DE2146450A1

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Info

Publication number: DE2146450A1
Application number: DE19712146450
Authority: DE
Priority date: 1970-09-17
Filing date: 1971-09-16
Publication date: 1972-03-30
Also published as: AU3318071A; FR2106586A1; IL37657A; IE35640L; SE366544B; ES395164A1; AU452740B2; NL7111711A; BE772667A; GB1353520A; PH9311A; IL37657A0; EG10510A; IE35640B1; CH570978A5; FR2106586B1

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. M O R F DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

Drei. Patentanwälte Abitz, Morf, Brauns 8 München 86, Postfach 860109

2U6450

München, 16.■September 1971 Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße Telefon 983222 Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992

14 502

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, USA

Diphenylsulfone

Die Erfindung betrifft neue Diphenylsulfone, die sich insbesondere als Mittel gegen die Marek'sche Geflügelkrankheit eignen.

Derivate von Diaminodiphenylsulfon sind seit vielen Jahren bekannt, wie beispielsweise aus E.H. Northey. Sulfonamides, A.C.S.-Monographie Nr. 10β, New York, 19^8, hervorgeht.

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Diphenylsulfone der allgemeinen Formel

N-C-NH,

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in der Z eine substituierte Aminogruppe der folgenden Struktur:

H
R₁-C=N- I

⁰ u tt H

Rg-C-N- II

worin R. eine Phenylgruppe, die mit Chlor, Hydroxy und niedr. Alkoxy oder Hydroxy und Chlor oder mit einer 3*4-Methylendic "-gruppe substituiert sein kann, oder ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring, der ein Heteroatom, nämlich 0, N oder S, enthält, ist und

Rp Cycloalkyl mit 3> bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0 oder N, oder ein Aminohydrocarbylrest, nämlich Aminomethyl, l-Amino-2-phenyläthyl oder l-Amlno-2-carboxyäthy], ist oder auch 2-Carboxyäthyl sein kann, und

Z auch

CH,

N-C=N- III

IV

ο _{H H}

NaOC -C -CH₂ -S -CHg -N-

NH
t

C=O

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502 2H6A50

/Λ-

HHH

C=C-C=N- VI

Sh η
ch-^-c-c=c-n- viii

3 ι

sein kann.

Gegenstand der Erfindung sind auch Natriumbisulfit- und Methanoladdukte der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vermutlich die folgenden Formeln haben:

H H

R₁ -C-N- IX

1 ι

S0,Na

H H R₁-C-N-

OCH

sowie Diphenylsulfone, die an einem der Phenylringe mit Halogen, wie Chlor, Fluor, Jod oder Brom, oder Amino, niedr. Alkyl oder niedr. Alkoxy substituiert sind.

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Die Marek'sche Geflügelkrankheit ist eine stark infektiöse lymphoproliferative Geflügelerkrankung, die insbesondere Hühner befällt und als auch Neuralleukämie, Neurallyniphomatose, akute Geflügelleukämie und Hautleukämie bekannt ist. Sie ist eine Viruserkrankungi und ein die Zellen befallender Herpes-Virus wurde mit Sicherheit aisein Krankheitserreger erkannt. Die Marek'sche Geflügelkrankheit ist gewöhnlich vor der Geschlechtsreife der Vögel, d.h. bevor das erste Ei gelegt ist, erkennbar. Klinische Erkrankungsanzeichen sind; regionale oder allgemeine Paralyse, Diarrhöe mit Verschmutzung der hinteren Abdominalfedern durch Fäkalien, Gewichtsverlust, Dyspnoe, Erblindung, Abdomenvergrößerung oder Tod,

Die offensichtlichen Krankheitsanzeichen sind nicht-nekrotisch. Zu ihnen gehören; Iymphozytisch infiltrierte periphere Nerven und/oder PederfoMkeln, lymphoproliferative, mikroskopisch kleine bis zu einigen Millimetern große Poci an irgendeinem Gewebe des Körpers, hauptsächlich jedoch in Leber, Milz, Niere, Eierstöcken, Herz, Proventrikulus, Brustmuskel, Haut und Nerven«,

Die Verluste der Geflügelindustrie in den V.St.A. durch die Marek'sche Gef lüge lkrankhe it va'deh von dem US Department of Agriculture auf jährlich $ 200 Millionen geschätzt. Dieser Verlust ergibt sich aus der Mortalität der Tiere, sowie aus der Bean- w standung der geschlachteten Tiere als ungeeignet für den menschlichen Verbrauch. Diese Beanstandung erfolgt wegen der Anwesenheit der lymphoproliferativen Poci.

Aufgabe der Erfindung ist die Auffindung neuer Diphenylsulfonverbindungen, die sich als Mittel zur Bekämpfung der Marek¹sehen Geflügelkrankheit eignen und insbesondere bei oraler Verabreichung an Geflügel die Mortalität und die Schädigungen durch diese Krankheit verringern. Aufgabe der Erfindung sind weiterhin Mittel, die diese neuen Diphenylsulfonverbindungen enthalten und die positive Wirkung ohne nachteilige Nebenwirkungen zeitigen

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iuid nicht giftig sind, sowie Mittel, die bei oraler Verabreichung das Geflügelwachstum fördern. Aufgabe der Erfindung ist schließlich die Auffindung einer neuen Veterinären Verwendung neuer Diphenylsulfonverbindungen als Wachstumsförderer für Geflügel.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejeni-

H
gen, in denen Z R₁-C=N- ist. Insbesondere ist Z vorzugsweise diese

H _

Gruppe IL-C=N-, wenn R. ein heterocyclischer 5" bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0, N oder S, 1st. R* ist also vorzugsweise ein Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Puranyl-, Pyranyl-, Thienyl- oder Thiapyranylrest. Die optimalen Verbindungen sind diejenigen, in denen R^ ein Pyridinyl- oder Thienylrest ist. Eine weitere bevorzugte Verbindung ist diejenige, in der R^ der Furanylrest ist.

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, in denen R. eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit Chlor oder Hydroxy und niedr. Alkoxy oder mit Chlor und Hydroxy substituiert ist, ist. Die Substituenten können cn irgendwelchen Stellen des Phenylkerns stehen. Die bevorzugte Gruppe R> ist eine mit Hydroxy und niedr. Alkoxy substituierte Phenylgruppe, wobei mit niedr. Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist. Die am meisten bevorzugte niedr. Alkoxygruppe ist Methoxy. Die optimalen Verbindungen sind 4-(2-Hydroxy-5~methoxybenziliden)-4^!-ureido-diphenylsulfon, 4-(3-Methoxy-4-hydroxybenziliden)-V-ureldo-diphenylsulfon oder 4-(2~Chlorbenziliden)-4'-. ureido-diphenylsulfon.

