収量は1.960g(59%)となった。
【0230】
【化41】
【0231】
1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−ベンゾイルチオウレア(化合物例46)
上記のアミシ塩酸塩(0.167g,0.5mmol)(30mL)に懸濁させた懸濁液をトリエチルアミン(0.076mL,0.55mmol)で室温で処理し短時間(10min)攪拌し、次いでベンゾイルイソチオシアネート(0.067mL,0.5mmol)を生成した溶液に一度に加えた。一夜攪拌を続けた。水(50mL)をこの混合物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジメチルエーテル:へキサン混合物でこね、濾過した。収量0.130g(56%)。黄色結晶,m.p.167−169℃。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:12.45(s,1H);11.53(s,1H);7.98(d,J=8.5Hz,2H);7.69−7.61(m,3H);7.56−7.51(m,2H);7.18−7.09(m,4H);5.12(s,2H);3.86(s,3H)。分析:計算値:C22H18Cl2N2O3S:C,57.27;H,3.93;N,6.07。実測値:C,56.90;H,4.01;N,6.13
【0232】
1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオウレア(混合物例45)
工程1からのアミン塩酸塩(0.167g,0.5mmol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液をトリエチルアミン(0.076mL,0.55mmol)で室温で処理し、短時間(10min)攪拌し、次いで3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.102g,0.5mmol)を生成した溶液に一度に加えた。攪拌を一夜続けた。水(50mL)をこの混物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル:へキサン混合物でこねて、濾過した。収量0.145g(57%)。ピンク色微組結晶,m.p.172−173℃(dec.)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:9.97(s,1H);9.85(s,1H);7.60(s,2H);7.40−7.35(m,2H);7.30(s,1H);7.14(s,1H);7.11(s,2H);7.09−7.04(m,1H);5.10(s,2H);3.83(s,3H)。分析:計算値:C21H16Cl4N2O2S:C,50.22;H,3.21;N,5.58。実測値:C,50.29;H,3.29;N,5.49
【0233】
実施例9
化合物例28の作製
化合物例28を下記の反応機構IXに従って作製した。
【0234】
【化42】
【0235】
3−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−4−メトキシフェニルアミネン
表題化合物を3−ニトロ−5−メキシフェニルと3,5−ジクロロベンジルクロライドから出発して反応機構VIIIの方法に従って作製した。
【0236】
1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[3−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]ウレア(化合物例28)
3−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−4−メトキシフェニルアミン(0.596g,2mmol)をジクロロメタル(30mL)に溶かした水溶液を攪拌しながら3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.408g,2mmol)を一度に加えた。攪拌を一夜続けた。水(100mL)をこの混合物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル:へキサン混合物でこねて濾過した。収率0.273g(27%)。白色微細結晶,m.p.154−155℃(dec.);1H NMR(DMSO−d6,400MHz)9.67(s,1H);9.74(s,1H);7.59(s,2H);7.53(s,1H);7.48(s,2H);7.30(s,1H);7.11(s,1H);7.00(d,J=8.5Hz,1H);6.92(dd、J=9.0及び2.5Hz,1H);5.10(s,2H);3.79(s,3H)分析:計算値:C,50.22;H,3.21;N,5.58。実測値:C,50.50;H,3.45;N,5.56。
【0237】
実施例10
化合物例52の作製
化合物例52を下記の反応機構に従って作製した。
【0238】
【化43】
【0239】
(ジフェニル)[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]アミン
アミノジフェニルメタン(1.9g,11mmol)と4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(2.56g、10mmol)を75mLのジクロロメタンに溶かした溶液を攪拌しつつトリエチルアミン(2mL,14.4mmol)を加えた。この溶液を16時間攪拌した。この反応混合物を1M HClとブラインで連続して濾過した。有機物層をMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。
得られた黄色個体を酢酸エチル/へキサンから再結晶して2.98gの生成物を(74%)収率で淡黄色結晶として得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ5.34(d、1H、J=7.0Hz)、5.73(d、1H、J=7.0Hz);7.11−7.14(m,4H);7.23−7.26(m,6H);7.43(d,1H,J=8.5Hz);7.67(dd,1H,J=2.0,8.5Hz);7.93(d,1H,J=2.0Hz)。
【0240】
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル](ジフェニルメチル)アミン
工程1からのニトロ化合物(2.0g,5mmol)とSn(II)Cl2水和物(5.5g、24.4mmol)を50mLの絶対エタノールに溶かした溶液を窒素の下で1時間還流した。この反応混合物を氷上に注ぎ、固体のNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物相をブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させ、1.7gの生成物(92%)を白色結晶性固体として得、これをさらに精製することはしなかった。MS(EI)m/z 372(M+)。
【0241】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−{[(ジフェニルメチル)アミノ]スルホニル}−2−クロロフェニル)ホルムアミド(混合物例52)
(570mg,1.53mmol)と3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(340mg、1.62mmol)を10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液にトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を加えた。この溶液を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を次いで氷上に注ぎ、生成した沈殿物を濾過して集めた。水で充分に洗浄し、乾燥後、この固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して600mgの生成物を(71%)の収率で淡橙色結晶として得た。m.p.196−198℃。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ5.21(d、1H、J=7.5Hz);5.69(d,1H,J=7.5Hz);7.14−7.24(m,10H);7.33−7.39(m,2H);7.61(t,1H,J=1.8Hz);7.75(d、2H,J=1.8Hz);8.22(bs,1H);8.84(d,1H,2.0Hz)。分析:計算値:C26H19Cl3N2O3S:C、57.21;H,3.51;N,5.13;Cl,19.48;S,5.87。実測値:C,57.39;H,3.54;N,5.16;Cl,19.40;S,5.74。
【0242】
実施例11
化合物例51の合成
化合物例51を下記の反応機構XIに記載したようにして作製した。
【0243】
3−アミノ−6−クロロフェニル フェニル ケトン
2−クロロ−5−ニトロフェニルケトン(5.5g,21.0mmol)とSn(II)Cl22水和物(23.7g,107mmol)を200mLの絶対エタノールに入れて2時間還流し、4.9gの生成物を(100%)の収率で橙色オイルとして得た。この物質をさらに精製することなく用いた。MS(El)m/z 231(M+)。
【0244】
【化44】
【0245】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−クロロ−3−(フェニルカーボナル)フェニル]ホルムアミド(化合物例51)を化合物例52の作製に用いたのと同じ実験条件(上記の反応機構XI)を用いて作製した。
【0246】
3−アミノ−6−クロロフェニル フェニル ケトン(1.62g,7mmol)と3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(1.5g,7.2mmol)をトリエチルアミン(2mL,14.4mmol)を含む25mLのジトチルアセトアミドに入れて16時間攪拌し、酢酸エチルアセテテート/へキサンから再結晶して2.1gの生成物を(収率:74%)を綿状の白色針状物として得た。m.p.171−173℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.45−7.64(m,6H);7.73(d,2H,J=1.9Hz);7.82−7.85(m,3H);7.95(bs,1H)。分析:計算値:C20H12Cl3NO2:C,59.36;H,2.99;N,3.46;Cl,26.28。実測値:C,59.55;H,3.06;N,3.50;Cl,26.11。
【0247】
実施例12
化合物例50の作製
化合物例50を下記の反応機構XIIに従って作製した。
【0248】
1−メトキシ−2−(2−ナフチルエトキン)−4−ニトロベンゼン
Ph3P(9.3g,35.5mmol)と1−ナフチレンエタノール(6.1g,35.5mmol)を250mLのTHFに溶かした溶液を攪拌し冷却(氷中)しながらDEAD(6.18g,35.5mmol)を50mLのTHFに溶かした溶液を滴下して加えた。この水溶液を0.5時間攪拌し、2−メトキシ−5−ニトロフェノール(5.0g,29.6mmol)を50mLのTHFに溶かした溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温に温め、48時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させて得た褐色のオイルをエーテル(200mL)にとり僅かに曇るまでヘキサンを加えた。この混合物を晶析が起こるまで室温に保ち、一夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過し、エーテル/ヘキサン(1:2)に洗浄し、乾燥して〜18gの淡褐色固体を得た。GC/MSはこの固体が生成物のみを含んでおり、これがトリフェニルホスフィンオキサイドであることを示した。この固体を〜150mLの熱酢酸エチルに溶かし、室温まで冷却してから、シリカゲル(〜300g)で吸引濾過し、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)で溶出した。約〜lLの溶媒を集めた後、蒸発させて4.80gの生成物を(50%)の収率で淡黄色粉末として得た。MS(El)m/z 323(M+)。
【0249】
【化45】
【0250】
4−メキトシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルラミネ
上記のニトロ化合物(2.0g,6.18mmol)とヒトラジン水和物(1.5mL,30.9mmol)を100mLのメタノールに溶かした溶液を還流近くまで温めた。スパチュラ先端一杯のラネーニッケル解媒(50%水中に懸渇)を加え、この溶液を直ちに泡立たせた。この混合物を0.5時間還流した。反応が進行し、色が黄色から無色に変った。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて1.5gの生成物(88%)を淡褐色オイルとして得、そのまま置いて結晶化させた。この固体はさらに精製はしなかった。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.38(bs,2H);3.64(t,2H,J=8.0Hz);3.79(s,3H),4.29(t,2H,J=8.0Hz),6.22−6.28(m,2H);6.73(d,1H,J=8.0),7.40−7.54(m,4H),7.74−7.77(m,1H),7.86−7.88(m,1H),8.11(d,1H,J=8.5Hz);MS(EI)m/z 293(M+)。
【0251】
[4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニル](ナフチルスルホニル)アミン(化合物例50)
工程2からのアニリン(250mg,0.85mmol)と1−ナフチレンスルホニルクロライド(190mg,0.85mmol)を10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液を撹拌しながらトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を次いで氷上に注いだ。得られたオイルを酢酸エチルで抽出し、1M HCl,飽和NaHCO3 ( aq )そしてブラインで連続的に洗った。有機物相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて白色の泡を得た。この泡をエーテル/ヘキサンに入れ、激しく撹拌して晶析させた。得られた個体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して330mgの生成物(80%)の収率でベージュ結晶として得た。mp127−131℃。1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ3.36(t,2H,J=7.1);3.57(s,3H);3.92(t,2H、J=7.1);6.48−6.50(m,2H);6.70−6.72(m,1H);7.34−8.07(m,13H);8.68(d,1H,J=8.6);10.21(s,1H)。分析:計算値:C29H25NO4S:C,72.03;H,5.21,N,2.90;s,6.63。実測値:C,71.39;H,5.23;N,2.88;S,6.62。
【0252】
実施例13
化合物例47、48及び49の作製
化合物47、48と49を下記の反応機構XIIIに従って作製した。
【0253】
1−メトキシ−2−(ナフチルエトキシ)−4−ニトロベンゼン
ニトロエーテルを反応機構XIIIに記載されているのと同じ実験条件を用いて作製した。2−メトキシ−5−ニトロフェニル(5.0g,29.6mmol)、1−ナフチレンメタノール(5.62g,35.5mmol)、Ph3P(9.3g,35.5mmol)及びDEAD(6.18g,35.5mmol)を250mLのTHFに入れて室温で48時間攪拌し、10.4gの粗製生成物を分離した。この固体を酢酸エチルから再結晶して3.8gの生成物質を(42%)の収率で淡黄色針状物として得た。MS(EI)m/z 309(M+)。
【0254】
【化46】
【0255】
4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミンを反応機構VIIに記載したのと同じ実験条件を用いて作製した。1−メトキシ−2−(ナフチルメトキシ)−4−ニトロベンゼン(3.8g,12.3mmol)、ヒドラジン水和物(3.1g,61.4mmol)及び触媒量のラネーニッケルを100mLのメタノールに加え0.5時間還流して3.5gの生成物を(100%)の収率で褐色オイルとして得、これを放置して結晶化させた。MS(EI)m/z 279(M+)。
【0256】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2,2−ジフェルエタナミド(化合物例49)を例52の作製(反応機構X)で用いたのと同じ実験条件で作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg,1.25mmol)とジフェニルアセチルクロライド(290mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに入れて室温で16時間攪拌し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して375mgの生成物を(64%)の収率で白色固体を得た。mp170−172℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ3.69(s,3H);5.13(s,1H);5.46(s,2H);6.93(d,1H,J=8.7);7.20−7.37(m,10H);7.50−7.65(m,5H);7.94−8.09(m,3H);10.28(s,1H)。分析:計算値:C32H27NO3:C,81.16;H,5.75;N,2.96。実測値:C,80.95;H,5.76;N,3.03。
【0257】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2−ナフチルエタナミド(化合物例48)を化合物例52(上記の反応機構X)の作製に用いたのと同じ実験条件を用いて作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg,1.25mmol)と1−ナフチルアセチルクロライド(260mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに入れて室温で16時間撹拌して370mgの生成物を(66%)の収率でオフホワイトの針状物として得た。mp161−163℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ3.69(s,3H);4.11(s,2H);5.45(s,2H);6.93(d,1H,J=8.8);7.18(dd,1H,J=2.3,8.7);7.46−7.64(m,9H);7.82−8.15(m,6H);10.20(s,1H)。分析:計算値:C30H25NO3:C,80.51;H,5.63;N,3.13。実測値:C,80.38;H,5.70;N,3.12。
【0258】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]ナフチルホルムアミド(化合物例47)を化合物例52(上記の反応機構X)の作製に用いたのと同じ実験条件を用いて作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg、1.25mmol)と1−ナフトイルクロライド(240mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドを室温で16時間攪拌し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して280mgの生成物を(52%)の収率で白色針状物として得た。mp 161−163℃,1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ3.74(s,2H);7.01(d,1H,J=8.8);7.43(dd,1H,J=2.3,8.7);7.51−7.74(m,9H);7.94−8.21(m,6H);10.43(s,1H)。分析:計算値:C29H23NO3:C,80.35;H;5.35;N,3.23。実測値:80.25;H,5.39;N,3.19。
【0259】
実施例14
化合物例53
化合物例53を下記の反応機構XIVの方法に従って作製した。
【0260】
【化47】
【0261】
3−(アクリルアミノ)−5−ブロモ安息香酸メチルエステル(反応機構XIV)
2a対応する酸1a(5mmol)、メチル3−アミノ−5−ブロモベンソエート(5mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,5.7mmol)を乾燥THF(30mL)に入れた混合物を室温で20時攪拌する。その全体を氷水混合物(100g)上に注ぎ、2時間放置する。生成物をメチレンクロライド(75mL)で抽出する。有機物質を分離し、乾燥(Na2SO4無水物)して、溶媒を真空中で蒸発させる。生成物の外観によって、そのまま(固体)用い、あるいはEtOAc:へキサン1:2を溶出素とするシリカゲルを用いた。カラムクロマトグラフィーにさらにかける(オイル)。
【0262】
3−(アシルアミノ)−5−ブロモ安息香酸ヒドラジト(反応機構XIV,3a)。対応するエステル2a(5mmol)ヒドラジン水和物(8mL)をプロパノール−2又はエタノール(100mL)と水(1mL)の混合物に溶かした溶液を20時間攪拌と還流を行う。溶媒を真空中で蒸発させてエタノールの最小量(5−8mL)でこね、濾過し、空気乾燥して黄色がかった白色の固体を得る。
【0263】
1−{3−[(5−フェノル)バレロイルアミノ]−5−ブロモベンゾイル}−4−(3、4−ジクロロフェニル)チオセミカルボジド(化合物例53;反応機構XIVの5a)ヒドラジド3a(0.3mmol)をTHF(4mL)とDMA(1mL)の混合物に溶かした溶液を攪拌しつつイソチオシアネート4a(0.043mL,0.3mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液を一度に加える。全体を18時間攪拌し、氷水に注ぐ。生成した残渣を濾過し、EtOH水溶液から再結晶して化合物53を得る。
【0264】
実施例15
ロタマーゼ(プロリルペプチジル シス−トランスイソメラーゼ)活性阻害の測定
この分野では沢山のロタマーゼ基質が知られ、また公知のそれらから導き出すことができる。一般的には、基質をロタマーゼ活性を有する蛋白を含む試料と接触させ、この基質の変化を一定時間後に検出する。この基質の変化を検出する方法は選択した個々の基質によって変わるであろう。1つの方法はKiテストと命名されている(ハードリングら,Nature,341:758−760(1989)及びホルトら、J.Am.(Lem.Soc.115:9923−9938参照)。モデル基質、N−サクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド及びホルトら、J,Am.(hem.Soc.115:9923−9938)中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで分光測光法で追跡する。キモトリプシンの作用は基質のトランス型からのみp−ニトロアニリンを放出する。p−ニトロアニリンの量は、例えば、分光光度計で追跡することができる。p−ニトロアニリンの存在を検出する他の方法を用いることもできる。阻害剤の異なる濃度ごとのこの反応の阻害度を求め、そのデータは阻害剤の濃度を関数として、Ki値を生みだす一次反応速度定数の変化として解析される。
【0265】
950mLの氷冷アッセイ緩衝液(25mM HEPES,pH7.8,100mM NaCl)、10μlのCyPA(2.5μM,10mMトリス塩酸pH7.5,100mM NaCl,1mMジチオスレイトール中)、25μlのキモトリプシン(50mg/ml,1mM HCl中)、及び各種濃度でジメチルスルホキシドに溶かしたテスト化合物10μlをプラスチック製キュベットに入れた。これに5μlの基質(5mg/mlのサクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラニトロアニリド、トリフルオロエタノールに溶かした470mM LiClに溶解)を加えて反応を開始させた。390nmでの吸光度の時間変化を分光光度計を用いて90秒間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから求めた。
【0266】
下記の表A中の代表的化合物で得られたIC50値は試料中のロタマーゼ活性の50%を抑制する濃度を意味する。
【0267】
【表1】
【0268】
値が低い程、化合物はCyPと結合しあるいは相互作用する活性が大きい。用いられたサイクロフィリンはヒトリコンビナントCyPAであった。[ヨーら,J.Mol.Biol.,269(1997)780−95]。星印は、化合物がリコンビナンラットCyPA−GST融合蛋白を用いて評価されたものであることを示している。CyPAは標準のPCR法を用いて、次の配列:5’CCC CCC GGG AGT CAA CCC CAC CGT GTT CTT CGA 3’及び5’GGA GAT CTA GAG TTG TCC ACA GTC GGA GAT GGT 3’で初めて抗原刺激を受けたラット脳cDNAから拡大されたものである。得られたフラグメント(573塩基対)はpCRIIにクローン化し、拡大した。このCyP配列はSma1とEcoR1で切り出し、pGEX2TK(ファルマシア社製)のSma1/EcoR1部位にクローン化した。このプラスミドGST−CyPA融合蛋白を発現するBL21 E.coli細胞中に形質転換した。
【0269】
実施例16
ロタマーゼ活性阻害の半自動化アッセイ
ロタマーゼ抑制を、上述のアッセイを改良した半自動化したマイクロタイタープレートアッセイを用いて定量した[キュラレッツら,Clin.Chem.44,502−508(1998)参照]。CyPA、ペプチド基質及びキモトリプシンの希釈は全て氷冷35mM HEPES緩衝液で行った。50μlのCyPA溶液を、(ヒトリコンビナントCyPの濃度が、CyPAとテスト化合物がなく、ペプチド基質がキモトリプシンのみによって分解される、触媒作用のない対照反応と比較して反応速度が3倍になるように調整されている。)ガラス製のマイクロタイターウエルプレート内の50μlのペプチド基質溶液(Phe−Pro−Phe−p−ニトロアニリド,0.16mg/ml)に加える。Backman Multimek 96(商標名)自動化96−チャンネルピペッターを用いて、5μlのテスト化合物溶液あるいはDMSOブランクを各々のウエルに加え、4℃で30分間プレインキュベーションした。100μlのキモトリプシン溶液(1mg/ml)を各ウエルに加え、390nmの吸光度の経時変化を4℃に維持したBio Rad Ultramark プレートリーダーで9−10分間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから決定した。
【0270】
代表的な化合物について得られたIC50値を下記の表Bに示す。用いたサイクロフィリンはヒトリコンビナートCyPAであった。星印は、化合物がリコンビナントラットCyPA−GST融合蛋白を用いて評価されたものであることを示している。(前の実施例15参照)。
【0271】
【表2】
【0272】
一方、CyPAがこれらの実施例で使用されたが、他のCyP蛋白と替えることもできる。同様の方法を、FKBPなどの他のイムノフィリンに用いてFKBP結合活性の有無を実証するのに用いることができる。
【0273】
本発明の化合物の神経活性の測定
前述のように、本発明の化合物の生物学的活性のアッセイに用いることができる。これらのアッセイはインビボあるいはインビトロの方法であってもよい。以下の実施例は、有毒な取扱いからの神経細胞を保護する化合物の能力と、神経細胞の成長、再生あるいは神経突起の伸長を誘発する化合物の能力のアッセイを示すものである。
【0274】
実施例17
脊髄神経節調製における免疫染色と神経突起派生の定量化
成年マウスから脊髄神経節(DRG)を顕微解剖により分取できる。成年マウス(15−20g)からのDRGを取付けた脊髄を取除いた。脊髄神経を顕微解剖ばさみで切放し、DRGが自由になるまで余計な物質を切取る。鋭い顕微解剖ばさみで末梢神経に横方向に1−2mmを残して切れ目を入れ、外植片をペトリ皿に入れ、植付培地で覆う。全てのDRGの採取が終ったら、脊髄神経を約1mmの長さに整える。この外植片を円形カバーグラス上の30μlの縮退成長因子マトリゲル中に埋込み、35mm培養皿内に置く。この感覚神経節外植片を次いで2mlの培地で覆う。化合物、医薬又は対照液を10×株から加え、37℃、5%CO2、温度95%で48時間インキュベートする。培養物をPBSで2回洗い、10%ホルマリンで30分間固定する。固定された培養物をPBSで2回洗い、染色及び分析まで冷蔵されているPBS中に保存する。
【0275】
染色のために、培養物を、4℃で回転させながらブロック緩衝液(5%馬血清、5%ヤギ血清、1%トリトンX、PBS pH=7.4)中で一夜インキュベートする。ベータチューブリン(Sigma Chemical Co.)に対する1次抗体をブロック緩衝液で希釈し、培養物を4℃で一夜インキュベートする。調製物をPBSで5回洗って、ブロック緩衡液で希釈した2次抗体(Alexa 488 ヤギ抗マウス)を4℃で一夜接触させる。調製物をPBSで5回洗って、4℃で一夜放置する。培養物にカバーグラスをかけ、付着させた脊髄神経の端部からの神経突起の全長を市販の顕微鏡録画像解析ソフトウェアを用いて測定する。全神経突起の長さを測って、ベヒクルで処理した対照DRGにあるそれらと比較する。本発明の化合物は、ベヒクルで処理した対照の調製物と比較して神経突起の数及び/又は平均長がかなり増加している。
【0276】
実施例18
脊髄スライス調製物での神経保護アッセイ
全ての培養物は、市販のマックイルワイン組織切断器を用いて調製した、生後8日(Pδ)のスパークドーリー種ラットの325ミクロンの厚さの腰部脊髄スライスから得られたものである。各実験は、ウエル毎に4つの異なる動物からのスライスを入れた2枚の6ウエルプレートからなっている。培地の交換は3−4日毎に行った。培養物は、培養1週間後に化合物(10μM)を加えた200μMのTHA[L(−)−スレオ−3−ヒドロキシアスパラギン酸、Tocris Cookson Inc.,ボールウィン,ミズーリ州]で処理した。対照物は、0.1% DMSOをベヒクルとする未処理試料であった。THA対照は0.1%DMSOをベヒクルとするTHA処理試料であった。2つのウエルは条件によって用いた。新しいTHAと化合物での培地交換は1回行った。実験は6−8日で停止して、薬物処理(インビトロで全日数13−15,DIV)し、4%パラホルムアルデヒド/0.1M リン酸緩衝液で30分間処理して固定し、障害の程度を目視評価した。
【0277】
スライスは冷100%メタノールで10分間処理して滲透可能にし、次いで、0.1Mリン酸緩衡液で3回洗浄して染色ウエルに移した。このスライスを10%ウマ血清/0.05Mトリス緩衡生理食塩溶液でブロックした。1次抗体を2%HS/TBS中で1:5000で抗神経フィラメントH(非リン酸化)(SMI−32)抗体と4℃で一夜インキュベートした。ラット吸収抗マウス2次抗体とスライス染色用色原体としてのジアミノベンジジン(DAB)を用いたベクタスタインABCエリートキットを用いた。スライスをスライド上に取付け、カバーグラスをDPX固定液でシールした。
