DE2256622A1 - Neue substituierte 1,3-diaminoguanidine - Google Patents

Description

Neue substituierte 1,3-Diaminoguanidine

Die Erfindung betrifft neue, asymmetrisch substituierte Guanidine, und zwar i-Cinnaffiylidenamino-3-benzylidenaminoguanidine sowie Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

N-R,

= G - C - N

XIr Xt/-

N-C

und umfassen auch Säureadditionssalze. In der obigen allgemeinen Formel bedeuten R₁ und R^ Wasserstoff- oder Halogen atome, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Acetyl-, Carbamoyl-, Cyan-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Carbomethoxy- oder Dimethylaminosulfonylreste, Rg und R^ bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitrogruppen, R^ und R^ bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome. Mindestens einer der Reste R-, R₂, R₅, R₁₁, R₁

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und R-, ist ein anderer Substitueirt als ein Wasserstoffatom. R, und Rc "bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste, Rg, R_?, R_Q und Rq bedeuten Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, und R₁Q ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder niederer Alkanoylrest. Bei den obigen Definitionen bedeutet Halogen Chlor, Brom, Fluor oder Jod, niedere Aliylreste sind solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Pentylrest, und niedere Alkanc-ylreste sind ebenfalls solche mit 1 bis 5 Kohlenetoffatomen, wie der Acetyl-, Propionyl-, Butyrylrest und dergleichen. Diese Verbindungen haben eine bedeutende Anticoccidiose-Aktivität und eignen sich daher zur Behandlung und Verhütung dieser durch Parasiten verursachten Geflügelkrankheit. Dementsprechend stellt die Erfindung ferner Geflügelfutter und Geflügelfutterzusätze zur Verfügung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Anticoccidiose-Wirkstoff enthalten. Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören sowohl die freien Basen als auch die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein entsprechendes 3-Amino-1-cinnamylidenamino-(oder -benzylidenamino)-guanidin mit einem entsprechenden Benzaldehyd (bzw. Zimtaldehyd) kondensiert, wobei, wenn das Guanidin durch einen Cinnamylidenaminorest substituiert ist, der andere Reaktionsteilnehmer der entsprechende Benzaldehyd ist, und wenn umgekehrt das Guanidin durch einen Benzylidenaminorest substituiert ist, der andere Reaktionsteilnehmer der entsprechende Zimtaldehyd ist. Wenn Rg und/oder Rq niedere Alkylreste bedeuten, verwendet man anstelle der Aldehyde als Reaktionsteilnehmer geeignete Alkylphenylketone oder Alkylstyrylketone. Andere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind nachstehend beschrieben.

Coccidiose ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheit, bei der die Blinddarm- und DarmSchleimhäute von Coccidien, und zwar Protozoenparasiten des Genus Eimeria, befallen werden. Die

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wichtigsten Mikroorganismen dieser Art sind E. maxima, E. acervulina, B. tenella, E. necatrix, E. brunetti, B. praecox und E. mitis. Verwandte Arten von Coccidien, wie E. meleagridis und E. adenoides, verursachen Coccidiose bei Truthähnen. Schwere Formen dieser Krankheit führen, wenn sie unbehandelt bleiben, zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad der Nahrung, verminderter Eierproduktion und hoher Sterblichkeit, Aus diesen Gründen ist die Bekämpfung der Coccidiose für die Geflügelzucht sehr wichtig. Obwohl es bekannt war, dass eine begrenzte Gruppe von symmetrisch substituierten Guanidinen Anticoccidiose-Aktivität aufweisen (vgl. belgische Patentschrift 735 375), war es bisher nicht bekannt, dass auch asymmetrisch substituierte Guanidine wertvolle Coceidiostatika darstellen.

Es wurde gefunden, dass die asymmetrisch substituierten Guanidine der allgemeinen Formel I einen beträchtlichen Grad an Aktivität gegen Ooccidiose, besonders gegen Geflügelcoccidiose, aufweisen. Ton den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden diejenigen bevorzugt, bei denen R₁ und R^ Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl·-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyithio-, Cyan-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Carbomethoxyreste bedeuten, mindestens einer dieser Reste aber ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, R. und R,- Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten und R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen Acetylrest bedeutet. Ferner werden diejenigen Erfindungen bevorzugt, bei denen diejenigen Substituenten der aromatischen Ringe, die keine Wasserstoffatome sind, in der m- und/oder in der p-Stellung stehen.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, bei denen R₁ und R₁₁ Halogenatome (insbesondere Chlor- oder Bromatome), Nitro-, Trifluormethy1-, Cyan- oder . Methylsulfinylreste, R₂, R^, R₁₂ und R₁- Wasserstoffatome, R^ und R^ Wasserstoff- oder Chloratome (insbesondere Wasser-

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stoffatome), R₇, Rq und R

-und Rq Wasserstoff atome oder MethylreBte und Waseerstoffatome bedeuten.

Die oben beschriebenen asymmetrisch substituierten Guanidine bilden Säureadditionssalee, und vorzugsweise werden diete bei der Synthese hergestellt und die Verbindungen in Form solcher Salze angewandt. Welches besondere Salz verwendet wird, ist nicht kritisch; das Salz soll jedoch in den Dosen, wf.e sie für Coooidiostatika erforderlich sind, für Geflügel ungiftig sein. Zu den bevorzugten Salzen gehören die Mineralsäuresalze, wie die Hydrochloride,,Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate und dergleichen. Auch Salze mit organischen Säuren' können verwendet werdenj typische Beispiele dafür sind die Citrate, Acetate, Naphthoate, Benzoate und dergleichen. Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basea in Lösung mit der betreffenden Säure hergestellt. ■

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Aminoguanidin mit einem entsprechend substituierten Aldehyd oder Keton umsetzt. Natürlich muss ein 3-Amino-i-cinnamylidenaminoguanidin mit einem entsprechenden Benzaldehyd oder Alkylphenylketon umgesetzt werden, während ein i-Amino-3-benzylidenarainoguanidin mit einem entsprechenden Zimtaldehyd oder Alkylötyrylketon umgesetzt werden muss. Pas Verfahren kann durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden:

N-R

10

A-N-C-N- IBU + B=O

f-^Rio

A-I-C-N-N=B t

«7

Hierin "bedeutet A einen Rest

oder

C = N-

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und B bedeutet einen Rest

oder

Natürlich muss einer der Reaktionsteilnehmer den Oinnamylidenrest und der andere den Benzylidenrest enthalten, damit sich asymmetrisch substituierte Guanidine bilden. Die Reste R haben die obigen Bedeutungen. Wenn Rg und/oder Rq einen niederen Alkylrest bedeutet bzw. niedere Alkylreste bedeuten, ist der Reaktionsteilnehmer B kein Aldehyd, sondern ein Keton.

