DE1802162A1 - Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1802162A1 DE1802162A1 DE19681802162 DE1802162A DE1802162A1 DE 1802162 A1 DE1802162 A1 DE 1802162A1 DE 19681802162 DE19681802162 DE 19681802162 DE 1802162 A DE1802162 A DE 1802162A DE 1802162 A1 DE1802162 A1 DE 1802162A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- homocysteine thiolactone
- compound
- pyridylmethylidene
- acid addition
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
ΐΐ ■'!.■:'(";■ ;■«■ ι»
DR. MULLER-BORi D[PLMNQ. GRALFS **y » 2162
DtPL.-PHYS. DR. MANITZ DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL " %
PATENTANWÄLTE
München, den 7. Oktober 1968 D/Lg - T 577
TAIiABE SMAMS CO., LTD.
OSAKA / JAPAN
Heue F-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Priorität: Japan vom 16.10.1967, Fr. 66 416/67
Die Erfindung "betrifft eine neue IT-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung
sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung H-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymet
hyl-4-pyridylmethyliden) -homocystein-thiolacton.
Die Verbindung kann durch folgende Formel dargestellt werden:
(D
Es ist bekannt, daß Vitamin Bg-Verbindungen, wie Pyridoxin,
309818/1095
AUNSCHWEiG, AM BORGERFARK β ff (OS3ft ZB* B7 8 MÖNCHEN 32. ROBEFfT-KOCH-STR. t Φ CO81*>
SZSUO
Pyridoxal und Pyridoxamin, die in der Therpaie tmd Ernährung
wichtig sind, die nachteilige Eigenschaft einer geringen Absorption
und einer kurzen Wirkungszeit im lebenden Körper haben. Es wäre daher erwünscht Vitamin B ,--Derivate mit höherer
Absorbierbarkeit und längerer Wirkung im lebenden Körper zu
erhalten.
P Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung I nicht nur die Aktivität
sowohl von Vitamin Bg und Homocystein hat, sondern
auch einen sehr hohen und andauernden Pyridoxal-Pegel im lebenden
Körper im Vergleich zu den bekannten Vitamin Bg-Verbindungen
aufweist.
Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung I auf oralem Wege wird sie leicht absorbiert und führt zu einem
zunehmend höheren und stärker andauerndem Pyridoxal-Pegel im
. lebenden Körper als Pyridoxal-hydrochlorid. Diese Tatsache wird deutlich durch die folgenden, in Tabelle I gezeigten Versuchsergebnisse
bewiesen, wobei die in der Tabelle I aufgeführten Vitamin Bc-Derivate oral an männliche weiße Kaninchen
von 2,0 bis 2,5 kg Körpergewicht in äquimolaren Dosen zu Pyridoxal-hydrochlorid verabreicht wurden, worauf dann der
Vitamin Bg-Spiegel (.? /ml.) im Blut für eine Zeitspanne
durch die mikrobiologische Methode (unter Verwendung von Saccharomyces Carlsbergensis) gemessen wurde.
90981871095
| Vi t amin-IL· -Der i vat e | Zeit nach, oraler Verabreictiung | 1 Std. | . 2 Std. | . 3,5 Std |
| 30 min | 500 | 280 | 290 | |
| Verbindung (I) der Er findung in Form der freien Base |
210 | 350 | 290 | 385 |
| Hydrochlorid der Verbindung (I) der Erfindung |
60 | 256 | 128 | 90 |
| ... Pyridoxal-hydrochlorid |
310 |
Die LD1-Q der Verbindung (I) der Erfindung ist in der folgenden
Tabelle (II) gezeigt:
| Vitamin-IL-. Derivate | oral | LD50 (mg/kg) |
| > 3000 | subcutan | |
| Verbindung (I der Er findung in Form der frei en .3a.se) |
> 3000 | > 3000' |
| Hydrochlorid der Verbindung (I") der Erfindung. - ■ |
>3000 | 1900 |
| Pyii doxal-pho sphat | 55p | |
18/109?
ORIGINAL INSPECTED
Während man akute toxische Symptome, wie Hyperventilation,
Clonus und Geräuschempfindlichkeit bei subcutaner Verabreichung von Pyridoxin-hydrochlorid oder Pyridoxal-Phosphat beobachtet, waren diese Symptome sowohl bei der oralen als auch bei der subjcutanen Verabreichung der Verbindung I
ni cht aus g epragt.
Clonus und Geräuschempfindlichkeit bei subcutaner Verabreichung von Pyridoxin-hydrochlorid oder Pyridoxal-Phosphat beobachtet, waren diese Symptome sowohl bei der oralen als auch bei der subjcutanen Verabreichung der Verbindung I
ni cht aus g epragt.
