Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel:
EMI1.1
oder von Säure-Additiomsalzen davon. In Formel I bedeutet A Phenylen, Rl-substituiertes Phenylen, Styrylen, Phenylendivinylen, Vinylendiphenylen oder Pyridylen. R, ist Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl.
Die Reste R sind direkt oder über des Zwischenglied -NH- mit dem Kern verknüpfte basische Gruppen der Formel:
EMI1.2
in welcher R2 und R,. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Die oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen be deutet
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man ein Amin der Formel:
EMI1.3
worin R die genannte Bedeutung hat, oder ein Säu re-Additionssalz davon mit einer Dicarbonsäure der Formel: HQ 0 C-A-COOH (III) worin A die genannte Bedeutung hat, oder einem reak- tionsfähigen funktionellen Derivat davon, z. B. mit einem Säurehalogenid, einem gemischtem Säureanhydrid, wie dem Anhydrid eines Kohlensäuremonoesters, oder mit einem Ester der Säure, insbesondere einem aktivierten Ester, wie Cyanmethylester, umsetzt und das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt.
Die Umsetzung des Amins mit der Säure beziehungsweise dem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat erfolgt zweckmässig in der Weise, dass. man das Amin oder ein Säure-Additionssalz desselben in einem nichtwässerigen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, bei Zimmertemperatur mit dem Säurehalogenid versetzt. Eine andere geeignete Ausführungsweise besteht darin, dass man eine wässerige Lösung des Amins, beziehungsweise eines Säure-Additionssalzes davon, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumacetat, Soda, Natriumhydroxyd, Pyridin oder dgl., mit einer Lösung des Säurehalogenids in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, kräftig rührt.
Zur Reinigung ist es zweckmässig, beispielsweise das erhaltene Hydrochlorid in die Base zu verwandeln, aus dieser das wasserlösliche Formiat oder Acetat zu bilden und aus der wässerigen Lösung gegebenenfalls durch Zusatz von Chlorionen wieder das Hydrochlorid auszufällen.
Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien dieje nigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salicylsäure und dgl. erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketoncarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chiorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100 o/o gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung vons 1 bis 500 mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400 0/0 und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.
Zur Bekämpfung anderer Krebs arten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Z. B. können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann.
Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.
Beispiel 1
6,0 g p-Imidazolino-anilin-Dihydrochlorid in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid und 10 mol absolutem Pyridin werden mit 2,3 g Terephthalsäurechlorid vermischt. Aus der homogenen Lösung beginnt sich das Kondensationsprodukt sofort abzuscheiden. Nach vierstündigem Stehenlassen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und setzt konzentrierte Natronlauge zu, um bei der Reaktion freigewordene Salzsäure zu binden. Die erhaltene organische Base mit der Formel:
EMI2.1
wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Sie fällt in einer Menge von 2,6 g mit einem Schmelzpunkt > 400 C an.
Durch Lösen der Base in heisser, verdünnter Essigsäure, Klären mit Kohle und Zugeben von verdünnter Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches abgenutscht wird und nach dem Waschen mit Wasser und Aceton und Trocknen am Vakuum. in einer Menge von 2,7 g mit einem Schmelzpunkt > 4000 C vorliegt.
Beispiel 2
Man löst 16,U g p-lmidazolino-anilin in verdünnter Essigsäure, versetzt mit 40 ml 500/oiger Natriumacetatlösung und lässt unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur eine benzolische Lösung von 10,0 g Terephthalsäurechlorid zutropfen. Nach Entfernen des Benzols am Vakuum setzt man die Base in der Hitze durch Zusatz von Natronlauge frei. Die erhaltene Base wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Sie ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Base.
Bei gleicher Weiterbehandlung wie in Beispiel 1 liefert sie 10,2 g Dihydrochlorid.
Beispiel 3 5 g einer Verbindung der Formel:
EMI2.2
werden in 100 ml Wasser aufgerührt. Dazu gibt man Lävulinsäure in 100/oigem Überschuss. Unter Rühren und leichtem Erwärmen geht die Base vollständig in Lösung. Nach Stehenlassen während 8 Stunden wird die Lösung klar filtriert. Auf Zusatz von Aceton erhält man das feste Lävulinat, welches sich ohne bestimmten Schmelzpunkt bei 300C C zu zersetzen beginnt.