Vorzugsweise" wird das Yerfahren in einem niederen Alkanol oder einer wässrigen niederen Alkanoarbonsäure alο lösungsmittel durchgeführt. Beispiele dafür sind Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls geringe Mengen an Wasser enthalten können. Man braucht aber nicht unbedingt mit diesen Lösungsmitteln zu arbeiten| wesentlich ist nur_s dass die Reaktionsteilnehmer in dem Reaktionsiuediusi löslich sind. Gegebenenfalls kann man auch I0sungsmit1fcel₉ wie Benaol oder Toluol, verwenden. Die Umsetzung erfordert äquimolekuXare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmerι Ib der'itaxis setzt' man jedoch vorzugsweise den Aldehyd oder das Keton in einem geringen Überschuss, d.h. in einem Überschuss von 1 bis 10 f»_f ein₀ . Die Temperatur ist nicht ausschlaggebend? die Umsetzung verläuft zufriedenstellend sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen. Häufig wird man vorzugsweise die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführen. In den meisten Fällen fällt das gewünschte Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch aus oder es kristallisiert leicht aus; jedenfalls.lässt es sich aber auf an sich bekannte Weise gewinnen.

Nachstehend werden Beispiele für Verbindungen gemäss der Er-" findung angegeben, die sich nach dem Verfahren des nachste-

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henden Beispiels 1 unter Verwendung von 11 Millimol dea betreffenden kernsubstituierten Zimtaldehyds und 10 Millimol des entsprechenden kernsubstituierten 1-Amino-3-benzylidenaminoguanidin-hydrochlorids herstellen lassen. Die Kernsubstituenten werden bei der Umsetzung nicht beeinflusst oder geändert, und in allen Fällen erhält man nach dem Verfahren dee Beispiels 1 das betreffende Hydrochlorid:

1-(4-Chlorcinnaroylidenamino)-3-(3,4,5-trichlorbenzylidenamino)-guanidin,

1-(3,4,S-Trichlorcinnamylidenamino)-3-(3 _f4-dichlorbenzylidenamino )-güanidin,

1-( 3,4,5-Trichlorcinnainylidenamino)-3--( 3,4,5-trichlorbenzylidenamino)-guanidin,

1-(Y-Chlor-ß-methylcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenaroino)-guanidin /aus fl-Chlor-ot-methylzimtaldehyd und 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydroohlorid7,

1-(4-Chloroinnamylidenaroino)-3-(4~acetylbenzylidenamino)-guanidin,

1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-brombenzylidenajnino)-guanidin,

1-(4-0hlorcinnaniylidenaniino)-3-(4-carbamoylbenzylidenaniino)-guanidin,

1-|4-Chloroinnamylidenamino)-3-(4-oyanbenzylidenamino)-guanidin,

1-(4-Ghloroinnamylidenamino)-3-(4-oarbomethoxybenzylidenaroino)-guanidin,

1 -(4-Chlorcinnamylidenamino )-3-( 4r-dimethylaiDinosulf onylbenzylidenamino)-guanidin,

1-(4-ChlorcinnamylidenaiDino)-3-(4-fluorbenzylidenamino)-guanidin,

1-(4-Chlorcinnamylidenaniino)-3-(4-niethylsulfinylbenzylidenamino)-guanidinj

1-(4-Chloroinnainylidenan]ino)-3-(4-methylsulfonylbenzylidenamino)-guanidin,

1-C 4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-trifluormethoxybenzylidenam ino)-guanid in,

1-(4-Chloroinnamylidenaniino)-3-(4-trifluormethylbenzylidenamino)-guanidin,

1-( 4-Chloroinnainylidenaniino)-3-( 4-trif luorm ethyl thi.obenzylidenamino)-guanidin,

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1-{ 4-Ace tylcinnamylidenamino )-3-( 4-chIorbenzylide:niafflino )-guanidin, -{ 4-Bromcinnainyliaenainino) -3- (4- chlorbenzylidenamino) guanidin, " ;

- (^Carbamylcinnamylidenamino) -3-( 4-cnlorbenzylidenaaiino )-guanidin, - (4-Cy ancinnamylidenamino) -3 - (4-ehJ.orbenzylidenaiaino) guanidin,

1-( 4-.Carl>ometlioxycinnaiiiylidenaniino )-3-(4l-clilorbenzylidenaiaino )-guanidin_f - ( 4-33imethylaiDinosulf onylcinnamylidenämino) -3- (4-ohlor-■benzylidenamino.)-guanidin, - ( 4- Jodeinnainylidenainino 5-5 - (4-chlorbenzylidenainiiio ) guanidin, ' ·

-(4-Me thylsulf inylcinnamylidenamino 5-5-C 4-clilp3?l3eBzyliden-· amino)-guanidin, ~(4—Hethylsulf onylcinnamylidenamino )-3-( 4-chlorbenzylidenamino)-guanidin, ·

- (4-Trif luorme thoxye innamylidenamino) -3- (4-chlorlJenaylidenamino)-guanidin, -C 4-Trif luorme thyl thi ο cinnaiay lid enamino )-3-{ 4-efolorte2iKyX<~ idenamino)-guanidin, -( 4-Irif luorine thylcinnaiHyliäenamino )-3-{ ^--e amino)-guanidin, - (4-Ace-fcylcinnamylidenamiao )~3~C guanidin,

guanidin - {4-CarbamoyleinnafflyiiäenaiDin©) <-3- (4-amino)-guanidin, - (4-Oyanc innamylidenaminö' guanidin, - (.4-Carbome thosycinnamylidenainino iäenamino)-guanidin, -{4-Dimetliylaminosulf onylcinnamylidenamino [ aminosulfonylbenzylidenamino)-guanidin₉ ·

1-( 4-Jodcinnamylidenamino-)-3-(4-f luorbenzylidenamino )-guanidin, -(4-Me thylsulf inylc innamylidenaminö) -3- (4-metnylsulf inylbenzylidenamino)-guanidin, -(4-Me-fchylsulf onylcinnamylidenamino )-3-( 4-metliylsulf onylbenzylidenamino;-guanidin,