Wie oben erwähnt, sind auch die Natriumbisulfit- oder Methanoladdukte derjenigen Verbindungen, in denen Z R-. -C=N-* Gegenstand der Erfindung. Besonders bevorzugte Addukte sind diejenigen der oben aufgezählten Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise: 4-(1-Methoxypyridinyliden)-4^!-ureido-diphenylsulfon, 4-[l-(Natriumsulfit )-pyranyliden]-4*-ureido-diphenylsulfon, 4-[l-{Natriumsuif^<it)-furanyliden]-4^f-ureido-diphenyl-

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sulfon, 4-[1-(Natriumsulfit) -benziliden] -4' «ureido-diphenylsulfon und 4-(i-Methoxy-2-chlorbenzillden)-4'-ureido-diphenylsulfon.

H Eine weitere bevorzugte Verbindung, in der Z der Rest IL, -C=N- ist, ist diejenige, in der R^ eine Phenylgruppe mit einem Methylendioxysubstituenten in der J5>4-Stellung ist. Diese Verbindung und ihre Natriumsu.lfit- und Methanol addukte sind auch gegen die Marek'sche Krankheit verwendbar.

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, in denen Z die Gruppe

R₂-C-N-

ist, wobei vorzugsweise R₂ eine Trifluormethylgruppe ist. Die optimale Verbindung ist 4«Trifluoracetamido-4^l-ureido-diphenylsulfon.

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, in denen Z

⁰ η η η

k Rp «C «N«

ist, sind diejenigen, in denen R₂ eine Cycloalkylgruppe mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Zu diesen Gruppen gehört die Cyclopropyl«, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen die Cycloalkylgruppe eine Cyclohexyl- oder Cyclobutylgruppe ist.

Eine weitere bevorzugte Verbindung, in der Z

⁰ ν

Il Π

R₂-C-N-

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ist, ist diejenige, in der Rp die Chlormethylgruppe ist, d.h. das 4-Chloraeetamido-4^l-ureido~diphenylsulfon. R₂ kann aber auch eine niedr. Haiogenalkylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, sein.

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, in denen Z

0 „

H H

R₂-C-N-

ist, sind diejenigen, in denen R₂ ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom ist. Das Heteroatom ist 0 oder N. Bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich von Furan, Pyrrol, Pyran und Pyridin ab. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 4-Furoylamino-4'-ureido-diphenylsulfon. Eine weitere bevorzugte Verbindung ist 4-Pyridinoylamino°-4^f -ureidodiphenylsulfon.

Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe, in denen Z

0 „ ti 11

R₂-C-N-

ist, sind diejenigen, in denen R₂ ein Aminohydrocarbylrest, nämlich Aminomethyl, l-Amino-2-phenyläthyl oder l-Amino-2-carb-' oxyäthyl ist. Eine weitere bevorzugte Verbindung ist die

jenige, in der R₂ 2-Carboxyäthyl ist.

Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, in denen Z

(CHJ₂N-C=N- III

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14 502 oder

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ist.

Z kann auch

H H

NaOC -C-CH₂-S -CH₂ -N-

I

HN-C-CH^, u 2

IV

^ΗΗΗ

C=C-C=N

VI

VII

oder

!?H H

CH^-C-C=Q-N- J ι

CH₃

VIII

sein.

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14 502

Lösliche ungiftige Salze und Alkoholatsolvate aller obigen Verbindungen sind natürlich ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Diphenylsulfone gemäß der Erfindung werden im allgemeinen durch eine Kondensation von 4~(Sulfanilyl)~phenylharnstof f mit einem entsprechenden Reaktionsteilnehmer erhalten.

H Um Verbindungen, in den Z die Gruppe R₁-C=N- ist, herzustellen, wird als Reaktionsteilnehmer ein Aldehyd der Formel R.CHO verwendet. Die Reaktionsteilnehmer werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet und in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Propylalkohol, Isobutylalkohol u.a. miteinander vermischt. Vorzugsweise wird im allgemeinen irgendein polares organisches Lösungsmittel, das an der Umsetzung nicht teilnimmt, verwendet. Die Reaktionsteilnehmer werden unter schwachem Erwärmen, d.h. unter Erwärmen für 1/2 bis 20 Stunden auf 30 bis 150⁰C, vorzugsweise 30 bis 100⁰C, miteinander vermischt. Das als Niederschlag anfallende Rohprodukt wird abgetrennt und gereinigt.

0 „

1! H

Wenn Z die Gruppe

R₂-C-N-

ist, so wird ein Halogenid der Formel

It

RgC-Halogenid,

vorzugsweise ein Chlorid,· verwendet. DieserReaktionsteilnehrr.er ist also im allgemeinen das Säurehalogenid oder -Chlorid. Auch das entsprechende Säureanhydrid kann verwendet werden.

Säurehalogenid oder Säureanhydrid und das Sulfaguanidin werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet. Als Lösungsmittel können beispielsweise Aceton, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin, Tri-

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/ο

fluoressigsäureanhydrid u.a. verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Umgebungstemperatur und 150⁰C liegen und liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 90⁰C. Das Produkt kann im allgemeinen als fester Niederschlag abgetrennt oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Die Umsetzung ist in einer Zeit von 30 Minuten bis zu 2D Stunden beendet .

Diejenigen Verbindungen, in denen Z eine der obigen Gruppen III bis VIII ist, werden im allgemeinen in der gleichen Weise unter Verwendung des entsprechenden Reaktionsteilnehmers hergestellt. | Beispielsweise wird die Verbindung 4-(2~Nitrophenylsulfenyl)-4^l~ ureido-diphenylsulfon, wenn Z der Substituent VII ist, durch Umsetzen von 2-Nitrophenylsulfenylchlorid mit 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff hergestellt.

Die Verbindung 4-(l-Methyl~l,2~butenyl-;5-on)-amino-4^l-ureidodiphenylsulfon, in der Z der Substituent VIII ist, wird durch Umsetzen von 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff mit 2,4-Pentandion hergestellt. Gevninschtenfalls kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Sie kann aber auch in einem Überschuß an dem 2,4-Pentandion durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann auch ein saurer Katalysator, wie Toluolsulfonsäure oder 2,4-Di-™ nitrobenzolsulfonsäure, verwendet werden. Die Reaktionsteilnehmer werden 2 bis 15 Stunden auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100⁰C erwärmt.

Die Verbindung 4-(Dimethylaminomethylenamino)-4^f-ureido-diphenylsulfon, in der Z der Substituent III ist, wird durch saure Hydrolyse von N'-Dimethylaminomet-hylen-N ~[4-(p-dimethylaminomethylenaminosulfonyl)-phenyl!-harnstoff hergestellt. Die letztere Verbindung wird durch Umsetzen von Dimethylformamid mit p-Sulfanilylphenylharnstoff in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten.