Aus den obigen Gründen ist die Verbindung I der Erfindung
brauchbarer als bisher bekannte Vitamin-B^-Verbindungen
zur Behandlung von Vitamin-B^-Mangelsymptomen, insbesondere bei oraler Verabreichung.
brauchbarer als bisher bekannte Vitamin-B^-Verbindungen
zur Behandlung von Vitamin-B^-Mangelsymptomen, insbesondere bei oraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist.wegen der synergistischen
Aktivität von Vitamin-B^ und Homocystein auch zur Verhütung
und Behandlung von verschiedenen Dermatitiserkrankungen wie serborrhoetische Dermatitis, Akne symplex oder INAH (Is'onicotin-Säure-Hydrazid)-Eruption
wertvoll.
Gemäß der Erfindung kann die Verbindung I durch die im folgenden formelmäßig dargestellte Methode hergestellt werden:
!HO
-CH2OH
CfH2OH
CH 909818/
CH
-OH
■ HX
Das Symbol ΠΧ bedeutet hier eine Säure. Die Kondensationsreaktion kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem Pyridoxal
und ein Säureadditionssalζ von Homocystein-thiolacton
in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt werden, und das Gemisch einige Stunden, vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
gerührt wird. Als Heaktionslösungsmittel können Methanol,
Äthanol oder Isopropanol und dergleichen verwendet werden. Pyridoxal kann in der obigen Reaktion durch ein Säureadditionssalz
von Pyridoxal oder (3-Hydroxy-5-kydroxymethyl-2-methyl-4-pyridyl)~hydroxymethan-sulfonsäure
in Form des Betains oder eines Alkalisalzes, wie des Hatriumsalzes, ersetzt werden. Das Oxydationsgemisch von Pyridoxin oder das
Reaktionsgemisch von Pyridoxaloxim mit salpetriger Säure, in dem Pyridoxal gebildet wird, kann ebenfalls als Ausgangsmaterial
verwendet werden. Das Endprodukt I kann aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes
wie dem Hydrochlorid oder Sulfat, gewonnen werden. Alternativ kann das Endprodukt I leicht in Form einer freien
Base gewonnen werden, indem ein Metallalkylat. wie Natriumalkylat,
zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Die ausfallenden
Kristalle des Endproduktes I können in üblicher Weise gesammelt und gereinigt werden.
Es besteht Grund zur Annahme, daß die Verbindung der Erfindung die Struktur der folgenden tautomeren Form II hat,
da das Signal (T , in Dimethylsulfoxyd d& : 3,90, 1H
(Triplett, J « c/s) ) des Protons des Olefins im MR-
9098 18/109 5
Spektrum der Verbindung beobachtet wurde, statt des Protons
des Azomethins,und das Spektrum der Ultraviolettabsorption
der Verbindung eine starke Ihnlichkeit zu demjenigen von Pyridoxamin hat.
HEH
(II)
CH2OH
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
2,0 g Pyrodoxal wurden in 60 ml Methanol suspendiert» Zu dieser Lösung wurden allmählich 1,9 g Homocystein-thiolacton-hydrochlorid
unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Die Lösung wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt.
Dann ließ man die Lösung im Kühlschrank stehen,, Die aus—
ab
fallenden Kristalle wurdenTfiltriert und getrocknet, wo-
fallenden Kristalle wurdenTfiltriert und getrocknet, wo-
r bei man gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-"hydroxy-
methyl-4-pyridylmethyliden)-homocystein-thiolacton-hydrochlorid
erhielt.
Ausbeute: 2,2 g (61 %) F.= 180 - 182° C (Zersetzung)
Ausbeute: 2,2 g (61 %) F.= 180 - 182° C (Zersetzung)
Analyse: C^H^O^NgS · HCl
berechnet: C, 47,61 % H, 4,99 % N,9,26%
gefunden: C, 47,4-2 % H5 5,17,% N,9,08%
90981 8/1095
~ 7 —
Beispiel 2
10,0 g Pyridoxal wurden in 200 ml Methanol suspendiert. Zur
Lösung wurden allmählich 9»2 g Homoeystein-thiolacton-hy- *
drochlorid unter Rühren gegeben. Die Lösung wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt, und dann wurde Natriummethylat, das
aus 1,38 g Natrium und 50 ml Methanol hergestellt war, zur
Lösung gefügt. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml kaltem Wasser und danr einer kleinen Menge Azeton gewaschen. Die
Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, was gelbe
Prismen von N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocystein-thiolacton
ergab.