.309821/1

1-(4-Nitrocinnamyliäenainino)-3-(4Haitrobenzylidenamino )-guanidin,

1-( 4-Trif luormethoxycinnanjylidenamino)-3-(4-trifluorniethoxybenzylidenamiho)-guanidin,

1 -(4-Trifluormethylthiooinnamylidenamino)-3-(4-trifluornethyibenzylidenaroino)-guanidin,

1 -(4-TrifIuormethylcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin,

1 -(3-Cyancinnamylidenaniino)-3-(4-acetylbenzylidenamino)-guanidin_k

1-(3_Nitrocinnamyiidenamino)-3-(4-carboniethoxybenzylidenaznino) -guanid in,

1-(3_f 4-Dichlorcinnamylidenamino)-3-(3-nitrobenzylidenaniinc)-guanidin,

1-(3,4-Dichlorcinnamylidenamino)-3-(4-methylsulfonylbenzylidenamino)-guanidin,

1-(3-Trifluormethylcinnaniylidenainino)-3-(4-bronibenzylidenamino)-guanidin und

1-(3-Chlor-4-acetylcinnamylidenamino)-3-(3-nitro-4-fluorbenzylidenaminoJ-guanidin.

In ähnlicher Weise erhält man mach dem Terfahren des Beispiels 1 und mit den darin angegebenen Eengen 1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidsnainino)-1,3-dimethylguanidin-hydrochlorid aus 1~Amino-3-(4-chlorbenzylidenaniino)-1,3-dimethylguanidin-hydrochlorid und 4-Chlorzinitaldehyd, 1-(4-Chlor-amethylcinnamylidenamino)-3-{4-chlor-a-methylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid aus 1-Amino-3-{l-chlor-a-methylbenzylidenamino)-guanidin-hydroohlorid und Methyl-p-chlorstyrylketon sowie 1-(4-Chlor-a:-isopropylcinnamylidenamino)-3-(4-chlor-a-isopropylTsenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid aus 1 -Amino-3-(4-chlor-a-isopropylbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid und Isopropyl-p-chlorstyrylketon,

Ein "besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen E^ und/oder Ro einen niederen Alkylrest bzw. niedere Alkylreste bedeuten und R^q ein Wasserstoffatom bedeutet, verläuft erfindungsgemäss folgendermassen:

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^R3

ei)

C « C - C.β

i I t ·

^R4 ^R5 ^R6

(2)

C » C -'C-β NNR-.« ι . β · /

^R4 ^R5 ^R6

(3)

BrCN

•i: '

* f C β C. -■ -C -

B B B ' *

r N - CN

r 9 -

309821/122S

- D=O

(5)

(6)

(7)

(4)

(7)

NH

C-C = N-N-C-N-N^C

til I

- R_K R_c
4 5 6

R₇.

II

In dem obigen PIiessdiagramm haben die Reste R die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen, wobei R^ und/oder R_ß vorzugsweise einen niederen Alkylrest bedeutet bzw. niedere Alkylreste bedeuten.

Der Aldehyd oder'das Keton (1) wird mit dem"Hydrazin oder Alkylhydrazin (2), vorzugsweise in einem niederen Alkanoi bei erhöhter Temperatur, zu dem Hydrazon oder Alleylhydrazon (.3) umgesetzt. Bei der Umsetzung mit einem geringen molaren Überschuss an Bromcyan in Gegenwart einer schwachen Base, wie eines Alkalibicarbonats, geht die letztgenannte Verbindung in das entsprechende Cyanamid (4) über. Das Cyanamid wird dann: mit' dem entsprechenden Benzaldehydhydrazon oder Alkylhydrazon (7), vorzugsweise in einem niederen·Alkanoi;bei erhöhter Temperatur, zu dem gewünschten substituierten Guanidin gemäss der Erfindung (II) umgesetzt. Diese Synthese ist besonders wertvoll zur Herstellung derjenigen substituierten Guanidine gemäss der Erfindung, bei denen R^ und/oder Rg eine oder zwei

• -10-

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niedere Alky!gruppen, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylreste, "bedeuten, die Synthese ist jedoch nicht auf diesen EaIl "beschränkt. " . ,

Ein weiceres Verfahren gemäss der Erfindung, das sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen formel I eignet, bei denen E- q einen niederen Alkylrest und E« und Rg W'dsserstoffatome bedeuten, verläuft nach dem folgenden Pliessdiagrammr

3 0 9 8 2 1/12 2 5

-C - C - C - O

Il I

Rl Rr- R/>

5 6

S H"

H,HNCKHNH.

(8)

-C - C - C " N

III

^R4 ^R5 ^R6

- NCNHNH. H

(9)

-C=O

Il

- C - NHN « C -

(10Ϊ

NaOCH₃, CH₃J ^R13

'11 ¹12

SCH-t «s

-C = C-C = N-N - C « N - N

(11)

12

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In dem obigen Reaktionsschema "bedeutet R₁₀ einen niederen Alkylrest, R₇ iina R_Q sind Wasserstoffatome, und die übrigen Reste H haben die obigen Bedeutungen.

Nach dem obigen Verfahren wird der kernsubatituierte Zimtaldehyd oder das kernsubstituierte Alkylphenylvinylketon (8) mit im wesentlichen der äquimolekularen Menge Thiocarbohydrazid bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, umgesetzt. Das dabei entstehende Thiocarbohydrazon (9) wird mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd oder Alkylphenylketon, vorzugsweise in einem niederen Alkanol bei. erhöhter Temperatur, zu dem asymmetrisch disubstituierten Thiocarbohydrazon (10) umgesetzt. Das letztere wird durch S-Methylierung mit Methyljodid in Gegenwart eines Alkalimethylats in eine Verbindung der Strukturformel (11) übergeführt. Die S-Methy!verbindung wird mit einem niederen Alkylamin, wie Methylamin, Ä'thylamin oder Isopropylamin, bei erhöhter Temperatur unter einem schwach überatmosphärischen Druck umgesetzt, wobei der Methylthiorest der Verbindung ((11) verdrängt wird und das 2-nied.Alkylguanidin der allgemeinen Formel I (wobei R-Q einen niederen Alkylrest bedeutet) entsteht.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden soll, in der R^₀ einen niederen Alkanoylrest bedeutet, wird die entsprechende Verbindung, bei der R₁₀. ein Wasserst off atom ist, mit einem Acylierungsmittel, und zwar vorzugsweise mit einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, umgesetzt. Diese Reaktion wird normalerweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart ,eines tertiären.Amins durchgeführt.

