AT339888B

AT339888B - Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern

Info

Publication number: AT339888B
Application number: AT363075A
Authority: AT
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1972-04-28
Filing date: 1975-05-13
Publication date: 1977-11-10
Also published as: ATA363075A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen basischenEstern der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R ein durch mindestens 2 Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe substituiertes Phenyl oder mindestens zweimal durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch einHalogen und eine Alkyl-,
Alkoxy-, Hydroxyl-,   Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe   substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen, einer niederen Alkyl- oder Alkoxy-, Hydroxyl-,   Nitro-und/oder  
Sulfamoylgruppe substituierte Benzyl-,   Phenyläthyl- oder   Phenylpropylgruppe oder Pyridyl, Furyl,
Isoxazolyl, welche heterocyclischen Gruppen durch Halogen, Nitro-, Alkoxy-, Alkyl-, Cyan- und
Sulfamoylgruppen substituiert sein können, ist, n 2 oder 3 bedeutet,

  
R 1 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist und
R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren   Alkoxy- und/oder   Hydroxylgruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht mit der Massgabe, 
 EMI1.2 
 
Kohlenstoffatom, dem sie sich anschliessen, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bil- den können, und ihren therapeutisch annehmbaren Salzen. 



   Den   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen stehen nahe die in der USA-Patentschrift Nr. 2,   372, 116   beschriebenen p-Alkoxybenzoesäureamino-äthanolester, welche eine lokalanästhetische Wirkung besitzen. In diesen Verbindungen ist der Substituent am Stickstoffatom eine primäre Alkylgruppe mit einer Kohlenstoff- 
 EMI1.3 
 



   Aus der deutschen Offenlegungsschrift 18 02656 wurden Substanzen bekannt, von denen das 3, 4, 5-Trimethoxy-benzobenzoesäure-3- (3,   3-diphenyl-propylamino)-propyl-hydrochlorid   als koronardilatierendes Mittel pharmakologisch ausführlicher beschrieben wurde (Arzneimittel-Forschung 21   [1971],   1628). Diese Verbindung ist teilweise in ihre Wirkung von jenen der allgemeinen Formel (I) verschieden, sie war nach eigenen Versuchen an Ratten und Hunden bedeutend toxischer. In koronardilatierenden Dosen an Hunden verabreicht verursachte diese Verbindung oft EKG-Störungen und sie konnte aus isoliertem Froschnerv nicht ausgewaschen werden. 



   Unter dem obigen Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isobutyl. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy. Der   Ausdruck "Halogen" umfasst   Chlor, Brom, Jod und Fluor, ausgenommen, wenn etwas anderes ausdrücklich angegeben wird. 



   Die basischen Ester, welche mit dem Verfahren der Erfindung herstellbar sind, bilden mit Säuren Additionssalze. Zur Salzbildung können anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Äthylendisulfonsäure, verwendet werden. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man ein Säureamid der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin R, n,   R1   und   R2   die obige Bedeutung haben, in saurem Medium, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthylacetat, umlagert und erwünschtenfalls einen erhaltenen basischen Ester der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus seinem Salz freisetzt. 

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   Die Umlagerung wird vorzugsweise durch Einsatz mindestens eines Proton-Äquivalentes bewirkt und die Reaktion unter Einleiten von Chlorwasserstoff durchgeführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannterweise ausgeführt werden, z. B. so, dass man die Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure reagieren lässt. 



   Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Alkalien aus ihren Salzen in Freiheit setzen. Therapeutisch nicht verwendbare Salze kann man auf bekannte Weise in therapeutisch verwendbare Salze umwandeln. 