« 10 ·»

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2146**0 Ai

Die Verbindung 4-Benzylamino~4^l«ureido-diphenylsulfon, in der Z der Substituent IV ist, wird hergestellt, indem man zunächst Dibenzylphosphit und N-Bromsuccinamid miteinander umsetzt und dieses Reaktionsprodukt zu 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff in einem organischen Lösungsmittel zusetzt. Alle diese Umsetzungen erfolgen bei Raumtemperatur.

Die Verbindung 4-(ß-Carboxy-ß~acetylaminoäthylthiomethylamino)~. ^-ureido-diphenylsulfon, Natriumsalz, in der Z der Substituent V ist, wird hergestellt, indem man Cystein in Gegenwart von Formaldehyd mit 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff kondensiert.

Die Verbindung 4-Cinnamyliden«4'-ureido-diphenylsulfon, in der Z der Substituent VI ist, wird wie eine Schiff'sehe Base hergestellt, indem man Zimtaldehyd mit 4~(SuIfanilyl)-phenylharnstoff umsetzt.

Wenn das als Endprodukt erhaltene Sulfon einen Ringsubstituenten enthält, wird zweckmäßig das entsprechend substituierte SuIfanilylhalogenid mit 1,4-Diaminobenzol oder dac unsubstituierte Sulfanilylhalogenid mit entsprechend substituiertem 1,4-Diaminobenzol kondensiert. Die Wahl der Reaktionsteilnehmer hängt von Art und Stellung des Ringsubstituenten in dem gewünschten Endprodukt ab. Wenn der Ringsubstituent Fluor ist, so kann die Substitution des Diphenylsulfonkerns zweckmäßig direkt durch Photofluorierung erfolgen. Das Reagenz ist ein Fluoroxyperfluoralkan oder Fluoroxypentafluorsulfin, das zusammen mit dem Diphenylsulfon dem Einfluß eines die Bildung freier Radikale verursachenden Mittels ausgesetzt wird. Ein bevorzugtes solches Mittel ist UV-Bestrahlung. Diese Photofluorierung ist nicht Gegenstand der Erfindung. Sie ist in der USA-Patentanmeldung Serial Nr. 6O 645 vom 5. August 1970 von Dr. Janos Krllonitsch beschrieben.

Um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, kann bei der Durch-

-U-

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^2U645°

JH

führung der obigen Verfahren natürlich die Anwendung bestimmter Maßnahmen, wie Blockieren und Aufheben einer Blockierung erforderlich sein.

Die oben beschriebenen neuen Diphenylsulfone sind wirksame Mittel zur Behandlung und Eindämmung der Marek¹sehen Geflügelkrankheit. Die Wirkung der Verbindungen wird in vivo an Junghühnern, die mit ursprünglich von einem von Marek¹scher Geflügelkrankheit befallenen Junghuhn erhaltenen virushaltigen Lymphoblasten infiziert sind, geprüft. Das Prüfverfahren wurde wie folgt durchgeführt: Je 5 Küken (Athens-Canadian (A-C) ) random bred chick) wurden in einem Käfig mit Drahtboden gehalten. Sie wurden ad libitum mit üblichen Geflügelfutterrationen, denen unmittelbar vor dem Gebrauch die Sulfone zugemischt waren, gefüttert. An normalen und infizierten Vergleichsküken wurden Grundrationen ohne Testverbindung verfüttert. 24 Stunden nach der Medikation wurde den Küken ein den Virus der Marek¹sehen Geflügellähmungenthaltender Impfstoff injiziert. Der Impfstoff war ursprünglich von typisch an Marek'scher Geflügelähmung erkrankten Jungtieren erhalten (from a typical field case of Marek^fs disease in commercial broilers). Er erzeugt charakteristischerweise-. Lymphoidtumoren der Leber, Milz, Nieren und Eierstöcke.

Die orale Medikation mit dem Putter wird während des ganzen Versuchs in der Form eines bestimmten prozentualen Anteils des Putters fortgesetzt. Nach einer bestimmten Dauer des Versuchs, während der über 50$ der infizierten und nicht mit dem Wirkstoff behandelten Vergleichstiere sterben, werden alle überlebenden Tiere geschlachtet. Alle gestorbenen und geschlachteten Tiere werden seziert und Krankheitsanzeichen werden aufgezeichnet.

Gemäß der Erfindung werden die neuen Diphenylsulfone zur Bekämpfung der Marek'schen Geflügelkrankheit verwendet, indem man

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sie entweder im Trinkwasser, im Futter oder parenteral an Geflügel, das anfällig für die Krankheit oder ihr ausgesetzt ist, verabreicht. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral, entweder mit dem Trinkwasser oder dem Putter, verabreicht.

Die am meisten bevorzugte Art der Verabreichung besteht darin, daß man das Diphenylsulfon in dem fertigen Putter für die Tie« re dispergiert und dieses dann ad libitum an die Tiere verfüttert. Gute Ergebnisse bei der Bekämpfung der Marek¹sehen Geflügelkrankheit werden erzielt, wenn dem Futter etwa 0,002 bis . 0,1 Gew.-% Wirkstoff zugemischt werden. Der Konzentrationsbereich kann zwischen 0,0002 und 0,2$ des Futters liegen und liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-^ des Futters.

Die höheren Wirkstoffkonzentrationen können bei der Behandlung von bereits ausgebrochener Marek'scher Geflügelkrankheit angewandt werden, sind jedoch für eine prophylaktische Behandlung, wo laufend mit Wirkstoff versetztes Futter an das Geflügel verfüttert wird, nicht bevorzugt. Bei den niedrigen Konzentrationen treten weder Toxizität noch andere Restprobleme, die der Verfütterung des Diphenylsulfons in den hohen Konzentrationen anhaften, auf.

Das fertige Futter, das die neuen Diphenylsulfone in den oben angegebenen Konzentrationen enthält, ist an Nährwert einem anderen Futter, das Kohlehydrate, Proteine, Fette, Vitamine, Mineralstoffe und andere üblicherweise bei der Geflügelaufzucht verwendete Nährstoffe enthält, gleichwertig. Außerdem können dem Futter noch andere übliche Mittel, wie Coccidiostate, beispielsweise Amprolium, Ethopabate oder Nicarbazin, zugesetzt werden.