Wie bereits erwähnt, sind die asymmetrisch substituierten Diaminoguanidine der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze sehr wirksame Mittel zur Behandlung und Verhütung der Goccidiose.

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Zu diesem Zweck können sie dem Geflügel als Bestandteil des Futters dargereicht werden; sie können jedoch auch in Lösung oder Suspension im Trinkwasser dargereicht werden. Geroä^s einem Merkmal der Erfindung werden neue Mittel zur Verfügung gestellt, die die oben beschriebenen neuen Verbindungen als Anticoccidiose-Wirkstoffe enthalten. In solchen Mitteln liegen die Verbindungen in innigem Gemisch mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel vor. Ein inerter Träger ist ein solcher, der mit dem betreffenden Wirkstoff nicht reagiert und den Tieren gefahrlos dargereicht werden kann. Vorzugsweise ist der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Stoff, der selbst einen Nährstoff für das Geflügel darstellt.

Die Mittel, die eine bevorzugte Ausführungsform dieses Merkmals der Erfindung darstellen, sind die sogenannten Futterzusätze, in denen der Wirkstoff in verhältnismässig hoher Konzentration enthalten ist, und die direkt oder nach entsprechender Verdünnung dem Geflügelfutter zugesetzt werden können. Beispiele für solche Träger oder Verdünnungsmittel sind feste, oral darreichbare Träger mit Nährwert, wie getrocknete Brennereirückstände, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Au3ternschaien, Weizenmüllereiabfall, lösliche Mela&sebestandteile, Maiskolbeninehl, geniessbare pflanzliche Stoffe, geröstetes, enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmühlenbeschickung, antibfotisches Mycel, Sojagrütze, gemahlener Kalkstein und dergleichen. Das Guanidinderivat wird, z.B. durch Mahlen, Verrühren oder Umwälzen, gründlich in dem festen inerten Träger verteilt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel oder Änderung des Verhältnisses von- Träger zu Wirkstoff kann man Mittel von Jeder gewünschten Konzentration herateilen. Formulierungen, die etwa 2 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 5 bis 30 Gewichtsprozent, Wirkstoff enthalten, eignen sich besonders als Zusätze zu Geflügelfutter, und Mittel, die etwa 10 bis 25 Gewichtsprozent an der Guanidinverbindung enthalten, sind sehr zufriedenstellend. Der Wirkstoff wird normalerweise dem Verdünnungsmittel

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gleichmässig beigemischt; unter Umständen kann er auch an dem Träger adsorbiert oder von dem Träger absorbiert werden. Die günstigste Konzentration diesel Putterzusätze an dem Coccidiostaticum richtet üich zum Teil nach dem jeweiligen Wirkstoff* Da es für den Futterhersteller bequem ist, etwa 1/2 kg Futterzusatz je Tonne fertigen Futters zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration dieser Coceidiostatika in dein Futterzusatz teilweise eine Funktion der gewünschten Wirkstoff konzentration im fertigen Futter.

Beispiele für typische Futterzusätze, die eine Verbindung' ge-, mäss der Erfindung in. einem festen Träger verteilt enthalten, sind die folgenden:

A\. 1-(4:-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid · 25»Q-

Weizenraüllereiabfall . · 75,0

B. 1-(4-0hlorcinnamylidenamino)-3-(3,4-dichlorbenzylidenamino )-guanidin-hydrochlorid 10,0

Sojagrütze 9O,Q·.

O. 1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-nitrobenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid 15»0

Getrocknete Maisbrennereirückstände 85,0

D, 1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid 1'5,0

Amprolium 20,0

•Weizen-Standardmittelmehl 65,0

Diese und ähnliche. Futterzusätze werden durch gleichmässiges Mischen der G-uanidinverbindung mit dem Träger oder den Trägern hergestellt.

Die Futterzusätze der oben erläuterten Art werden gewöhnlich

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mit Stoffen, wie Maismehl oder Sojabohnenmehl, weiter verdünnt, bevor sie dem Tierfutter zugesetzt werden. In dieser VerfahrensZwischenstufe wird die Konzentration des Coccidiostatikums in dem Träger von etwa 1,0 auf etwa 0,1 Gewichtsprozent herabgesetzt. Diese Verdünnung dient zur Erleichterung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffs im fertigen Futter. Das fertige Putter enthält eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrate, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nährstoffe.

Die Menge an 1-(Cinnamylidenamino)-3-(benzylidenaniino)-guanidin der allgemeinen Formel I, die zur wirksamen Bekämpfung der Coccidiose erforderlich ist, richtet sich nach Faktoren, wie der jeweils verwendeten Verbindung, der Art und Stärke der Infektion und der Dauer der Behandlung. Jedenfalls sind nur geringe Mengen im Verhältnis zur Gesamtnahrungs- oder -trinkwasseraufnahme erforderlich. Gute prophylaktische Ergebnisse erzielt man, wenn man dem Geflügel ein Futter darreicht, das etwa 0,003 bis 0,05 Gewichtsprozent und vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,025 Gewichtsprozent an der Guanidinverbindung enthält. Für therapeutische Zwecke können höhere Konzentrationen bis 0,1 Gewichtsprozent für kurze Behandlungsdauern angewandt werden.

Die Darreichung auf dem Wege über das Trinkwasser der Vögel ist eine häufig angewandte therapeutische Methode zur Anwendung der Verbindungen, da die von Coccidiose befallenen Tiere gewöhnlich weniger feste Nahrung zu sich nehmen als normales Geflügel. Die Verbindungen können direkt zum Trinkwasser zugesetzt werden. Man kann aber auch wasserlösliche Säureadditionssalze verwenden und derartige Coccidiostatika inrnig mit geeigneten Trägern, wie Dextrose oder Saccharose, mischen; diese Pulver werden dann nach Bedarf dem Trinkwasser des GeflügelB zugesetzt. In solchen wasserlöslichen Pulvern kann das Coccidiostatifcum in jeder gewünschten Konzentration enthalten sein, und Präparate, die 1 bis 25 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten, sind für die Anwendung geeignet.