【0278】
生存ニューロンの定量をツアイスアキシオバート顕微鏡で行った。ニューロンの生存は、各半球体中の中心管の腹側を処理して無傷のニューロン細胞体を観察して決定した。これはVII、VIII及びIX層に相当している。各半球体は個々に数えた。統計は、条件の異なる3つの実験の最小値に基いてスタービュー(商標名)ソフトウエアで行い、有意差はTHA対照と比較して決定した。保護のパーセントは、次の式によって生存ニューロンの平均数から決定した。(薬剤処理したもの−THA対照/未処理対照−THA対照)。
【0279】
未処理対照培養物は、培養間隔の末端での脊髄スライスの腹側半球体ごとのSMI−32免疫活性ニューロンの平均値が26.4±4.2(平均±標準誤差)であり、一方、THA処理対照培養物は細胞数が18.97±2.04で有意な減少を示した。化合物例43をTHA処理培養物に加えることによって、THAの誘発する細胞死(28.14±2.4細胞数/腹側半球体)から完全に保護される。この発明の他の化合物も等しく対照培養物との比較で生存ニューロン数をかなり増加させることが期待される。
【0280】
実施例19
分光測定法による大振幅ミトコンドリア膨脹アッセイにおけるミトコンドリア透過性変化の阻害
スプラークドーリーラットの雄からブロエッケマイヤーら,J.Brol.Chem.260:105−113(1985)に記載のようにして新鮮なラット肝臓ミトコンドリアを調製する。10mMコハク酸ナトリウム、3mM HEPES(pH7.4)、5μMロテノン、0.5μg/mLオリゴマイシン、10μM CaCl2及び3:1の比のマンニトール/シュクロースを含むアッセイ緩衡液中で室温でインキュベートし、300ミリオスモルの浸透強度を得る。5μlの単離したミトコンドリア調製物と5μlの化合物又はベヒクル溶液を各種濃度で加え、540nmでの光学密度(OD)を1分間読取ってベースラインを得る。10μlのルテニウムレッド溶液を加えて最終濃度を1μMとし、OD540をさらに1分間追跡する。25μlのフルオロカルボニルシアナイド溶液を加えて最終濃度を4μMとし、OD540をさらに4−5分間追跡する。ミトコンドリア透過性変化が、ミトコンドリアの膨脹として正味の吸光度の漸進的落下として顕在化される。本発明の化合物のミトコンドリア透過性変化と膨脹を抑制する能力はIC50値として表わすことができる。この発明の化合物はOD540における正味の吸光度の漸進的落下を有意に抑制し、投与量依存のやり方でのミトコンドリア透過性変化を抑制する。
【0281】
実施例20
脳卒中の動物モデルでのインビボでの保護効果
体重260−290gの雄のスプラークドーリー種ラットを、虚血症で誘発される脳損傷に対する本発明の化合物の保護効果の定量に用いる。この化合物を50mM HEPES緩衡生理含塩溶液又は他の生理学的に許容できるベヒクルに溶かし、pHを投与前に7.4に調整する。化合物を静脈投与して60分後のボーラス投与、例えば100mg/kgでの実験的な大脳動脈内閉塞(MCAO)後直ちに20mg/kg/hrの注入速度で4時間投与する。一過性MCAOの管膣内繊維モデルはこの業界では充分に確立されている[例えば、リューら,Eur.J.Pharmacol.408:233−239(2000)参照]。概略は、1.5%ハロタン麻酔して、ラットの通常の頸動脈を内、外頸動脈分岐部のレベルで露出する。この外頸動脈(ECA)とその分枝を焼灼し、切断する。先端の鈍い3−0単繊維ナイロン縫合糸片を、ECA断部に最も近い端部から内頸動脈(ICA)内に導入する。この縫合糸を頸動脈管内をMCAの基部まで前進させ、血流全体をブロックする。2時間の閉塞が終って、ラットを再麻酔し、縫合糸をECA断端まで注意深く引戻し再灌流させる。この手術の間、動物の体温は加熱毛布を用いて37.0℃に維持する。この実験動物を22時間の再灌流後にと殺する。脳を摘出して7個の2mmの厚さの冠状スライスに切断し、1% 2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)で染色し、次いでコンピューター補助デジタル画像解析システムを用いて画像化する。虚血障害を、TTC染色が完全に欠如している梗塞組織の体積に基づいて定量する。各ラットの全梗塞体質並びに皮質及び皮質下の部分の梗塞体積を統計的解析に用いる。平均偏差の1因子解析を処理効果の比較に用いることができる。グループ間の差は統計学的にp<0.05で有意であると考えられる。この発明の化合物の投与によって、ベヒクル処理動物に比べて梗塞体積は有意に減少する。
【0282】
実施例21
心筋梗塞の動物モデルにおけるインビボでの保護効果
実験で心筋梗塞を誘発する外科的手順をプロトコルはこの業界で充分に確立されている[例えば、ククレジャら,Mol.Cell.Biochem.,195:123−131(1999)参照]。概略は、雄のスプラークドーリー種ラット(225−300g)を65mg/kgのペントバルビタールナトリウム塩の腹膜内投与で麻酔する。気管を切開し、動物を35%O2/65%N2を1ストロークの体積が2mlの通気装置を用いて50ストローク/分で機械的に通気し、加熱毛布で37.0℃に保つ。心電計の導線を皮下電極に取付けて肢I、II又はIIIの導線をモニターする。右頸動脈にカニューレを挿入し、実験の間を通じて動脈圧をモニターする圧力変換器に接続し、右静脈にはカニューレを挿入して本発明の化合物の静脈投与ができるようにする。化合物は50mM HEPES緩衡生理食塩溶液又は他の生理学的に許容できるべヒクルで溶解し、投与前にpHを7.4に調整する。化合物は、例えば100mg/kgのボーラス投与での実験的な冠状動脈閉塞の20分前に静脈投与し、ボーラス投与後直ちに20mg/kg/hrの注入速度で140分間投与する。左胸の開胸手術を施して第4番目の助間スペースと心臓の間を露出する。外傷性針に通した5−0絹縫合糸を房室間の溝と頂の間の左冠動脈の途中あたりまで通し、この縫合糸の端部をビニルチューブ片を通してスネアを形成する。冠状動脈はこのスネアで堅く結んで固定されることによって一時的に閉塞される。心筋虚血は、露出した心臓の局部的チアノーゼ、心筋の運動機能低下、あるいは心電図でのS−T部分の上昇/下降もしくはT波の逆転を目で見ることによって確認できる。スネアは30分後に開放し、再灌流は、心筋のチアノーゼが起こった部分の充血や血圧の血流力学的改善を目で見ることによって確認される。90分間の再灌流後スネアを再び堅く縛り、頸静脈カテーテルに約1mlのエバンスブルー染料をボーラスバイアルとして注入する。この動物を直ちにと殺し、心臓を摘出して冷凍し、頂部から底部に2mmの厚さの6−8枚の横断スライスに切断する。損傷のおそれのある部分はエバンスブルーの染色がないことによって決定される。このスライスは次いで1%TTC溶液でインキュベートすることによって生存組織が目に見えるようにすることができる。梗塞のおそれがある体積と面積は市販の画像解析システムを用いて定量する。この発明の化合物を投与することによって、ベヒクルのみで処理された動物に比べて梗塞体積が投与量に応じて有意な減少をもたらす。
【0283】
実施例22
黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性繊維による除神経線状体のインビボでの神経機能回復
パーキンソン病のMPTP障害マウスモデルを本発明の化合物のインビボでの効能を示すのに用いた。MPTP(N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)は黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性ニューロン、すなわち、ヒトパーキンソン病において退化する細胞に特異的な全身にまわる神経毒である。MPTPをマウスに投与すると、中終脳のドーパミン作動性突起の選択的部分破壊と、中脳ドーパミン作動性ニューロンの主要前脳ターゲットである体の線状体におけるドーパミンとドーパミン作動性繊維の喪失がなされる。
【0284】
若い成年の雄であるCD1アルビ/マウス(ハーラン・スプラークドーリー種:22−25g)に、生理含塩水にフリーベースで3.4mg/mlの濃度に溶かしたドーパミン細胞特異性細胞毒である4−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP塩酸塩、フリーベース計算で34mg/kg)を毎日1回1−5日間腹膜内に投与した。
【0285】
実験化合物は、MPTPの投与の1時間前に、毎日1回1−5日間(イントラリピッド中10mg/kg、皮下)投与した。
【0286】
7日目に動物を10%中性に緩衝したホルマリンで心臓を通して灌流した。線条体組織の矢状縫合部を冷凍したミクロトーム上で20μmの厚さに切断し、ポリクローナルTH抗体を用いて、遊離チロシンヒドロラーゼ免疫細胞化学用に加工し(ペルフリーズ,1:2500,4夜冷凍)、アビジン:ビオチンパーオキシダーゼ法(ベクターエリートキット)でさらに加工し、ジアミノベンジジン(DAB−HCl,ポリサイエンス)で可視化した。
【0287】
中央線条体内のTH繊維密度の盲検を630×倍で実施した。各マウスの線条体に対し、中央線条体における5つの代表的な100μm×100μmの範囲をデジタルビデオカメラを用いて写真撮影した。TH陽性突起と末端によって覆われた試料の範囲の割合を画像解析プログラムを用いて計算した(“Simple”,Compix Inc.,ピッツバーグ,PA)。線状体の神経支配の平均を各グループについて計算した。HPTP障害に基づく線条体の求心路遮断の倍率を、MPTP/べヒクル処理ケースで得られた線条体の神経支配の実測値をベヒクル/ベヒクルグループでの線条体の神経支配の平均値で割って評価し、損失%で表わす。本発明の化合物の相対的効力は、線条体の神経支配の保護%、すなわち、障害のみの動物で観察された損失を越える、障害/化合物処理動物の線条体におけるTH陽性繊維の密度に対する程度として表わしたものである。
【0288】
上記のプロトコルに従って本発明の化合物例42で処理された実験動物では、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の44.1%を保護した。化合物例44の処理では、対照動物に関し、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の72.4%の保護をもたらした。この発明の化合物のMPTP障害の黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性繊維の再生をひき起こす能力を評価するために、マウスを1−5日の間毎日1回MPTPで処理し、そして、化合物例42を8−12日の間毎日1回投与した。マウスを18日目に潅流し、脳組織を前記のように処理し、分析した。障害を受けた/化合物で治療した動物の線状体におけるTH陽性繊維の密度は障害を受けただけの動物で見られた紛失を88%超えていた。この発明の他の化合物の投与も、神経毒による障害から線状体のドーパミン作動性神経支配密度の有意な保護をもたらすことが期待される。
【0289】
実施例23
インビボでの発毛
本化合物が癌の化学療法で引き起こされた脱毛症から保護する能力の評価に有用な実験方法はこの業界で確立されている[例えばマウラーら,Am.J.Pathol.150(4):1433−41(1997)参照]。さらに、男性型脱毛症患者での脱毛頭皮での毛髪成長を誘発する化合物の能力を評価するのに有用な実験モデルも報告されている[シントフら,Int.].J.Pharm.194:125−134(2000)。実験化合物の毛髪をよみがえらせる性質を評価する簡単な方法は以前に本発明者らによって開示されている。例えば米国特許第6,194,440B1号明細書参照。ここで引用しているこれらの、そして他の出版物は、式I又はIIの化合物の毛髪成長促進と脱毛遅延性の評価に利用することができる。次の方法が示されている。
【0290】
7−8週令のC57B1/6株のマウスを個別に小屋に入れる。軽くエーテル麻酔して、後4半部の下部約2cm×2cmの範囲をカミソリで全ての毛を取除く。この皮膚が引掻かれたり、切られたり、こすられたりしないよう注意する。皮膚がピンク色にあることは全ての動物の毛髪成長サイクルが休止期にあることを示している。10匹の動物のグループを20%プロピレングリコールベヒクル又は濃度をべヒクルml当り0.1μMから100μMまで変えた本発明の化合物で局所的に処理する。化合物は局所的に週3回投与し、毛の成長を盲目の観察者によって0(成長なし)から5(カミソリで剃った部位全体の毛の完全な成長)まで毎週評価する。本発明の化合物は、投与量に応じて毛の成長を誘発し、べヒクルで処理した動物のカミソリで剃った部分と比べてカミソリで剃った部分が毛で覆われるまでの時間が有意に短くする。
【0291】
前述のように、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。むしろ、これらの実施例は、当業者がこの発明の全体の開示から理解するであろう単なる例示の態様にすぎない。このように記述されてきた本発明は、多くのやり方で変更しうることが明らかであろう。このような変更は、本発明の精神と範囲から出発されるものと考えるべきでなく、全てのこのような変更は特許請求の範囲に含まれる。
【0292】
引用文献
以下のあるいは上述の本文に引用されている文献はこの発明の如何なる態様を作り、用いるのに利用することができる。一方、特定の用途と文献は前述で論じており、これは如何なる特定の文献の使用を限定としてとらえるべきではない。全ての文献はその全体が、言及されている本明細書に含まれるものである。
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【0001】
本発明は、サイクロフィリン(CyP)型イムノフィリン蛋白に対して親和性を有する、新規な非ペプチド性小分子有機化合物に関する。本発明は、さらに、CyP型蛋白に結合し、それらのペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を抑制し、そして、多種類の医療における研究、開発、治療への応用へのこれらの化合物の用途に関するものである。
【背景技術】
【0002】
イムノフィリンは、ある種の免疫抑制剤に結合する能力によって機能的に特徴づけられた蛋白のグループである。イムノフィリンは、構造と薬理から、FK506結合性蛋白(FKBPs)とサイクロフィリン(CyP)蛋白の2つのクラスに分けられる。これらの2つの蛋白グループの基本型であるFKBP12とサイクロフィリンAはいずれも免疫抑制を媒介する細胞機構に含まれるものであるが、それらはマクロライド抗生物質であるFK506とラパマイシンに結合するFKBPグループのメンバーと、一方サイクリックウンデカペプチドであるサイクロスポリンA(CsA)に結合するCyPグループのメンバー、という全く異なるタイプの免疫抑制剤に対して選択的な親和性を発揮する。
【0003】
全ての免疫抑制剤に共通なのは、免疫システムの細胞における細胞内シグナルカスケードを阻害する能力である。FK506とCsAの場合には、これらの医薬のそれぞれのレセプター蛋白であるFKBP12とサイクロフィリンAへの結合は、細胞内ホスファターゼカルシニューリンの医薬レセプター複合体への架橋をもたらす。このカルシニューリンの失活は、最終的にはシグナル蛋白であるNFAT(活性化T細胞の核因子)を含むリン酸化カルシニューリン基質の蓄積を導く。NFATは、免疫応答のT細胞活性化プロングに含まれる遺伝子の調節と転写の活性化において重要な役割を果たす。カルシニューリン活性がないと、T細胞活性化カスケ−ドは、リン酸化状態にあるNFATが細胞核に転座できないので阻止される。
【0004】
免疫系におけるその効果は別にして、CsAは中枢神経系において生物学的な活性があることを示した。脳卒中のきっ歯動物モデル実験では、CsAの組織への治療によって内側大脳動脈の梗塞の前後を問わず梗塞サイズの減少をもたらしている[T.Yoshimoto及びB.K.Siesjo,Brain Res.,839,pp283−91(1999)]。CsAはまた、一過性の全体的な前脳虚血症の後の海馬形成にみられるアセチルコリン受容体の疾患から保護し[Y.Kondoら,Neurochem,Res.,24,pp9−13(1999)]、インシュリンが誘発する低血糖による昏睡[H.Fribergら,J.Neurosci.,18,pp5151−9(1998)]、外傷性脳障害[P.G.Sullivanら,Exp,Neurol.,2000Feb;161,631−7(2000)]、及びドパミンニューロン変性実験[K.Matsuuraら,Exp.Neurol.,146,526−351(1997)]、の動物モデルにおいてニューロン保護効果が明らかにされている。CsAが神経の障害の後に保護効果を発揮するためには、傷害の部位に取入れ可能でなければならない。しかしながら、血脳関門のために、CsAは組織に投与されたときに脳へはごく限られた量が入りうるだけであり、それが最も効果を発揮するのは血脳関門に欠陥があらわれたときである[H.Uchinoら,Brain Res.,812,pp216−26(1998);P.G.Sullivanら,Exp.Neurol.,161,pp631−7(2000)]。
【0005】
一方、本発明は特定の理論に縛られるものではなく、少なくとも神経系細胞へのCsAの何らかの効果がカルシニューリン抑制と独立して起こるものと思われる。本発明者のある者が、カルシニューリン結合領域が欠如しているCsAの非免疫抑制性ペプチド類縁体が神経細胞培養において神経親和活性を発揮し、これがCsAのものと同じであることを見出した[J.P.Steinerら,Nat.Med.,3,pp421−8(1997)]。
【0006】
サイクロフィリンA,B,C,D及びサイクロフィリン−40という多くの種類の哺乳動物のサイクロフィリンが同定され、クローン化された[Snyder及びSabatini,Nat.Med.li32−37(1995);Friedmanら,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:6815−6819(1993)]。サイクロフィリンBは、当該細胞の小胞体への転座を指図するN末端シグナル配列を有している。23kDのサイクロフィリンCは細胞の細胞質ゾル内に見出される。18kDのサイクロフィリンDはミトコンドリアにおけるその作用をターゲットとしているように思われ、そして、サイクロフィリン−40は不活性型グルココルチコイド受容体の成分である。サイクロフィリンAは各種の細胞に多量に発現される19kDの蛋白である。他のサイクロフィリンと同様に、サイクロフィリンAも免疫抑制剤であるCsAに結合するばかりでなく、ペプチジル−プロリルーシス−トランスイソメラーゼ(PPIase)と蛋白抱持又は“シャペロン”活性を有している。PPIase活性は蛋白におけるプロリン残基のシスからトランス配座への転換を触媒する[Fischer,ら,Biomed.Biochem.Acta43:1101−1112(1984)]。
【0007】
サイクロフィリンAはCsAのレセプターとして最初に同定されたので、CsA:サイクロフィリン相互作用の効果は充分に証明されている。サイクロスポリンAはサイクロフィリンAに、親和性を表わす値としては比較的高い10-8mol/Lの範囲の解離定数で結合する[Handschumacherら,Science 226:544(1984)]。医薬と蛋白との相互作用に関する知識によって多くの医薬を発見する努力がなされてきた。最初は、投与量を制限する副作用がないがCsAに効果が似ている新規な免疫抑制薬の同定に焦点があてられた。
【0008】
しかしながら、この分野では、中枢神経系及び身体の他の部分を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するためのサイクロフィリン結合性化合物の有用性の評価が欠けている。中枢神経系の疾患の治療に用いるためには、例えば、サイクロフィリンに結合性化合物が血流から脳に入り込んでサクロフィリンに結合し、生物化学的な効果を発揮する必要がある。しかし、サイクロスポリンAは一般に組織への投与後中枢神経系へ入り込みにくく、それ故、もし血脳関門が無傷ならばCNSへ適用できる治療能力は低いものにすぎない。前記のUchinoら;Sullivanら参照。それ故、サイクロフィリン結合性化合物を用いることによって中枢神経系及び他の臓器を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するための安全で効果のある組成物及び方法論の必要性が存在している。これらの必要性は本発明が開発されるまで未解決のものであった。
【0009】
研究者たちは、また、HIVウイルスのGag蛋白に対するサイクロフィリンAの機能性会合に注目してきた[Thaliら,Nature,372:363−365(1994)]。これは新しい方向での医薬開発の取組みを得たものである(例えば、米国特許第5,767,069号明細書参照)。多くの研究者が、HIVライフサイクルを破壊するためにサイクロフィリンAとGagの間の相互作用をターゲットとする医薬の開発を模索している[Sternberg,BioWorld
Today 7:1(1996)]。
【発明の開示】
【0010】
発明の目的
本発明の焦点は、サイクロフィリン蛋白と相互作用し、親和性を有し、そして結合する非ペプチド性小分子化合物に合わされている。サイクロフィリンとCsAとが結合する相互作用の研究によって、本発明者らはサイクロフィリンと相互作用する多数の新規な小分子有機化合物を設計し、かつ確認し、それに基づいて本発明者らは同様な活性のある化合物の群を迅速に同定するスクリーニング方法を開発し、利用することができた。これらの化合物は、神経系の細胞の成長と再生に効果を示し、そしてこの細胞をそうでなければ死に至らせる化学的な障害から保護することが実験で明確に示された。これらの化合物は、神経学上の障害を含む各種の医療状態への治療、研究及び開発への応用を含む数多くの方法に用いることができる。
【0011】
この発明は、こうしてCyP蛋白と結合する化合物を提供するものである。この発明の化合物は、好ましくは、免疫系を抑制せず、そして、好ましくは、FKBPへの結合を含んでいない。すなわち、これらの化合物は500nMより大きいIC50でFKBPのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を抑制するものである。CyPへの結合を決定する多数の方法とこの結合をインビトロ及びインビボで利用するやり方の方法と用途が提供される。好ましい化合物は、神経細胞の成長を促進しあるいはそれに影響を与え、障害を受けあるいは病気になったニューロンを再生し、あるいはニューロンもしくは神経細胞の障害に続く死や変性から保護する機能を発揮する。さらに、本発明の態様は、ほかのCyP結合性化合物を同定しそして単離する方法や、この化合物のほかの用途に用いることができる。
【0012】
本発明はまた、これらの化合物をイムノフィリン蛋白と接触させることよりなる用途を含む数多くの用途を提供するものでもある。この方法は各種の変更を工夫することができる。特に、これらの化合物は、培養されているあるいは動物の体内の神経細胞の成長あるいは有害な刺激への抵抗力へ影響を与えるのに用いることができる。
発明の要約
【0013】
一つの態様では、本発明は、下記に示す式Iの化合物を提供するものである。
【化1】
【0014】
式中、Vは4、5又は6位に結合され、そしてC1−C4アルキルオ
キシ、C1−C4アルキル、Qで置換されていてもよいC2−C4アルケニルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アミノ又はC1−C4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル、C1−C4アルカノイル、Q置換C1−C6アルキル、アルケニル又はアルキニル、CO−W及び−(CH2)n−Wよりなる群から選ばれたものであり、
そこでは、WはQ、−Z’−(CH2)m−Q、−N=CH−(CH2)m−Q、COOCH3、COCH3、ヒドロキシル、メルカプチル、アミノ、ニトロ、ハロ、カルキボシ、トリフルオロメチル、又はアミノもしくはC1−C4アルコキシカルボニルアミノであり、
nとmは独立に0−4であり、
n’は0−3であり、
Z’はO、S、NH又はNRであり、
【0015】
そこでは、XとYは同一又は異なって、そして独立に、
【化2】
【0016】
そして、そこではYはさらに、Q、
【化3】
【0017】
もしくは、一もしくはいくつかの位置がQで置換され、そしてさらに一もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル、もしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、C1−C6連鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、
ZはOもしくはSであり、
そして、Rは独立に、
Q、
【0018】
もしくは、一もしくはいくつかの位置がQで置換され、そしてさらに一もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル、もしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、C1−C6連鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、そして一以上の炭素原子がO、N、NH、S、SO、もしくはSO2で置換されていてもよく、
【0019】
そして、そこでは、Qは飽和、部分飽和もしくは芳香族の単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、個々の環のサイズは5−6員環であり、もし存在するのであれば、O、N及びSよりなる群から独立に選ばれた1−4個の異種原子を如何なる化学的に安定な順序及び酸化状態で含んでおり、
【0020】
そして、Qは一もしくはいくつかの位置が、ハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、アリールがハロゲン化されそしてトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルキルチオ、オキソ、シアノ、カルボキシ、C1−C4アルキルもしくはアルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4)アルキルカルバモイルもしくはこれらの組合せでよく、
【0021】
但し、XとYが
【化4】
又は、これらの組合せであって、
n’が0で、
nが0で、
Vがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはQである場合には、
【0022】
RはQ又はQで置換されたC1−C3分岐もしくは直鎖アルキルではない。
【0023】
本発明のこの態様における好ましい化合物は5位がVで置換されたものである。好ましくは、Vは−(CH2)n−Z’−(CH2)m−Q
又はQ置換C1−C6直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニルである。
【0024】
好ましい化合物はさらに、n’が0であって、XとYが独立に、
【化5】
であるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0025】
本発明の化合物は式Iから選択して用いることができる。特定の化合物か出発して、R、X、Y、Z、Z’、Q、Vの個々の可変基とn、n’及びmの値のいずれも選択することができ、一方、一以上の他の可変基を変えることができる。例えば、式Iにおいて、Vを5位に結合させてこれを−(CH2)n−NH−(CH2)m−Qとし、この化合物のカブグループとして、少なくともQ基の一つがアミン結合を介して結合している、共通の1,3,5−置換パターンを有しているものを選択することができる。
【0026】
こうして求められたサブグループはいずれも、許されるXとYの組合せによって、そして、XとYが互いに似ておりあるいは異なることの要求によって、そして、例えばRがQであること、あるいはRがQ置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであること、そして、全てのQ置換基が同じでありあるいは異なっていることの要求によって、さらに化合物を別のサブグループに分けることができる。このプロセスは、これらの可変基のいずれかあるいはその組合せを用いることによって繰返すことができる。この方法では、当業者は本発明の範囲内の全ての関連化合物のグループを、あるいは個々の化合物であっても、選択しそして使用することができる。後で多くの例が示されるが、それらは単に可能な変更と修飾の範囲の代表例にすぎない。当業者は式Iの記述からだけでも多くの別の化合物を工夫することができる。
【0027】
この明細書における、一般的用語である“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”は、直鎖と分岐鎖の飽和又は不飽和基の両方を含んでいる。“アリールアミノカルボニル”などの用語における“アリール”は一般にフェニル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、フリル、イミダゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びチエニルを意味している。“アルキルオキシ”又は“アルコキシ”は、例えばメトキシやエトキシのような基を指しており、“アルコキシカルボニル”は、例えばメチルエステルやブチルエスエルのような基を指しており、“C1−C6アルキルカルバモイル”と“ジ(C1−C4)アルキルカルバモイル”は、例えばエチルカルバモイルやジエチルカルボモイルのようなアミド結合を経由して飽和又は不飽和の炭素鎖に結合していることを指しており、“C1−C4アルコキシカルボニルアミノ”は例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ(C4H9)−O−CO−NH−などの基を接しており、“アリールアミノカルボニル”はフェニルアミノカルボニル(C6H5)−NH−CO−のような基を指しており、“C1−C4アルカノイル”は、例えばホルミルやアセチルのような基を指しており、“C6アルキルアミノ”は、例えばヘキシルアミノのような基を指している。
【0028】
式Iの化合物は、医薬及び組織又は細胞培養への用途を含むいくつかの用途に塩又は誘導体として調製しあるいは処方してもよい。ここに用いられている本発明のCyP結合性化合物は薬剤として許容できる誘導体を含むことが定められている。“薬剤として許容できる誘導体”とは、本発明の化合物あるいは他のいかなる化合物の薬剤として許容できる塩、エステル、チオエステルあるいはこのエステル又はチオエステルの塩であって、動物又はヒトの患者への投与時に、この発明の化合物、又はCyPに結合する能力及び/又は病気の治療又は予防の有効性によって特徴づけられたその代謝産物あるいは残基を提供できるものを表わしている。本発明のこの態様の範囲内の病気の例を後で示す。本発明の化合物はまた、式Iの1以上の化合物よりなる組成物の一部であることができる。
【0029】
本発明の化合物は、異性体又はラセミ混合物として、あるいは光学的に純粋な化合物として製造することができる。この業界で知られている立体異性体の分離方法を、混合物に含まれる1以上の化合物の量を豊富にするために用いることもできる。本発明の組成物も同様に、立体異性体の混合物、1以上の立体異性体の混合物、又は1以上の立体異性体を豊富にしたものを含んでいてもよい。これらの形態は全てこの発明に明確に含まれており、そして特許請求の範囲に含まれるものであることが意図されている。
【0030】