Die Verabreichung der neuen Diphenylsulfone kann auch dadurch erfolgen, daß man sie in das Trinkwasser einbringt. Die bevorzugten Wirkstoffkonzentrationen in Trinkwasser sind gewöhnlich etwas niedriger als die in einem festen Futter angewandten, da Geflügel etwa doppelt so viel trinkt als frißt. Der Konzentrations-

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bereich im Trinkwasser liegt daher zwischen 0,0001 und 0,1 Gew.-% an Diphenylsulfon, und vorzugsweise liegt die Konzentration in dem Bereich von 0,005 bis 0,1 Gew.-^. Die Verabreichung über das Trinkwasser ist insbesondere bei therapeutischer, statt prophylaktischer Anwendung von Vorteil. Pur diese Art der Verabreichung werden die Diphenylsulfone zweckmäßig in wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren flüssigen oder festen Trägern, wie Traubenzucker, Rohrzucker, Dimethylsulfoxyd oder anderen nicht giftigen Trägern in Konzentrationen von etwa 0,03 bis etwa 25 Gew.~% dispergiert. Diese Peststoffe können dann vom Geflügelzüchter einfach dem Trinkwasser zugesetzt werden.

Ein Trinkwasserzusatz kann beispielsweise 0,3$ 4-(Thenyliden^- V-ureido-diphenylsulfon, 9,6$ l«(2-»n-Propyl~4-.amino-5-pyrimidinyl-methyl)-^-methylpyridlniumchlorid-hydrochlorid, 30$ Traubenzucker, 20# Propylenglykol, 0,002# Dimethylpolysiloxan und 0,2$ Polyoxyäthylensorbit-monoleat, mit Wasser auf 100$ aufgefüllt, enthalten.

Die Erfindung betrifft auch als Geflügelfutterzusatz zu verwendende Mittel, die die obigen Diphenylsulfone als Wirkstoffe gegen die Marek^fsche Geflügelkrankheit enthalten. Diese Mittel enthalten die Verbindung im Gemisch mit einem oral einnehmbaren Träger, der dem Geflügel gegenüber ungiftig und mit dem fertigen " Putter verträglich ist. Diese Putterzusätze enthalten die neuen

Diphenylsulfone in beträchtlich höherer Konzentration als das fertige Putter. Sie werden dem Putter zugemischt, bevor dieses an das Geflügel verfüttert wird. Um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung in dem fertigen Futter zu gewährleisten, wird üblicherweise das Mittel zunächst mit einem Teil des Putters vermischt, und dieses Zwischengemisch wird dann unter entsprechendem Vermischen dem Rest des Futters zugesetzt. Diese Futterzusätze können von etwa 0,05 bis etwa 50 Gew.~# an Wirkstoff enthalten. Die Futtermittelindustrie verwendet vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,5 kg Zusatz je Tonne Futter (1 bis 5 pounds per ton). Die bevorzugte Wirkstoffkonzentration in einem solchen Futterzusatz

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hängt aber natürlich weitgehend von der im letztlich verwendeten Putter gewünschten Konzentration ab. Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung sind Futterzusätze mit einem Wirkst off gehalt von etwa 1,0 bis etwa 20 Gew.-^ bevorzugt.

Verdünnungsmittel oder Träger, die in diesen Putterzusätzen verwendet werden können, sind feste, oral einnehmbare Geflügelfutterzusätze, wie Maismehl, getrocknetes Destillationskorn (distilleis* dried grains), vermahlene Austernschalen, Citrusmehlfermentationsrüekstände, Weizenschrot (wheat shorts), Weizenmittelmehl, lösliche Melassebestandteile, Maiskleberfutter, Sojabohnenmehl, enthülstes Sojabohnenmehl, zerstoßener Kalk, Fermentationsmycel, eßbare pflanzliche Substanzen oder dgl. Vorzugsweise werden Träger mit eigenem Nährwert verwendet, weil dadurch der Wert des Fertigfutters erhöht wird.

Die neuen Diphenylsulfone können natürlich statt als "substituierte Diphenylsulfone" auch als Derivate von 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff bezeichnet werden. Die "SuIfanilyl"-gruppe des Moleküls ist die Gruppe

Bei Anwendung der letzteren Nomenklatur sind die neuen Verbindungen als N-Substituenten zu bezeichnen. Beispielsweise kann die Verbindung von Beispiel 1 statt als 4-(Furanyliden-2)-4^fureido-diphenylsulfon auch als 4-[N-(Furanyliden-2)-sulfanilyl 3-phenylharnstoff bezeichnet werden. Entsprechendes gilt für die übrigen Verbindungen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

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Beispiel 1

4-(Furanyliden-2)-4'-ureido-dlphenylsulfon

1*5 g Furan-2-carboxaldehyd werden in 50 ml Äthanol gelöst*und

2.1 g 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff werden zugesetzt. Die Lösung wird auf 15 ml eingeengt und dann gekühlt. Während der Einengung bildet sich ein Niederschlag, der abgetrennt und mit Äthanol gewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus ;4o ml Methanol wird 4-(Furanyliden-2)-.4^l~ureido-diphenylsulfon vom

P 188-190⁰C erhalten.

Beispiel 2

4-(Thenyllden-2)-4*-ureido-diphenylsulfon

1.2 g Thiophen-2-carboxaldehyd werden in 50 ml Äthanol gelöst, und der Lösung werden 2,00 g 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff zugesetzt. Die Lösung wird auf 15 ml eingeengt und dann gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und mit heißem Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisferen aus 35 ml Methanol wird 4-(Thenyliden-2)-4'-ureido-diphenylsulfon vom P 220-222⁰C erhalten.

Beispiel 3

4-(Pyrrolylidon-3)-4^t-ureido-diphenylsulfon

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird Pyrrol-j5-carboxaldehyd mit 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff umgesetzt. Man erhält 4-(Pyrroliden-3)-4'«üreldo-diphenylsulfon.

Beispiel 4

4-(Pyridinyliden-2)-4^t-ureido-diphenylsulfon, Methanoladdukt 2,0 g Pyridin-2-carboxaldehyd werden in 75 ml Äthanol gelöst, und der Lösung werden 2,9 g 4~(Sulfanilyl)-phenylharnstoff zugesetzt. Nach Einengen der Lösung auf 15 ml wird der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und dann in 50 ml Methanol gelöst. Durch Abdampfen des Methanols wird das feste 4-(Pyridinyliden-2)-4'-ureido-diphenylsulfon, Methanoladdukt, identifiziert durch kernmagnetische Resonanz (NMR) erhalten.

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Das Addukt zersetzte sich beim Erwärmen, so daß kein Schmelzpunkt ermittelt werden konnte.

Beispiel 5

4-(Pyranyliden-3)~4^f -ureido-diphenylsulfon, Methanol addukt Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird Pyran-3~carboxaldehyd mit 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff umgesetzt. Man erhält das Methanoladdukt von 4-(Pyranyliden-j5)-4'-ureido-diphenylsulfon.