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Ein weiteres Merkmal der Erfindung betrifft Anticqccidiosemittel, die ausser einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I noch ein anderes Coccidioetatikum, wie "Amprolium¹¹, "Zoalene", "Nicarbazin", "Ethopabate¹* und dergleichen, enthalten. Die' Art des zweiten Cocoidiostatikums ist nicht ausschlaggebend; seine Anwesenheit ermöglicht häufig die Anwendung der Guanidinverbindung in dem Putter in niedrigeren Konzentrationen, als sie sonst erforderlich sein würden. Das Putter kann ausserdem noch andere Stoffe enthalten, die. für das Wohlbefinden des Geflügels förderlich sind, wie Vitamine, Antibiotika, wuohsfordernde Mittel und Mittel zur Virusbekämpfung. ■ · ' j ·.

Beispiel 1 ,

2,48 g 1 -Amino-3-( 4-chlorbenaylidenamino )-guanidin-hydrochlorid und 1,83 g p-Ohlorzimtaldehyd werden in 100 ml reinem. Methanol unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur 9t) Minuten zusammen gerührt. Dann wird das Gemisch unter Rühren im Eisbad gekühlt und mit einem gleichen Volumen Äthyläther versetzt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit einem kalten Gemisch aus 1 Teil Methanol und 2 Teilen Äther und dann mit Äthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1-(4-Chloroinnamylidenamino )-3- (4-chlorbenzylidenamino )-guanidin-hydrochlorid; P. 245° 0. .

Beispiel 2 .

0,5 g 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid und 0,263 ml Zimtaldehyd werden in 10 ml trockenem Methanol 30 Minuten bei Hückfluss temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Eisbad gekühlt. Es bilden sich Kristalle* und das Gemisch wird mit 1,5 Raumteilen Äthyläther verdünnt. Pas feste Produkt wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält Kristalle von 1~0innamylidehamino-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochloridj P. 235-236° C. · -

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Beispiel

952 ng 3-Amino-1-(4-chloroinnamylidenamino)-guanidin werden in 200 ml Methanol, die 10 ml Wasser enthalten, suspendiert. Bas Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und mit 818 mg 4-Chlor--3-nitrobenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird dann noch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das feste Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und 3 Stunden bei 60° C getrocknet. Man erhält praktisch reines 1-(4-Chloroinnamylidenamino)-3-(4-chlor-3-nitrobenzylidenamino)-guanidin; P. 230° C.

Beispiel 4

952 mg 3-Amino-1-(4-chlorcinnamylidenamino)-guanidin werden in 200 ml Methanol gelöst, und aus der lösung wird eine Spur ▼on unlöslichen Stoffen abfiltriert. Bas Piltrat wird mit 10 ml Wasser und 604 mg 4-Nitrobenzaldehyd versetzt und das Gemisch 2 lage T?ei Raumtemperatur gerührt. Bann wird das feste Produkt abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Nach 2 Stunden langem Trocknen bei 65° G erhält man 1-(4-Chlorcinnamylidanamino)-3-(4-nitrobenzylidenamino)-guanidin; P. 219-220° C.

Beispiel 5

952 mg 3^k-Amino-1-(4-öhloroinnamylidenamino)-guanidin werden in 200 ml Methanol gelöst, und Peetstoffe werden aus der Lösung abfiltriert. Bio Lösung wird mit 10 ml Wasser und 700 ag 3,4-Bichlorbenzaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann be}. Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, bis die Kristallisation beginnt. Hierauf lässt man das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, filtriert das feste Produkt ab und wäscht es mit kaltem Methanol. Man erhält Kristalle von 1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-(3,4-dichlorbenzylidenaiaino)-guanidinj P. 174-176° G.

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14 604 ' . ^

Beispiel 6 .

2,38 g 3-Amino-1-(4-chlorciiinaiDylidenaiDino)-guanidin werden in 375 aal Methanol gelöst, und eine Spur von unlöslichen Stoffen wird von der lösung abfiltriert. Nach Zusatz von 25 id1 Wasser und 1,41 g 4-Ghlorbenzaldehyd zu der Methanollösung wird das Gemisch 24 Stunden !sei Raumtemperatur gerührt und das feste Produkt dann abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält praktisch reines 1-(4-Ghloreinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin; 1. 209-211° 0.

Beispiel 7

Eine filtrierte Lösung von 2,48 mg 1-Amino-3-(4i-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von.201i mg 3,4-Dichlorzimtaldehyd in 2 ml Methanol versetzt. Bas Gemisch wird 90 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert, nacheinanrder mit Methanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Niederschlag besteht aus praktisch reinem 1-(3,4--Dichlorcinnamylidenamino )-3-( 4-chlorbenzylidenamino )-guanidinhydrochlorid; F. 238-241° C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 354 mg 4-Nitrozimtaldehyd in 25 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 496 mg 1-Amin.o-3~(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydroChlorid in 20 ml Methanol versetzt. Venn das Gemisch 15 Stunden gerührt wird,, kristallisiert das gewünschte Produkt dabei aus. Das Gemisch wird dann auf 10° 0 gekühlt und filtriert. Der Mlterrückstand wird zweimal mit Methanol und zweimal mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1-(4-Nitrocinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochloridj P. 228-232° C.

Beispiel 9

3,00 g 1-Äthyl-1-(4-chlorcinnamylidenamino)-3-methyl-3-C4-

- 19 -

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JtO

chlorbenzylidenaminoj-guanidin-hydrochlorid werden 60 Minuten auf dem Dampfbad in 50 ml Pyrldin und 10 ml Essigsäureanhydridl erhitzt. Das Gemisch wird zur (Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Methanol und Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2-Acetyl-1-äthyl-1-(.4-chlorcinnamylidenamino)~3-methyl-3-( 4-chlorbenzylidenamino )-guanidin-hydro Chlorid.

Beispiel 10

(a) to,7 β (0,10 Mol) 4-Chlorzimtaldehyd und 6,50 g (0,11 Mol) Äthylhydrazin werden 3 Stunden in 150 ml absolutem Äthanol auf Rückflusstemperatür erhitzt. Dann wird die Lösung im Eisbad gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit einem kalten Gemisch aus 3 Teilen Äthanol und 1 !eil Wasser gewaechen und getrocknet.

Man erhält 4-Chlorzimtaldehyd-äthylhydrazon.

Das Methylhydrazon erhält man, wenn man das Äxhylhydrazin bei dem obigen Verfahren durch 5_tO6 g Methylhydrazin ersetzt.