式Iの好ましい化合物は、例えばCyPのペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼ酵素活性(PPIase)の測定可能な阻害によって検出されるCyPに選択的に結合するものである。“CyPに選択的に結合する”とは、その化合物がFKBPに対し有意な結合親和性を有しておらず、及び/又はFKBPへの結合に関係する生物学的な活性を有していないことを意味する。例えば、FKBPに対するIC50は500nM以上である。当業者はCyPとFKBPにおけるロタマーゼ阻害の検出方法をよく知っている。さらに、CyPへの結合を検出する多数の方法を後述する。
【0031】
式Iから容易に明らかであるように、少なくとも2つの炭素環又は複素環基が直鎖又は分岐鎖の組合せによって中央の三置換フェニル環に結合しているという共通の置換パターンが存在する。この共通のパターンは、以前に他のイムノフィリン結合性化合物や医薬の同定で取られたアプローチとは異なっている。例えば、Holtら(Bioorg.Med.Chem.Letters,4:315−320(1994))はFKBKに結合する基本構造を含むものとしてピペコレートや1−(1,2−ジオキソ)2−カルボキシレートピペリジンについて論じている。同様に、本発明者らの以前の研究では、FKBPに結合する構造を含むものとして、1−(1,2−ジオキソ)2−ピロリジンの関連性を確立した(Steinerら,PNAS94:2019−2024(1997))。多分、これらの構造はペプチジルプロリルイソメラーゼ(PPIase)活性に対する自然の基質である蛋白のプロリン含有フラグメントに似せたものである。蛋白では、アミノ酸のプロリンが1,2−置換ピロリジン構造に相当する。以前の研究では一般はこの構造が組込まれていた。しかしながら、式Iは1,2−置換ピロリジン構造に対応していない。さらに、ここに示す如く、この式の化合物は重要な生物活性そして生化学作用を有している。
【0032】
研究の主体は、本発明の化合物が従来の研究とさらに隔たりのあるサイクロスポリンA、FK−506及びラパマイシンの類縁体に関するものであった。(例えば、米国特許第5,767,069号、第5,284,826号、第4,703,033号、及び第5,122,511号各明細書参照。)これらの類縁体は一般に環状ペプチド構造を有している。
【0033】
別の態様では、本発明は、非ペプチド性化合物をサイクロフィリン型イムノフィリンに結合させる方法に関する。一方、本発明は、この理論に縛られるものではなく、結合がPPIase阻害剤のインビボでの免疫抑制と神経栄養の活性における活性剤であると考えられる“イムノフィリン:医薬”複合体をもたらすという仮説に立っている(Hamilton及びSteiner,J.of Med. Chem.41:5119−5143(1998);Gold,Mol.Neurobiol.15:285−306(1997))。この複合体がこれらのPPIase阻害剤の治療作用のいずれかあるいは全てに働くか否かは、イムノフィリン:医薬相互作用へ向けられた焦点が多数の新しい医薬組成物の発見につながるか否かにかかっている。従って、式Iのような化合物を用いてイムノフィリン:化合物複合体あるいはCyP:化合物複合体を生み出す方法はこの発明の重要な態様をもたらす。この態様は、例えばこの化合物もしくは1以上の本発明の化合物よりなる混合物又は1以上の本発明の化合物よりなる薬剤組成物を培養物内の細胞あるいは動物に投与する方法に利用できる。
【0034】
一方、このイムノフィリン:化合物複合体は培養細胞にインビボ及びインビトロでの有益な効果を有しており、この化合物をイムノフィリンに結合させる多くの他の用途がある。例えば、この化合物を担持したアフィニティークロマトグラフィーのカラムやマトリックスはCyPと反応し、CyPを含む細胞や組織の抽出物はこのカラムやマトリックスを通過するであろうことから、さらに、インビトロでの結合実験を、細胞のない環境でのイムノフィリン複合体と相互作用する細胞成分の同定や精製に用いることができる。
【0035】
こうして、本発明はまた、イムノフィリン:化合物又はCyP:化合物複合体自身はもとより、これらの複合体を形成する方法を提供するものでもある。これらの複合体を形成するには、該化合物をインビボで、細胞又は組織培養で、あるいは無細胞製剤中で、イムノフィリン又はCyP蛋白と接触させればよい。好ましい態様では、この化合物をCyPA,B,C,D又は−40の1以上のようなヒトCyP蛋白と接触させる。このCyP蛋白は、天然の細胞もしくは生物、リコンビナントDNAを経由して製造され、導入された遺伝子物質を含む他の操作によって製造され、あるいは合成手段で製造されたものでよい。さらに、イムノフィリンリガンドに結合する機能を有するイムノフィリン領域を有するキメラ蛋白もまた蛋白:化合物複合体を形成させるのに使用することができる。このCyP:化合物、イムノフィリン:化合物又は蛋白:化合物複合体は不可逆的である必要はない。
【0036】
化合物のCyPへの結合は、PPIase阻害アッセイ、アフィニティークロマトグラフィー、インビボでのニューロン保護又はニューロン再生活性アッセイ、インビトロでの神経栄養活性アッセイ、又は後述する、実施例に、あるいは引用した参考文献に記載された、神経系の神経細胞あるいは細胞での何らかの活性による、等を含む多くの手段で検出することができる。
【0037】
この発明はまた、式Iの少なくとも1つの化合物よりなる組成物を提供する。この組成物は、薬剤として許容できる1以上の基剤、賦形剤又は希釈剤を含んでいてもよい。これらの組成物、又は化合物自身、又は上記の化合物あるいは組成物の混合物は動物に投与することができる。投与は、この化合物を動物の内部でCyPと接触させる方法でよい。当業者が認識している各種のルートでの投与が可能である。このルートの例は後に詳細な記述がある。
【0038】
式Iの化合物、又はそれらを含む組成物は、神経細胞を再生し、神経突起の派生を促進し、そしてそうでなければ損傷を生じる処理や状態から神経を保護する機能を発揮することができる。こうして、本発明の化合物と組成物は、ヒトを含む動物の神経性状態の診断、治療、緩和、治療あるいは予防に、そして、神経変性剤にさらされているあるいは神経系細胞が損傷を受けている動物(ヒトを含む)に有用である。このような状態や疾患は、ヒトを含む動物に存在しているときには、神経変性疾患、神経障害患者、神経血管疾患、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷性損傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝もしくは遺伝性代謝障害又は中枢もしくは末梢神経の毒素誘発性もしくは栄養関連疾患でありうる。ヒトに存在している場合には、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチンソン病、小脳性失調症又は、例えばオリープ橋小脳変性疾患、線条体黒質変性疾患、進行性核上麻痺、シャイードレーガー症候群、脊髄小脳変性疾患及び皮質基底変性疾患を含む多系統萎縮症でありうる。脱髄疾患は、例えば、多発性硬化症、ギラニーバレー症候群又は慢性炎症性脱髄多発性根神経症であることができる。神経血管疾患は、例えば、全脳虚血症、脊髄虚血症、虚血性発作、心原性脳塞検症、出血性発作、小窩性梗塞、多発性梗塞による痴呆を含む多発性梗塞症候群あるいは中枢神経系の虚血症あるいは虚血症 /再灌流傷害に基づくいかなる疾患であることができる。中枢又は末梢神経系の外傷性損傷が、例えば震盪、挫傷、びまん性軸索症、浮腫、及び頭蓋脳又は脊髄の外傷に関連する血腫、又は、末梢神経もしくは叢の裂傷、圧迫、引伸し、もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷であることができ、さらに手術例えば前立腺の手術中に起こる神経の損傷が含まれる。神経障害疾患は、糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、治療関連の神経障害、例えばフェニトイン、スーラミン、タキソール、サリドマイド、ビンクリスチン又はビンブラスチンによるもの、又は感染症関連の神経障害/脳障害、例えばHIV、ルベラウイルス、イプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、トキソプラズマ症、プリオン感染症に関連する脳障害等であることができる。代謝障害は、例えばてんかん重積持続状態、低血糖による昏睡又はウイルソン病であることができる。
【0039】
次の詳細な記述は本発明の範囲を制限するものではなく、与えられた全ての実施態様及び実施例は単に本発明を説明しているに過ぎないものである。本発明のさらなる態様は、この開示全体と、明細書を通じて及びその末尾に引用され、表にされた、あるいは当業者の知っている参考文献の組合せから工夫することができる。引用され、表にされた参考文献は全て本発明のさらなる態様をつくりそして用いるのにそれらの全体を利用することができる。
【実施態様の詳細な説明】
【0040】
当業者は、ここで論じられる公知の技術あるいはそれと同等の技術の詳細な説明を一般文献の原文に求めることができる。これらの原文には、Current Protocols in Molecular Biology [Ausubel,ら,eds.,
John Wiley & Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版]、Current Protocols in Immunology [Coliganら, eds., John Wiley and Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版],and Current Protocols in Pharmacology [Ennaら,eds., John Wiley & Sons, N.Y., 及び2001年5月までの増補版],例えば、それら全体のなかに特に参考文献として組込まれているものが含まれる。これらの原文もまた、本発明の態様をつくり、用いるのに参照することができる。
【0041】
前述のように、サイクロスポリンAはCyPと結合することが明らかにされた最初の化合物である。サイクロスポリンAの環状構造に基づいて、多くの大きな、通常は環状のペプチドがCyPに結合する免疫抑制化合物として開発された。今や、本発明者らは神経細胞においてCyPに結合する活性を有する非ペプチドクラスの化合物を見出した。次の化合物はそれらのテストを行った代表的なものである。
【0042】
【化6】
【0043】
【化7】
【0044】
【化8】
【0045】
【化9】
【0046】
【化10】
【0047】
【化11】
【0048】
【化12】
【0049】
【化13】
【0050】
【化14】
【0051】
【化15】
【0052】
【化16】
【0053】
【化17】
【0054】
【化18】
【0055】
本発明の化合物の作製
本発明の化合物は多くの合成経路によって作製することができる。以下の実施例は反応体系I−XIと個々の化合物の調製を詳細に説明するものである。しかしながら、当業者は、この実施例や反応体系における工程、反応物、反応条件を変更することによって、本発明の化合物の多数の例に到達することができる。さらに、特定の立体異性体や混合物を所望であれば、それに従ってこの作製体系における出発物質及び/又は反応物を選択して用いることができる。その代わりにあるいはそれに加えて、特定の中間体をクロマトグラフィーもしくは酵素的方法、又は反応条件の操作もしくは選択的な晶析によって精製しあるいは豊富として最終産物又は混合物を得ることができる。当業者は、所望の立体異性体又は混合物を選択的に生成させあるいは豊富化する沢山の方法をよく知っている。中間体を含む実施例の化合物は全て明らかに本発明の化合物に含まれるものであり、そして、本発明の方法に使用することができるものである。
【0056】
この発明の化合物として有用な合成中間体の具体例には、化合物例10の調製に用いられるN−(3−アミノ−5{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド;化合物例14の調製に用いられるN−(5−(2−アザ−3−ナフチルプロピ−2−エニル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;化合物例23−25の調製に用いられる(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;化合物例15の調製に用いられる1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルヒドラジン;並びに化合物例8の合成に用いられる3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸;3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸、及び3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライドが含まれる。
【0057】
本発明の化合物は塩あるいは誘導体として作製してもよい。この分野では各種の塩と誘導体が知られており、制限なく選択しうるものには、酸塩:酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、略酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコエナント酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、メシレート、ジメシレート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウンデカン酸塩を含む。塩基の塩には、アミン塩、アンモニウム塩、ナトリウムや、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩やN−メチル−D−グルコサミン等の有機塩基との塩、アルギニンやリジン等のアミノ酸との塩を含むことができる。化合物の窒素含有基は、アルキルハライド、例えば塩化、臭化又はヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等、ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩等、長鎖ハライド、例えば、塩化、臭化又はヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル又はステアリル、アラルキルハライド、例えば臭化、塩化又はヨウ化ベンジル及びフェネチル等のような試薬で4級化することができる。当業者は如何なる塩あるいは誘導体を作製し試験する方法をよく知っている。(例えば、ここで特に参考文献として取入れられているRemington‘s Pharmacentical Sciences,Mack Yublishing Co.,Easton,PA,第18版参照)
【0058】
ニューロン又は神経系細胞での活性
一般に、特定の化合物の神経系での活性は、神経突起の派生促進、化学処理による損傷からニューロンの保護、ニューロン又はニューロン細胞の成長促進、神経系又は再生ニューロンと関連する、失われあるいは損傷を受けた運動、機能あるいは認識能力の回復能力をアッセイすることで同定できる。これらの活性は、前述の神経状態、細胞及び視神経の傷害、聴神経障害及び前立腺手術中の神経損傷に関連する勃起機能不全を限定されることなく含む人間の多くの病状を治療し,診断し、予測するのに有用でありうる。
【0059】
沢山の動物モデルアッセイと細胞培養アッセイが開発され、上記のヒトの病気を含む病気の治療への医療関連に利用することができる。次の引例の各々がこれらのアッセイの情報源として用いることができ、そして、それらは全てこの目的のためにそれらの全体が参考資料としてここに特に組入れられている:スタイナーら,PNAS94:2019−2024(1997);ハミルトンら,Bioorgan.Med.Chem.Lett.7:1785−1790(1997);マックマホンら,Curr.Opin.Neurobiol.5:616−624(1995);ガッシュら,Nature 380:252−255(1996);ゲーラッハら,Eur.J.Pharmacol.−Mol.Pharmacol.208:273−286(1991);アプフェルら,Brain Res.634:7−12(1994);ワングら,J.Pharmacol.Exp.Therap.282:1084−1093(1997);ホッファーら,J.Neural Transm.[Suppl.]49:1−10(1997);リヨンら,PNAS 91:3191−3195(1994);ヨシモト及びシースジョー,Brain Res.,839,pp.283−91(1999);コンドーら,Naurochem Res.,24.,pp.9−13(1999);フリーベルグら,J Neurosci.,18,pp.5151−9(1998);ケリバンら,Exp Neurol.,2000 Fev;161,631−7(2000).
【0060】
ニューロン活性を検出する好ましい方法には、例えば化合物のグルタメート神経毒に基づく処理を保護する能力を調べる、例えば脊髄の有機典型薄片培養などのニューロン保護アッセイブ含まれる。脊髄神経節(DRG)の感覚ニューロン培養もまた神経突起の派生をアルセイする神経栄養アッセイでありうる。
【0061】
培養細胞は本発明の化合物で処理してから新しい神経突起ファイバーの存在のアッセイがなされる。この化合物は、新たに分離したラット肝臓のミトコンドリアのミトコンドリア膨脹の大きな振幅を分光測光法で測定することにより、ミトコンドリア透過性の変化を阻止する該化合物の能力を調べることもできる[ブロエケマイヤーら,J.Biol.Chem.264:7826−7830(1989)]。
【0062】
本発明の化合物はさらに、神経変性障害の普通のマウスモデルを使って、そのインビボでの力価と効能をアッセイすることもできる。マウスは、本発明の化合物で例えば経口あるいは皮下注射で処理し、次いで、MPTP処理が行われる。MPTP(N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)は、前脳突起はもとより中脳前部のドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する浸透性神経毒である。当業者は、この発明の化合物で処理された、MPTP障害マウスの中脳−前脳突起の完全無欠性を評価する方法をよく知っており、そして、神経繊維、神経末端あるいは中脳前部のドーパミン作動性細胞体の相対的保存は、本発明の化合物の相対的な神経保護能力の指標となるものであろう。ここで説明するアッセイでは、免疫組織化学が神経突起、末端及び細胞体を視覚化し定量することを援助することができる。
【0063】
本発明の化合物はまた、組織あるいは細胞培養の確立あるいは維持の促進に用いることもできる。ニューロン細胞成長の促進への使用と同様に、この化合物はまた、一次の、形質転換されたあるいは確立された細胞培養に添加することもできる。特にニューロン細胞の場合には、この化合物は、細胞の培養物中での成長を誘発しそして培養生存期間を延長することができる。
【0064】
CyPへの結合とその他の用途
この化合物のサイクロフィリンへの親和性を評価する認められた方法はロタマーゼ阻害アッセイである。この目的で、次の参考文献が特に言及され、そして、ロタマーゼ阻害アッセイを組立てるのに利用することができる:フィッシャーら,Biomed.Biochem.Acta 43:1101−1112(1984);コフロンら,Biochem.30:6127−6134(1991);コフロンら,J.Am.Chem.Soc.114:2670−2675(1992);ハリソンら,Biochem.29:3813−3816(1990);ラングら,Nature 329:268−270(1987);マッケら,Biochem.31:7848−7854(1992);ションブルンナーら,J.Biol.Chem.266:3630−3635(1991);ヒュースら,J.Am.Chem.Soc.112:6745−6747(1990);とジャスティスら,Biochem.Biophys.Res.Commun.171:445−450(1990)。
【0065】
この化合物の別の用途も、CyP結合と関連するものであってもなくてもよいが、本発明の方法に含まれる。例えば、この化合物は、毛髪の成長と脱毛の遅延又は阻止に有用である。ヒトの単発の毛髪卵胞退行あるいはヒトの化学療法誘発脱毛に似ているねずみのモデルにおいては、CsAの局所塗布によって毛髪成長が誘発され、維持されることが見出され、そして、CsAの局所又は全身塗布によって、癌の化学療法剤によって引き起こされる脱毛から保護されることが見出された(例えば、マウラーら,An.J.Pathol.150(4):1433−41(1997);パウスら,Am.J.Pathol.144,719−34(1994)参照)。CsAによる毛髪成長の開始は免疫抑制とは関係がないことが推測された(イワブチら,J.Dermatol.Sci.9,64−69(1995))。本発明の化合物は、ドキソルビシン、カルボプラチン、シスプラチン、サイクロホスファミド、ダクチノマイシン、エトポサイド、ヘキサメタメラミン、アイホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、プレオマイシン、5−フルオロウラシル、及び癌の治療に有用な他の薬剤で治療されている患者の脱毛を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに、上記の化学療法剤の一つ又は組合せに基づいて脱毛した患者の毛髪の成長を促進するのに有用である。本発明の化合物はさらに、放射線治療を受けている患者、及び円形脱毛症、雄性脱毛症/男性型脱毛症、毛髪成長期の臭気、抜毛癖、牽引脱毛、毛髪・休止期の臭気に罹っている患者の脱毛の防止と毛髪・成長の促進、並びにメトトレキセート、非ステロイド性抗炎症剤、又はベーターブロッカーのような医薬によって誘起される脱毛の防止にも有用である。
【0066】
これらの目的のために、化合物は薬剤又は化粧品組成物の一部として、単独で、本発明の他の化合物と組合せて、他の毛髪成長促進もしくは脱毛防止剤と組合せて、又は一もしくはいくつかの他の活性剤、例えば抗生物質、ふけ症防止剤及び抗炎症剤と組合せて投与することができる。
【0067】
本発明の化合物はまた、ミトコンドリア障害、代謝障害、糖尿病、失明の治療又は影響を支えるのにも有用である。ミトコンドリアは、低酸素症、虚血症、及び化学毒性での細胞死の重要な媒介者として増加が認識されている。ミトコンドリアの経膜ポテンシャルの破壊が細胞死(例えば、活性酸素種あるいはマクレオゾーム間のDNA分裂“はしご化”)の他の特徴が検出されるようになる前に観察される。これは、細胞死を誘起する沢山の異なるモデル、例えば、培養交感ニューロンのNGF欠乏状態、デキサメタゾン誘発リンパ球壊死、プログラムされたリンパ球死、T細胞ハイブリドーマの活性化誘発プログラム化細胞死、及びリンパ腫細胞の腫瘍壊死因子誘発死などに適用される[マルチェティ,P.ら,J.Exp.Med.184,1996,1155−1160]。細胞死前状態の細胞におけるミトコンドリア経膜ボテンシャルの破壊は、内部ミトコンドリア膜の水分子溶質に対する透過性を増大させる非特異高伝導性チャンネル、すなわちミトコンドリア透過性トランジション孔の形成に寄与する。ミトコンドリア内イオンの放出の確保、溶質の流出、酸化性リン酸化の脱共役、及び代謝中間体の喪失は、ミトコンドリア膨張の大きな振幅と細胞エネルギー貯蔵の涸渇を伴う[例えば、レマスターズ,J.Jら,Mol.cell.Biochem.174(1997)159−165参照]。重要なことは、CsAと非免疫抑制ペプチドCsA類縁体がポアの伝導性を強力にブロックし、ミトコンドリアの透過性変化の開始を阻害することが開示されていることである[ブロエケマイヤー,K.M.ら,J.Biol.Chem.264(1989)7826−7830;ザムザミ,Mら,FEBS Lett.384(1996)53−7]。ミトコンドリア透過性トランジション孔は、虚血症/再灌流傷害などで起こるカルシウム過負荷状態で形成され、CsA及び/又は非免疫抑制ペプチドCsA類縁体の投与が、この透過性トランジション孔のブロックによって、脳発作[Matsumoto,Sら,J.Cereb.Blood Flow Metab.19(1999)736−41]、心臓虚血症[グリフィス,E.J.及びハレストラップ,A.P.,J.Mol.Cell Cardiol.25(1993)1461−1469]、及び肝臓虚血症/再灌流傷害[レデューク,N.ら,Biochem.J.336(1998)501−6]の実験モデルで有意に保護することが見出された。本発明の化合物は、ミトコンドリア透過性トランジション孔のブロッキング、インビトロ及びインビボの両方での酸化ストレス、カルシウム透負荷、興奮毒性又は低血糖傷害で起こる細胞内でのミトコンドリア代謝の破壊の抑制、ミトコンドリア膨張の抑制、腫瘍壊死因子などのシグナル分子を通じてのプログラムされた細胞死の生理学的誘発あるは低酸素症、低血糖症、興奮性発作あるいはカルシウム過負荷に続く哺乳動物細胞のエネルギー代謝破壊と細胞死のインビボとインビトロの両方での抑制に有用である。本発明の化合物は大規模/営業規模での細胞培養において細胞死を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに腸間膜梗塞、結腸虚血症、肝臓梗塞もしくは虚血症/再灌流傷害、腎臓梗塞、脾臓梗塞、又は心臓虚血症もしくは例えば狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞などに関連する虚血症/再灌流傷害などの虚血傷害又は虚血症/再灌流傷害の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防に有用である。本発明の化合物の用途には、さらにライ症候群、眼疾患、例えば緑内障、虚血性又は欠管性網膜症、光受容体細胞層の退化など、の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防への適用が含まれる。本発明はまた、式Iの化合物を臓器に接触させることよりなる臓器移植手術に用いられる臓器の組織損傷を防止しあるいは減少させる方法も提供するものである。
【0068】
CsA及びその非免疫抑制ペプチド類縁体はまた、クリプトスポリジウム・パルバム、プラスモジウム・ファルシパラム、プラスモジウム・ビバックス、シストゾーマ種、及びトキソプラズマ・ゴンディイなどの病原性原生動物の寄生虫の成長を強力に抑制することも見出された[パーキンスら,Antimicrob.Agents Chemother.42:843−848(1998)]、抗原生動物活性は免疫抑制あるいはPPIase抑制活性とは関係がないように思われるが[ベルら,Biochem,Pharmacol.48:495−503(1994):カタブら,Exp.Parasitol.90:103−109(1998)]、CsA又はその非免疫抑制類縁体と複合体を形成する原生動物のサイクロフィリンはペプチド性サイクロフィリンリガンドの抗寄生虫効果を仲介する役割を発揮することが提示された[ベリマン及びフェアラム,Biochem.J.334:437−445(1998)]。CyAとその非免疫抑制類縁体もまた、それらの免疫抑制活性及びプラスモジウムに対する活性と関係なくフィラリア寄生虫の再生をインビボで強力に抑制し[ザーナー及びシュルセイス,J.Helminthol.61:282−90(1987)]、そして、直接駆虫効果を発揮することが示された[マクラウチランら,Parasitology 121:661−70(2000)]。
【0069】
本発明の化合物はまた、ヒトを含む動物の病原性原生動物又は寄生虫の感染を診断し、治癒させ、緩和し、治療し、あるいは予防するのに有用である。ヒトでは、この化合物は、例えばマラリア、回旋糸状虫症、リンパ腺糸状虫症、腸腺虫感染、サナダムシ感染、蟯虫感染、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、及び住血吸虫の病状の治療への適用が見出される。
【0070】
本発明の化合物はまた、HIVウイルスのウイルス複製プロセスに影響を与えるのに有用である。HIVウイルスの感染力は、ウイルスのGag蛋白カプシド複合体の宿主サイクロフィリンAとの相互作用に決定的に依存していると信じられている。[ストレブロウら,Virology 1998:245,197−202;リーら,J.Med.Chem.2000:43,1770−9]。この発明の化合物は、ヒト宿主CyPAのHIV−1Gag蛋白との相互作用を抑制しあるいは破壊して、HIV−1ウイルスの感染力を減少させあるいは除去し、ヒトのHIV−1ウイルスの感染を治療しあるいは予防し、そして、HIV−1感染関連の後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療しあるいは予防する機能を発揮することができる。この発明の化合物はさらに、HIV−1以外のヒト免疫不全ウイルスの種族の感染及び他の病原性ウイルス、例えばインフルエンザウイルスによる感染を診断し、治療し、治癒し、緩和しあるいは予防するのにも有用である。
【0071】
製剤処方と投与ルート
本発明の化合物は、各種の神経性の、虚血性のそして炎症性の疾患を治療し予防するための、そして、各種のインビドロそして細胞培養処理のための薬剤組成物に有用である。この化合物はまた、HIV感染の予防と治療、毛髪成長促進、免疫抑制、ミトコンドリア障害、神経組織の外傷性傷害あるいは網膜及び視神経損傷関連状態のための薬剤組成物にも有用である。本発明の化合物は、前述のように、塩又は誘導体として作製してもよい。
【0072】
本発明の化合物は、それ自身で、あるいは適当な基剤又は賦形剤を混合した薬剤組成物にして、各種の病状を治療しあるいは改善する投与量を動物又はヒトに投与することができる。本発明による化合物は、充分な安定性、効能、選択性、溶解性及び安全な入手可能性を有していて、中枢神経系、末梢神経及び他の臓器の病気、傷害及び他の異常状態あるいは発作を治療するのに有効である。治療に有効な投与量とは、神経もしくはニューロン細胞の活性に影響を及ぼし、細胞もしくは生物に検出できる変化を生じさせ、又はヒトもしくは他の哺乳動物の障害を治療するのに充分な化合物の量を意味する。本発明との関係で使用される各種の文法上の形態での“治療”の語は、病状、病気の進行、傷害、創傷、虚血症、病原体(例えば細菌、原生動物、寄生虫、かび、ウイルス、ウイロイド及び/又はプリオン)、外科処置又は他の異常なもくしは損傷状態(これらは全て、当業者にそのように理解されるので、まとめて“障害”という。)の心身に有害な作用を予防し、治療し、逆転させ、弱め、緩和し、極小化し、抑制し、改善し、あるいは停止させることを意味する。本発明による化合物の“治療に有効な量”とは、有効な治療を達成することができる量であり、この量は当業者による現在の教示に従って決定することができる。
【0073】
本発明の方法は、(i) 式Iの化合物の投与であって、そこではこの化合物はそれ自身目的とする医療状態の治療に有効であるか、(ii) 式Iの化合物のプロドラッグの投与であって、そこではこのプロドラッグが投与後に式Iの化合物に代謝変換しうるものであるか、(iii) 式の化合物の投与であって、そこではこの化合物は投与後に代謝産物に代謝変換しうるものであって、この代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であるか、あるいは(iv) 式Iの化合物の代謝産物の投与であって、そこではこの代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であることよりなる。こうして、本発明の方法における式Iの化合物の使用は明らかにこの化合物自身の使用ばかりでなくこの節で論じたii,iii及びivの態様も含んでおり、この状態は全て明らかに次のクレームの範囲内であることが意図されている。