Beispiel 4 3 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.1
werden in 60 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz der doppelt äquimolaren Menge Milchsäure erhält man eine klare und haltbare Lösung des milchsauren Salzes.
Die Lösung wird mit Glucose isotonisch gemacht und eignet sich für Injektionszwecke.
Beispiel 5 3 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.2
werden in 60 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz von Glykolsäure in 100/oigem Überschuss erhält man eine klare und haltbare Lösung in der für Injektionszwecke geeigneten Konzentration. Auf Zusatz von Isopropanol scheidet sich das feste Glykolat aus, welches sich ohne bestimmten Schmelzpunkt bei 300C C zu zersetzen beginnt.
Beispiel 6 4 g einer Verbindung der Formel:
EMI3.3
werden in 80 ml Wasser aufgerührt. Durch Zusatz der doppelt äquimolaren Menge Glutaminsäure erhält man eine klare und haltbare Lösung in der für Injektionszwecke geeigneten Konzentration.
Bei gleichem Vorgehen wie in den bisherigen Bei spielen erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.
Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung er findungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.
Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Kon zentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.
Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.
Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsge- mäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durch schnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100 O/o ge setzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angel gebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200 O/o, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.
An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755* (=Ca), Ehrlich Ascites* (=EA) und Sarcom
180* (=Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100 O/o gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B. 27 0/o bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27 O/o desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.
* Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte Klassiesungssystem Tabelle I
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EMI16.1
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EMI17.1
<SEP> Smp.
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Tabelle II Produkt Tuberkulo- Cancerostatische Wirkung gemäss statische Leukämie Solide Krebsarten Beispiel Wirkung
Dosis i.p. Überlebens- Typus Dosis i.p. Gewichts mg/kg/Tag zeit% mg/kg/Tag reduktion %
1 (2HC1) 5,5 25 330
1 (Base) 30 200
2 (2HC1) 5,5 25 330
2 (Base) 30 200
7 15 270
8 30 320
9 5,6 5,5 250 10 5,8 10 350 11 6,6 20 400 12 6,8 13 6,0 14 6,2 15 5,2 16 6,0 17 5,5 30 380 18 30 367 Ca 120 37 19 5,7 315 250 20 6,1 250 170 21 5,4 22 6,8 24 5,2 25 5,1 26 6,8 5 300 27 5,7 30 180 28 6,0 30 6,0 15 200 31 7,0 1 200 32 7,0 3 155 33 7,0 8 175 34 7,3 35 7,0 36 4,8 38 6,8 21 140 39 7,4 43 5,8 45 5,8 46 5,0 47 5,6 49 4,8 50 6,1 53 30 212 54 60 275 55 5,2 6Q 266
Tabelle II (Fortsetzung)
Produkt Tuberkulo-Caneerostatisehe Wirkung gemäss statische Beispiel Wirkung Leukämie Solide Krebsarten
Dosis i.p. Überlebens- Typus Dosis i.p. Gewichts- mg/kg/Tag zeit % mg/kg/Tag reduktion %
61 7,2
62 6,9
63 6,1
64 5,5
65 6,0
66 7,3 15 271
67 5,3
68 6,4 3,7 306
69 7,0 7,5 148
70 6,0
71 6,2
73 7,2 3,7 248
74 6,9 60 233
75 6,0 120 179
76 5,9 3,7 133
77. 6,7 15 268
78 6,5 7,5 318
79 5,6 60 234
80 5,6 60 189
81 7,0 6 269
82 6,6 7,5 171
83 60 196
84 150 241
85 180 256
86 45 291
87 7,0 7,5 204
88 7,0 3,2 238
89 7,4
90 6,4
91 6,4 30 132
93 6,9 4,5 143
94 Sa 125 44
98 5,3 101 6,7 103 6,1 104 6,2 105 5,0 106 6,3 107 6,2 108 6,2 109 6,8 110 5,2 111 6,5 112 7,0 113 6,3 114 7,2 115 7,0 15 142