Beispiel 6

4-(Thenyliden-2)-4'-ureido-diphenylsulfon, Natriumbisulfit-

addukt

8,0 mMol Thiophen-2-carboxaldehyd und 5 mMol NaHSO-* werden 10 Minuten auf dem Dampfbad mit 5 mMol 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff in 10 ml Wasser erhitzt. Während dieser Zeit werden weitere 5*0 mMol Thiophen-2-carboxaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt, und unlösliches Material wird abfiltriert. Das PiItrat wird durch Ausfrieren zu einem Peststoff konzentriert, und dieser wird im Vakuum getrocknet ("gefriergetrocknet"). Die Reinigung erfolgt durch Auflösen in Methanol und erneutes Fällen mit Äther. Man erhält das Natriumbisulfitaddukt von 4-(Thenyliden-2)-4'-ureido-diphenylsulfon vom P 117⁰C (Zers.). Die Verbindung wird durch NMR genau identifiziert.

Beispiele 7-20

Die Beispiele 7-20 sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Beispiele 7, 9 und 14-17 sind die Natriumbisulfitaddukte der angegebenen Verbindungen und werden nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt. Die Beispiele 8 und 10-13 sind die unsubstituierten Schiff'sehen Basen, die nach den Verfahren der Beispiele 1 oder 2 erhalten werden. Die Beispiele 18-20 sind die Methanoladdukt e der angegebenen Verbindungen und werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhalten.

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Diese Verbindungen wurden durch kernmagnetische Resonanz identifiziert. Einige der Verbindungen zersetzen sich beim Erwärmen, so daß ihre Schmelzpunkte nicht meßbar sind.

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T a b e 11 e I

Beispiel Nr.	Erhaltenes Produkt *	Ausgangs aldehyd'	F der Produkte
7	4-(Furanyliden«2)-4*«ureldo- diphenylsulfon, NaHSO,-addukt	Puran-2-Carboxaldehyd	nicht meßbar
8	4-(Benziliden)-4'-ureido- diphenylsulfon	Benzaldehyd	223-225,5⁰C
9	4-(Benziliden)-4'-ureido-dl- phenylsulfon, NaHSO,-addukt	Benzaldehyd	nicht meßbar
10	4-(2-Hydroxy-3-niethoxybenzi- liden)-4*-ureido-diphenyl- sulfon	2-0H-3-0CH₃-Benzaldehyd	210-212⁰C
11	4-(2-Hydroxy-5-chlorbenzili- den)-4'-ureido-diphenylsulfon	2-0H-5-Cl-Benzaldehyd	201 -204⁰C
12	4-(4-Chlorbenziliden)-4^f-ure- ido-diphenylsulfon	4-Cl-Benzaldehyd	103-110⁰C (Zers.)
13	4-D,4-Methylendioxybenzili- den) -4' -ureido-diphenylsulf on	3*4-Methylendioxybenzalde- hyd	231 -233⁰C

. cn ο

T a b e 11 e I (Forts.)

Beispiel Nr.	Erhaltenes Produkt	Ausgangs,alde.hyd .	P der Produkte
14	4-(2-Chlorbenziliden)-4'-ureido- diphenylsulfon, NaHSO^-addukt	2-Cl-Benzaldehyd	nicht meßbar
15	4-(;5~Methoxy-4-hydroxybenzili- den)-4'-ureido-diphenylsulfon, NaHSCU-addukt	3-0CH₃-4-0H-Benzaldehyd	nicht meßbar
16	4-(3,4-Methylendioxybenziliden)- 4'-ureido-diphenylsulfon, NaHSO^-addukt	5,4-Methylendioxy- benzaldehyd	nicht meßbar
17	4-(2-Hydroxy-3-methoxybenziliden)- 4'-ureido-diphenylsulfon, NaHSO^-addukt	2-OH-J5-OCH, -Benzaldehyd	nicht meßbar
18	4-(Benziliden)-4^f-ureido-diphe nylsulfon, Methanoladdukt	Benzaldehyd	nicht meßbar
19	4-(2-Hydroxy-5-methoxybenzili- den)-4'-ureido-diphenylsulfon, Methanoladdukt	2-0H-3-0CH,-Benzaldehyd	nicht meßbar
20	4-(2-Hydroxy-4-dhlorbenziliden)- 4'-ureido-diphenylsulfon, Methanoladdukt1	2-0H-4-C1-Benzaldehyd	nicht meßbar

Beispiel 21 Qj

4-Trifluoracetamido-4*»ureIdo-diphenylsulfon

Eine Suspension von 2,9 g (10 mMol) 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff in 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Vasser umkristallisiert. Man erhält 4-Trifluoracetamido-4^f-ureido-diphenylsulfon vom P l8o°C (Erweichen und Zers.) bis 200⁰C (alles geschmolzen) .

Beispiel 22

4-Chloracetamido-4^t-ureido-diphenylsulfon

Einer Suspension von 11,6g 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff in 20dml Wasser mit einem Gehalt von 2 g Natriumhydroxyd werden 25 ml Chloracetylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach die DünnschichtGhromatographie keine Anwesenheit von Ausgangsmaterial mehr erkennen läßt. Das Produkt wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser gereinigt. Man erhält 4-Chloracetamido-4'-ureido-diphenylsulfon als Hemihydrat vom P 195-197"C (Zers.).

Beispiel 23

4-Cyelohexanoylamino-4^t-ureido-dlphenylsulfon

Einer warmen Lösung von 2,91 g 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff in 10 ml Pyridin werden 1,11 g Cyclohexancarbonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, und weitere 1,1g des Chlorids werden zugesetzt. Nach weiterem Erwärmen für 5 Minuten wird das Gemisch gekühlt und mit l40 ml Wasser verdünnt. Ein viskoses öl scheidet sich ab. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und durch weiteres Wasser ersetzt. Nach Rühren über Nacht erstarrt das öl und wird abfiltriert. Der Feststoff wird in 100 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird filtriert, auf 50 ml eingeengt und dann gekühlt. Man erhält 4-Cyclohexanoylamino-4*-ureido-diphenylsulfon, das sich gemäß Dünnschichtchromatographie als rein erweist und durch kernmagnetische Resonanz identifiziert wird, F 14O-145°C.

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2098U/1825

14 502

Si

Beispiel 24

4-Cyclobutanoylamino-4¹-ureido-diphenylsulfon Nach dem Verfahren von Beispiel 25 werden 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff und Cyclobutancarbonylchlorid miteinander umgesetzt. Man erhält 4-Cyclobutanoy1amino-4'-ureido-diphenylsulfon vom F 100⁰C (Zers.). Das Produkt wurde durch kernmagnetische Resonanz identifiziert.