【0074】
治療に有効な投与量は、単独で投与してもよく、あるいは他の治療と組合せた補助的な治療として投与してもよい。この用途の化合物の処方と投与の技術はRemington’s Pharmacentical Sciences,Mack Publishing co.,Easton,PA,第18版(1990)に見出すことができる。
【0075】
投与の適当なルートには、例えば、経口、直腸、経粘膜、頬又は小腸投与、筋肉、皮下、髄内注射を含む非経口投与、鞘内、直接心室内、静脈、腹膜内、鼻腔内、又は眼球内注射、そして必要により、デポー又は徐放性構成が含まれる。さらに、本発明の薬剤を、目的とする医薬送込みシステム、例えば抗体で被覆したリポゾームで投与してもよい。このリポゾームは、適当な抗原を発現している細胞をターゲットとし、選択的に取り入れられるであろう。
【0076】
本発明の薬剤組成物は、それ自身公知の方法、例えば、常法の混合、溶解、乳化、カプセル化、閉込、あるいは凍結乾燥工程で製造することができる。本発明によって使用される薬剤組成物は、活性化合物を薬剤として利用しうるようにする製剤化を容易にする賦形剤、助剤などの生理学的に受容できる1以上の基剤を用いて常法で処方することができる。
【0077】
注射用には、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性のあるバッファー、例えばハンク液、リンゲル液あるいは生理食塩バッファーなどで調製することができる。経粘膜又は頬投与用には、バリヤーを透過しうる適当な浸透剤を調製に用いることができる。この浸透剤は当業界で公知である。
【0078】
経口投与用には、この活性化合物に薬剤として許容できる業界でよく知られている基剤を組合せることによって容易に調製できる。この基剤によって、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、カプセル、液、速溶性剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液にしうる。本発明の化合物の経口用薬剤調製物は、固形の賦形剤を用い、得られた混合物は粉砕してもよく、そして、所望により適当な助剤を加えてからこの粒体混合物を加工して錠剤にすることによって得ることができる。賦形剤の適当なものは、特に、乳糖、蔗糖、マニトール、あるいはソルビトールを含む糖などの増量剤、トウモロコシ、デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩等のセルロース調製物及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)である。
【0079】
一般に、薬剤組成物はまた、適当な固形又はゲル状の基剤又は賦形剤よりなるものであってもよい。この基剤又は賦形剤の例には、特に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。必要ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩、又は沢山の他の崩壊剤(例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版(1990)参照)などの崩壊剤を加えることができる。
【0080】
吸入による投与用には、本発明による用途のための化合物を、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、加圧空気、あるいは他の適当なガスや混合物などを使用した加圧パック又は噴霧器からエアーゾル噴霧の形で投与するのが簡便である。加圧エアーゾルの場合には、弁を設けて計量された量を送り込むことによって投与量を定めることができる。吸入器や吹入器で用いられるゼラチンなどのカブセルやカートリッジは、化合物と乳糖やデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末混合物を含ませて処方することができる。
【0081】
化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射や連続注入等用に処方することもできる。非経口投与用の薬剤処方には、水溶性の形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁液として調製してもよい。適当な親油性溶媒又はべヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルやトリグリセライドなどの脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注入懸濁液には、懸濁液の粘性を増す物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ソルビトール、あるいはデキストランなどを含むことができる。この懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液を調製させる適当な安定剤を含むこともできる。代わりに、活性成分は、使用前に適当なべヒクル例えばパイロジェンのない滅菌水で復元するための粉末形態のものであってもよい。
【0082】
化合物はまた、例えばココアバターや他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む坐薬などの直腸組成物に処方してもよい。以前に述べた処方に加えて、この化合物はまた、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間にわたって作用する処方は移植(例えば皮下あるいは筋肉内に)あるいは筋肉注入によって投与することができる。こうして、例えば、化合物は適当なポリマー又は疎水性物質(例えば受容可能なオイルでの乳濁液として)あるいはイオン交換樹脂と、あるいは例えばやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として、処方することができる。
【0083】
本発明の化合物は、さらに、水性、アルコール性、水性/アルコール性もしくは油性溶液、水相中脂肪相(O/W)又は逆(W/O)の分散液で得られた、ローションもしくは乳清型分散液又はミルク型の液体もしくは半液体の硬度を有する乳濁液、マイクロカプセルもしくは微粒子の水性もしくは無水のゲル、フォーム又はクリーム型の柔かい硬度の懸濁液又は乳濁液、あるいはイオン及び/又は非イオン型の小胞分散液の形態で皮フに局所塗布する薬剤又は化粧品組成物に処方することもでき、あるいはさらに加圧噴射剤よりなるエアーゾルの形態で投与することもできる。本発明の化合物はまた、毛髪ケア用、特に、シャンプー、毛髪をセットするローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、毛染組成物(特に酸化染剤)、それらはカラー強化シャンプー、毛髪再構築ローション、パーマネントウェーブ組成物等であってもよい、の各種の組成物に処方することもできる。本発明の化合物よりなる薬剤又は化粧品組成物はまた、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、香料、増量剤、遮蔽剤、脱臭剤、着色剤などの化粧品分野で通常の添加剤やアジェバントを含むことができる。これらの異なる添加剤及びアジェバントの量は化粧品分野で用いられている一般的な量と範囲であり、例えば組成物全重量の0.01%―20%、好ましくは0.1%−10%、より好ましくは0.5%−5%である。本発明の1つあるいはいくつかの化合物に加えて、局所塗布用組成物はさらに、この業界で毛髪の成長を促進しあるいは脱毛を予防もしくは遅らせることが既に知られている薬剤、例えば、特に限定されないが、トコフェロールニコチネート、ベンジルニコチネート又は2,4−ジアミノー6−ピペリジノピリミジン3−オキシドをさらに含むことができ、あるいは、他の活性剤、例えば抗菌剤、抗寄生虫剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗痒疹剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、ふけ症防止剤、抗坐瘡剤を含むこともできる。本発明による化粧品又は薬剤組成物は個々の頭皮及び皮フの脱毛部位に局所的に塗布することができ、それは長時間接触を維持してもよくあるいはすすぎ落としてもよい。例えば、本発明の少なくとも1つの化合物の有効量を含む組成物を夕方に塗布し、一夜この組成物を接触させ、そして任意で朝シャンプーすることもできる。これらの塗布は各個体によって1ヶ月あるいは多数ヶ月間毎日繰返すことができる。
【0084】
リポソームと乳濁液は疎水性医薬を送り込むためのべヒクル又はキャリヤーの周知例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶剤もまた用いることができる。さらに、この化合物は徐放性システム、例えば治療剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどを用いて送り込むこともできる。各種の徐放性物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カブセルは、その化学的性質により化合物を数週間から100日以上までの間放出しうる。治療剤の化学的性質と生物学的安定性により,安定化のための手段をさらに用いることができる。
【0085】
本発明における用途に適する薬剤組成物は、活性成分を、その意図する目的を達成し、治療の利益をもたらし、あるいは細胞、組織もしくは臓器の機能に検出できる変化をもたらすのに有効な量を含む組成物を含んでいる。より具体的には、治療に有効な量とは、治療される患者の症状の進行を阻止しあるいは症状を緩和するのに有効な量を意味する。この有効な量の認定は、当業者の能力、特にここでの詳細な開示に照らしての範囲内で充分である。
【0086】
この化合物あるいは組成物の毒性と治療の効きめは、細胞培養あるいは実験動物の標準の薬剤、薬、理学及び毒物学上の方法で決定することができる。例えば、LD50(個体数の50%の致死投与量)及びED50(個体数の50%の治療有効投与量)を決定する沢山の方法が存在している。この毒性と治療効果の投与量の比率はLD50とED50との比で表わされる治療指数である。化合物と組成物は高い治療指数を発揮するものが好ましい。細胞培養アッセイあるいは動物研究から得られるデータはヒトに用いる投与量の範囲を定めるのに用いることができる。[例えば、フィングルら,in The Pharmacological Basis of Therapeutics,ch.1 p.1(1975)参照]
【0087】
本発明の化合物は、1回投与、多数回投与あるいは連続注入で投与できる。この化合物は、好ましくは非ペプチド性で、易拡散性でそして比較的安定なので、連続注入に充分に適合させることができる。
【0088】
活性成分の約0.1mgから約10,000mgの桁の投与レベルを前記の症状の治療に有用であり、約0.1mgから約1,000mgが好ましいレベルである。特定の患者への具体的な投与レベル、すなわち治療に有効な量は、用いられる具体的な化合物の活性及びその医薬作用部位の生物学的利用可能性、年令、体重、一般的な健康度、患者の性と食事、投与時期、排泄率、薬の組合せ、治療される具体的病気の重さ、並びに投与の形態を含む各種の因子に基いて変わる。一般的には、インビトロでの投与結果から、患者への投与の適当な量のガイダンスがもたらされる。動物モデルでの研究もまた有益である。適当な投与レベルの決定するためにどうするかは当業者から入手できる。
【0089】
ある化合物は凍結乾燥の形態で投与することができる。この場合、1−1000mgの本発明の化合物をマニトールやリン酸ナトリウム等の基剤やバッファーとともに個々のバイアルに入れて凍結乾燥すればよい。この化合物は投与前に、バイアル内で靜菌水で復元できる。
【0090】
全身又は局部的虚血症に基づく神経障害の治療では、本発明の化合物は、少なくとも1日に1−6回、経口、直腸、非経口又は局所投与することが好ましく、これは初期の高濃度でのボーラス投与に続いて実施しうるものである。
【0091】
本発明の化合物、方法及び用途のために、医薬の送込みの時期と順序を規制する如何なる投与方式も治療を有効にするのに必要なように用い、繰返すことができる。この方式には、他の治療剤での前治療及び/又は併用投与を含んでいてもよい。
【実施例】
【0092】
本発明の実施例化合物を製造する合成ルート
実施例1
化合物例2,3,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,32,37,38,41,42及び43の合成
化合物例2,3,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,32,37,38,41,42及び43などの対称ビスアミドは、対応するエステルから得られるアリールビスカルボン酸又はクロライドを適当なアミンと反応機構Iのように反応させて作製することができる。
【0093】
【化19】
【0094】
1,3−ビス−[3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]−5−(ベンジルオキシ)ベンゼン(化合物例43の合成)
5−フェノキシメチル−イソフタル酸ジメチルエステル
5−ハイドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(700mg,3.33mmol)、臭化ベンジル(635mg,3.70mmol)及び炭酸カリウム(510mg,3.7mmol)をアセトンに入れた混合物を一夜還流した。冷却後、この混合物を水と酢酸エチルで分配した。この層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、これらを合わせた有機物の部分をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製の固体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して白色結晶生成物を得た。融点95−97℃、1H NMR(400 MHz);d3.94(s,6H);5.15(s,2H);7.42(m,5H);7.84(s,2H);8.29(s,1H)。
【0095】
5−フェニキシメチルイソフタル酸
5−フェノキシメチル−イソフタル酸ジメチルエステル(5.5g,12.3mmol)及び20%エタノール水酸化カリウム(250mL)を一夜還流した。冷却し、濃縮してから、残渣を水に溶かし、2NHClで酸性にして、生成物を酢酸エチルで抽出した。この有機物抽出物をブラインで洗い、乾燥し、濃縮して4.8gの二酸を白色粉末として得た。
【0096】
1,3−ビス−[3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]−5−(ベンジルオキシ)ベンゼン(化合物例43)
上記の二酸の塩化チオニル溶液(50mL)を一夜還流した。揮発物を真空中で除いて、ビス酸クロライド(500mg)を得、これを直ちにジメチルアセトアミド(10mL)に溶解して、3,5−ジクロロアニリン(520mg,3.23mmol)とトリエチルアミン(2ml)で処理した。この混合物を一夜攪拌後、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、水洗し、乾燥した。これをアセトンで再結晶して生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.64(s,2H);8.17−8.13(m,3H);7.83−7.76(m,4H);7.65(d,J=9.0Hz,2H);7.52(d,J=7.0Hz,2H);7.44(t,J=7.0Hz,2H);7.40−7.35(m,1H);5.29(s,2H)。分析値:計算値:C,57.88;H,3.24;N,5。実測値:C,57.66;H,3.37;N,4.93。
【0097】
5−ハイドロキシ−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソフタルアミド(化合物例2)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ10.01(s,2H),8.34(s,2H),8.18(d,2H),8.12(s,1H),7.66(s,2H),7.57(t,2H),7.42(d,2H)。分析値:計算値:C,56.42;H,3.01:N,5.98。実測値:C,56.31;H,3.29;N,6.11。
【0098】
5−ナフタレン−1−イル−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチルフェニル)イソフタルアミド(化合物例3)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)δ10.77(s,2H),8.739(s,1H),8.36(s,2H),8.269(s,2H),8.06(m,4H),7.86(t,1H),7.46−7.61(m,8H)。
【0099】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)9.98(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,2H0,8.229s,1H),7.78(d,2H),7.70(d,2H),7.49(s,1H),7.32−7.41(m,9H)。分析値:計算値:C,61.88;H,3.52;N,7.73。実測値:C,61.78;H,3.76;N,7.68。
【0100】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例17)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)9.87(s,2H,NH),8.28(s,1H),8.149(s,2H),7.93(d,2H),7.84(d,1H),7.80(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H),7.48(t,2H),7.40(t,1H),7.36(t,1H0,7.309(d,2H),7.229d,1H)。分析値:計算値:C,64.65;H,3.57;N,4.68。
【0101】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)。1H NMR(アセトン−d6,400MHz)10.35(s,NH,2H),8.63(s,2H),8.57(s,1H)、8.45(m,3H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),8.03(d,1H),7.65(d,1H),7.61(t,1H),7.52(d,2)。分析値:計算値:C,66.44;H,3.48;N,4.84。実測値:C,66.86;H,3.64;N,4.97。
【0102】
1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−{[2−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例19)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.70(s,2H);8.19(s,1H);7.98(s,2H);7.52−7.49(m,5H);7.36(s,1H);7.23(d,J=8.0,2H);7.07(d,J=9.0,1H);5.22(s,2H);3.52−3.49(m,4H);2.89−2.84(m,4H)。分析値:計算値:C,54.34;H,3.53;N,4.09;Cl,31.04。実測値:C,54.23;H,3.62;N,4.02;Cl,30.98。
【0103】
1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例20)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.82(s,2H);8.55(s,1H);8.24(s,2H);7.93(s,4H);7.58(d,J=9.0,1H);7.42(s,1H);7.38(s,2H);7.12(d,J=9.0,1H);5.34(s,2H)。分析値:計算値:C,51.54;H,2.56;N,4.45。実測値:C,51.74;H,3.03;N,4.64。
【0104】
1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジルオキシ]−3,5−ビス−{2−[(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル}ベンゼン(化合物例21)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.65(t,J=5.5,2H);7.97(d,J=7.5,1H);7.87(s,1H);7.81(t,J=7.5,1H);7.69−7.50(m,12H);7.23(d,J=8.0,2H);5.28(s,2H);3.51(q,J=6.5,4H);2.87(t,J=7.0,4H)。分析値:計算値:C,63.61;H,4.07;N、5.86;Cl、19.77。実測値C,63.51;H,4.18;N,5.80;Cl,19.66。
【0105】
1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジル]オキシ−3,5−ビス−[(3−シアノフェニル]アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例22)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.76(s,H);8.29(s,2H);8.22(s,1H);8.14−8.07(m,2H)。7.98(d,J=7.5,1H);7.89(s,2H);7.81(t,J=8.0,1H);7.72−7.56(m,10H);5.40(s,2H)。分析:計算値:C,73.09;H,4.26;N,11.84。実測値:C,73.17;H,4.27;N,11.82。
(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラヒドラナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)]フェニル]ホルムアミド(化合物例23)。1H NMR(DMSO−d6、400 MHz)10.049(s,2H,NH),8.499(s,1H),8.38(s,2H),8.13(m,4H),7.65(d,2H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),7.01(d,2H),3.18(t,2H),3.03(t,2H),2.75(m,4H),1.84(m,4H)。分析:計算値:C,66.88;H,4.62;N,4.59。実測値:C,66.50;H,4.81;N,4.49。
【0106】
(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例24)。1H NMR(DMSO−d6、400 MHz)9.88(s,2H,NH),8.30(s,1H),8.19(s,2H),8.06(s,2H),7.94(d,2H),7.71(d,2H),7.69(d,1H),7.61(s,1H),7.53(t,2H),3.11(s,4H)。分析:計算値。C,67.32;H,3.99;N,4.62。実測値:C,67.04;H,4.06;N,4.60。
【0107】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.81(s,2H,NH),8.5(s,3H),8.28(s,2H),8.15(d,2H),8.12(s,1H),7.97(s,2H)、7.93(t,2H)、7.64(m,4H)、7.52(m,4H)。分析:計算値:C,65.22;H,3.93;N,4.47。実測値C,65.20;H,3.67;N,4.73。
【0108】
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例26)。1H NMR(DMSO−d6+D20,400 MHz)10.6(s,2H,NH),8.64(s,1H),8.81(s,2H),8.53(s,2H),8.22(d,2H),7.76(t,2H),7.62(d,2H)。分析:計算値:C,49.74;H,2.47;N,5.27。実測値:C,49.56;H,2.40;H,2.40;N,5.29。
【0109】
1−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ビス−[3,4,5−トリクロロフェニル]アミノカルボニル)ベンゼン(化合物例32)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.69(s,2H);8.16(s,1H);8.11(s,4H);7.82−7.77(m,3H);7.70(d,J=8.5Hz,1H);7.50(d,J=8.5Hz,1H);5.28(s,2H)。分析:計算値:C,46.46;H,2.02;N,4.01。実測値:C,46.38;H,2.17;N,3.94。
【0110】
3−{[(3−トリフルオロメチル]−4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3−トリフルオロメチル4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例37)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.80(s,2H);10.71(s,1H);8.37(s,3H);8.23(s,1H);8.30−8.07(m,4H);7.99(d,J=8.0Hz,1H);7.89(s,2H);7.82−7.71(m,4H);7.63(t,J=7.5Hz,1H);5.41(s,2H)。分析:計算値:C,52.35;H、2.49;N,4.95。実測値:C,52.36;H,2.54;N,5.09。
【0111】
3−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン(化合物例38)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.65(s,2H);10.57(s,1H);8.16(s,4H);8.10(s,1H);7.97(d,J=8.0Hz,1H);7.85(s,2H);7.83−7.77(m,4H);7.69−7.51(m,4H);5.39(s,2H)。分析:計算値:C,53.29;H,3.03;N,5.48。実測値:C,53.20;H,2.87;N,5.52。
【0112】
{2−ブロモ−5−[N−(3−ニトロフェニル)カルバモイル]フェニル}−N−(3−ニトロフェニル)ホルムアミデ(化合物例41)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.68(q,2H);7.95−8.07(m,5H);8.21(t,2H);8.78(s,2H)。分析:計算値:C,49.59;H,2.82;N,11.34。実測値:C,49.75;H,2.86;N,11.38。
【0113】
1,3−ビス[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−5−[(2−ナフチル)メチルオキシ]ベンゼン(化合物例42)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.73(s,2H);8.26(s,2H);8.23(s,1H);8.12−8.05(m,3H);8.02−7.92(m,3H);7.91(s,2H);7.66−7.61(m,3H);7.57−7.52(m,2H);7.49(d,J=7.5Hz,2H);5.48(s,2H)。分析:計算値:C,65.13;H,3.64;N,4.60。実測値:C,64.88;H,3.80;N,4.69
【0114】
化合物例42、32、22と21と化合物例19と20の中間体の二酸をそれぞれ反応機構I−AとI−Bに示すように合成した。
【0115】
ジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート
5−ハイドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(4.62g,20mmol),(3,4―ジクロロ)ベンジル)ブロマイド(2.77mL,20mmol)、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)及びジクロロヘキサノ−18−クラウン−6(80mg)をアセトン(100mL)に入れた混合物を一夜攪拌還流し、室温に冷却して、氷水(200g)に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、水(5×50mL)で洗って空気乾燥して、この置換ジエステル6.94g(94%)を得た。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.31(s,1H);7.81(s,2H);7.55(s,1H);7.47(d,J=8.0Hz,1H);7.27(d,J=8.5Hz,1H);5.10(s,2H);3.95(s,6H)。
【0116】
【化20】
【0117】
3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタル酸
ジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート(6.94g,18.8mmol)をKOH(15%aq,50mL)とEtOH(100mL)の混合物に入れた懸濁物を0.5時間還流し、室温に冷却し、一夜攪拌した。この形成された溶液を濃HClで酸性に(pH2に)し、生成した嵩張る沈殿物を濾過して空気乾燥した。白色固体:収量5.66g(88%)。
【0118】
上記の二酸を反応機構Iの方法によって最終生成物(化合物例42)にした。
【0119】
反応機構I−Aの順序に従って、化合物例21、22及び32に必要な中間体を作製し、反応機構Iの方法によって最終生成物に変えた。
【0120】
3,5−ビス(エトキシカルボニル)ベンジルブロマイド
3,5−ビス(エトキシカルボニル)ベンジルアルコール(2.53g,10mmol)とPBr3(0.95mL,10mmol)をクロロホルム(50mL)に溶かした溶液を室温で一夜攪拌した。黄色の溶液を水(50mL)で洗浄した。有機物層を分離し、Na2SO4無水物で乾燥して、真空中で蒸発させ、臭化ベンジルを白色固体として得た。収量3.10g(98%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.61(s,1H);8.25(s,2H);4.55(s,2H);4.42(q,J=7.0Hz,4H);1.43(t,J=7.0,Hz,6H)。
【0121】
【化21】
【0122】
ジメチル5−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]イソフタレート
