DE1802162B

DE1802162B - N (2 Methyl 3 hydroxy 5 hydroxymethyl 4-pyridylmethyhden) homocysteinthiolacton, dessen Saureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1802162B
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kobe Inoue Ichizo Takarazuka Kondo Kazuhiko Higashi Osaka Okumura, (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp

Description

Die Erfindung betrifft N-|2-Methyl-3-hydroxy-5-h;/-drnxymethyl - 4 - pyridylmetlv, liden) - homoeysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäße Verbindung weht folgende Strukturformel I auf:

CH,OH

=L Η

ν'. >- CH = N -V'

HjC OH O

Viiamin-B,.-Derivate

Yilamin-B„-Deri\ale

Zeil nach oraler \ crahrcithuni;
13(1 Min. I SlJ. ^Λ Sid '■ 3.5 StJ

Erfindungsgemäße Ver- | \ \

bindung in Form der ί j

freien Base I 210 j 300 ] 280 | 290

Hydrochloric! der erfin- |

dungsgemäßen Ver- j

bindung I 60 j 350 290 i 385

Pyridoxal-hydrochlorid | 310 j 256 j 128 | 90

Die LD_5(Vdcr erfindungsgemäßen Verbindung wird in der folgenden Tabelle 11 gezeigt:

Tabelle!!

Hydrochlorid der erfindungs-

gemäßen Verbindung
Pyridoxal-phosphat

LD_S„ img-kgi

ural

> 3000 >3000

suhculan

1900 550

Es ist bekannt, daß Vitamin-B₆-Derivate, wie Pyridoxin. Pyridoxal und Pyridoxamin, die in der Thera- pie und Ernährung wichtig sind, die nachteilige Eigen- ichaft einer geringen Absorption und einer kurzen Wirkungszeit im lebenden Körper haben. Es ist daher erwünscht, Vitamin-B_o-Derivate mit höherer Absorbierbarkeit und längerer Wirkung im lebenden Körper fu erhalten.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur die biologische Aktivität sowohl von Vitamin B₆ und Homocystein hat. sondern auch einen sehr hohen und andauernden Pyridoxalspiegel im lebenden Körper im Vergleich zu den bekannten Vitamin-B_s-Derivaten aufweist.

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung auf oralem Wege wird sie leicht absorbiert und führt zu einem zunehmend höheren und stärker indauerndem Pyridoxalspiegel im lebenden Körper als Pyridoxal-hydrochlorid. Diese Tatsache wird deutlich durch die folgenden, in Tabelle I gezeigten Versuchsergebnisse bewiesen, wobei die aufgeführten Vitamin-Bft-Derivate oral an männliche weiße Kaninchen von 2.0 bis 2.5 kg Körpergewicht in äquimolaren Dosen zu Pyridoxal-hydrochlorid verabreicht wurden, worauf dann der Vitarrtin-B₆-Spiegel (-//ml) im Blut für eine Zeitspanne durch die mikrobiologische Methode (unter Verwendung von Saccharomyces Carlsbcrgensis) gemessen wurde.

Tabelle I

Während man akute toxische Symptome, wie Hyperventilation, Clonus und Geräuschempfindlichkeit, bei subcutaner Verabreichung von Pyridoxin-hydrochlorid oder Pyridoxal-phosphat beobachtet, waren diese Symptome sowohl bei der oralen als auch bei uer subcutanen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung nicht ausgeprägt.

Aus diesen Gründen ist die erfindungsgemäße Verbindung brauchbarer als bisher bekannte Vitamin-B_h-Derivate zur Behandlung von Vitamin-B₆-Mangelsymptomen, insbesondere bei oraler Verabreichung.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist wegen der synergistischen biologischen Aktivität von Vitamin B₆ und Homocystein auch zur Verhütung und Behandlung von verschiedenen Hauterkrankungen, wie seborrhoische Dermatitis, Akne symplex oder INH (Isonicotinsäurehydrazid)-Eruption, wertvoll.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch die im folgenden formelmäßig dargestellte Reaktion in an sich bekannter Weise hergestellt:

CHO

H,N -V

45 + ΗΧ

CH₇OH

> N />~CH = N —

H,C OH

Vilamin-Bft-Dcrivate

Erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Rase

LD,,, (mg kg)
oral I suhcutan

>3000 I >3000 Das Symbol HX bedeutet hier eine Säure. Die Kondensationsreaktion kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem Pyridoxal und ein Säureadditionssalz von Homocystein-thiolacton in einem geeigneten

LÖsungsmitlel gemischt werden und das Gemisch einige Stunden, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, gerührt wird. Als Lösungsmittel können Methanol. Äthanol oder Isopropanol verwendet werden. An Stelle von Pyridoxal kann in der Reaktion ein Säureadditionssalz von Pyridoxal oder P-Hydroxy-S-hydromethyl - 2 * methyl - 4 · pyridyl) - hydroxymethan · sulfonsäure in Form des Betains oder eines Alkalisalzes, wie des Natriumsalzes, eingesetzt werden. Das Oxydationsgemisch von Pyridoxin oder das Reaktions- gemisch von Pyridoxal«oxim mit salpetriger Säure, in dem Pyridoxal gebildet wird, kann ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes, wie dem Hydro-

<>5 chlorid oder Sulfat, gewonnen werden. Alternativ kann das Reaktionsprodukt leicht in Form einer freien Base gewonnen werden, indem ein Metallalkylat, wie Natriumalkylat, zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird.

Pie ausfallenden Kristalle des Reaktionsproduktes können in üblicher Weise gesammelt und gereinigt werden.

Es besteht Grund zur Annahme, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Struktur der folgenden lautomeren Form II hat, da das Signal [r, in Dimethylsulfoxyd J₆:3,90, IH (Triplett, J = c/s)~] des Protons des Olefins im NMR-Spektrum der Verbindung beobachtet wurde, statt des Protons des Azomethins, und das Spektrum der Ultraviolettabsorplion der Verbindung eine starke Ähnlichkeit zu demjenigen von Pyridoxamin hat.

H₃C OH

CH₁-N=:

(II)

^K C

Beispiel 2

CH₂OH

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel !

2.0 g Pyridoxal wurden in 60 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Lösung wurden alimählich 1.9 g Homocysteinthioldcton-hydrochlorid unter Rühren bei Zim-Biertemperatur zvjefügt. Die Lösung wurde weitere 1'/₂ Stunden gerührt. Dann ließ man die Lösung im Kühlschrank stehen. Die ausfallenden Kristalle winden abfiltriert und getrocknet, wobri man gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4 - pyridyimethyliden) - homocysteinthiolacton - hydrochlorid erhielt.

Ausbeute: 2,2 g (61%): F. = 180 bis 182⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₁₂H₁₄O₃N₂S · HCl. ³"

Berechnet ... C 47.61, H 4.99, N 9.26%:
gefunden .... C 47.42. H 5.17, N 9,08%.

10,0g Pyridoxal wurden in 200ml Methanol suspendiert. Zur Lösung wurden allmählich 9,2 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid unter Rühren gegeben. Die Lösung wurde weitere I¹Z₂ Stunden gerührt, und dann wurde Natriummethylat, das aus 1,38 g Natrium und 50 ml Methanol hergestellt war, zur Lösung gefügt. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, wobei Kristallisation eintrat. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml kaltem Wasser und einer kleinen Menge Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, was gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3 - hydroxy - 5 - hydroxymethyl - 4 - py ridylmethyliden)-homocysteinthiolacton ereab.

Ausbeute: 8,5 g (50%); F. = 172 bis 175"C (Zersetzung).

Analyse: C₁₂H₁₄O₃N₂S.

Berechnet:

C 54,13. H 5.20. N 10,52. S 12,04%;
gefunden:

C 54,32, H 5.40. N 10.28, S 11,98%.

Claims

Patentansprüche:

1. N -(2 - Methyl - 3 - hydroxy- 5 -hydroxymethyl-4 - pyridyimethyliden) - horr ocysteinthiolacton und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pyridoxal in Form der freien Base oder e.ucs Säureadditionssalzes mit einem Säureadditionssalz von Homocysteinthiolacton umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einem Metallalkylat neutralisiert.