Beispiel 25

4-Furoylamino-4^l-ureido-diphenylsulfon "

2,0 g 4-(Sülfanilyl)-phenylharnstoff werden in 10 ml Pyridin ge- ^ löst, und der Lösung werden 0,99 g Furoylchlorid zugesetzt. Das ™ Gemisch wird 15 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Kühlen werden l4o ml Wasser zugesetzt. Es scheidet sich ein dunkles öl ab, das beim Stehen zu 2,65 g eines Feststoffs erstarrt. Dieses Material wird in 20 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird filtriert. Dann wird Wasser bis zur Trübung zugesetzt, und das Gemisch wird durch Erwärmen unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Reinigung 4-Furoylamino-4^!- ureido-diphenylsulfon vom F

Beispiel 26

4-Nicotinoylamino-4^f-ureido-diphenylsulfon 2,00 g 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff werden in 8 ml Pyridin ge löst, und der Lösung werden 1,71 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden langsam 25 ml Wasser zugesetzt, und der Niederschlag wird abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser und dann mit heißem Methanol werden 1,20 g 4-Nicotinoylamino-4'-ureido-diphenylsulfon vom F 220-221,5⁰C erhalten.

Beispiel 27

4-Pyroy1-4'-ure ido-d ipheny1sulfon

Nach dem Verfahren von Beispiel 26 werden 4-(Sulfanily1)-phenyl

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2098U/1825

S3

harnstoff und Pyroylchlorid miteinander umgesetzt. Man erhält 4-Pyroy1-4'-ure ido-diphenylsulfon.

Beispiel 28

4-Pyrroloyl-4^t-ureido-diphenylsulfon

Nach dem Verfahren von Beispiel 26 werden 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff und Pyrroloylchlorid miteinander umgesetzt. Man erhält

'4-Pyrroloyl-4^f -ureido-diphenylsulf on.

Beispiel 29

4-Aminomethylcarbonylamino-4^t-ureido-diphenylsulfon 5 g des in Beispiel 22 hergestellten 4-Chloracetamido-4'-ureidο-diphenylsulfons werden in 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd und 250 ml Äthanol gelöst und 2,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand ist eine halbfeste, nicht filtrierbare Masse. Nach Trocknen wird ein festes Produkt erhalten, das dann mit Wasser gewaschen wird. Das Endprodukt ist 4-Aminoäthylcarbonylamino-4^!-ureido-diphenylsulfon vom F 240-245° (Zers.), das analysiert und als das Hydrat identifiziert wird.

Beispiel 30

4-(a-Amino-ß-phenylpropionylamino)-4'-ureido-diphenylsulfon Zu 2,91 g 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff in 20 ml trockenem Pyridin werden unter Rühren 3,2 g Phthalyl-L-phenylalanylchlorid [J.A.C.S. 22t, 38-2 (1952)] zugesetzt. Nach wenigen Minuten beginnt ein kristallines Produkt sich zu bilden. Nach einigen Stunden wird Wasser zugesetzt, um die Kristallisation zu beenden. Das rohe Produkt wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,51 g. Ein Teil dieses rohen Produktes wird aus Methanol umkristallisiert. Dieses Produkt vom P I7O-I75⁰ (Zers.) wird als die Zwischenverbindung: 4-[4-(Phthalyl-L-phenylalanylamino)-phenylsulfonyl]-phenylharnstoff, identifiziert.

- 23 -

209814/1825

2H6A50

Ein Gemisch von 1,14 g (0,002 Mol) 4-[4^f-(Phthalyl~L-phenyialanylamino)rphenylsulfonyl]-phenylaarnstoff und 0,15 g (0,003 Mol) Hydrazinhydrat wird 3 Stunden in 20 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Das ReaktIonsgemisch wird unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft und dann mit einer 10#-igen Kaliumhydroxydlösung extrahiert, um das als Nebenprodukt gebildete Phthalylhydrazid abzutrennen. Das alkaliunlösliche Material wird mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,79 g rohes Produkt erhalten werden. 0,26 g dieses Produktes werden aus Dimethylsulfoxyd und Wasser umkristallisiert. Man erhält 0,13 g 4-(a-Amino-3-phenylpropionylamino)-4'-ureido-diphenylsulfon vom F 235-240° (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie läßt nur eine einzige Komponente erkennen. Analyse sowie kernmagnetische Resonanz und IR-Spektrum bestätigen die angenommene Struktur.

Beispiel 31

4-Aspa2arylamino-4' -ureido-diphenylsulfon

5,82 g 4-(SuIfanilyl)-pheny!harnstoff werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt, und 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid werden zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt und gerührt, und eine Lösung von 6,22 g tert.-Butyl-L-asparaginsäure-4-benzylester in 50 ml Äthylacetat wird innerhalb 2 Minuten zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren unter einer Stickstof fatmosphäre bei Raumtemperatur wird der unlösliche Niederschlag abfiltriert, und das FiItrat wird im Vakuum auf~30 ml eingeengt und dann mit .100 ml Äther gewaschen. Der gummiartige Rückstand wird mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das chloroformlösliche Material wird in 150 g Silikagel chromatographiert, wobei 1,2 g 4-[N-(o-Benzyl-5-butoxycarbonylaminoasparagyl)-sulfanilyl]-phenylharnstoff vom Fr^95-115°C, das gemäß Dünnschichtr Chromatographie rein war, jedoch restliches Chloroform enthielt, erhalten wurden»

800 mg 4-[N-(o-Benzyl-t-butoxycarbonylaminoasparagyl)-sulfani-Iy 3]-phenylharnstoff werden in 4Θ ml Äthanol in Anwesenheit

- 24 -

2098U/1825

2H6A50

14 502

von 80 mg eines Katalysators (10$ Palladium in Kohlenstoff) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther, wobei 4-[N-(t-Butyloxycarbonylasparagyl)-sulfanilyl]-phenylharnstoff vom F^15O-17O°C, das gemäß Dünnschichtchromatographie und kernmagnetischer Resonanz rein ist, jedoch Äther als Lösungsmittel enthält, erhalten wird.

420 mg 4-[N-(t-Butyloxycarbonylasparagyl)-sulfanilyl]-phenylharnstof f werden in 5 ml Dimethoxyäthan gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, bevor sie mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wird. Nach 15-stundigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei 0,29 g 4-Asparagylamino-4^f-ureido~diphenylsulfon-hydrochlorid vom P/^75°C erhalten werden, das gemäß Dünnschichtchromatographie und kernmagnetischer Resonanz rein ist, jedoch Lösungsmittel enthält.

Beispiel 32

4-(ß-Carboxypropionylamino)-4^t-ureido-diphenylsulfon Ein Gemisch von 2,9 g 4-(SuIfanilyl)-phenylharnstoff, 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid und 60 ml Methyläthylketon wird I7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit Methyläthylketon und mit Äther gewaschen. Ausbeute 2,9 g nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther, F 145-150"C (Zers.). Die Analyse zeigt, daß das Produkt das Hemihydrat von 4-(ß-Carboxypropionylamino)-4^l-ureido-diphenylsulfon ist. Es ist gemäß Dünnschichtchromatographie homogen, und das Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bestätigt die obige Strukturformel.

Beispiel 33

4-(Dlmethylaminomethylenamino)~4^t-ureido-diphenylsulfon Zu 20 mi^ßSMlBfi^lformamid im Eisbad werden innerhalb 5 Minuten 2,56 ml PhosphoroxycWorid zugesetzt. Der erhaltenen Lösung

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2098U/1825

werden 4,0 g p-Sulfanilylphenylharnstoff zugesetzt, die sofort in Lösung gehen. Anschließend bildet sich ein Niederschlag, der nach 2 Stunden bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Dimethylformamid und mit Äther gewaschen wird. Dieser Feststoff wird in 100 ml kaltem Wasser aufgenommen, die Lösung wird filtriert, und das pH des Filtrats wird mit wäßrigem Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3>85 g des Zwischenproduktes N'-Dimethylaminomethylen-N -[p-(dimethylaminomethylensulfanilyl)-phenyl]-harnstoff vom F (aus Methanol) 200-201⁰C. Analyse, kernmagnetisehe Resonanz und IR-Spektrum bestätigen die angenommene Struktur.

Ein Gemisch von 300 mg N^t-Dimethylaminomethylen-N-⁵-[4-(p-dimethylaminomethylenaminophenylsulfanilyl)-phenyl]-harnstoff und 3,0 ml 2,5n Salzsäure wird 20 Minuten auf dem Dampfbad auf etwa 95⁹C erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert, und das kristalline Produkt wird mit kalter 2,5n Salzsäure, Äthanol und mit Äther gewaschen, wobei 250 mg Produkt erhalten werden. Eine Probe des Produktes wird aus Methanol umkristallisiert und als 4-(Dimethylaminomethylenamino)-4'-ureido-diphenylsulfon identifiziert. Es ist gemäß Dünnschichtchromatographie homogen und das Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bestätigt die angenommene Struktur.

Beispiel 34

4-(ß-Carboxy-ß-acetylaminoäthylthiomethylamino)-4^f-ureido-diphe-

nylsulfon, Natriumsalz, Dihydrat

Zu 2,91 g (0,01 Mol) 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff, in 33 ml Äthanol suspendiert, werden 1,5 ml 36^-ige Formaldehydlösung, 1,8 g (0,011 Mol) N-Acetyl-L-cystein und drei Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden scheidet sich etwas öliges klebriges Material ab. Das Reaktionsgemisch wird durch Sinterglas filtriert. Dem Filtrat wird bis zur Beendigung der Ausfällung eine Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol zugesetzt.

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209814/1825

_W50B . 2H6450

Zu diesem Zeitpunkt hat die überstehende Flüssigkeit ein basisches pH. Der Niederschlag wird abgetrennt und gründlich mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxyd erhält man 2,66 g eines Produktes vom P 205-210⁰C (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie läßt nur eine einzige Komponente erkennen, und die Analyse ergibt ein Dihydrat. Die Verbindung wird identifiziert als 4-(ß-Carboxy-ß-aeetylaminoäthylthiomethylamino)-4¹-ureido-diphenylsulfon, Natriumsalz-dihydrat. NMH-und IR-Spektrum bestätigen die angenommene Struktur.

Beispiel 35

4-Benzylamino-4-ureido-diphenylsulfon

6,0 g Dibenzylphosphit werden zu 50 ml Benzol und 3*2 g N-Bromsuccinamid zugesetzt. Nach einer Stunde wird unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl eingeengt, das in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 2,91 g 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff und 100 ml Benzol zugesetzt. Nach 2 1/2-tägigem Rühren wird eine braune gummiartige Masse abgetrennt und mit 70 ml eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1 extrahiert. Dieser Extrakt wird zweimal auf Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1 als Eluierungsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion ergibt 1/2 g Produkt, aus dem durch Umkristallisieren aus Methanol 0,25 g 4-Benzylamino-4-ureidodiphenylsulfon vom F 239-240⁰C erhalten werden.

Beispiel 36

4-Cinnamyliden-4'-ureido-diphenylsulfon

4,82 g 4-(SuIfaniiyl)-phenylharnstoff werden in 200 ml heißem Methanol gelöst, und der Lösung werden 4,2 g Zimtaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wird auf 50 ml eingeengt, und nach 15-stündigem Stehen werden 3>3g Material abgetrennt und zum Teil aus 125 ml Methanol umkristallisiert, wobei 2,6 g 4-Cinnamyl!den-4^liureido-diphenylsulfon vom F 200-202⁰C erhalten werden.

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209814/1825

Das Bis-natrlumbisulfitaddukt dieser Verbindung kann erhalten werden, indem man 2,03 g 4-Cinnamyliden-4·-ureido-diphenylsulfon und 1,05 g Natriumfcisulfit in 10 ml Wasser auf dem Dampfbad erwärmt. Unlösliches Material wird abfiltriert. Das Piltrat wird zur/Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol/ Äther umkristaliisiert. Das Produkt wird als das Bis-bisulfitaddukt von 4-Cinnamyliden-4^l-ureido-diphenylsulfon identifiziert, P

Beispiel 37

4-(2-Nitrophenylsulfenylamlno)-4*-ureido-diphenylsulfon Ein Gemisch von 2,0 g 4-(N-Sulfanilyl)-phenylharnstoff, 0,71 g Triäthylamin, 1,3 g 2-Nitrophenylsulfenylchlorid und 0,73 g Triethylamin wird über Nacht in 250 ml Aceton gerührt. Dann wird ' das Gemisch noch 2 Tage gerührt, während 4-mal je 1,3 g 2-Nitrophenylsulfenylchlorid und 0,71 g Triäthylamin zugesetzt werden. Unlösliches Material wird abfiltriert, und das Aceton wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml heißem Äther gewaschen und dann mit 50 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt wird zu einem gummiartigen Material eingedampft, und dieses wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird auf 100 g Silikagel unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform chromatographiert. Man erhält 300 mg eines Materials, dessen kernmagnetische Resonanz bestimmt wird, vom F^⁰O⁰C. Es wird identifiziert als 4-(2-Nitrophenylsulfenylamino)-4*-ureidodiphenylsulfon.