14,1 g (0,10 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd und 5,08 g (0', 11 Mol) Methylhydrazin werden in 150 ml absolutem Äthanol 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die Lösung im Eisbad gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit einem kalten Geraisch aus 3 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Ohlorbenzaldehyd-methylhydrazon. Zu der kalten Lösung des Hydrazons in Äthanol wird konzentrierte Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert 3>0 beträgt. Das Produkt wird durch. Zusatz von mehreren Raumteilen Äthyläther ausgefällt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4-Chlorbenzaldehydmethylhydrazon-hydrochlorid.

(c) 20,9 g (0,10 Mol) 4-Chlorzimtaldehyd-äthylhydrazon, 11,7 g (0,11 Mol) Bromcyan und 16,8 g (0,20 Mol) Natriumbicarbonat werden in 200 ml Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch nahezu bis zur Trockne einge-

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14.604 . · * ■

engt und in Äthyläther und Wasser aufgenommen«, Die Xtherschicht wird mit Wasser, dann mit kalter, sehr verdünnter Salzsäure und sciiliesslicli mit ITatriuinMoarbonatlosung extrahiert. Hierauf wird die Itherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält N-(4-Chlorcinnamylidenamino)-N-äthylcyanamid.

Wenn man bei dieser Umsetzung 19»4 g 4-Chlorziiataldehydmethylhydrazon verwendet, erhält man das entsprechende N-Methyicyanamid.

(d) 2,34 g (10 Millimol) IT-Äthyl-IT-t4-chlorcinnamylidenamino )-cyanamid, 2,05 g (10 Millimol) 4-Ghlorbenzaldehyd- ~ methylhydrazon-hydrochlorid und 0,17 g (1,0 Millimol) 4-Chlorbenzaldehyd-methylhydrazon in lorm der freien Bas® werden 2 Stunden in 80 ml tert«,Butanol bei Rückflusstemperatur gerührt. Dann wird das ©emiscüs: ins Yakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem ©emisch aus Methanol und Ithylather umkristallisiert<» Maa erhält 1-lthyl-1-(4·- ohlorcinnamylidenamino)-3-inethyl-3-C4-ohlor'benzylidenaminö)-guanidin-hydrochlorid „

1-Methyl-1-(.4-chlorcianaiBylide]aaiBino)»=3-(4~chlo'rbenzyliden- . amino )-guanidin-hydro.chlorid erhält ESaH₉ weim man-bei dem· Verfahren dieses Beispiels von 2₉2 g H-(4-0hlorcinnamylidenamino)-F-methyleyanamid₉ 1,91 g 4-Chlor'benzaläehyd-methylhydrazon-hydrochlorid und O₁15 g des oben genannten Hydrazons in' Form der freien Base ausgeht„

Be. ispiel 11 ■

(a) Eine-heisse lösung von 11,-3 g (0,11 Mol) Thiocarbo-» hydrazid in 150 ml eines Gemisches aus 2 Teilen Wasser und 1 Teil Ithanol wird unter Rühren zu einer heissen lösung von 16,7 g (0,10 Mol) 4-Ohlorzimtaldehydl in 50 ml Ithanol augesetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Rückflusstempera tür gerührt und dann auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Die

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14 604

sich dabei abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit einem kalten Gemisch aus gleichen Raumteilen Äthanol und Wasser und dann mit kaltem Äthanol gewaschen. Das Produkt wird getrocknet; man erhält 3-Amino-1-(4-chlorcinnamylidenaraino)-thioharnstoff.

(b) 25,5 g (0,10 Mol) 3-Amino-1-(4-chlorcinnamylidenaminoj-thioharnstoff und 14,1 g (0,10 Mol) 4-0hlorbenzaldehyd werden in 500 ml reinem Methanol 90 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt, worauf man das Gemisch im Eisbad kühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und im Vakuumofen getrocknet» Man erhält 1-(4!-Chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-thioharnstoff.

(c) Eine Lösung von 3,77 g (10 Millimol) 1 -(4f-Chlorcinnamylidenamino )-3-(4-chlorbenzylidenamino)-thioharnstoff in 100 ml trockenem Methanol wird unter Rühren mit 0,54 & (10 Millimol) Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Stickstoff gerührt und dann mit 0,63 ml (10 Millimol) Methyljodid versetzt. Dieses Gemisch wird 90 Minuten bei Rückflusstempera tür gerührt und dann im Eisbad gekühlt. Nach Zusatz von 25 ml Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, mit einem kalten Gemisch aus 3 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält S-Methyl-1-(4_ohlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-thioharnstoff.

Zu einer kalten Lösung von 3,91 g (10 Millimol) S-Methyl-1-(4-chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-thioharnstoff in 100 ml reinem Methanol wird unter Rühren konzentrierte Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert 3jO beträgt. Nach Zusatz von mehreren Raumteilen Äthyläther wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält S-Methyl-1-(4-chlorcinnamylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenaroinoj-thioharnstoff-hydrochlorid.

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H 604 ..■-■■

(d) 4,29- g (10 Millimol) S-Methyl-1-(4-chlorcinnamylidenamino ^-^-chlorbenzylidenamino Kthioharnstof f-hydrochlorid werden in 100 ml trockenem Methanol und 25 ml Methylamin 2 Stunden "bei 60° 0 in einem verschlossenen Glasbehälter geschüttelt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste .Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-1 -(4-chloreinnamylidenamino)-3-( 4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid.

Beispiel 12 ■

Eine filtrierte Lösung von 496 mg 1-Amino-=3~(4~bhiorbenzylidenamino)-guaniclin-hydrochlorid in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 361 mg 4-Chlor-ß-methylzimtaldehyd in 5 ml Methanol versetzt. Dabei bildet sich-eine gelbe Lösung» und nach einigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man den Niederschlag abfiltriert, zunächst mit Methanol, und dann mit Äther wäscht und trocknet₀ So erhält man 1 _ (4-Ghlor-y-me tliylc innamylidenamino) -3- (4-chlorbenzylidenamino)~guanidin-hydroehlorid-monohydrats F. 229-233 ©·

Beispiel 13

Eine Suspension von 450 mg 1-Amino-3-(4-chlor-a-methyl- . benzylidenamino)-guanidin in 25 ml Methanol wird mit. 0,17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Der feste Stoff geht in Lösung, imd die Lösung wird filtriert. Dann versetzt man die Lösung mit 354 mg p-Nitrozimtaldehyd. lach kurzer Zeit beginnt die Bildung eines Niederschlages in der gelben Lösung. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt, und der Niederschlag dann abfiltriert, nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1 - (4-Nitrocinnamylidenamino )-3-( 4i-chlor-a-me thylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid-monohydrat; P. 242-247° G·.

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H-604 ^

Beispiel 14

Eine Lösung von 450 mg 1-Amino-3-(4-chlor-ot-methylbenzylidenamino)-guanidin in 25 ml Methanol, die 0,17 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, wird mit 400 mg 4-Trifluormethylzimtaldehyd versetzt. Das Reaktionsjemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag dann abfiltriert, mit Methanol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält !-(^-TrifluormethylciinamylidenaminoJ^-Ci-chlor-ocmethylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochloridj F. 254-260° C.

Beispiel 15

361 mg a-Methylzimtaldehyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydro-^r Chlorid in 20 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, wobei die Bildung eines Niederschlages beginnt. Das Gemisch wird noch 1 Stunde gerührt und der Niederschlag dann abfiltriert, nacheinander mit Methanol und mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1-(4-Chlor-ßmethylcinnaiDylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid-monohydrat; P. 237-241° 0.

Beispiel 16

Eine Suspension von 450 mg 1-Amino-3-(4-chlor-oc-methylbenzylidenamino)-guanidin in 25 ml Methanol wird mit 0,17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Zu der Lösung setzt man 304 mg 4-C^;yanzimtaldehyd au, rührt dann das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das feste Produkt ab. Der Niederschlag ergibt nach dem Waschen mit Methanol und mit Äther und nach dem Trocknen 1-(4-Cyancinnamylidenamino)-3-(4-chlor-a-methylbenzylidenamino)-guanidin-hydroChlorid; F. 274-278° C.

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Beispiel 17

0,17 ml konzentrierte Salzsäure werden zu einer Suspension von 450 mg 1-Amino-3-(4-chlor-a-met"hylbenzylidenamino)- · guanidin in 75 ml Methanol zugesetzt. Die dabei entstehende lösung wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von ■ 420 mg 4-Me thyl sulf onylzim taldehyd in 50 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf 3/4 seines anfänglichen Volumens eingeengt. Der feste Rückstand wird abfiltriert, mit Methanol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(4-Methylsulfonylcinnamylidenamino)-3-C4-chlora-methylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid; F.· 259-262° G.

Beispiel 18

Eine Suspension von 444 mg 1-Amino-3-(4rnitrobenzylidenamino)-guanidin in 100 ml Methanol wird mit 0,17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die sich dabei bildende Lösung wird mit einer Lösung von 420 mg 4-Methylsulfonylzimtaldehyd in 50 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf 1/5 seines Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt und der sich dabei bildende Niederschlag'abfiltriert, nacheinander mit Methanol und" mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(4-Methylsulfonylcinnamylidenamino)-3-C'l-nitrobenzylidenamino")-guanidin-hydrochloridj F. 192-197° C

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung sind entweder bekannt oder sie lassen sich leicht nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellen. So erhält man 1-Amino-3-(subst.benzylidenaroino)-guanidine nach dem folgenden Verfahren unter Verwendung des entsprechenden kernsubstituierten Benzaldehyds anstelle von 4-Chlorbenzaldehyd:

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Ein Gemisch aus 25,Og 90-prozentigem (0,18 Mol) 1,3-Di-' aminoguanidin-monohydrochlorid und 19,1 g (0,18 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml eines warmen Gemisches aus 2 Teilen Äthanol und 1 TTeil Wasser wird unter Stickstoff im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 22,6 g (0,16 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd in 60 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt und dann im Eisbad gekühlt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und verworfen. Das Piltrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird durch ein Papierfilter filtriert und dann unter vermindertem Druck zu 21,6 g rohem 1-(4-Chlorbenzylidenamino)-3~ aminoguanidin eingedampft. Dieses Produkt wird unter Erwärmen in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt, worauf man etwa 7 ml konzentrierte Salzsäure zutropft, bis die Lösung gerade sauer reagiert. Nach Zusatz von mehreren Raumteilen Äthyläther scheidet sich das Hydrochlorid ab und wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und im Vakuumofen getrocknet. Man erhält 1-(4-Chlorbenzylidenamino)-3-aminoguanidin-hydrochlorid; P. 239-240° C.

Die kernsubstituierten 1-(Cinnamylideiiamino)-3-aminoguanidine, die ebenfalls als Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, erhält man aus den entsprechenden, kernsubstituierten Zimtaldehyden nach dem folgenden Verfahren:

Eine Suspension von 5,00 g 90-prozentigem (36 Millimol) 1,3-Diaminoguanidin-monohydrochlorid in 75 ml eines Gemisches aus. 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser und 2,10 g (20 Millimol) Natriumcarbonat wird auf Rückfluss temperatur erhitzt, worauf man unter Rühren eine Lösung von 5,33 g (32 Millimol) 4-Chlorzimtaldehyd in 70 ml Äthanol zutropft. Das Gemisch wird 2,0 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt, dann im Eisbad gekühlt und der feste Niederschlag abfiltriert und mit etwa 50-prozentigem wässrigem Äthanol gewaschen. Das Filtrat

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U- 604

wird mit 0,6 1 Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther auf ge schlämmt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, wobei man 2,5 g 3*-Amino«1-(4-chlorcinnamylidenamino)-guanidin (F. 1.60° C) erhält. Das Hydrochlorid und andere Säureadditionssalze erhält man durch Auskristallisierenlassen aus methanolischer oder äthanolischer Salzsäure bzw* aus Methanol oder Äthanol, das die betreffende Säure enthält.

Benzaldehyde und Alkylphenylketone, die die für die allgemeine Formel 1 angegebenen Kernsubstituenten R₁ ^, R₁₂ ojoA R enthalten, sind entweder bekannte Stoffe oder lassen sich leicht nach bekannten Terfahren herstellen. Die kernsubstituierten Zimtaldehyde (bei denen R₁, R₂ und R* die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben) sind ebenfalls entweder bekannte Stoffe oder lassen sich aus den entsprechenden Benzaldehyden durch umsetzung mit Acetaldehyd nach dem Verfahren von öignärella und Mitarbeitern (J. Med. Chem., Band 8, 1965, Seite 326) herstellen. Die Alkylstyrylketone (bei denen die Substituenten R₁, R₂, R₇, R, und R,- die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben) sind entweder bekannte ¥erbindungen oder lassen sich leicht nach bekannten Methoden, z.B. durch Kondensieren eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit einem Methylalkylketon nach dem Terfahren von H. Gilman (Org. Syn., Sammelband I, 1958, Seite 77} herstellen.

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Claims (1)

1. Merck & Co., Inc. 17. November 1972

   14 604

   Patentansprüche

   .!Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Tormel

   N-R_1n η ιυ .

   C = C-C = N^--N-C-N-N =

   ι « ι ι 1 1

   ^R4 ^R5 ^R6 ^R7 '

   sowie Säüreadditionssalze derselben, wobei R- und R--Wasserstoff- oder Halogen.atome, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Acetyl-, Carbamoyl-, Cyan-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Carboniethoxy-* oder Dimethylaininosulfonylreste, R₂ und R^₂ Wasserstoffoder Halogenatome oder Nitrogruppen, R, und R-, Wasserstoff- oder Halogenatome mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste kein Wasserstoffatom ist, R, und R₅ Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste, Rg bis Rq Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und R.JQ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest bedeuten.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeicnnet durch die allgemeine Formel

   V -C = C - C = N -N- N-R. IO N = C- \ R 11 ^R4 ^k5 K R₇ C - N - ig ^R8 2 , I / \ I /
   R₂

   und Säureadditionssalze derselben, worin R₁ und R₁₁ Wasser-

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   stoff- oder Halogenatome,. Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Cyan-, Methylsulfinyl-«, Methylsulfonyl- oder Carbomethoxyreste, R₂ und R₁₂ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitrogruppen, R. und R₁- Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methylgruppen, Rg bis Rq Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und R₁₀ ein Wasserstoff atom, einen Methylrest oder einen Acetylrest bedeuten, mit der Massgabe,, dass die Reste R.,, R₂, R₁₁ und R.J2 in Di--und p-Stellung stehen und mindestens einer dieser Reste kein Wasserstoffatom ist.

   3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₁₁ in p-Stellung stehen, R₂, R₁₀ und R₁₂ Wasserstoff atome, R.. und Rj- Wasserstoff- oder Chloratome oder Methylreste und Rg bis Rq Wasserstoffatome ©der Mexhylreste bedeuten. .

   Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₁₁ Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Methylsulfinyl- oder Trifluormethylreste bedeuten, mindestens einer dieser Reste kein Wasserstoffatom ist, R,, Rj-

   Wasserstoffatome und oder Methylreste bedeuten.

   R« und

   und Rq Wasserstoffatome

   5» Verbindung nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, dass; R₁ und R₁₁ Chloratome bedeuten.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-(4-Chlorcinnamylidenamino)-3-C4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid ist.

   7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   = C-C = N.-N-C-N:-N = C

   1(1 I It

   TD Ώ Ώ Ω. T3 Y)

   ^KA S ^R6 ^Ά7 ^R8 ^R9

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   und von Säureadditionssalzen derselben, worin R^ "bis R-* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Guanidin der allgemeinen Formel

   ^N-^R10
   X-N-C-F-NH₉

   R₇ R₈ »

   in der A einen Rest der Zusammensetzung

   = C - C = N - oder

   t I I

   bedeutet,

   mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

   oder

   umsetzt, worin R₁ bis R^ die Bedeutungen gemäss Anspruch haben, mit der Massgabe, dass nur einer der beiden Reaktionsteilnehmer den Cinnamylrest enthalten darf.

   β. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen miteinander umsetzt, bei denen R^, R_Q und R₁^ Wasserstoffatome bedeuten.

   9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 3 der allgemeinen Formel

   I I I

   ^R4 ^R5 ^R6

   N-C-N ι ι

   ^H7

   -N =

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   dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Guanidin der allgemeinen Formel

   NH

   A-N-G-N-NH₉ ti ^c

   ^R7 ^R8 '-in der A einen Rest der Zusammensetzung

   C r. C - C * K -

   111

   ^R4 ^R5 ^R6 "

   oder

   "bedeutet,

   mit einer Carbonyl verbindung der allgemeinen Formel

   R.

   C = C: - C = 0 oder

   lit

   umsetzt, wobei R-j, R, bis Rq und R... die Bedeutungen gemäss Anspruch 3 haben, mit der Massgabe, dass nur einer der Reaktionsteilnehmer den Cinnamylrest enthalten darJT.

   10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dass man Reaktionsteilnehmer umsetzt, bei denen R., Rr-, R« und

   Wasserstoffatome und

   und Rq Wasserstoffatome oder

   Methylreste bedeuten.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, .dass man Reaktionsteilnehmer umsetzt, bei denen R- und R₁₁ Chloratome bedeuten.

   12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen R-q einen niederen Alkanoylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der R-_Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem niederen aliphatischen Oarbonsäureanhydrid umsetzt.

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   13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch. 1, bei denen R₁₀ einen niederen Alkylrest und R~ und Rq Wassorstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   SCH₅

   mit einem niederen Alkylamin umsetzt.

   14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gewäss Anspruch 1, bei denen R₁Q ein Wasserstoffatom bedeutet und mindestens einer der Reste R^ und Rg ein niederer Alkylrest ist, dadurch gskennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   umsetzt, wobei R. bis R^, Rq und R₁₁ bis R₁-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet und mindestens einer der Reste R^ und Rq ein niederer Alkylrest ist.

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   2266622

   14 604 ' . ·

   15. Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose, dadurch gekennzeichnet., dass es als Wirkstoff innig dispergiert in einem Träger eine Verbindung der allgemeinen Formel

   N-R

   10

   Qr- f ; 12 I H₉

   Ί3

   oder ein Säureadditionssalz derselben enthält, wobei R₁ und R^j₁ Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Acetyl-, Carbamoyl-, Cyan-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Carbomethoxy- oder Dimethylaminosulfonylreste, Rg und R^2 Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitrogruppen, R, und R₁-, Wasserstoff- oder Halogenatome mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste kein Wasserstoffatom ist, R. und R,- Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste, R^ bis Rq Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest bedeuten.,

   16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in Konzentrationen von etwa 5 bis 30 Gewichtsprozent enthält.

   17'. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in Konzentrationen von etwa 0,006 bis 0,025 Gewichtsprozent enthält. .

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