主題の化合物を、3,4−ジクロロフェニルと3,5−ビス−(エトキシカルボニル)ベンジルブロマイドからジメチル3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)イソフタレート(反応機構I−A)に記載されたものと同様のやり方で作製した。収率90%。1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.53(s,1H);8.27(s,2H);7.53(d,J=8.0Hz,2H);7.38(s,1H);7.08(d,J=8.0Hz,1H);5.32(s,2H);4.46(q,J=7.0Hz,4H);1.45(t,J=7.0,Hz,6H)。
【0123】
5−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]イソフタル酸
主題の化合物を反応機構I−Aに記載されているようにしてジエステルを二酸に加水分解して作製した。白色微細結晶、収率96%。
【0124】
上記の二酸を反応機構Iの方法によって化合物例19と20に変えた。
【0125】
下記の反応機構I−Cの方法を用いて化合物例16を作製した。
【化22】
【0126】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16の合成)
5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタル酸ジメチルエステル
【0127】
5−ブロモイソフタリック酸ジメチルエステル(542mg,2mmol)と4−ビニルピリジン(206mg,2mmol),Pd(OAc)2(8mg),トリ−O−トリルホスフィン(30mg)を5mLEt3N(5mL)に溶かした溶液を80℃で一夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムを用いてヘキサン中50%EtOAcで溶出して精製し、この生成物を得た。(65%収率)。MS+=297。1H NMR(CDCl3,400 MHz),8.64(s,1H);8.61(d,2H);8.38(d,2H),7.40(m,2H),7.35(m,1H),7.21(m,1H),4.02(s,6H)。
【0128】
5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタリック
LiOH(2.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−イソフタリック酸ジメチルエステル(297mg,1mmol)を5mlエタノールに懸濁した液に加えた。この混合物を室温で攪拌した。この反応は完結するまでTLCで追跡した。次いで2.5mLの1MHCl溶液を加え、この混合物を蒸発乾燥した。この生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
【0129】
(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例16)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を前工程からの生成物、HOBt(270mg,2mmol)及び3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)を含む10mL DMFに溶かした混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水とヘキサンに分配した。この反応混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を得た。Rf=0.30(1:1ヘキサン:EtOAc),1H NMR(CDCl3,400 MHz)9.98(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,2H0,8.229s,1H),7.78(d,2H),7.70(d,2H),7.49(s,1H),7.32−7.41(m,9H)。実測値:C,61.78;H,3.76;N,7.68。
【0130】
化合物例17を下記の反応機構I−Dに示すようにして作製した。
【化23】
【0131】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ホルムアミド(化合物例17の合成)
5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタリック酸ジメチルエステル
5−ハイドロキシソフタリック酸ジメチルエステル(208mg,1mmol)と2−ナフタレンホウ酸(172mg,1mmol),Cu(OAc)2(61mg,0.5mmol),Et3N(0.16mL,1.2mmol)を10mLのメチレンクロライドに溶かした溶液を一夜還流した。この反応混合物をシリカゲルカラムでヘキサン中15%Teacで溶出して精製して生成物を得た。(76%収率)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)8.25(s,1H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.89(d,1H),7.73(s,2H),7.54(t,1H),7.51(t,1H),7.37(d,1H),4.01(s,6H)。
【0132】
5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸
LiOH(1.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5mL EtOHに懸濁した5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸ジメチルエステル(0.5mmol)に加えた。この混合物を室温で攪拌した。反応は完結するまでTLCで追跡した。2.5mLの1MHCl溶液を加え、沈殿物を集めた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0133】
(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例17)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−イソフタル酸、HOBA(135mg,1mmol)及び3−トリフルオロメチル−アニリン(161mg,1mmol)を含む10mLのDMFに溶かした混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水とヘキサンに分配した。この混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を得た。Rf=0.70(4:1Hex:EtAc)。1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)9.87(s,2H,NH),8.28(s,1H),8.149s,2H),7.93(d,2H),7.84(d,1H),7.80(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H),7.84(t,2H),7.40(t,1H),7.36(t,1H0,7.309d,2H),7.299d,1H)。実測値;C,64.88;H,3.57;N,4.68。
【0134】
化合物例18を下記の反応機構I−Eに従って作製した。
【0135】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)の合成
【化24】
【0136】
5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタリック酸ジメチルエステル
5−ブロモイソフタリック酸ジメチルエステル(544mg,2mmol),2−ナフタレンホウ酸(342mg,2mmol),Pd(OAc)2(8mg),トリ−O−トリルホスティン(30mg)と5mlEt3N(5mL)を10mLのDMFに溶かした溶液を100℃で一夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムでヘキサン中20%EtAcで溶出して精製し、生成物を得た(収率:75%)1H NMR(アセトン−d6,400 MHz),8.55(s,1H),8.45(s,2H),8.17(d,1H),7.91(d,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.67(t,1H),7.38(m,2H),4.03(s,6H)。
【0137】
5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタル酸
LiOH(1.5mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を5mL EtOHに懸濁した5−(ナフタレン−2−イル)−イソフタル酸ジメチルエステル(160mg,0.5mmol)に加えた。この混合物を室温で攪拌した。反応は完結するまでTLCで追跡した。1.5mLの1MHCl溶液を加え、沈殿を集めた。生成物はさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0138】
(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例18)
EDC(287mg,1.5mmol)を5mLのDMFに溶かした溶液を10mL DMFに溶かした前工程からの生成物(0.5mmol)、HOBt(135mg,1mmol)及び3−トリフルオロメチルアニリン(161mg,1mmol)を含む混合物溶液に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。得られた混合物を2×100mLのEtOAcで抽出した。有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、g(55%)の所望の生成物を白色固体として得た。Rf=0.40(3:1Hex:EtOAc)、1H NMR(アセトン−d6,400 MHz)10.35(s,NH,2H),8.63(s,2H),8.57(s,1H),8.45(m,3H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),8.03(d,1H),7.65(d,1H),7.65(t,1H),7.56(t,1H),7.52(d,2)。実測値:C,66.86;H,3.64;N,4.97。
【0139】
化合物23−25を下記の反応機I−Fに従って作製した。
【化25】
【0140】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)の合成
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド。EDC(573mg,3mmol)を5mL DMFに溶かした溶液を5−ブロモイソフタル酸(245mg,1mmol),HOBt(270mg,2mmol)と3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)と3−トリフルオロメチルアニリン(322mg,2mmol)を15mL DMFに加えた混合物に室温でゆっくり加えた。一夜攪拌後、この反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。この混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機物相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム(20%へキサン/へキサン)で精製して975mg(92%)の所望の生成物を白色固体として得た。Rf=0.50(5:1Hex:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6+D20,400 MHz)10.6(s,2H,NH),8.64(s,1H),8.819s,2H,8.53(s,2H),7.76(t,2H),7.62(d,2H)。実測値:C,49.56;H,2.40;N,5.29。
【0141】
(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)
(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(265mg,0.5mmol)と2−ビニルナフタレン(0.5mmol),Pd(OAc)2(7mg),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノビフェニル(30mg)及びEt3N(5mL)を10mL DMFに溶かした溶液を100℃で一夜加熱した。それから、この混合物を水に注ぎ、沈殿を集めてメチレンクロライドから再結晶して白色固体の生成物を得た。(収率76%)。Rf=0.60(6:1Hex:EtOAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.81(s,2H,NH),8.5(s,3H),8,28(s,2H),8.15(d,2H),8.12(s,1H),7.979s,2H),7.93(t,2H),7.64(m,4H),7.529m,4H)C,65.22;H,3.93;N,4.47。実測値:C,65.20;H,3.67;N,4.73。
【0142】
(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例24)と(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラハイドロナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例23)の合成
5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例25)(200mg)と触媒量の10%Pd/Cの20mL EtOH溶液を50psiで一夜水素化した。解媒を濾過し、溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルで精製し、両方の表題化合物を白色固体として得た(合計収率:97%)。
【0143】
化合物例24:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)9.88(s,2H,NH),8.30(s,1H),8.19(s,2H),8.06(s,2H),7.94(d,2H),7.71(d,2H),7.69(d,1H),7.61(s,1H),7.53(t,2H),7.35(m,4H),3.11(s,4H)。実測値:C,67.04;H,4.06;N,4.60。
【0144】
化合物例23:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.04(s,2H,NH),8.499s,1H),8.38(s,2H),8.13(m,4H),7.65(t,2H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),7.01(d,2H),3.18(t,2H),3.03(t,2H),2.75(m,4H),1.84(m,4H)。実測値:C,66.50;H,4.81;N,4.49。
【0145】
化合物例37と38を下記の反応機構I−Gに従って作製した。
【0146】
ジメチル5−[3−(メトキシカルボニル)ベンシルオキシ]イソフタレート
【0147】
5−ハイドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル(3.47g,16.5mmol),3−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(3.44g,15mmol),炭酸カリウム(3.11g,22.5mmol),及びジクロロへキサノ−18−クラウン−6(50mg)をアセトン(150mL)に入れた混合物を一夜攪拌と還流を行い、室温に冷却し、氷水(200g)上に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、水(5×50mL)で洗い、空気乾燥して6.36g(100%)のトリエステルを得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)δ:8.09(d,J=7.0Hz,2H);7.94(d,J=8.0Hz,1H);7.83−7.76(m,3H);7.58(t,J=7.5Hz,1H);5.35(s,2H);3.89(s,6H);3.87(s,3H)。
【0148】
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸
ジメチル5−[3−(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ]イソフタレイト(6.36g,16.5mmol)をKOH(15%aq.,45mL)とEtOH(100mL)の混合物に入れた懸濁物を0.5時間還流し、それから室温に冷却して一夜攪拌した。生成した溶液をジクロロメタン(50mL)で抽出した。水層を分離して濃HClで酸性(pH2)にし、生成した嵩張った沈殿物を濾過して空気乾燥した。白色微結晶。収量4.71g(97%)。
【0149】
【化26】
【0150】
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸トリクロライド
5−[3−(カルボキシ)ベンジルオキシ]イソフタル酸(4.71g,14.9mmol)をジオキサン(50mL)に入れて攪拌している懸濁物にSOCl2(4.34mL,59.4mmol)を一度に加えた。その全体を一夜攪拌し還流した。得られた透明溶液を室温に冷却し、僅かに生じた固体を識別して、濾液を真空中で濃縮して5.25g(95%)のクリーム白色固体を得、これを直ちに反応機構Iの方法による化合物37と38の合成に用いた。
【0151】
実施例2
化合物例6,9,10,11,12,13,14,27,31,35,36,39,40及び44の合成
化合物例6,9,10,11,12,13,14,27,31,35,36,39,40及び44を下記の反応機構IIに示すようにして、適当に置換された1,3−ジニトロ芳香族前駆体から作製した。
【0152】
N−(5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル−アミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例12)の合成
【化27】
【0153】
2−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
3,5−ジニトロベンジル クロライド(2.2g,10mmol)をDMA(40mL)に溶かした溶液をフタルイミドカリウム(1.9g,10mmol)で処理し、この混合物を12時間撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、固体残渣を酢酸エチルで洗って乾燥し、水洗して乾燥して2.5g(76%)の実質的に純粋な付加物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ5.06(s,2H);7.82−7.97(m,4H);8.62(s,2H);8.74(s,1H)。
【0154】
N−(5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例12)
2−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(1.5g,4.6mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶かした溶液を10%パラジウム/炭素(300mg)で処理し、この混合物を50psi H2の下で1時間撹拌した。この混合物を濾過して濾液をトリエチルアミン(1.0g,10mmol)、続いて3−トリフルオロメチルベンゾイウルクロライド(2.0g,9.6mmol)で処理し、12時間撹拌した。それから、反応混合物を濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル1:1を溶離剤として用いてシリカで精製し、2.1g(75%)の例12の化合物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.80(s,2H);7.49(s,2H);7.78(t,J=8.0Hz,2H);7.86−7.91(m,2H);7.92−8.00(m,4H);8.26(d,J=8.0Hz,2H);8.29(s,2H);8.36(s,1H);10.56(s,2H);分析:計算値:C31H19N3O4F6:C,60.89;H,3.13;N,6.87。実測値:C,60.84;H,3.00;N,6.91。
【0155】
同様にして次の化合物を作製した。
【0156】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノチオキソメチル}アミノ)−2−{[4−ジメチルアミノ)フェニル]}メタン−1−チオン(化合物例35)
1H NMR 400 MHz(DMSO)δ2.85(s,6H);6.73(d,2H,J=8);6.94−6.98(m,3H);7.06−7.08(m,2H);7.28(dt,2H,J=2,4);7.43(s,1H);7.53(s,2H);7.58(s,2H);9.50(s,1H);9.57(s,1H);9.83(s,1H);10.01(s,1H)。分析:計算値:C28H24N6S2Cl4(0.25EtOAc):C,51.79;H,3.90;N,12.50;S,9.54。実測値:C,51.70;H,4.02;N,12.16;S,9.37。
【0157】
2−{[(3,5−ビス({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソインドリン−1,3−ジオン(化合物例27)。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.76(s,2H);7.16(s,2H);7.30(s,2H);7.54(s,4H);7.65(s,1H);7.85−7.95(m,4H);9.91(s,2H);10.20(s,2H)。分析:計算値:C29H19N5S2Cl4O2(1.0H2O):C,50.23;H,3.05;N,10.10;S,9.25。実測値:C,49.90;H,3.08;N,10.04;S,9.31。
【0158】
2−{[(3−アミノ−5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソインドリン−1,3−ジオン(化合物例31)。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.60(s,2H);5.25(s,2H);6.31(s,1H);6.44(s,1H);6.57(s,1H);7.28(s,2H);7.58(s,2H);7.83−7.91(m,4H);9.75(s,1H);9.94(s,1H)。分析:計算値:C22H16N4S1Cl2O2:C,56.06;H,3.42;N,11.89;S,6.80;Cl,15.04。実測値:C,55.78;H,3.55;N,11.74;S,6.76;Cl,15.30。
【0159】
1,3−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−フェニル]アミド(化合物例6)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)5.19(s,2H);7.06(q,1H);7.35(d,1H);7.55(d,1H);7.61(d,2H);7.89(t,2H);8.00(d,4H);8.32(t,1H);10.56(s,2H)。分析:計算値:C,51.54;H,2.56;N,4.45。実測値:C,51.28;H,2.74;N,4.35。
【0160】
アミノ置換ジニトロアリール化合物を、対応するジニトロアリールアニリンを銅触媒でアリールホウ酸と結合させるか(反応機構II−A)、あるいは対応するジニトロアリールハライドをパラジウム触媒でアリールハライドと結合させることにより(反応機構II−B)作製される。いずれの場合にも、得られる置換アリールジニトロ中間体を還元して対応するジアミンとし、これを反応機構Iに記載されている最終生成物に変える。
【0161】
【化28】
【0162】
チオキソメチル[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例11)の合成
(3,5−ジニトロフェニル)(4−ブロモフェニル)アミノ
ジニトロアニリン(1.3g,7.1mmol),酢酸銅(1.29g,7.1mmol)及びトリエチルアミン(2.2g,21mmol)をCH2Cl2(50mL)に入れた混合物を撹拌しながら4−ブロモフェニルボロニック アシッド(5.8g,21mmol)を1gづつ4時間かけて加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この生成物をヘキサン:酢酸エチル3:1を溶離剤として用いたシリカゲルで精製し、0.80g(33%)の当該アミノ置換芳香族化合物を橙色固体として得た。低分解能Ms.C12H8N3O4Brとしての計算値338.実測値338.
【0163】
(3,5−ジアミノフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン
(3,5−ジニトロフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン(0.34g,1.0mmol)をエタノール(10mL)に溶かした溶液にインジウム(2.0g,17mmol)を加え、さらに飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)を加えて、この混合物を12時間撹拌した。その時、TLCは反応が完結したことを示した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、残渣を50mLのCH2Cl2に溶解した。この有機物溶液を50mLの水、次いで50mLのブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して0.26g(93%)の褐色オイル、Rf0.1(ヘキサン:酢酸エチル1:1)を次の工程に送った。
【0164】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例11)
(3,5−ジアミノフェニル)(4−ブロモフェニル)アミン(0.25g,0.90mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かした溶液に3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.39g,1.9mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。固体沈殿物を濾過し、冷CH2Cl2で洗浄し、乾燥して0.28g(45%)の例11の化合物を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ6.97(s,1H);7.02(s,2H);7.09(d,J=8.5Hz,2H);7.31(s,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.57(s,4H);8.54(s,1H);9.92(s,2H);10.20(s,2H)。分析:計算値:C26H16N5S2Cl4Br1(0.1H2O):C,45.38;H,2.67;N,10.18;S,9.32。実測値:C,44.99;H,2.68;N,9.97;S,9.31。
【0165】
化合物例36,39,40及び44をこの方法で作製した。
【0166】
化合物例36:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ)−4−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)8.28(br,NH,1H);8.21(br,NH,2H);7.89(br,NH,1H);7.72(s,1H);7.36(s,2H);7.12−7.21(m,7H);7.01(d,1H);6.84(d,2H);6.0(s,1H)。分析:計算値:C,48.65;H,2.83;N,10.91;S,9.99;Cl,27.62。実測値:C,48.91;H,3.11;N,10.43;S,9.24;Cl,27.01。
【0167】
化合物例39:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ)−4−(3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)9.56(s,NH,1H);8.72(s,NH,1H);8.42(s,NH,1H);8.26(s,NH,1H);7.53(s,2H);7.27(d,1H);7.25(s,1H);7.21(d,$H);7.09(d,1H);6.97(s,1H);2.25(s,3H);2.12(s,3H)。分析:計算値:C,48.34;H,3.44;N,13.53;S,10.32。実測値:C,48.40;H,3.44;N,13.77;S,10.41。
【0168】
化合物例40:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−4−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(CDC13,400MHz)8.24(s,NH,1H);8.15(s,NH,1H);8.10(s,NH,1H);7.93(s,NH,1H);7.56(d,2H);7.38(d,2H);7.26−7.36(m,5H);7.21(d,2H);7.11(s,1H,7.05(d,1H),7.02(s,1H);6.97(s,1H);6.94(s,4H);5.95(s,NH,1H)。分析:計算値:C,54.11;H,3.43;N,9.86;S,9.03。実測値:C,54.47;H,3.67;N,9.58;S,8.63。
【0169】
化合物例44:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチルアミノ)−2−ピペリジルフェニル]アミノ}メタン−1−チオン:1H NMR(アセトン−d6,400MHz)9.35(br,NH,1H);9.02(br,NH,3H);7.67(s,2H);7.65(s,2H);7.53(s,1H);7.23(d,1H);7.22(s,1H);7.21(s,1H);6.93(d,1H);2.06(m,4H);1.97(m,6H)。分析:計算値:C,49.50;H,3.95;N,11.54;S,10.57;Cl,23.38。実測値:C,49.15;H,3.80;N,11.75;S,10.67;Cl,23.56。
【0170】
【化29】
【0171】
(3,5−ジニトロフェニル)−2−ピリジルアミン
3,5−ジニトロアニリン(1.3g,7.1mmol),2−プロモピリジン(1.1g,7.1mmol),酢酸パラジウム(0.13g,0.57mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.28g,0.71mmol)をトルエン(20mL)に入れた混合物に固体のtert−ブトキシドナトリウム(0.75g,7.8mmol)を加え、この混合物を3日間還流温度に加熱した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.30g(16%)のピリジン置換化合物を赤色固体として得た。低分解能MS計算値C11H8N4O4:260.実測値260.
【0172】
[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−(2−ピリジルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例13)。前述のようにして、(3,5−ジニトロフェニル)−2−ピリジルアミンをジアミノ化合物で還元し、2当量の3,5−ジクロロイソチオシアネートと反応させて、化合物例13を得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ6.73−6.79(m,1H);6.89(d,J=8.4Hz,1H);7.11(s,1H);7.30(s,2H);7.53−7.69(m,7H);8.11(d,J=3.9Hz,1H);9.24(s,1H);9.83(s,2H);10.24(s,2H)。分析:計算値:C25H18N6S2Cl4:C,49.35;H,2.98;N,13.81;S,10.54;Cl,23.31。実測値:C,49.34;H,3.19;N,13.88;S,10.30;Cl,23.30。
【0173】
ジアミノアリール中間体の3,5−ジクロロベンゾイル クロライド次いで3,5−ジクロロイソチオシアネートとの逐次反応による化合物例10の取得:(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]ホルムアミド(化合物例10)の合成。
【0174】
N−(3−アミノ−5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アイミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド。
【0175】
以前に述べたホウ酸との結合を経由して作製された(3,5−ジクロロフェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン(0.50g,1.5mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶かした溶液を10%パラジウム/炭素(100mg)で処理し、この混合物を50psiH2下で1時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液をトリエチルアミン(0.15g,1.5mmol)次いで3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(0.29g,1.4mmol)で処理し、一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.54g(80%)の所望の生成物を白色固体として得た。:1H NMR 400 MHz(DMSO)δ5.17(s,2H);6.16(s,1H);6.69(s,1H);6.82(s,1H);7.05(t,J=8Hz,1H);7.26−7.44(m,4H);7.94(s,2H);8.30(s,1H);10.08(s,1H)。
【0176】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]ホルムアミド(化合物例10)
N−(3−アミノ−5−{[(3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド(0.54g,1.2mmol)をDMA(10mL)に溶かした溶液に3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.30g,1.5mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤として、ヘキサン:酢酸エチル2:1を用いてシリカゲルで精製し、0.70g(89%)の化合物例10をオフホワイトの固体として得た。:1H NMR 400 MHz(DMSO)δ7.10−7.16(m,2H);7.31−7.34(m,1H);7.35−7.39(m,2H);7.39−7.45(m,2H);7.47(s,1H);7.65(d=,J=2.0Hz,2H);7.87−7.89(m,1H);7.97(d,J=2.0Hz,2H);8.47(s,1H);10.02(s,1H);10.22(s,1H);10.44(s,1H):分析:計算値:C27H17N4S1Cl4O1F3:C,50.33;H,2.66;N,8.70;S,4.98;Cl,22.01。実測値:C,50.10;H,2.75;N,8.60;S,5.00;Cl,22.21。
【0177】
化合物例9を化合物例10から反応機構II−Cに示すようにして作製した。
【化30】
【0178】
N−(5−{[2−アザ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチルチオビニル]アミノ}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド(混合物例9)
例10(0.50g,0.78mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液を7mLのエタノールで希釈し、ヨードメタン(0.55g,3.9mmol)で処理して一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル3:1を用いてシリカゲルで精製し0.43g(85%)の化合物例9を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ2.41−2.47(m,3H);6.88(s,2H);7.06−7.20(m,2H);7.27−7.57(m,5H);7.79(s,1H);7.87(s,1H);7.93−7.99(m,2H);8.62(s,1H);9.03(s,1H);10.34(s,1H):分析:計算値:C28H19N4S1Cl4O1F3:C,50.08;H,2.91;N,8.51;S,4.87;Cl,21.54。実測値:C,51.21;H,3.09;N,8.49;S,4.73;Cl,21.60。
【0179】
化合物例14を化合物例12から下記の反応機構II−Dに示すようにして作製した。
【化31】
【0180】
N−(5−(2−アザ−3−ナフチル−2−プロペニル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド
化合物例12(2.0g,3.3mmol)をメタノール(25mL)に溶かした溶液にヒドラジン(1.0g,33mmol)を加え、この混合物を還流温度に一夜加熱した。この混合物を次いで冷却し、濾液して、濾過を濃縮し、褐色の固体残渣を得た。この残渣を1−ナフトアルデヒド(0.56g,36mmol)を60mLトルエンに溶かした溶液に入れて80℃に加熱し、3滴のHClで処理してDean−Starkトラップを用いて12時間還流温度に加熱し、反応物から蒸発する水分を集めた。この反応物を次いで濃縮し、生成物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶精製し0.35g(18%)のこのイミンを淡黄色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ4.96(s,2H);7.57−7.68(m,6H);7.79(dd,J=7.5,8.0Hz,1H);7.97(d,J=7.5Hz,1H);8.00−8.10(m,4H);8.28(d,J=8.0Hz,1H);8.30−8.35(m,4H);9.15(d,J=8.5Hz,1H);9.23(s,1H);10.58(s,2H):分析:計算値:C34H23N3O2F6:C,65.91;H,3.74;N,6.78。実測値:C,65.82;H,3.91;N,6.80。
【0181】
N−(5−{[ナフチルメチル)アミノ]メチル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物例14)
前の工程からのこのイミン(40mg,0.06mmol)をエタノール(3mL)に溶かした溶液にシアノボロハイドライドナトリウム(10mg,0.1mmol)を加え、この混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル2:1を溶離剤として用いてシリカゲルで精製し30mg(75%)の化合物例14を白色固体として得た。1H NMR 400 MHz(DMSO)δ3.78(s,2H);4.19(s,2H);7.26(s,1H);7.34−7.50(m,8H);7.66(d,J=8.0Hz,2H);7.74(d,J=8.0Hz,1H);7.83(d,J=8.0Hz,1H);7.89(d,J=8.0Hz,2H);8.02(s,2H);8.05(d,J=8.0Hz,1H);8.53(s,2H):分析:計算値:C34H25N3O2F6:C,65.70;H,4.05;N,6.76。実測値:C,65.79;H,3.78;N,6.70。
【0182】
化合物例6の中間体であるジアミンを下記の反応機構II−Eに従って作製した。
【0183】
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−1,3−ジニトロベンゼン
0.5mmol 3,4−ジクロロ−フェノールと1mmolKIを0.5mmol 1−クロロメチル−3,5−ジニトロ−ベンゼンを2.5ml 1−ブタノールに溶かした溶液に加えた。この混合物を一夜還流しつつ撹拌した。1−ブタノールを留去させてから、残渣を2×10mL 1N HClと2×10mL EtOAcで洗い、乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)5.44(s,2H);7.14(d,1H);7.43(s,1H);7.58(d,1H);8.73(s,2H);8.81(s,1H)。
【0184】
【化32】
【0185】
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)ベンゼン−1,3−ジアミン
5mL MeOHに溶かした5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)−1,3−ジニトロベンゼンを10mLの2.5mmolヒドラジン1水和物と触媒量のRa−Niを含む溶液に加えた。この混合物を還流しつつ30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。GC−MSは還元された生成物のピークを与えた。この溶液をセライトで濾過し、メタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させた。この残渣をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
【0186】
実施例3
化合物例1,5と4の合成
化合物例1は下記の反応機構III−Aの方法で合成した。
【0187】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−プロオピオン酸メチルエステル(化合物例1)の合成
【0188】
3−(3,5−ジニオトロフェニル)アクリル酸メチルエステル
ヨードジニトロベンゼン(10mmol)とアクリレートメチルエステル(50mmol)、Pd(OAc)2(80mg)、トリ−o−トリルホスフィン(300mg)と30mL Et3Nの溶液を80℃で一夜撹拌した。この反応混合物をヘキサン中30%EtAcでシリカゲルカラムから溶出して精製し、生成物(収率56%)を白色固体として得た。1H NMR(CDC13,400 MHz)9.04(s,1H);8.67(s,2H);7.71(d,1H),6.77(d,1H);3.89(s,3H)。
【0189】
【化33】
【0190】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例1)
3−(3,5−ジニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル(2mmol)とメチレンクロライド20mLの触媒量の10%Pd/Cを含む溶液を50psiで20分間水素化した。このパラジウム触媒を濾過した。次いで、ジクロロフェニルイソシアネート(4mmol)を濾液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して集め、メチレンクロライドで2回洗った。この粗製生成物をアセトンから再結晶して純粋な生成物(収率91%)を白色固体として得た。Rf=0.60(2:1ヘキサン:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.96(s,2H);8.88(s,2H);7.53(s,5H),7.16(s,2H);6.98(s,2H),3.60(s,3H),2.79(t,2H),2,62(t,2H)。実測値:C,50.45;H,3.67;N,9.98。
【0191】
化合物例5を下記の反応機構III−Bに従って作製した。
【0192】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例5)の合成
3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸メチルエステル。ヨードジニトロベンゼン(10mmol)とアクリル酸メチルエステル(50mmol)、Pd(OAc)2(80mg)、トリ−o−トリルホスフィン(300mg)及び30mL Et3Nの溶液を80℃で一夜撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムブヘキサン中30%EtAcで溶出して精製し、生成物(収率56%)を白色固体として得た。1H NMR(CDC13,400 MHz)9.04(s,1H);8.67(s,2H);7.71(d,1H),6.77(d,1H);3.89(s,3H)。
【0193】
【化34】
【0194】
3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル(化合物例5)
3−(3,5−ジニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル(2mmol)及び20mLメチレンクロライド中触媒量の10% Pd/Cを含む溶液を50psi下で20分間水素化した。このパラジウム触媒を濾過した。次いで、ジクロロフェニルイソシアネート(4mmol)を濾液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して集め、メチレンクロライドで2回洗浄した。この粗精生成物をアセトンから再結晶し、純粋な生成物(収率91%)を白色固体として得た。Rf=0.60(2:1ヘキサン:EtAc)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)8.96(s,2H);8.88(s,2H);7.53(s,5H),7.16(s,2H);6.98(s,2H),3.60(s,3H),2.79(t,2H),2,62(t,2H)。実測値:C,50.45;H,3.67;N,9.98。
【0195】
化合物例4を化合物例5:{6−[3−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチルエステルから作製した。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)10.71(s,1H,NH);9.28(s,1H,NH);9.16(s,1H,NH);8.54(s,1H,NH);8.26(s,1H);8.14(s,1H);8.10(m,3H);7.68(t,1H);7.55(s,2H);7.47(d,1H),7.18(s,1H);6.75(s,1H),3.26(t,2H),2.91(t,2H),1.32−1.57(m,17H)。分析:計算値:C,54.55;H,4.99;N,9.64。実測値:C,54.34;H,4.89;N,9.88。
【0196】
実施例4
化合物例7,29及び30の合成
化合物例7を下記の反応機構IV−Aに従って作製した。
【0197】
【化35】
【0198】
1,3−(1−ナフタレン)−N−[5−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−フェニル]−スルホナミド(化合物例7)の合成
5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)ベンゼン−1,3−ジアミン(反応機構II−Eの方法によって作製した。)を5mLのDMAに溶解した。2mmolのTEAと1mmolのナフタレン−1−スルホニルクロライドをこの溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、GC−MSが出発物質の消失を示してから氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)4.82(s,2H);6.60(s,2H);6.79(q,1H);6.90(s,1H);7.10(d,1H);7.47(q,3H);7.66(m,4H);8.05(t,4H);8.17(d,2H);8.62(d,2H);10.76(s,2H)。分析:計算値:C,58.15;H,3.84;N,4.11;S,9.41。実測値:C,57.98;H,3.76;N,4.23;S,9.23。
【0199】
化合物例29と30の合成を下記の反応機構IV−Bに従って行った。
【0200】
ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル](3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ)−4−ブロモフェニル)アミン(化合物例30)の合成
【化36】
【0201】
3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]}アミノ−4−ブロモニトロベンゼン
0.5mmol 2−ブロモ−5−ニトロ−フェニルアミンを4mLのTHFビリジン(1:1)混合物に溶かした溶液に、1mL THFに入れた1.2mmol 3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル クロライドを加えた。この混合物を還流しつつ一夜撹拌した。室温まで冷却後生じた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。GC−MSはこの物質を所望の生成物であると同定した。
【0202】
3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]}アミノ−4−ブロモアニリン
工程1からの沈殿物を2mL MeOHと0.6mL飽和NH4Clに溶解し、0.4gのインジウム粉末を加えた。この混合物を還流しつつ一夜撹拌した。反応の完結をGC−MSで判断し、冷却した反応混合物を水で希釈してセライトで濾過した。この水性の濾液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物層を合わせて乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。この精製生成物を直接次の工程に用いた。
【0203】
ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル](3−{ビス[3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ)−4−ブロモフェニル)アミン(化合物例30)
工程からの化合物を5mLのジメチルアセトアミド(DMA)に溶かし、2mmolのトリエチルアミンと1mmolの3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライドをこの溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、GC−MSが出発物質の消失を示してから氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、ヘキサン酢酸エチルから再結晶して例30の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.19(d,1H);7.55(q,1H);7.89(d,4H);7.94(d,4H);8.03(d,1H);8.16(m,4H)。分析:計算値:C,36.01;H,1.79;N,2.62;S,12.02。実測値:C,36.24;H,1.91;N,2.81;S,12.17。
【0204】
N−(3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ブロモフェニル)[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]ホルムアミド(化合物例29)
1,3−ジクロロ−5−イソシアナート−ベンゼンを下記の反応機構IV−Cによる第3工程で開いた外は例30で記載したのと同じ方法を例29の作製に用いた。
【0205】
化合物例29:1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)7.11(t,1H);7.40(q,1H);7.67(m,3H);7.82(d,1H);7.93(d,4H);8.15(t,2H);9.19(s,1H);9.32(s,1H)。分析:計算値:C,38.31;H,1.98;N,5.15;S,7.87。実測値:C,38.45;H,2.02;N,5.37;S,8.10。
【0206】
【化37】
【0207】
実施例5
化合物例8の合成
化合物例8を下記の反応機構Vに従って作製した。
【0208】
3,5−ビス(ベンジロキシ)安息香酸
表題化合物をメチル3,5−ビス(ベンジルオキシ)ベンゾエート(1.74g,5mmol)から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。白色固体、収量1.44g(86%)。1H NMR(DMSO−d6,400 MHz),δ7.47−7.30(m,10H);7.15(s,2H);6.92(s,1H);5.15(s,2H)。
【0209】
3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライド
表題化合物を酸3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸(1.32g,4.0mmol)から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。オフホワイト固体、収量1.38g(99%)。直ちに、化合物例8の作製に用いた。
【0210】
【化38】
【0211】
3,5−ジ(ベンジルオキシ)−3’−(トリフルオロメチル)ベンズアニリド(化合物例18)
表題化合物を3,5−ビス(ベンジルオキシ)安息香酸クロライドと3−(トリフルオロメチル)アニリンのTHF溶液から出発して反応機構I−Aの方法に従って作製した。白色固体、収量0.250g(69%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.47(s,1H);8.24(s,1H);8.06(d,J=8.3Hz,1H);7.60(t,J=8.0Hz,1H);7.51−7.32(m,11H);7.25(s,2H);6.95(s,1H);5.18(s,4H)。分析:計算値:C28H22F3NO3:70.43;H,4.64;N,2.93。実測値:C,70.58;H,4.67;N,2.91。
【0212】
実施例6
化合物例15の合成
化合物例15を下記の反応機構VIに従って作製した。
【0213】
【化39】
【0214】
メチル3−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート
3−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(2.00g,11mmol)と濃硫酸(0.5mL)のMeOH(15mL)溶液を一夜還流し、室温まで冷却して、Na2CO3(飽和溶液25mL)、水(150mL)及び氷(50g)の混合物に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾過し、水洗(3×30mL)して空気乾燥した。黄色微結晶、収量1.37g(63%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.94(s,1H);8.09(s,1H);7.78(s,1H);7.
71(s,1H);3.90(s,3H)。
【0215】
メチル3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾエート
メチル3−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート(0.685g,3.5mmol)とアセトン(75mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.43g,10.4mmol)と2−ブロモメチルナフタレン(0.77g,3.5mmol)を加えた。還流下で5時間撹拌後、この混合物を室温まで冷却し、塩基性の(NaOH,pH10−11)水に注ぎ入れた。1時間後、沈殿した固体を濾過し、水(3×25mL)で洗い、空気乾燥した。オフホワイト結晶、収量0.970g(82%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ8.24(s,1H);8.14(s,1H);8.05(s,1H);7.99−7.90(m,4H);7.63(d,J=7.5Hz,1H);7.57−7.50(m,2H);5.51(m,2H);3.92(s,3H)。
【0216】
3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンズヒドラジド
メチル3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾエート(0.97g,2.87mmol)とヒドラジン水和物(0.56ml,11.5mmol)をMeOH(50mL)に溶かした溶液を還流下で一夜撹拌した。沸騰混合物からの固体のヒドラジトの生成が朝観察された。混合物を冷却し、固体を濾過して空気乾燥した。緑っぽい白色板、収量0.60g(62%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.15(br.s,1H);8.27(s,1H);8.05−7.91(m,6H);7.63(d,J=7.5Hz,1H);7.59−7.52(m,2H);5.48(s,2H);4.66(br.s,2H)。
【0217】
1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルヒドラジン
3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンズヒドラジド(0.30g,0.89mmol)とトリエチルアミン(0.14mL,0.98mmol)のDMA(25mL)溶液を室温で撹拌しながらベンゾイルブロマイド(0.11mL,0.89mmol)を加え、一夜撹拌を続けた。黄味がかった溶液を氷水(50g)上に注ぎ24時間置いた。生成した沈殿物を濾過し、水洗し、空気乾燥した。オフオワイト固体収量0.34g(87%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.92(s,1H);10.66(s,1H);8.12−7.89(m,8H);7.67−7.50(m,6H);5.53(s,2H)。
【0218】
1−(3−ヒドロキシ−5−アミノベンゾイル)−2−ベンゾイルヒドラジン
1−{3−[(2−ナフチル)メトキシ]−5−ニトロベンゾイル}−2−ベンゾイルハイドラジン(0.34g,0.77mmol)、Pd/C(10%,0.35g)、EtOH(10mL)の混合物をParr装置(H2圧力―30psi)中で室温で1.5時間水素化した。触媒を濾制し、濾液を真空中で濃縮して白色針状物のスラリーを得、これを濾過してEtOH(3×24mL)で洗浄した。収量0.20g(96%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ10.37(s,1H);10.12(s,1H);9.20(s,1H);7.91(d,J=7.0Hz,2H);7.62−7.48(m,3H);6.54(s,1H);5.46(s,1H);6.19(s,1H);5.18(br.s,2H)。
【0219】
1−ベンゾイル−2−{3−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ−5−ヒドロキシ}ベンゾイルヒドラジン(化合物例15)
表題の化合物を反応機構Iの方法に従って3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドと上記のアミンのDMA溶液から作製した。白色固体、収量0.175g(59%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:10.55(s,1H);10.48(s,1H);10.41(s,1H);9.88(s,1H);8.32(s,1H);8.28(d,J=7.5Hz,1H);7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H);7.80(t,J=8.0Hz,1H);7.69(s,1H);7.66−7.48(m,3H);7.08(s,1H)。分析:計算値:C22H16F3N3O4(0.4H2O):C,58.64;H,3.76;N,9.33。実測値:C,58.62;H,3.75;N,9.31。
【0220】
実施例7
化合物例33と34の合成
化合物例33と34を下記の反応機構VIIに従って作製した。
【0221】
4−ブロモ−3−ニトロフェノール
1−ブロモ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(2.32g,10mmol)の75mLジクロロメタン水溶液を0℃で攪拌しながらBBr3溶液(DCM中 1M,12mL,12mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温に温め16時間攪拌した。GC/MSが出発物質がまだ残っていることを示したので12mLのBBr3溶液をさらに加え、この反応混合物を4時間還流した。この反応混合物を氷で冷却し、水で急冷した。飽和NaHCO3 ( aq )とブラインで連続して洗浄後、有機物層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った黄色団体をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)し、1.5gの生成物を(69%)収率で淡黄色団体として得た。MS(EI)m/z218(M+)。
【0222】
1−ブロモ−4−(2−ナフチルメトキシ)−2−ニトロベンジン
4−ブロモ−3−ニトロフェノール(1.5g、6.9mmol)、1−(クロロメチル)ナフチレン(1.34g、7.6mmol)及びK2CO3(1.05g、7.6mmol)を50mLの乾燥DMF溶液を80℃で16時間窒素下で加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エテル(〜75mL)に取り、水とブラインで連続的に洗浄した。この有機物相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ブラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で2.0gの生成物を収率(81%)で淡黄色固体として得た。MS(EI)m/z358(M+)。
【0223】
【化40】
【0224】
2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニルアミン
ニトロエーテル(1.0g、2.8mmol)を10mLの絶対エタノールに溶かした溶液に飽和NH4Cl(aq)(3mL)とインジウム粉末(2.0g、17.4mmol)を加えた。この混合物を還流下で4時間激しく攪拌した。この反応混合物を熱いうちにセライトで濾過し、このセライトを酢酸エチルで充分に洗浄した。有機物相を水とブラインで洗って、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)を行って0.7gの生成物を収率(76%)で淡黄色固体として行った。MS(EI)m/z328(M+)。
【0225】
N−[2−ブロモ−5(ナフチルメトキシ)フェニル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルミアミドマミド(化合物例34)
2−ブロモ−5(2−ナフチルメトキシ)フェニルアミン(100mg、0.3mmol)及び、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(63mg、0.3mmol)をトリエチルアミン(0.5mg、3.6mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液を16時間攪拌し、酢酸エチル/へキサシから再結晶して5.2mgの化合物例34を白色針状物として得た。mp125−127℃。1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ5.59(s、2H);7.05−8.33(m、14H);10.35(s、1H)分析:計算値C25H17BrF3NO2:C、60.02;H、3.42;N、2.80実測値C、60.15;H、3.52;N、2.73。
【0226】
[(3、5−ジクロロフェニル)アミノ]{[2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン(化合物例33)
2−ブロモ−5−(2−ナフチルメトキシ)フェニルアミン(100mg、0.3mmol)と3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(60mg,0.3mmol)を10mLのジクロロメタンに溶かした溶液を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して60mgの生成物を収率(38%)で白色固体として得た。mp149−151℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ5.56(s,2H);7.02(dd,1H,J=3.0,8.9);7.29(d,1H,J=3.0);7.35(t,1H,J=1.8);7.49−7.69(m,7H);7.93−7.99(m,2H);8.07−8.10(m,1H)9.78(s,1H);10.10(s,1H)分析:計算値:C24H17BrCl2N2OS:C,54.16;H,3.22;N,5.26;S,6.02;Cl,13.32;Br,15.01。実測値:C、54.17;H、3.32;N、5.28;S、6.10;Cl,13.31;Br,15.00。
【0227】
実施例8
化合物例45と46の作製
化合物例45と46を下記の反応機構VIIIに従って作製した。
【0228】
3−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−4−メトキシフェニルアミン塩酸塩
【0229】
2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.46g,0.01 M)、3,5−ジクロロフェニル(1.79g,0.011 M)及び炭酸カリウム(2.07g,0.015 M)をアセトン(150mL)に入れた混合物を5分間激しく攪拌し、次いでジシクロヘキサノ−18−クラウン−6(80mg)を加えて、全体を攪拌しつつ還流した。4時間後、この混合物を室温に冷却し、一夜攪拌を続けた。溶媒を真空中で蒸発させた。黄色がかった白色の固体を水(200mL)でこねて30分間攪拌した。液体を逆濾過を用いてフラスコから除き、残った固体をEtOH(75mL)で希釈した。この懸濁液に湿ラネーニッケル(2.0g)を加えて、全体を60℃まで加熱した。ヒトラジン水和物(100%,2.0mL)をEtOH(5mL)に溶かした溶液を攪拌しながら30分以内に滴下して加えた。混合物が透明になったらできるだけ早く還流し1時間攪拌しながらこれを続けた。この溶液を室温まで冷却し、触媒を傾浮して、真空中で濃縮した。油状残渣をMeOH(30mL)に溶解して濃HCl(12mL)で処理した。生成した懸濁液をフリーザー内に一夜置き、次いで濾過した。微細結晶、収量1.55g濾液は真空中で濃縮し、生成した沈殿物を濾過して、さらに生成物(0.410g)を得た。表題化合物の合計収量は1.960g(59%)となった。
【0230】
【化41】
【0231】
1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−ベンゾイルチオウレア(化合物例46)
上記のアミシ塩酸塩(0.167g,0.5mmol)(30mL)に懸濁させた懸濁液をトリエチルアミン(0.076mL,0.55mmol)で室温で処理し短時間(10min)攪拌し、次いでベンゾイルイソチオシアネート(0.067mL,0.5mmol)を生成した溶液に一度に加えた。一夜攪拌を続けた。水(50mL)をこの混合物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジメチルエーテル:へキサン混合物でこね、濾過した。収量0.130g(56%)。黄色結晶,m.p.167−169℃。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:12.45(s,1H);11.53(s,1H);7.98(d,J=8.5Hz,2H);7.69−7.61(m,3H);7.56−7.51(m,2H);7.18−7.09(m,4H);5.12(s,2H);3.86(s,3H)。分析:計算値:C22H18Cl2N2O3S:C,57.27;H,3.93;N,6.07。実測値:C,56.90;H,4.01;N,6.13
【0232】
1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオウレア(混合物例45)
工程1からのアミン塩酸塩(0.167g,0.5mmol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液をトリエチルアミン(0.076mL,0.55mmol)で室温で処理し、短時間(10min)攪拌し、次いで3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.102g,0.5mmol)を生成した溶液に一度に加えた。攪拌を一夜続けた。水(50mL)をこの混物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル:へキサン混合物でこねて、濾過した。収量0.145g(57%)。ピンク色微組結晶,m.p.172−173℃(dec.)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:9.97(s,1H);9.85(s,1H);7.60(s,2H);7.40−7.35(m,2H);7.30(s,1H);7.14(s,1H);7.11(s,2H);7.09−7.04(m,1H);5.10(s,2H);3.83(s,3H)。分析:計算値:C21H16Cl4N2O2S:C,50.22;H,3.21;N,5.58。実測値:C,50.29;H,3.29;N,5.49
【0233】
実施例9
化合物例28の作製
化合物例28を下記の反応機構IXに従って作製した。
【0234】
【化42】
【0235】
3−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−4−メトキシフェニルアミネン
表題化合物を3−ニトロ−5−メキシフェニルと3,5−ジクロロベンジルクロライドから出発して反応機構VIIIの方法に従って作製した。
【0236】
1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[3−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]ウレア(化合物例28)
3−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−4−メトキシフェニルアミン(0.596g,2mmol)をジクロロメタル(30mL)に溶かした水溶液を攪拌しながら3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.408g,2mmol)を一度に加えた。攪拌を一夜続けた。水(100mL)をこの混合物に加え、抽出と有機物層の分離を行ってから、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル:へキサン混合物でこねて濾過した。収率0.273g(27%)。白色微細結晶,m.p.154−155℃(dec.);1H NMR(DMSO−d6,400MHz)9.67(s,1H);9.74(s,1H);7.59(s,2H);7.53(s,1H);7.48(s,2H);7.30(s,1H);7.11(s,1H);7.00(d,J=8.5Hz,1H);6.92(dd、J=9.0及び2.5Hz,1H);5.10(s,2H);3.79(s,3H)分析:計算値:C,50.22;H,3.21;N,5.58。実測値:C,50.50;H,3.45;N,5.56。
【0237】
実施例10
化合物例52の作製
化合物例52を下記の反応機構に従って作製した。
【0238】
【化43】
【0239】
(ジフェニル)[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]アミン
アミノジフェニルメタン(1.9g,11mmol)と4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(2.56g、10mmol)を75mLのジクロロメタンに溶かした溶液を攪拌しつつトリエチルアミン(2mL,14.4mmol)を加えた。この溶液を16時間攪拌した。この反応混合物を1M HClとブラインで連続して濾過した。有機物層をMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。
得られた黄色個体を酢酸エチル/へキサンから再結晶して2.98gの生成物を(74%)収率で淡黄色結晶として得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ5.34(d、1H、J=7.0Hz)、5.73(d、1H、J=7.0Hz);7.11−7.14(m,4H);7.23−7.26(m,6H);7.43(d,1H,J=8.5Hz);7.67(dd,1H,J=2.0,8.5Hz);7.93(d,1H,J=2.0Hz)。
【0240】
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル](ジフェニルメチル)アミン
工程1からのニトロ化合物(2.0g,5mmol)とSn(II)Cl2水和物(5.5g、24.4mmol)を50mLの絶対エタノールに溶かした溶液を窒素の下で1時間還流した。この反応混合物を氷上に注ぎ、固体のNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物相をブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させ、1.7gの生成物(92%)を白色結晶性固体として得、これをさらに精製することはしなかった。MS(EI)m/z 372(M+)。
【0241】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−{[(ジフェニルメチル)アミノ]スルホニル}−2−クロロフェニル)ホルムアミド(混合物例52)
(570mg,1.53mmol)と3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(340mg、1.62mmol)を10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液にトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を加えた。この溶液を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を次いで氷上に注ぎ、生成した沈殿物を濾過して集めた。水で充分に洗浄し、乾燥後、この固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して600mgの生成物を(71%)の収率で淡橙色結晶として得た。m.p.196−198℃。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ5.21(d、1H、J=7.5Hz);5.69(d,1H,J=7.5Hz);7.14−7.24(m,10H);7.33−7.39(m,2H);7.61(t,1H,J=1.8Hz);7.75(d、2H,J=1.8Hz);8.22(bs,1H);8.84(d,1H,2.0Hz)。分析:計算値:C26H19Cl3N2O3S:C、57.21;H,3.51;N,5.13;Cl,19.48;S,5.87。実測値:C,57.39;H,3.54;N,5.16;Cl,19.40;S,5.74。
【0242】
実施例11
化合物例51の合成
化合物例51を下記の反応機構XIに記載したようにして作製した。
【0243】
3−アミノ−6−クロロフェニル フェニル ケトン
2−クロロ−5−ニトロフェニルケトン(5.5g,21.0mmol)とSn(II)Cl22水和物(23.7g,107mmol)を200mLの絶対エタノールに入れて2時間還流し、4.9gの生成物を(100%)の収率で橙色オイルとして得た。この物質をさらに精製することなく用いた。MS(El)m/z 231(M+)。
【0244】
【化44】
【0245】
(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−クロロ−3−(フェニルカーボナル)フェニル]ホルムアミド(化合物例51)を化合物例52の作製に用いたのと同じ実験条件(上記の反応機構XI)を用いて作製した。
【0246】
3−アミノ−6−クロロフェニル フェニル ケトン(1.62g,7mmol)と3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(1.5g,7.2mmol)をトリエチルアミン(2mL,14.4mmol)を含む25mLのジトチルアセトアミドに入れて16時間攪拌し、酢酸エチルアセテテート/へキサンから再結晶して2.1gの生成物を(収率:74%)を綿状の白色針状物として得た。m.p.171−173℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.45−7.64(m,6H);7.73(d,2H,J=1.9Hz);7.82−7.85(m,3H);7.95(bs,1H)。分析:計算値:C20H12Cl3NO2:C,59.36;H,2.99;N,3.46;Cl,26.28。実測値:C,59.55;H,3.06;N,3.50;Cl,26.11。
【0247】
実施例12
化合物例50の作製
化合物例50を下記の反応機構XIIに従って作製した。
【0248】
1−メトキシ−2−(2−ナフチルエトキン)−4−ニトロベンゼン
Ph3P(9.3g,35.5mmol)と1−ナフチレンエタノール(6.1g,35.5mmol)を250mLのTHFに溶かした溶液を攪拌し冷却(氷中)しながらDEAD(6.18g,35.5mmol)を50mLのTHFに溶かした溶液を滴下して加えた。この水溶液を0.5時間攪拌し、2−メトキシ−5−ニトロフェノール(5.0g,29.6mmol)を50mLのTHFに溶かした溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温に温め、48時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させて得た褐色のオイルをエーテル(200mL)にとり僅かに曇るまでヘキサンを加えた。この混合物を晶析が起こるまで室温に保ち、一夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過し、エーテル/ヘキサン(1:2)に洗浄し、乾燥して〜18gの淡褐色固体を得た。GC/MSはこの固体が生成物のみを含んでおり、これがトリフェニルホスフィンオキサイドであることを示した。この固体を〜150mLの熱酢酸エチルに溶かし、室温まで冷却してから、シリカゲル(〜300g)で吸引濾過し、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)で溶出した。約〜lLの溶媒を集めた後、蒸発させて4.80gの生成物を(50%)の収率で淡黄色粉末として得た。MS(El)m/z 323(M+)。
【0249】
【化45】
【0250】
4−メキトシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルラミネ
上記のニトロ化合物(2.0g,6.18mmol)とヒトラジン水和物(1.5mL,30.9mmol)を100mLのメタノールに溶かした溶液を還流近くまで温めた。スパチュラ先端一杯のラネーニッケル解媒(50%水中に懸渇)を加え、この溶液を直ちに泡立たせた。この混合物を0.5時間還流した。反応が進行し、色が黄色から無色に変った。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて1.5gの生成物(88%)を淡褐色オイルとして得、そのまま置いて結晶化させた。この固体はさらに精製はしなかった。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.38(bs,2H);3.64(t,2H,J=8.0Hz);3.79(s,3H),4.29(t,2H,J=8.0Hz),6.22−6.28(m,2H);6.73(d,1H,J=8.0),7.40−7.54(m,4H),7.74−7.77(m,1H),7.86−7.88(m,1H),8.11(d,1H,J=8.5Hz);MS(EI)m/z 293(M+)。
【0251】
[4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニル](ナフチルスルホニル)アミン(化合物例50)
工程2からのアニリン(250mg,0.85mmol)と1−ナフチレンスルホニルクロライド(190mg,0.85mmol)を10mLのジメチルアセトアミドに溶かした溶液を撹拌しながらトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を次いで氷上に注いだ。得られたオイルを酢酸エチルで抽出し、1M HCl,飽和NaHCO3 ( aq )そしてブラインで連続的に洗った。有機物相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて白色の泡を得た。この泡をエーテル/ヘキサンに入れ、激しく撹拌して晶析させた。得られた個体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して330mgの生成物(80%)の収率でベージュ結晶として得た。mp127−131℃。1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ3.36(t,2H,J=7.1);3.57(s,3H);3.92(t,2H、J=7.1);6.48−6.50(m,2H);6.70−6.72(m,1H);7.34−8.07(m,13H);8.68(d,1H,J=8.6);10.21(s,1H)。分析:計算値:C29H25NO4S:C,72.03;H,5.21,N,2.90;s,6.63。実測値:C,71.39;H,5.23;N,2.88;S,6.62。
【0252】
実施例13
化合物例47、48及び49の作製
化合物47、48と49を下記の反応機構XIIIに従って作製した。
【0253】
1−メトキシ−2−(ナフチルエトキシ)−4−ニトロベンゼン
ニトロエーテルを反応機構XIIIに記載されているのと同じ実験条件を用いて作製した。2−メトキシ−5−ニトロフェニル(5.0g,29.6mmol)、1−ナフチレンメタノール(5.62g,35.5mmol)、Ph3P(9.3g,35.5mmol)及びDEAD(6.18g,35.5mmol)を250mLのTHFに入れて室温で48時間攪拌し、10.4gの粗製生成物を分離した。この固体を酢酸エチルから再結晶して3.8gの生成物質を(42%)の収率で淡黄色針状物として得た。MS(EI)m/z 309(M+)。
【0254】
【化46】
【0255】
4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミンを反応機構VIIに記載したのと同じ実験条件を用いて作製した。1−メトキシ−2−(ナフチルメトキシ)−4−ニトロベンゼン(3.8g,12.3mmol)、ヒドラジン水和物(3.1g,61.4mmol)及び触媒量のラネーニッケルを100mLのメタノールに加え0.5時間還流して3.5gの生成物を(100%)の収率で褐色オイルとして得、これを放置して結晶化させた。MS(EI)m/z 279(M+)。
【0256】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2,2−ジフェルエタナミド(化合物例49)を例52の作製(反応機構X)で用いたのと同じ実験条件で作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg,1.25mmol)とジフェニルアセチルクロライド(290mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに入れて室温で16時間攪拌し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して375mgの生成物を(64%)の収率で白色固体を得た。mp170−172℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ3.69(s,3H);5.13(s,1H);5.46(s,2H);6.93(d,1H,J=8.7);7.20−7.37(m,10H);7.50−7.65(m,5H);7.94−8.09(m,3H);10.28(s,1H)。分析:計算値:C32H27NO3:C,81.16;H,5.75;N,2.96。実測値:C,80.95;H,5.76;N,3.03。
【0257】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2−ナフチルエタナミド(化合物例48)を化合物例52(上記の反応機構X)の作製に用いたのと同じ実験条件を用いて作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg,1.25mmol)と1−ナフチルアセチルクロライド(260mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドに入れて室温で16時間撹拌して370mgの生成物を(66%)の収率でオフホワイトの針状物として得た。mp161−163℃。1H NMR(400 MHz,Me2SO−d6)δ3.69(s,3H);4.11(s,2H);5.45(s,2H);6.93(d,1H,J=8.8);7.18(dd,1H,J=2.3,8.7);7.46−7.64(m,9H);7.82−8.15(m,6H);10.20(s,1H)。分析:計算値:C30H25NO3:C,80.51;H,5.63;N,3.13。実測値:C,80.38;H,5.70;N,3.12。
【0258】
N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]ナフチルホルムアミド(化合物例47)を化合物例52(上記の反応機構X)の作製に用いたのと同じ実験条件を用いて作製した。4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニルアミン(350mg、1.25mmol)と1−ナフトイルクロライド(240mg,1.25mmol)をトリエチルアミン(1mL,7.17mmol)を含む10mLのジメチルアセトアミドを室温で16時間攪拌し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して280mgの生成物を(52%)の収率で白色針状物として得た。mp 161−163℃,1H NMR(400 MHz、Me2SO−d6)δ3.74(s,2H);7.01(d,1H,J=8.8);7.43(dd,1H,J=2.3,8.7);7.51−7.74(m,9H);7.94−8.21(m,6H);10.43(s,1H)。分析:計算値:C29H23NO3:C,80.35;H;5.35;N,3.23。実測値:80.25;H,5.39;N,3.19。
【0259】
実施例14
化合物例53
化合物例53を下記の反応機構XIVの方法に従って作製した。
【0260】
【化47】
【0261】
3−(アクリルアミノ)−5−ブロモ安息香酸メチルエステル(反応機構XIV)
2a対応する酸1a(5mmol)、メチル3−アミノ−5−ブロモベンソエート(5mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,5.7mmol)を乾燥THF(30mL)に入れた混合物を室温で20時攪拌する。その全体を氷水混合物(100g)上に注ぎ、2時間放置する。生成物をメチレンクロライド(75mL)で抽出する。有機物質を分離し、乾燥(Na2SO4無水物)して、溶媒を真空中で蒸発させる。生成物の外観によって、そのまま(固体)用い、あるいはEtOAc:へキサン1:2を溶出素とするシリカゲルを用いた。カラムクロマトグラフィーにさらにかける(オイル)。
【0262】
3−(アシルアミノ)−5−ブロモ安息香酸ヒドラジト(反応機構XIV,3a)。対応するエステル2a(5mmol)ヒドラジン水和物(8mL)をプロパノール−2又はエタノール(100mL)と水(1mL)の混合物に溶かした溶液を20時間攪拌と還流を行う。溶媒を真空中で蒸発させてエタノールの最小量(5−8mL)でこね、濾過し、空気乾燥して黄色がかった白色の固体を得る。
【0263】
1−{3−[(5−フェノル)バレロイルアミノ]−5−ブロモベンゾイル}−4−(3、4−ジクロロフェニル)チオセミカルボジド(化合物例53;反応機構XIVの5a)ヒドラジド3a(0.3mmol)をTHF(4mL)とDMA(1mL)の混合物に溶かした溶液を攪拌しつつイソチオシアネート4a(0.043mL,0.3mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液を一度に加える。全体を18時間攪拌し、氷水に注ぐ。生成した残渣を濾過し、EtOH水溶液から再結晶して化合物53を得る。
【0264】
実施例15
ロタマーゼ(プロリルペプチジル シス−トランスイソメラーゼ)活性阻害の測定
この分野では沢山のロタマーゼ基質が知られ、また公知のそれらから導き出すことができる。一般的には、基質をロタマーゼ活性を有する蛋白を含む試料と接触させ、この基質の変化を一定時間後に検出する。この基質の変化を検出する方法は選択した個々の基質によって変わるであろう。1つの方法はKiテストと命名されている(ハードリングら,Nature,341:758−760(1989)及びホルトら、J.Am.(Lem.Soc.115:9923−9938参照)。モデル基質、N−サクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド及びホルトら、J,Am.(hem.Soc.115:9923−9938)中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで分光測光法で追跡する。キモトリプシンの作用は基質のトランス型からのみp−ニトロアニリンを放出する。p−ニトロアニリンの量は、例えば、分光光度計で追跡することができる。p−ニトロアニリンの存在を検出する他の方法を用いることもできる。阻害剤の異なる濃度ごとのこの反応の阻害度を求め、そのデータは阻害剤の濃度を関数として、Ki値を生みだす一次反応速度定数の変化として解析される。
【0265】
950mLの氷冷アッセイ緩衝液(25mM HEPES,pH7.8,100mM NaCl)、10μlのCyPA(2.5μM,10mMトリス塩酸pH7.5,100mM NaCl,1mMジチオスレイトール中)、25μlのキモトリプシン(50mg/ml,1mM HCl中)、及び各種濃度でジメチルスルホキシドに溶かしたテスト化合物10μlをプラスチック製キュベットに入れた。これに5μlの基質(5mg/mlのサクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラニトロアニリド、トリフルオロエタノールに溶かした470mM LiClに溶解)を加えて反応を開始させた。390nmでの吸光度の時間変化を分光光度計を用いて90秒間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから求めた。
【0266】
下記の表A中の代表的化合物で得られたIC50値は試料中のロタマーゼ活性の50%を抑制する濃度を意味する。
【0267】
【表1】
【0268】
値が低い程、化合物はCyPと結合しあるいは相互作用する活性が大きい。用いられたサイクロフィリンはヒトリコンビナントCyPAであった。[ヨーら,J.Mol.Biol.,269(1997)780−95]。星印は、化合物がリコンビナンラットCyPA−GST融合蛋白を用いて評価されたものであることを示している。CyPAは標準のPCR法を用いて、次の配列:5’CCC CCC GGG AGT CAA CCC CAC CGT GTT CTT CGA 3’及び5’GGA GAT CTA GAG TTG TCC ACA GTC GGA GAT GGT 3’で初めて抗原刺激を受けたラット脳cDNAから拡大されたものである。得られたフラグメント(573塩基対)はpCRIIにクローン化し、拡大した。このCyP配列はSma1とEcoR1で切り出し、pGEX2TK(ファルマシア社製)のSma1/EcoR1部位にクローン化した。このプラスミドGST−CyPA融合蛋白を発現するBL21 E.coli細胞中に形質転換した。
【0269】
実施例16
ロタマーゼ活性阻害の半自動化アッセイ
ロタマーゼ抑制を、上述のアッセイを改良した半自動化したマイクロタイタープレートアッセイを用いて定量した[キュラレッツら,Clin.Chem.44,502−508(1998)参照]。CyPA、ペプチド基質及びキモトリプシンの希釈は全て氷冷35mM HEPES緩衝液で行った。50μlのCyPA溶液を、(ヒトリコンビナントCyPの濃度が、CyPAとテスト化合物がなく、ペプチド基質がキモトリプシンのみによって分解される、触媒作用のない対照反応と比較して反応速度が3倍になるように調整されている。)ガラス製のマイクロタイターウエルプレート内の50μlのペプチド基質溶液(Phe−Pro−Phe−p−ニトロアニリド,0.16mg/ml)に加える。Backman Multimek 96(商標名)自動化96−チャンネルピペッターを用いて、5μlのテスト化合物溶液あるいはDMSOブランクを各々のウエルに加え、4℃で30分間プレインキュベーションした。100μlのキモトリプシン溶液(1mg/ml)を各ウエルに加え、390nmの吸光度の経時変化を4℃に維持したBio Rad Ultramark プレートリーダーで9−10分間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから決定した。
【0270】
代表的な化合物について得られたIC50値を下記の表Bに示す。用いたサイクロフィリンはヒトリコンビナートCyPAであった。星印は、化合物がリコンビナントラットCyPA−GST融合蛋白を用いて評価されたものであることを示している。(前の実施例15参照)。
【0271】
【表2】
【0272】
一方、CyPAがこれらの実施例で使用されたが、他のCyP蛋白と替えることもできる。同様の方法を、FKBPなどの他のイムノフィリンに用いてFKBP結合活性の有無を実証するのに用いることができる。
【0273】
本発明の化合物の神経活性の測定
前述のように、本発明の化合物の生物学的活性のアッセイに用いることができる。これらのアッセイはインビボあるいはインビトロの方法であってもよい。以下の実施例は、有毒な取扱いからの神経細胞を保護する化合物の能力と、神経細胞の成長、再生あるいは神経突起の伸長を誘発する化合物の能力のアッセイを示すものである。
【0274】
実施例17
脊髄神経節調製における免疫染色と神経突起派生の定量化
成年マウスから脊髄神経節(DRG)を顕微解剖により分取できる。成年マウス(15−20g)からのDRGを取付けた脊髄を取除いた。脊髄神経を顕微解剖ばさみで切放し、DRGが自由になるまで余計な物質を切取る。鋭い顕微解剖ばさみで末梢神経に横方向に1−2mmを残して切れ目を入れ、外植片をペトリ皿に入れ、植付培地で覆う。全てのDRGの採取が終ったら、脊髄神経を約1mmの長さに整える。この外植片を円形カバーグラス上の30μlの縮退成長因子マトリゲル中に埋込み、35mm培養皿内に置く。この感覚神経節外植片を次いで2mlの培地で覆う。化合物、医薬又は対照液を10×株から加え、37℃、5%CO2、温度95%で48時間インキュベートする。培養物をPBSで2回洗い、10%ホルマリンで30分間固定する。固定された培養物をPBSで2回洗い、染色及び分析まで冷蔵されているPBS中に保存する。
【0275】
染色のために、培養物を、4℃で回転させながらブロック緩衝液(5%馬血清、5%ヤギ血清、1%トリトンX、PBS pH=7.4)中で一夜インキュベートする。ベータチューブリン(Sigma Chemical Co.)に対する1次抗体をブロック緩衝液で希釈し、培養物を4℃で一夜インキュベートする。調製物をPBSで5回洗って、ブロック緩衡液で希釈した2次抗体(Alexa 488 ヤギ抗マウス)を4℃で一夜接触させる。調製物をPBSで5回洗って、4℃で一夜放置する。培養物にカバーグラスをかけ、付着させた脊髄神経の端部からの神経突起の全長を市販の顕微鏡録画像解析ソフトウェアを用いて測定する。全神経突起の長さを測って、ベヒクルで処理した対照DRGにあるそれらと比較する。本発明の化合物は、ベヒクルで処理した対照の調製物と比較して神経突起の数及び/又は平均長がかなり増加している。
【0276】
実施例18
脊髄スライス調製物での神経保護アッセイ
全ての培養物は、市販のマックイルワイン組織切断器を用いて調製した、生後8日(Pδ)のスパークドーリー種ラットの325ミクロンの厚さの腰部脊髄スライスから得られたものである。各実験は、ウエル毎に4つの異なる動物からのスライスを入れた2枚の6ウエルプレートからなっている。培地の交換は3−4日毎に行った。培養物は、培養1週間後に化合物(10μM)を加えた200μMのTHA[L(−)−スレオ−3−ヒドロキシアスパラギン酸、Tocris Cookson Inc.,ボールウィン,ミズーリ州]で処理した。対照物は、0.1% DMSOをベヒクルとする未処理試料であった。THA対照は0.1%DMSOをベヒクルとするTHA処理試料であった。2つのウエルは条件によって用いた。新しいTHAと化合物での培地交換は1回行った。実験は6−8日で停止して、薬物処理(インビトロで全日数13−15,DIV)し、4%パラホルムアルデヒド/0.1M リン酸緩衝液で30分間処理して固定し、障害の程度を目視評価した。
【0277】
スライスは冷100%メタノールで10分間処理して滲透可能にし、次いで、0.1Mリン酸緩衡液で3回洗浄して染色ウエルに移した。このスライスを10%ウマ血清/0.05Mトリス緩衡生理食塩溶液でブロックした。1次抗体を2%HS/TBS中で1:5000で抗神経フィラメントH(非リン酸化)(SMI−32)抗体と4℃で一夜インキュベートした。ラット吸収抗マウス2次抗体とスライス染色用色原体としてのジアミノベンジジン(DAB)を用いたベクタスタインABCエリートキットを用いた。スライスをスライド上に取付け、カバーグラスをDPX固定液でシールした。
【0278】
生存ニューロンの定量をツアイスアキシオバート顕微鏡で行った。ニューロンの生存は、各半球体中の中心管の腹側を処理して無傷のニューロン細胞体を観察して決定した。これはVII、VIII及びIX層に相当している。各半球体は個々に数えた。統計は、条件の異なる3つの実験の最小値に基いてスタービュー(商標名)ソフトウエアで行い、有意差はTHA対照と比較して決定した。保護のパーセントは、次の式によって生存ニューロンの平均数から決定した。(薬剤処理したもの−THA対照/未処理対照−THA対照)。
【0279】
未処理対照培養物は、培養間隔の末端での脊髄スライスの腹側半球体ごとのSMI−32免疫活性ニューロンの平均値が26.4±4.2(平均±標準誤差)であり、一方、THA処理対照培養物は細胞数が18.97±2.04で有意な減少を示した。化合物例43をTHA処理培養物に加えることによって、THAの誘発する細胞死(28.14±2.4細胞数/腹側半球体)から完全に保護される。この発明の他の化合物も等しく対照培養物との比較で生存ニューロン数をかなり増加させることが期待される。
【0280】
実施例19
分光測定法による大振幅ミトコンドリア膨脹アッセイにおけるミトコンドリア透過性変化の阻害
スプラークドーリーラットの雄からブロエッケマイヤーら,J.Brol.Chem.260:105−113(1985)に記載のようにして新鮮なラット肝臓ミトコンドリアを調製する。10mMコハク酸ナトリウム、3mM HEPES(pH7.4)、5μMロテノン、0.5μg/mLオリゴマイシン、10μM CaCl2及び3:1の比のマンニトール/シュクロースを含むアッセイ緩衡液中で室温でインキュベートし、300ミリオスモルの浸透強度を得る。5μlの単離したミトコンドリア調製物と5μlの化合物又はベヒクル溶液を各種濃度で加え、540nmでの光学密度(OD)を1分間読取ってベースラインを得る。10μlのルテニウムレッド溶液を加えて最終濃度を1μMとし、OD540をさらに1分間追跡する。25μlのフルオロカルボニルシアナイド溶液を加えて最終濃度を4μMとし、OD540をさらに4−5分間追跡する。ミトコンドリア透過性変化が、ミトコンドリアの膨脹として正味の吸光度の漸進的落下として顕在化される。本発明の化合物のミトコンドリア透過性変化と膨脹を抑制する能力はIC50値として表わすことができる。この発明の化合物はOD540における正味の吸光度の漸進的落下を有意に抑制し、投与量依存のやり方でのミトコンドリア透過性変化を抑制する。
【0281】
実施例20
脳卒中の動物モデルでのインビボでの保護効果
体重260−290gの雄のスプラークドーリー種ラットを、虚血症で誘発される脳損傷に対する本発明の化合物の保護効果の定量に用いる。この化合物を50mM HEPES緩衡生理含塩溶液又は他の生理学的に許容できるベヒクルに溶かし、pHを投与前に7.4に調整する。化合物を静脈投与して60分後のボーラス投与、例えば100mg/kgでの実験的な大脳動脈内閉塞(MCAO)後直ちに20mg/kg/hrの注入速度で4時間投与する。一過性MCAOの管膣内繊維モデルはこの業界では充分に確立されている[例えば、リューら,Eur.J.Pharmacol.408:233−239(2000)参照]。概略は、1.5%ハロタン麻酔して、ラットの通常の頸動脈を内、外頸動脈分岐部のレベルで露出する。この外頸動脈(ECA)とその分枝を焼灼し、切断する。先端の鈍い3−0単繊維ナイロン縫合糸片を、ECA断部に最も近い端部から内頸動脈(ICA)内に導入する。この縫合糸を頸動脈管内をMCAの基部まで前進させ、血流全体をブロックする。2時間の閉塞が終って、ラットを再麻酔し、縫合糸をECA断端まで注意深く引戻し再灌流させる。この手術の間、動物の体温は加熱毛布を用いて37.0℃に維持する。この実験動物を22時間の再灌流後にと殺する。脳を摘出して7個の2mmの厚さの冠状スライスに切断し、1% 2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)で染色し、次いでコンピューター補助デジタル画像解析システムを用いて画像化する。虚血障害を、TTC染色が完全に欠如している梗塞組織の体積に基づいて定量する。各ラットの全梗塞体質並びに皮質及び皮質下の部分の梗塞体積を統計的解析に用いる。平均偏差の1因子解析を処理効果の比較に用いることができる。グループ間の差は統計学的にp<0.05で有意であると考えられる。この発明の化合物の投与によって、ベヒクル処理動物に比べて梗塞体積は有意に減少する。