   Die basischen Ester der allgemeinen Formel (I) besitzen unter anderem eine lokalanästhesierende, antifibrilläre und antiarrhythmische Wirkung. Folgende Tests beweisen die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen :
1. Aufhebung der Strophantin-arrhythmie bei Hunden :
Bei Hunden, welche mit Nembutal (25 mg/kg i.   v.)   narkotisiert wurden, wurde von der Empfindlichkeit der Tiere abhängend durch eine langsame intravenöse Infusion von 40 bis 80 mg/kg Strophanthin eine Herzrhythmusstörung verursacht. Nach dem Erscheinen von gehäuften Ventricularextrasystolen werden die untersuchten Verbindungen in ansteigenden Dosen intravenös injiziert und ihre arrhythmieaufhebende Wirkung kann dann für positiv betrachtet werden, wenn nach dem Aufhören der Wirkung der Verbindungen die Herzrhythmusstörung wiederkehrt.

   (Tabelle I enthält die erzielten Resultate.) n bedeutet die Zahl der Versuchstiere. 



   Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Name <SEP> der <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Zeitdauer <SEP> der <SEP> Aufhebung
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> der <SEP> Strophanthinarrhythmie
<tb> i. <SEP> v. <SEP> (sec)
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 213
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 260 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 145
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 228
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> 287
<tb> 
 
2. Vorhof- und Kammer-antifibrille Wirkung bei Katzen :
Bei Katzen, welche mit einer Mischung von Chloralose-Urethan (60/300 mg/kg 1.   p.)   narkotisiert wurden, wurde der rechte Vorhof und die rechte Kammer durch eine bipolare Silberelektrode 1 msec lang mit einer Frequenz von 20 Hz durch rechtwinkelige Stromschläge gereizt. Dann wurde der Schwellenwert der Stromstärke (die sogenannte Fibrillationsschwelle) bestimmt, welche nötig ist, um die Fibrillation des Vorhofes und derKammer auszulösen.

   Beim Testen der Verbindungen wurde untersucht, in welchem Masse diese intravenös injiziert die Fibrillationsschwelle zu erhöhen fähig sind. (British J. Pharmacol. Bd. 17   [1961],   S. 167.) (Tabelle II enthält die erzielten Resultate.) 

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 Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Name <SEP> der <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Fib <SEP> rillations <SEP> schwelle <SEP> F <SEP> ibrillations <SEP> schwelle <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> des <SEP> Vorhofes <SEP> der <SEP> Kammer
<tb> i. <SEP> v.
<tb> 



  Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom <SEP> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom
<tb> (mA) <SEP> (mA) <SEP> Basiswert <SEP> (mA) <SEP> (mA) <SEP> Basiswert
<tb> % <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> 1, <SEP> 02 <SEP> +16 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> 0,97 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 0,55 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> +20 <SEP> 0,69 <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> + <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP> 0, <SEP> 90 <SEP> +41 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> + <SEP> 32 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> 0,57 <SEP> 0, <SEP> 89 <SEP> +56 <SEP> 0,98 <SEP> 1, <SEP> 46 <SEP> + <SEP> 49 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 95 <SEP> +42 <SEP> 0,76 <SEP> 1,02 <SEP> +34
<tb> 4 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1,02 <SEP> +55 <SEP> 0,

  67 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 18 <SEP> +79 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> +121
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
3. Einfluss, ausgeübt auf die elektrophysiologischen Charakteristiken des rechten bzw. linken, aus Hasen isolierten Vorhofes :
Am isolierten und in   einer Locke- Lösung von 320C überlebenden rechten Vorhof von Hasen,   welche durch Nackenschlag abgeschlachtet wurden, wurde die spontane Frequenz, am linken Vorhof dagegen die elektrische Schwelle, die Geschwindigkeit der Reizleitung und die maximale Treibfrequenz bestimmt. (Weitere Details : Szekeres, L., Papp,   J. Gy. :   Experimental cardiac arrhythmias   and antiarrhythmic   drugs.

   Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest 1971.)
Die durch Einwirkung wachsender Konzentration der verschiedenen Verbindungen auftretende Schwellenerhöhung zeigt die Verminderung der myocardinalen Reizbarkeit, die Verminderung der maximalen Treibfrequenz dagegen zeigt dieVerlängerung der Refrakterperiode. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen   IIIA   und IIIB zusammengestellt. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tabelle IIIA 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Name <SEP> der <SEP> Konzentra-n <SEP> Spontante <SEP> Frequenz/min <SEP> Elektrische <SEP> Reizschwelle
<tb> Verbindung <SEP> tion
<tb> (mg/l) <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom <SEP> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom
<tb> Basiswert <SEP> Basiswert
<tb> % <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 133 <SEP> 121 <SEP> -9 <SEP> 0,27 <SEP> 0,32 <SEP> + <SEP> 18
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 142 <SEP> 115-19 <SEP> 0,20 <SEP> 0, <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 137 <SEP> 134-9 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 30
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> 120-20 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0,62 <SEP> + <SEP> 68
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 121 <SEP> 116 <SEP> -4 <SEP> 0,25 <SEP> 0,

  26 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 154 <SEP> 136-12 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 141 <SEP> 120-15 <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 1, <SEP> 71 <SEP> +217
<tb> 
 Tabelle IIIB 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Name <SEP> der <SEP> Konzentra-n <SEP> Geschwindigkeit <SEP> der <SEP> Reizleitung <SEP> Maximale <SEP> Treibfrequenz/min
<tb> Verbindung <SEP> tion
<tb> (mg/l) <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung <SEP> Basi- <SEP> Veränder- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom <SEP> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> vom
<tb> Basiswert <SEP> Basiswert
<tb> % <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 34-15 <SEP> 319 <SEP> 267 <SEP> -16
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 43-17 <SEP> 360 <SEP> 280 <SEP> -22
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0,

   <SEP> 32-18 <SEP> 422 <SEP> 334 <SEP> -21
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> -27 <SEP> 308 <SEP> 251 <SEP> -18
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 0,52 <SEP> 0,49 <SEP> -6 <SEP> 379 <SEP> 352 <SEP> -7
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> 0, <SEP> 34-40 <SEP> 402 <SEP> 264 <SEP> -34
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> -54 <SEP> 392 <SEP> 226 <SEP> -42
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
4.   Lokalanästhesierende Wirkung :  
Die auf der Mehrheit der antiarrhythmischen Mittel charakteristische lokalanästhesierende Wirkung wurde am isolierten Ischiasnerv von Fröschen untersucht.

   Als Mass der lokalanästhesierenden Aktivität diente die Bestimmung der Dose, welche die Amplitude des beim Reizen des Nerves ableitbaren Aktionspotentials mit 50% verringert   (ED 50)'Die   Resultate sind in der Tabelle IV enthalten. 



   5. Toxizität :
Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden an Ratten von 150 bis 200 g Gewicht ausgeführt. Die Injizierung der Dose geschieht in die Schwanzvene, während maximal 5 sec, in einem Volumen von 
 EMI6.1 
 Tabelle IV 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Name <SEP> der <SEP> Konzentra- <SEP> n <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Aktions- <SEP> EDso <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> tion <SEP> potential-Amplitudos <SEP> des <SEP> (mglml)
<tb> (mg/l) <SEP> Ischiasnerves <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 37
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 83
<tb> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 6 <SEP> 47
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 58 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 79
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 26
<tb> 0,5 <SEP> 6 <SEP> 55 <SEP> 0,

   <SEP> 45 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 70
<tb> 
 In den vorstehenden Tabellen wurden als Wirkstoffe die folgenden verwendet : 1. 3,4,   5- Trimethoxybenzoesäure-N - 2-cyclohexylamino- äthylester.   hydrochlorid, 2.3, 4-Dimethoxybenzoesäure-N-2-propylamino-äthylester. hydrochlorid, 
 EMI6.3 
 Therapie in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, organische oder anorganische Verdünnungsmittel und Träger enthaltenden, zur enteralen und parenteralen Dosierung geeigneten therapeutischen Präparaten verwendet werden. Als Träger können z. B. Talk, Magnesiumstearat, Kalziumkarbonat, Stärke, Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können in fester (Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (Salbe) oder flüssiger (Lösung, Suspension, Emulsion) Form formuliert werden.

   Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder Hilfsmaterialien, z. B. Dispergierungsmittel, Emulgier- und Netzmittel, ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten. 



   Weitere Details der Erfindung werden in dem folgenden Beispiel bekanntgegeben, ohne dass sie darauf beschränkt wäre. 



   Beispiel : In 50 ml abs. Pyridin werden 4, 3 g Cyclohexylaminoäthanol und 3,04 g Triäthylamin aufgelöst. Unter Rühren bei 25 bis   300C   wird eine Lösung von 6,92 g 3,4-Trimethoxybenzoylchlorid in 20 ml abs. Pyridin tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang bei 500C gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nachher eingeengt. Der Rückstand wird nach Entfärben mit Aktivkohle aus Isopropyläther umkristalllsiert. 



   Das erhaltene N-2-Hydroxyäthyl-N-cyclohexyl-3,4, 5-trimethoxybenzoesäureamid schmilzt bei 125 bis   128 C.   



   Analyse :   C   H N
Berechnet : 64,07 8,067 4,15%
Gefunden : 64,95 8,04 4,25% 
1 g   N-2-Hydroxyäthyl-N-cyclohexyl-3, 4,   5-trimethoxybenzoesäureamid wird in 20 ml abs. Äthylacetat gelöst, dann wird mit Salzsäuregas gesättigt und 1 h lang im Wasserbad unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. 



  Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden abgesaugt. Es werden 0,75 g 3,4,   5-Trimethoxybenzoesäure-   

 <Desc/Clms Page number 7> 

   - N-2-cyclohexylamino-äthylester. hydrochlorid erhalten.   Fp. 208 bis   210 C.   



   Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Fop. <SEP> C <SEP> 
<tb> 1. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 183-186
<tb> 2. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 169-174
<tb> 3. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Wasserstoff <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-benzyl <SEP> 149-151
<tb> 4. <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 215
<tb> 5. <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 150
<tb> 6. <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 162-168
<tb> 7. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 188-190
<tb> 8. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-phenyl <SEP> 3 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 168-172
<tb> 9.

   <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-phenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 176-178
<tb> 10. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 173-174
<tb> 11. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Wasserstoff <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-benzyl <SEP> 138-140
<tb> 12. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Hexamethylen <SEP> 176-180
<tb> 13. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxy-phenylmethyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 138-140
<tb> 14.2-Furyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 205-207
<tb> 15. <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trirnethoxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Tetramethylen <SEP> 166
<tb> 16. <SEP> 2-Chlor-5-sulfamoyl-phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 216
<tb> 17. <SEP> 3-Suliarnoyl-4-chlor-phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 259
<tb> 18. <SEP> 3-Nitro-4-chlor-5-sulfamoyl-phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 250
<tb> 19.

   <SEP> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 211
<tb> 20. <SEP> 3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-yl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 140
<tb> 21. <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor-phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 209
<tb> Ver- <SEP> Analysen <SEP> (%) <SEP> 
<tb> bindung <SEP> c <SEP> H <SEP> N <SEP> ci <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb> 



  1 <SEP> 60, <SEP> 67 <SEP> 60, <SEP> 53 <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 53,97 <SEP> 54, <SEP> 10 <SEP> 7,25 <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> 4,2 <SEP> 4,33 <SEP> 10,62 <SEP> 10, <SEP> 89 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 56, <SEP> 0 <SEP> 56, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 19, <SEP> 83 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 52, <SEP> 5 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 54,0 <SEP> 53,9 <SEP> 7,15 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP> 11,31 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 15,

   <SEP> 41 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 55, <SEP> 35 <SEP> 55, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 4, <SEP> 61 <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 56,68 <SEP> 57,26 <SEP> 7,61 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4,66 <SEP> 11, <SEP> 15 <SEP> 11, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 60, <SEP> 4 <SEP> 60, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 58, <SEP> 03 <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 64 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 59,1 <SEP> 57,9 <SEP> 6,62 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 3,29 <SEP> 3,04 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 58,79 <SEP> 58,26 <SEP> 7,79 <SEP> 7,9 <SEP> 3,61 <SEP> 3,31 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 60,

  6 <SEP> 58, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> 3,91 <SEP> 5,16 <SEP> 9,91 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 57,03 <SEP> 57, <SEP> 86 <SEP> 7,35 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> 5,10 <SEP> 12, <SEP> 95 <SEP> 12,69
<tb> 15 <SEP> 56, <SEP> 85 <SEP> 55, <SEP> 96 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 45,33 <SEP> 45,2 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 7,09 <SEP> 17, <SEP> 85 <SEP> 17, <SEP> 88eCl <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 45,34 <SEP> 45, <SEP> 91 <SEP> 5,58 <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> 7,05 <SEP> 7,22 <SEP> 8, <SEP> 92 <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> xx <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 9,56 <SEP> 16, <SEP> 03 <SEP> 16, <SEP> 47 <SEP> eCl <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 56, <SEP> 84 <SEP> 57,05 <SEP> 7,29 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 3,9 <SEP> 4,26 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9,

   <SEP> 79 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 62, <SEP> 54 <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> 9, <SEP> 67 <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 51,08 <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 3,97 <SEP> 3,95 <SEP> 30, <SEP> 16 <SEP> 30, <SEP> 55 <SEP> E <SEP> Cl <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Toxizität <SEP> Verbindung <SEP> xx <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb> 



  LDso <SEP> mg/kg <SEP> Nr.
<tb> 



  S <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> (22-34) <SEP> l <SEP> 
<tb> 57 <SEP> (47-69) <SEP> X) <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 x) = mit einer Verlässlichkeitsgrenze von 95%
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der allgemeinen Formel 
 EMI8.2 
 worin
R ein durch mindestens 2 Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe substituiertes Phenyl oder mindestens zweimal durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch ein Halogen und eineAlkyl-,
Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen, einer niederen Alkyl- oder Alkoxy-, Hydroxyl-,   Nitro-und/oder  
Sulfamoylgruppe substituierte Benzyl-,   Phenyläthyl-oder Phenylpropylgruppe   oder Pyridyl, Furyl,
Isoxazolyl, welche heterocyclischen Gruppen durch Halogen,

   Nitro-, Alkoxy-, Alkyl-, Cyan- und
Sulfamoylgruppen substituiert sein können, ist, n 2 oder 3 bedeutet,
Ri Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist und   R2   für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren   Alkoxy- und/oder   Hydroxylgruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht mit der Massgabe, dass R2 nicht Benzyl sein kann, wenn Ri die Methylgruppe bedeutet, Ri und R2 aber auch mit dem
Kohlenstoffatom, dem sie sich anschliessen, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bil- den können, und ihren therapeutisch annehmbaren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureamid der allgemeinen Formel 
 EMI8.3 
 worin R, n, Ri und R2 die obige Bedeutung haben, in saurem Medium in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthylacetat,

   umlagert und erwünschtenfalls einen erhaltenen basischen Ester der Formel   (I)   in ein   Säureadditionssalz überssihrt oder   aus seinem Salz freisetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umlagerung durch Einsatz mindestens eines Proton-Äquivalentes bewirkt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Einleiten von Chlorwasserstoff durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureamide der Formel (II) solche verwendet, in welchen R Trialkoxyphenyl, Dialkoxyphenyl, Dialkoxybenzyl oder Furyl, Pyridyl oder Isoazolyl ist.

5. VerfahrennachAnspruch4, dadurch gekennzeichnet, dass manalsSäureamideder Formel (II) solche einsetzt, in welchen R 3,4,5-Trioxymethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder Isoazol-4-yl bedeutet. EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> amide der Formel (II) solche einsetzt, in denen Bi und B2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bilden.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung mit erhaltenen basischen Estern der allgemeinen Formel (I) anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, vorzugsweise Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsteinsäure oder Äthandisulfonsäure einsetzt.