Beispiel 38

4-(l-Methyl-1,2-butenyl-3-on)-amino-4^l-ureido-diphenylsulfon 2 g 4-{Sulfanilyl)-phenylharnstoff werden 12 Stunden in 20 ml 2,4-Pentandion in Anwesenheit einiger mg 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 35 ml 2,4-Pertendion umkristallisiert, wobei 1,2 g 4-(l-Methyl-l,2-butenyl-3-on)-amino-4^f-ureido-diphenylsulfon vom F 204-207° (Zers.) erhalten werden.

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20981Λ/182 5

Claims

R₂-C-N- II

worin R₁ eine Phenylgruppe, die mit Chlor, Hydroxy und niedr. Alkoxy oder Hydroxy und Chlor oder mit einer 3Λ-Met hy lend ioxy gruppe substituiert sein kann, oder ein heterocyclische 5- bis 6-gliedriger Ring, der ein Heteroatom, nKralich 0, N oder S, enthält, oder ein Natriumbisulfit- oder Methanoladdukt davon ist und

R₂ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, ein heterocyclischer 5- bis 6-glledriger Ring rait einem Heteroatom, nämlich 0 oder N, oder ein Aminohydrocarbylrest, nämlich Aminomethyl, l-Amino-2-phenyläthyl oder l-Amino-2-carboxyäthyl, ist oder auch 2-Carboxyäthyl sein kann, und

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2098U/1825

Z auch

CH,

CH.

N-C=N-III

f~\ ^H

/ \s CHp-N-

IV

⁰ w η η

NaOC -C -CH₂-S -CHg -N-NH t

C=O CH,

/ \ HHH V \) C=C-C=N-

VI

NO₂.

S-N-H vii:

?H H

CH₃-C-C=C-N-

CH, VIII

209814/1825

3-f

sowie lösliche pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Diphenylsulfon gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R₁-C=N ^ y SO₂ ^ y N-C-NH₂

in der R- eine Phenylgruppe, die mit Chlor, Hydroxy und niedr. Alkoxy oder Hydroxy und Chlor substituiert sein kann, oder ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0, N oder S, ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R,, eine Phenylgruppe, die mit Chlor, Hydroxy und niedr. Alkoxy oder Chlor und Hydroxy substituiert sein kann, ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der R^ eine mit Hydroxy und niedr. Alkoxy substituierte Phenylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der die Phenylgruppe die 2-Hydroxy-3-methoxyphenylgruppe 1st.
6. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der R. eine Phenylgruppe ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 3» in der R^ eine 2-Hydroxy-5-chlorphenylgruppe ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R^ ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der R. Pyridinyl ist.

- 31 -

2G981A/1825

14 502 2U6450
10. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R. ein schwefelhaltiger heterocyclischer Ring ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, in der R₁ Thienyl ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R- ein säuerst off halt iger heterocyclischer Ring ist.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, in der R- Puranyl ist.
14. Diphenylsulfon gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R₂-C-N

in der R₂ Cycloalkyl mit j5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trifluormethyl, ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0 oder N, Aminomethyl oder 2-CarboxyäthyI ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, in der R₂ Trifluormethyl ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 14, in der R₂ Cycloalkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 16, in der Rp Cyclobutyl ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 16, in der R₂ Cyclohexyl ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 14, in der R_g Aminomethyl ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 14, in der R₂ Chlormethyl ist.

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2098U/1825

Si-
21. Diphenylsulfon gemäß Anspruch 1, in dem Z die Gruppe

CH₃

N-C=N-

ist.
22. Diphenylsulfon gemäß Anspruch 1, in dem Z die Gruppe

TT TT

NaOC-C-CH₂-S-CHgN-

NH
ι

C=O
CH,

Mittel bestehend aus einem Geflügelfutter und einem Zusatz an einem Diphenylsulfon in ausreichender Menge, um durch die Marek'sche Geflügelkrankheit verursachte Mortalität und Krankheitsanzeichen zu vermindern, wobei das Diphenylsulfon die allgemeine Formel

hat, in der

Z eine substituierte Aminogruppe der folgenden Struktur:

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2098U/1825

H
R₁-C=N

⁰ w -ti π

R₂-C-N- II

worin R. eine Phenylgruppe, die mit Chlor, Hydroxy und niedr. Alkoxy oder Hydroxy und Chlor oder mit einer 3,4-Methylendioxygruppe substituiert sein kann, oder ein heterocyclischer 5-bis 6-gliedriger Ring, der ein Heteroatom, nämlich 0, N oder S, enthält, oder ein Natriumbisulfit- oder Methanoladdukt davon, ist und

R₂ Cycloalkyl mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0 oder N, oder ein Aminohydrocarbylrest, nämlich Aminomethyl, l-Amino-2-phenyläthyl oder l-Amino-2-carboxyäthyl, ist oder auch Carboxyäthyl sein kann, und

Z auch

CH,

TiCN- III

IV

o _{H H}

NaOC-C-CH₂-S-CH₂-N-

NH ι

C=O CH,

2098U/1825

14 502

HHH C=C-C=N-

VI

NO,

' VII

oder

it

CH,-C-C=C-N-CH,

VIII

sein kann.

24. Verfahren zur Herstellung eines neuen Diphenylsulfons der allgemeinen Formel

H R₁-C-N

N-C-NH₂

in der R. eine Phenylgruppe, die mit Chlor, mit Hydroxy und niedr. Alkoxy oder mit Hydroxy und Chlor substituiert sein kann, oder ein heterocyclischer 5~ bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0, S oder N, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aldehyd der allgemeinen Formel R.CHO 1/2 bis 20 Stunden in einem organischen Lösungsmittel mit 4-(SuIfaniIyl)-pheny!harnstoff bei einer Temperatur

209814/1825

14 502

von 30 bis 150⁰C umsetzt und das dabei gebildete Diphenylsul fon isoliert und reinigt.

25. Verfahren zur Herstellung eines neuen Diphenylsulfons der allgemeinen Formel

N-C-NH₂

in der Rp Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Heteroatom, nämlich 0 oder N, ein Aminohydrocarbylrest, nämlich Aminomethyl, 1-Amino-2-phenyläthyI oder l-Amino-2-carboxyäthyl, oder 2-Carboxyäthyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0
tt

R₂-C-X

in der X Halogen ist, 1/2 bis 20 Stunden in einem organischen Lösungsmittel mit 4-(Sulfanilyl)-phenylharnstoff bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150⁰C umsetzt und das dabei gebildete Diphenylsulfon isoliert und reinigt.

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2Ö3 814M825