【0282】
実施例21
心筋梗塞の動物モデルにおけるインビボでの保護効果
実験で心筋梗塞を誘発する外科的手順をプロトコルはこの業界で充分に確立されている[例えば、ククレジャら,Mol.Cell.Biochem.,195:123−131(1999)参照]。概略は、雄のスプラークドーリー種ラット(225−300g)を65mg/kgのペントバルビタールナトリウム塩の腹膜内投与で麻酔する。気管を切開し、動物を35%O2/65%N2を1ストロークの体積が2mlの通気装置を用いて50ストローク/分で機械的に通気し、加熱毛布で37.0℃に保つ。心電計の導線を皮下電極に取付けて肢I、II又はIIIの導線をモニターする。右頸動脈にカニューレを挿入し、実験の間を通じて動脈圧をモニターする圧力変換器に接続し、右静脈にはカニューレを挿入して本発明の化合物の静脈投与ができるようにする。化合物は50mM HEPES緩衡生理食塩溶液又は他の生理学的に許容できるべヒクルで溶解し、投与前にpHを7.4に調整する。化合物は、例えば100mg/kgのボーラス投与での実験的な冠状動脈閉塞の20分前に静脈投与し、ボーラス投与後直ちに20mg/kg/hrの注入速度で140分間投与する。左胸の開胸手術を施して第4番目の助間スペースと心臓の間を露出する。外傷性針に通した5−0絹縫合糸を房室間の溝と頂の間の左冠動脈の途中あたりまで通し、この縫合糸の端部をビニルチューブ片を通してスネアを形成する。冠状動脈はこのスネアで堅く結んで固定されることによって一時的に閉塞される。心筋虚血は、露出した心臓の局部的チアノーゼ、心筋の運動機能低下、あるいは心電図でのS−T部分の上昇/下降もしくはT波の逆転を目で見ることによって確認できる。スネアは30分後に開放し、再灌流は、心筋のチアノーゼが起こった部分の充血や血圧の血流力学的改善を目で見ることによって確認される。90分間の再灌流後スネアを再び堅く縛り、頸静脈カテーテルに約1mlのエバンスブルー染料をボーラスバイアルとして注入する。この動物を直ちにと殺し、心臓を摘出して冷凍し、頂部から底部に2mmの厚さの6−8枚の横断スライスに切断する。損傷のおそれのある部分はエバンスブルーの染色がないことによって決定される。このスライスは次いで1%TTC溶液でインキュベートすることによって生存組織が目に見えるようにすることができる。梗塞のおそれがある体積と面積は市販の画像解析システムを用いて定量する。この発明の化合物を投与することによって、ベヒクルのみで処理された動物に比べて梗塞体積が投与量に応じて有意な減少をもたらす。
【0283】
実施例22
黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性繊維による除神経線状体のインビボでの神経機能回復
パーキンソン病のMPTP障害マウスモデルを本発明の化合物のインビボでの効能を示すのに用いた。MPTP(N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)は黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性ニューロン、すなわち、ヒトパーキンソン病において退化する細胞に特異的な全身にまわる神経毒である。MPTPをマウスに投与すると、中終脳のドーパミン作動性突起の選択的部分破壊と、中脳ドーパミン作動性ニューロンの主要前脳ターゲットである体の線状体におけるドーパミンとドーパミン作動性繊維の喪失がなされる。
【0284】
若い成年の雄であるCD1アルビ/マウス(ハーラン・スプラークドーリー種:22−25g)に、生理含塩水にフリーベースで3.4mg/mlの濃度に溶かしたドーパミン細胞特異性細胞毒である4−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP塩酸塩、フリーベース計算で34mg/kg)を毎日1回1−5日間腹膜内に投与した。
【0285】
実験化合物は、MPTPの投与の1時間前に、毎日1回1−5日間(イントラリピッド中10mg/kg、皮下)投与した。
【0286】
7日目に動物を10%中性に緩衝したホルマリンで心臓を通して灌流した。線条体組織の矢状縫合部を冷凍したミクロトーム上で20μmの厚さに切断し、ポリクローナルTH抗体を用いて、遊離チロシンヒドロラーゼ免疫細胞化学用に加工し(ペルフリーズ,1:2500,4夜冷凍)、アビジン:ビオチンパーオキシダーゼ法(ベクターエリートキット)でさらに加工し、ジアミノベンジジン(DAB−HCl,ポリサイエンス)で可視化した。
【0287】
中央線条体内のTH繊維密度の盲検を630×倍で実施した。各マウスの線条体に対し、中央線条体における5つの代表的な100μm×100μmの範囲をデジタルビデオカメラを用いて写真撮影した。TH陽性突起と末端によって覆われた試料の範囲の割合を画像解析プログラムを用いて計算した(“Simple”,Compix Inc.,ピッツバーグ,PA)。線状体の神経支配の平均を各グループについて計算した。HPTP障害に基づく線条体の求心路遮断の倍率を、MPTP/べヒクル処理ケースで得られた線条体の神経支配の実測値をベヒクル/ベヒクルグループでの線条体の神経支配の平均値で割って評価し、損失%で表わす。本発明の化合物の相対的効力は、線条体の神経支配の保護%、すなわち、障害のみの動物で観察された損失を越える、障害/化合物処理動物の線条体におけるTH陽性繊維の密度に対する程度として表わしたものである。
【0288】
上記のプロトコルに従って本発明の化合物例42で処理された実験動物では、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の44.1%を保護した。化合物例44の処理では、対照動物に関し、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の72.4%の保護をもたらした。この発明の化合物のMPTP障害の黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性繊維の再生をひき起こす能力を評価するために、マウスを1−5日の間毎日1回MPTPで処理し、そして、化合物例42を8−12日の間毎日1回投与した。マウスを18日目に潅流し、脳組織を前記のように処理し、分析した。障害を受けた/化合物で治療した動物の線状体におけるTH陽性繊維の密度は障害を受けただけの動物で見られた紛失を88%超えていた。この発明の他の化合物の投与も、神経毒による障害から線状体のドーパミン作動性神経支配密度の有意な保護をもたらすことが期待される。
【0289】
実施例23
インビボでの発毛
本化合物が癌の化学療法で引き起こされた脱毛症から保護する能力の評価に有用な実験方法はこの業界で確立されている[例えばマウラーら,Am.J.Pathol.150(4):1433−41(1997)参照]。さらに、男性型脱毛症患者での脱毛頭皮での毛髪成長を誘発する化合物の能力を評価するのに有用な実験モデルも報告されている[シントフら,Int.].J.Pharm.194:125−134(2000)。実験化合物の毛髪をよみがえらせる性質を評価する簡単な方法は以前に本発明者らによって開示されている。例えば米国特許第6,194,440B1号明細書参照。ここで引用しているこれらの、そして他の出版物は、式I又はIIの化合物の毛髪成長促進と脱毛遅延性の評価に利用することができる。次の方法が示されている。
【0290】
7−8週令のC57B1/6株のマウスを個別に小屋に入れる。軽くエーテル麻酔して、後4半部の下部約2cm×2cmの範囲をカミソリで全ての毛を取除く。この皮膚が引掻かれたり、切られたり、こすられたりしないよう注意する。皮膚がピンク色にあることは全ての動物の毛髪成長サイクルが休止期にあることを示している。10匹の動物のグループを20%プロピレングリコールベヒクル又は濃度をべヒクルml当り0.1μMから100μMまで変えた本発明の化合物で局所的に処理する。化合物は局所的に週3回投与し、毛の成長を盲目の観察者によって0(成長なし)から5(カミソリで剃った部位全体の毛の完全な成長)まで毎週評価する。本発明の化合物は、投与量に応じて毛の成長を誘発し、べヒクルで処理した動物のカミソリで剃った部分と比べてカミソリで剃った部分が毛で覆われるまでの時間が有意に短くする。
【0291】
前述のように、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。むしろ、これらの実施例は、当業者がこの発明の全体の開示から理解するであろう単なる例示の態様にすぎない。このように記述されてきた本発明は、多くのやり方で変更しうることが明らかであろう。このような変更は、本発明の精神と範囲から出発されるものと考えるべきでなく、全てのこのような変更は特許請求の範囲に含まれる。
【0292】
引用文献
以下のあるいは上述の本文に引用されている文献はこの発明の如何なる態様を作り、用いるのに利用することができる。一方、特定の用途と文献は前述で論じており、これは如何なる特定の文献の使用を限定としてとらえるべきではない。全ての文献はその全体が、言及されている本明細書に含まれるものである。
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Claims (63)
- 次式の化合物
式中、Vは4、5又は6位に結合され、そしてC1−C4アルキルオ
キシ、C1−C4アルキル、Qで置換されていてもよいC2−C4アルケニルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アミノ又はC1−C4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル、C1−C4アルカノイル、Q置換C1−C6アルキル、アルケニル又はアルキニル、CO−W及び−(CH2)n−Wよりなる群から選ばれたものであり、
そこでは、WはQ、−Z’−(CH2)m−Q、−N=CH−(CH2)m−Q、COOCH3、COCH3、ヒドロキシル、メルカプチル、アミノ、ニトロ、ハロ、カルキボシ、トリフルオロメチル、又はアミノもしくはC1−C4アルコキシカルボニルアミノであり、
nとmは独立に0−4であり、
n’は0−3であり、
Z’はO、S、NH又はNRであり、
そこでは、XとYは同一又は異なって、そして独立に、
ZはOもしくはSであり、
そして、Rは独立に、
Q、
もしくは、一もしくはいくつかの位置がQで置換され、そしてさらに一もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル、もしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、C1−C6連鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、そして一以上の炭素原子がO、N、NH、S、SO、もしくはSO2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Qは飽和、部分飽和もしくは芳香族の単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、個々の環のサイズは5−6員環であり、もし存在するのであれば、O、N及びSよりなる群から独立に選ばれた1−4個の異種原子を如何なる化学的に安定な順序及び酸化状態で含んでおり、
そして、Qは一もしくはいくつかの位置が、ハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、アリールがハロゲン化されそしてトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルキルチオ、オキソ、シアノ、カルボキシ、C1−C4アルキルもしくはアルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、C1−C4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4)アルキルカルバモイルもしくはこれらの組合せでよく、
但し、XとYが
n’が0で、
nが0で、
Vがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはQである場合には、
RはQ又はQで置換されたC1−C3分岐もしくは直鎖アルキルではない。 - VがC1−C4アルキルオキシ、Qで置換されていてもよいC2−C4アルケニルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アミノもしくはC1−C4アルコキシカルバモイルアミノで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルバモイル、ジ−(C1−C4アルキル)カルバモイル、C1−C4アルカノイル、Q置換C1−C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、−CO−W及び−(CH2)n−Wよりなる群から選ばれたものであり、
XとYは独立に、
そして、そこでは、Qは飽和、部分飽和もしくは芳香族の単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、個々の環のサイズは5−6員環であり、もし存在するのであれば、O、N及びSよりなる群から独立に選ばれた1−6個の異種原子を如何なる化学的に安定な順序及び酸化状態で含んでおり、
そして、Qは一もしくはいくつかの位置が、ハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アセチル、アミノカルボニル、ハロゲン化され、そしてトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルチオ、オキソ、シアノ、カルボキシ、C1−C6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ又はこれらの組合せである請求項1による化合物 - Vが−(CH2)n−Wであり、nが0であり、そしてWがハロである請求項1による化合物
- Vが5位に結合している請求項1の化合物
- Vが−(CH2)n−Wであって、Wが−Z’−(CH2)m−Qである請求項4の化合物
- nが1であり、mが0であって、Z’がOである請求項5の化合物
- nが0であり、mが1であって、Z’がOである請求項5の化合物
- nとmが0であり、Z’がNHである請求項5の化合物
- VがQ置換C1−C6直鎖もしくは分岐鎖のアルキル又はQ置換C2−C6直鎖もしくは分岐鎖アルケニルである請求項4の化合物
- n’が0であり、XとYが独立に、
- 各Rが独立にQ又はQ置換C1−C6アルキルである請求項10の化合物
- Vが5位に結合している請求項11の化合物
- Vが−(CH2)n−Wであって、Wが−Z’−(CH2)m−Qである請求項12の化合物
- nが1であり、mが0であって、Z’がOである請求項13の化合物
- nが0であり、mが1であって、Z’がOである請求項13の化合物
- nとmが0であり、Z’がNHである請求項13の化合物
- VがQ置換C1−C6直鎖もしくは分岐鎖のアルキル又はQ置換C2−C6直鎖もしくは分岐鎖アルケニルである請求項12の化合物
- 化合物が次の群から選ばれたものである請求項1による化合物
化合物1:3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−ウレイド]−フェニル}プロピオン酸メチルエステル;
化合物2:5−ヒドロキシ−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソフタルアミド;
化合物3:5−ナフタレン−1−イル−N,N’−ビス−(3−トリフルオロメチル−フェニル)イソフタルアミド;
化合物4:{6−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
化合物5:3−{3,5−ビス−[3−(3,5−ジクロロフェニル)ウレイド]−フェニル)メチルエステル;
化合物6:1,3−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(3,4−ジクロロフェノキシメチル)フェニル]アミド;
化合物7:1,3−(1−ナフタレン)−N−[5−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−フェニル]−スルホナミド;
化合物8:3,5−ジ(ベンジルオキシ)−3’−(トリフルオロメチル)ベンスアニリド;
化合物9:N−(5−{[2−アザ−2−[3,5−ジクロロフェニル)−1−メチルチオビニル]アミノ}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)(3,5−ジクロロフェニル)ホルムアミド;
化合物10:(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]ホルムアミド;
化合物11:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチルアミノ)−5−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物12:N−(5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物13:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−5−(2−ピリジルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物14:N−(5−{[(ナフチルメチル)アミノ]メチル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル−アミノ}フェニル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物15:1−ベンゾイル−2−{3−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ−5−ヒドロキシ}ベンゾイルヒドラジン;
化合物16:(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド)。
化合物16:(3−(2−(4−ピリジル)ビニル)−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物17:(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物17:(5−(2−ナフチルオキシ)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物18:(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物18:(5−(2−ナフチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物19:1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−{[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル}ベンゼン;
化合物20:1−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシメチル]−3,5−ビス−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン;
化合物21:1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジル]オキシ−3,5−ビス{2−[(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノカルボニル}ベンゼン;
化合物22:1−[4−(2−シアノフェニル)ベンジル]オキシ−3,5−ビス−[(3−シアノフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン;
化合物23:(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラヒドロナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物23:(5−(2−(2−5,6,7,8−テトラヒドロナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物24:(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物24:(5−(2−(2−ナフチル)エチル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物25:(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物25:(5−(2−(2−ナフチル)ビニル)−3−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物26:(3−ブロモ−5−{N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物27:2−{[3,5−ビス({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソ−インドリン−1,3−ジオン;
化合物28:1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[3−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]ウレア;
化合物29:N−(3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ブロモフェニル)[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]ホルムアミド;
化合物30:ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル](3−{ビス[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ)−4−ブロモフェニル)アミン;
化合物31:2−{[3−アミノ−5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)フェニル]メチル}イソインドリン−1,3−ジオン;
化合物32:1−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ビス−[(3,4,5−トリクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン;
化合物33:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物34:N−[2−ブロモ−5−(ナフチルメトキシ)フェニル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド;
化合物35:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチルアミノ)−2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物36:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ−4−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物37:3−{[(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)アミノカルボニル]ベンゼン;
化合物38:3−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]ベンジルオキシ}−1,5−ビス−[(3,4−ジクロロ−フェニル)アミノカルボニル]ベンゼン;
化合物39:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソ−メチル}アミノ)−4−(3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物40:[3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[3−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)−4−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]フェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物41:{2−ブロモ−5−[N−(3−ニトロフェニル)カルバモイル]フェニル}−N−(3−ニトロフェニル)ホルムアミド;
化合物42:1,3−ビス[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−5−[(2−ナフチル)メチルオキシ]ベンゼン;
化合物43:1,3−ビス−[3,4−ジクロロフェニル)アミノカルボニル]−5−(ベンジルオキシ)ベンゼン;
化合物44:[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]{[5−({[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]チオキソメチルアミノ)−2−ピペリジルフェニル]アミノ}メタン−1−チオン;
化合物45:1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオウレア;
化合物46:1−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル−4−メトキシフェニル]−3−ベンゾイルチオウレア;
化合物47:N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]ナフチルホルムアミド;
化合物48:N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2−ナフチルエタナミド;
化合物49:N−[4−メトキシ−3−(ナフチルメトキシ)フェニル]−2,2−ジフェニルエタナミド;
化合物50:[4−メトキシ−3−(2−ナフチルエトキシ)フェニル](ナフチルスルホニル)アミン;
化合物51:(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−クロロ−3−(フェニルカルボニル)フェニル]ホルムアミド;
化合物52:(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−{[(ジフェニルメチル)アミノ]スルホニル}−2−クロロフェニル)ホルムアミド;及び
化合物53:1−{3−[(5−フェニル)バレロイルアミノ]−5−ブロモベンゾイル}−4−(3,4−ジクロロフェニル)チオセミカルバジド。 - (i) 請求項1で定められた式Iの化合物、及び
(ii) 薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤からなる薬剤組成物 - さらに毛髪成長促進剤、脱毛抑制剤、抗生物質、ふけ症防止剤、抗炎症剤、殺シラミ剤、止痒剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗坐瘡剤及び毛染剤からなる群から選ばれた添加剤を含む請求項19の薬剤組成物
- 化合物をサイクロフィリン型イムノフィリンに接触させることよりなり、該化合物が請求項1記載の式Iのものである。サイクロフィリン型イムノフィリン蛋白へ結合させる化合物の使用方法
- 該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触がインビトロで起こる請求項21の方法
- 該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触がインビボで起こる請求項21の方法
- 該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が動物に投与後に起こる請求項23の方法
- 該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が細胞内で起こる請求項22の方法
- 該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が細胞のない製剤内で起こる請求項22の方法
- 請求項1の式Iの化合物とサイクロフィリン型イムノフィリンの複合体
- サイクロフィリン型イムノフィリンがヒトである請求項27の複合体
- 請求項1の式Iの化合物の薬剤的に有効な量を動物に投与することによりなる、請求項1の式Iの化合物の使用方法
- 動物が神経性疾患があると診断され、それに罹りやすい状態にあり、あるいはそれがあると疑われるものである請求項29の方法
- 神経性疾患を有する患者に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することによりなり、該神経性疾患が神経変性疾患、神経障害疾患、神経血管疾患、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷性損傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝もしくは遺伝性代謝障害又は中枢もしくは末梢神経の毒素誘発性もしくは栄養関連疾患である、神経性疾患を有する患者の治療方法
- 神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチンソン病、小脳性失調症又は多系統萎縮症である請求項31の方法
- 脱髄疾患が多発性硬化症、ギラニーバレー症候群又は慢性炎症性脱髄多発性根神経症である請求項31の方法
- 神経血管疾患が全脳虚血症、脊髄虚血症、虚血性発作、心原性脳塞検症、出血性発作、小窩性梗塞、又は多発性梗塞症候群である請求項31の方法
- 中枢又は末梢神経系の外傷性損傷が震盪症、挫傷、びまん性軸索症、浮腫、頭蓋脳又は脊髄の外傷に関連する血腫、末梢神経もしくは叢の裂傷、圧迫、引伸し、もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷、又は手術中に起こる神経組織の損傷である請求項31の方法
- 手術が前立腺の手術であり、神経組織の損傷が骨盤の神経節の大部分又は海綿状神経に対するものである請求項35の方法
- 神経障害疾患が、糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、薬治療関連の神経障害又はウイルス感染症関連の神経障害である請求項31の方法
- 代謝障害がてんかん重積持続状態、低血糖による昏睡又はウイルソン病である請求項31の方法
- 請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の薬剤としての有効量を動物に投与することによりなる神経性疾患の予防方法
- 請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することによりなる、哺乳動物の毛髪の成長を刺激し、脱毛を防止しあるいは脱毛を抑制する方法
- 前記哺乳動物が癌の化学治療法剤の治療を受けている請求項40の方法
- 前記の癌の化学療法剤がシスプラチン、カーボプラチン、サイクロホスホアミド、ダクチノマイシン、エトポシド、ヘキサメタメラミン、アイホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、ブレオマイシン又は5−フルオロウラシルである請求項41の方法
- 前記哺乳動物の放射線治療を受けている請求項40の方法
- 前記哺乳動物が円形脱毛症、雄性脱毛症/男性型脱毛症、毛髪成長期の臭気、抜毛癖、牽引脱毛又は毛髪休止期の臭気に罹っている請求項40の方法
- 前記哺乳動物がメトトレキセート、非ステロイド性抗炎症剤又はベーターブロッカーによる治療を受けている請求項40の方法
- ミトコンドリアを請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、ミトコンドリアの透過転移孔のブロック方法
- 酸化性ストレスを受けている細胞を請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、酸化性ストレスを受けている細胞のミトコンドリア代謝の破壊を抑制する方法
- カルシウムの過負荷を受けている細胞を請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、カルシウムの過負荷を受けている細胞の細胞死を防止しあるいは遅らせる方法
- 細胞、組織又は臓器に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、興奮毒性又は低血糖症の該細胞、組織又は臓器への傷付を予防し、緩和し又は遅らせる方法
- 細胞に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、プログラム細胞死の生理的誘発をもたらす哺乳動物の細胞のエネルギー代謝の破壊と細胞死を抑制する方法
- 細胞に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、大規模又は営業規模での細胞培養における培養細胞の死を防止しあるいは遅らせる方法
- 哺乳動物に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の有効量を投与することよりなる、該哺乳動物の虚血性疾患又は虚血症/再灌流疾患の治療又は予防方法
- 前記虚血性疾患又は虚血症/再灌流疾患が腸間膜梗塞、結腸虚血症、肝臓梗塞、腎臓梗塞、脾臓梗塞又は虚血性心臓病である請求項52の方法
- 前記虚血性心臓病がうっ血性心不全、心筋虚血症、又は冠状動脈性心疾患である請求項53の方法
- 哺乳動物に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、哺乳動物の眼の疾患の治療方法
- 前記眼の疾患が緑内障、虚血性網膜症、血管性網膜症又は光受容体細胞層の退化である請求項55の方法
- ライ症候群患者に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、ライ症候群患者の治療方法
- 臓器移植手術に用いられる臓器に、請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、臓器移植手術に用いられる臓器の組織の損傷を防止しあるいは減少させる方法
- 病原性原生動物又は蠕虫である寄生虫に請求項1の式Iの化合物を接触させることよりなる、病原性原正動物又は蠕虫である寄生虫の感染又は侵入の治療方法
- 動物に請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、該動物への病原性原生動物又は蠕虫である寄生虫の感染の治療方法
- 前記の感染がマラリア、回旋糸状虫症、リンパ腺糸状虫症、腸線虫感染、サナダムシ感染、蟯虫感染、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、又は住血吸虫である請求項60の方法
- 哺乳動物に、請求項1の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することによりなる、哺乳動物のウイルス感染の治療方法
- 前記のウイルス感染がヒト免疫不全症ウイルス感染である請求項62の方法
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