Ausbeute: 8,5 g (50%) P. = 172 - 175° C (Zersetzung)
Analyse C12H14O5N2S
berechnet: C, 54,13 % H, 5,30 % N, 10,52 %, S, 12,04 %
gefunden: C, 54,32 % H, 5,40 % N, 10,28 %, S, 11,98 %
9 0 9 8 18/108 H
Claims (4)
1. N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton
und dessen Säureadditionssalze.
2. N-(2-Methyl-3-h.ydroxy-5-liyd.roxymet]iyl-4-pyridylmet]iyliden^homocystein-thiolacton-hydrochlorid.
3· Verfahren zur Herstellung von N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4—pyridylmethyiiden)-homocystein-thiolacton
und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch g ekennz
e i c hne t,. daß man Pyridoxal in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem
Säureadditionssalz von Homocystein-thiolacton umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit einem Metallalkylat
neutralisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Herstellung des Hydrochlorids das Betain von ^-Methyl^-hydroxy-^-hydroxymethyl-^-pyridyl)-hydroxymethan-sulfonsäure
oder ein Alkalisalz davon
9098 18/1095
mit einem Säureadditionssalz von Homocystein-thiolacton
umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit einem Metallalkylat
neutralisiert.
9 0 9 8 18/1095
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6641667 | 1967-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1802162A1 true DE1802162A1 (de) | 1969-04-30 |
Family
ID=13315152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681802162 Pending DE1802162A1 (de) | 1967-10-16 | 1968-10-09 | Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3632806A (de) |
| CH (1) | CH507981A (de) |
| DE (1) | DE1802162A1 (de) |
| FR (1) | FR7972M (de) |
| GB (1) | GB1172800A (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125616A (en) * | 1975-11-04 | 1978-11-14 | Zambeletti Espana, S.A. | Pyridoxylidine amino benzoate compounds |
| US6605612B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-08-12 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosohonates and malonates |
| WO2001072309A2 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| NZ523815A (en) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Medicure Int Inc | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| CN101014357A (zh) * | 2004-07-07 | 2007-08-08 | 麦迪库瑞国际公司 | 利用血小板聚集药物的组合疗法 |
| US7812037B2 (en) * | 2004-10-28 | 2010-10-12 | Medicure International, Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| CA2632090A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
-
1968
- 1968-10-09 GB GB47811/68A patent/GB1172800A/en not_active Expired
- 1968-10-09 DE DE19681802162 patent/DE1802162A1/de active Pending
- 1968-10-14 US US767094A patent/US3632806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-10-15 FR FR169962A patent/FR7972M/fr not_active Expired
- 1968-10-16 CH CH1548568A patent/CH507981A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3632806A (en) | 1972-01-04 |
| GB1172800A (en) | 1969-12-03 |
| CH507981A (de) | 1971-05-31 |
| FR7972M (de) | 1970-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1802162A1 (de) | Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1445186B2 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
| DE1595876A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminomethylderivaten von Rifamycin SV | |
| DE2830007A1 (de) | Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| DE3218822C2 (de) | ||
| DE1802162C (de) | N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2147857C2 (de) | Substituierte 6-Phenyl-imidazo[2,1-b]-thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende anthelmintische Mittel | |
| DE1593970C3 (de) | Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2549863C3 (de) | Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| CH649536A5 (de) | Wasserloesliche derivate von 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2235400C3 (de) | ^Chlor-S-sulfamoyl-anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE905371C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen quaternaeren Ammoniumsalzen | |
| DE1695043C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften | |
| DE2241076B2 (de) | Tetracyclinkomplex und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen Komplex enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2313845C3 (de) | Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| DE2357864A1 (de) | Nicotinsaure salze von derivaten des biguanids, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese salze enthaltende arzneimittel | |
| DE1620177B2 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1955682C3 (de) | 2- [(MethylsulfinylVacetyl] -pyridin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE963514C (de) | Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher kristallisierter Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze | |
| DE1802162B (de) | N (2 Methyl 3 hydroxy 5 hydroxymethyl 4-pyridylmethyhden) homocysteinthiolacton, dessen Saureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT255034B (de) | Verfahren zur Herstellung von O, S-Dialkoxycarbonylthiaminen | |
| DE1203781B (de) | Verfahren zur Herstellung von trypanocid wirksamen Phenanthridiniumderivaten | |
| DE1545708C (de) | N- eckige Klammer auf 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl eckige Klammer zu -N,N-dimethylformamidin und seine Salze | |
| AT260432B (de) | Verfahren zur Herstellung von O,S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen | |
| AT275497B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Dialkylaminoadamantanen und ihren Salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |