DE3321678A1

DE3321678A1 - Cystaminderivate

Info

Publication number: DE3321678A1
Application number: DE3321678A
Authority: DE
Inventors: Richard Michael Bishops Stortford Hertfordshire Griffin; Malcolm Norman Upminster Essex Palfreyman
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1982-06-16
Filing date: 1983-06-15
Publication date: 1983-12-22
Also published as: GB2122612A; ES8504117A1; SE8303436L; BE897069A; GB8315914D0; DK274683D0; US4568694A; NL8302137A; FR2528833B1; ES523289A0; FR2528833A1; JPS597158A; SE8303436D0; HU190592B; LU84861A1; GB2122612B; ZA834407B; PT76881A; DK274683A; IT1207975B

Description

Ib /ö

Case 959

MAY .< BAKER LIMITED, Dagenham, Essex / England.

Cy^staminderivate
Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Cystaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei. der Förderung des Wachstums von nicht— menschlichen Lebewesen, einschließlich Vögeln.

Als Ergebnis von Forschung und Versuchen wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel

„1

S(CH₂J_nNHCNR¹R

X¹

1 2 [worin n_ 2 oder '3 bedeutet, R und R ,eweils ein Wasserstoff-!

atom bedeuten oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substitu— iert durch eine Hydroxy«·, Amino-, Alkylamino- oder Dialkyl— { aminogruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeuten

und X eini
! bedeutet:

! und X eine Gruppe, aurgewählt aus den Formeln II bis XII

=N-CN II

III

\J W .._ ι Jl U

- 5

=N-COR³	IV
=N-COOR³	V
=N-NH-CONH₂	VI
=_N-S0₂r3	VII
=CH-NO₂	VIII
S=CH-SO₂R³	IX
-C(CN)₂	X
=C(CN)C00R³	XI
=€ (CN)CONH-	XII

3 Ί

(worin R eine Alkyl- oder Aryl gruppe darstellt) oder R oedeutet ein Wasserstoffatorn und R bedeutet eine Alkylgruppe, ! gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl~ amino— oder Dialkylaminogriippe oder bedeutet eine Cycloa3kyl- : oder Arylgruppe und X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schvefel-, atom] und ihre nicht-toxischen Salze nützliche wachstumsfor- '

i dernde Aktivität in Bezug auf nicht-menschliche Lebewesen, ]

einschließlich Vögel, besitzen.

12 3 In den Definitionen von R , R und R in den obigen Formeln enthalten die Alky!gruppen oder Alkylteile vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatom^, Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome und Arylgruppen sind vorzugsweise Phenylgruppen.

; Bevorzugte Klassen von Verbindungen der allgemeinen Formel T.

umfassen solche, worin eine odor mehr der folgenden ßedingun-. gen erfüllt sind:
|_(i) ^_X bedeutet eine Gruppe der Formel II oder insbesondere

3
eine Gruppe der Formel VII (worin R wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise eine Methylgruppe ist); und/oder

(ii) R bedeutet ein Wasser stoff a torn; und/oder (iii) R bedeutet eine Dialkylaminoalkylgruppe, z.B. Dimethylaminoäthyl oder insbesondere eine Alkylgruppe, z.B.

Methyl; und/oder

(iv) η bedeutet 2; und/oder .

(v) die zwei Hälften -S(CH₂)^HCi=X¹JNR¹R² der Verbindung der allgemeinen Formel l"~sind identisch.

Verbindungen der Formel I, welche besonders wichtig sind, umfassen N, N^l-bis-(N"-Cyano-N^M'-dimethylaminoäthylamidino)-cystamin der Formel

NCN

SCH₂CH₂NHCNHCH₂CH₂N(CjI₃ )

A ₂CH₂NHCNHCH₂Ch₂N (C; I₃ ) ₂

NCN

und insbesondere N,iJ^l-bis-(N"-Methyl-N" '-methylsulfonylamddino)-cystamin der Formel |

NSO₂CH₃

SCH₂Ch₂NHCNHCH₃
NSO₂CH₃

Die Buchstaben A und B sind diesen Verbindungen zugeteilt, damit im folgenden Text leichter darauf Bezuc genommen werden kann.

. Bei Tests zeigte die Verbindung B ein besonders gutes Verbalten als Wachstumspromotor bei Küken und insbesondere bei . Ferkeln.

Wenn beispielsweise jungen Hähnchen in Konzentrationen von
5, 10, 25 und 50 mg per kg Futter während 21, 28 oder 56 Tagen die Verbindung B verabreicht wurde, ergab dies deutliche
und anhaltende Verbesserungen bei der Gewichtszunahme und
dem Verhältnis Futter/Zunahme (d.h. das Gewichtsverhältnis
von verbrauchtem Futter/Körpergewichtszunahme) verglichen mit
Kontrolltieren mit gewöhnlichem Futter.

Bei männlichen und weiblichen Schweinen stieg das Gewicht von
20 kg Anfangsgewicht auf mindestens 64 kg Endgewicht, wenn
sie die Verbindung B in einer Rate von 25 mg pro kg Futter
erhielten, wurden wesentliche und bedeutende Verbesserunqen
in der durchschnittlichen täglichen Gewichtszunahme und
Futter/Zunahme erzielt verglichen mit Kontrolltieren mit gewöhnlichem Futter und die Zeit, welche zur Erreichung eines
Gewichts von 64 kg nötig war wurde reduziert, wie aus der

folgenden Tabelle hervorgeht.

""" ___»--__-__>-_, , Futter enthaltend Gewöhnliches.

Verbindung B zu Futter : 25 mg/kg !

Durchschnittliche tägli- \

ehe Gewichtszunahme j

(kg. Körpergewicht) 0,97 0,83

Verhältnis ■

Futter/Zunahme 2,08 2,43 !

Durchschnittliche Zeit I

zur Erzielung von ί

64 kg Körpergewicht (Tage) 48,2 54,5 !

Weiterhin wurde kein Auftreter von irgendwelchen krankhaften
Wirkungen bei jungen entwöhnten Schweinen beliebigen Geschlechts gefunden, welche während 28 Tagen mit Nahrung, enthaltend Ver-, bindung B, in Raten bis zu 250 mg pro kg Futter gefüttert
wurden, d.h. außergewöhnliche Dosierungen bis zu dem zehnfachen der üblichen praktischen Dosisspiegel.

(worin ti wie vorstehend definiert ist) und einer Verbindung der allgemeinen Formel

In gleicher Weise blieben Küken, welchen die Verbindung B in den riesigen oralen Dosierungen von 2,5 g je kg Körpergewicht verabreicht wurde und die während 14 Tagen beobachtet wurden, blieben normal und es traten keine Todesfälle auf.

Bei Ratten, welche 14-tägige orale Dosen erhielten, wurde die Verbindung B in täglichen Dosierungen bis zu 400 mg/kg Tierkörpergewicht gut vertragen und sie wurden einigermaßen gut vertragen bei täglichen Dosierungen von 800 oder 1600 mg/kg Tierkörpergewicht·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden. Unter dem Ausdruck "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, werden Methoden verstanden, welche bisher verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben wurden.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbin- j düngen der allgemeinen Formel I, worin X eine Gruppe bedeu- j tet, ausgewählt aus den Formeln II bis XII und n, R , R und j R³ wie vorstehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion zwischen einer Verbindung der alicemeinen Formel

S(CH.)NH

' ^Δ - XIII

\=x

R²RV

12 2 !

worin R und R wie vorstehend definiert sind, X eine Gruppe ;

ausgewählt aun.den Formeln II bis XII, wie vorstehend defi- ■ niert, bedeutet und R eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Hethylgruppe, bedeutet.

. ■ ι

Vcrzugsv/eise wird die Reaktion in einem inerten organischen '■ Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol mit 1 bis 4 ι Kohlenstoffatomen (z.B. Äthanol), Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton zwischen 0 und 200⁰C, vorzugweise zwischen 40 und 100°C durchgeführt..

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden

1 ■ die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauer—

' " " 12 i

stoff- oder Schwef elatom bedeui et un i ri, R und R wie vor- ! stehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion einer Ver— . bindung der Formel XIII (worin ri wie vorstehend definiert ist): mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ;

R²NCX³ XV

3 2

worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R j

wie vorstehend definiert ist. ^:

Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten organischen '■_ Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei oder nahe Raumtemperatur' durchgeführt. j

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden, beispielsweise durch Reaktion zwischen Verbindungen der
allgemeinen Formeln XVI und XVII:

HNR¹R² XVII !

(worin R , R , R und X wie vorstehend definiert sind), vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B« einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatür des Reaktionc-

• * V tf

- 10 -

gemisches.

Alternativ wird, wenn X eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, die Verbindung der Formel XVII, vorzugsweise mit einem SuIfoxid der allgemeinen Formel

R^SO

CHNO₂ XVIII

4
worin R wie vorstehend definiert ist, zur Reaktion gebracht.

Die Verbindungen der Formeln XIII, XV, XVI, XVII und XVIII können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

Die nicht-toxischen Salze der Cystaminderivate gemäß der Erfirv-l dung sind vorzugsweise nicht-toxische Saureadditionssalze, je- ; doch können auch andere Salze gewisser Verbindungen der allge- ' meinen Formel I gebildet werden, wie dies für den Fachmann er-i sichtlich ist und der Ausdruck "Salze" in der vorliegenden Be- ; Schreibung umfaßt auch die Chelate von Metallen·

Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Saureadditionssalze", wie er hier verwendet wird, sind Saureadditionssalze gemeint, deren Anionen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, wenn sie in normalen Dosierungen verwendet werden, so ' daß die günstigen Veterinäreigenschaften der Stammverbindungen, der allgemeinen Formel I durch Nebenwirkungen, welche solchen ; Anionen zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden. Ahn- ; liehe Überlegungen gelten für die anderen nicht-toxischen { Salze. . :

. Die Saureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen For- :

■ ' i

mel I sind sowohl als solche als aktive Verbindungen nützlich ^:

als auch zum Zwecke der Reinigung der Stammverbindungen der '. Formel I, beispielsweise durch Am/endung von Löslichkeitsdifferenzen zwischen den Salzen und den Stammverbindungen nach für den Fachmann wohlbekannten Techniken. Die Stammver- Ί

Bindungen der Formel I können aus ihren Säureadditionssalzen '

durch bekannte Methoden regeneriert werden, beispielsweise ! durch Behandlung mit einem Alkali, z.B. wäßriger Natriumbi-

carbonatlösung oder wäßriger Ammoniaklösung. J

I !Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen ' Formel I zur Verwendung bei der Wachstumsförderung können aus- j gewählt werden aus Salzen, die von anorganischen Säuren stammen, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobremide, Phosphate, Sulfate ^: und Nitrate und von organischen Säuren, beispielsweise Oxalate,! Lactate, Tartrate, Acetate, Salycilate, Citrate, Propionate, ■ Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen -bis-ß-hydroxynaphthoa~ ■ te, Gentisate und Di-p_-toluoyltartrate. ί

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können ι die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze nach i bekannten Methoden überführt wurden, beispielsweise können di■; ■ Säureadditionssalze hergestellt werden durch Reaktion mit der . geeigneten Säure in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, i beispielsweise Äthanol und anschließend - falls notwendig - j durch Eindampfen eines Teils oder des gesamten Losungsmittels ] und Sammeln des festen Salzes. J

Es sei eritfähnt, daß wenn hier auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I Bezug genommen wird, damit ebenfalls - wenn | dies der Kontext erlaubt - die Salze der Verbindungen der all-! gemeinen Formel I gemeint sein sollen. _:

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der /erbin- ; düngen der allgemeinen Formel I und die Bezugsbeispiel ; erläu- !

tern die Herstellung der Zv/ischenverbindungen. I

Beispiel I I

S5=s;sss ====== I

Verbindung A

Eine gerührte Lösung von 8,9 σ Cystamindihydrochlorid in einem. , Gemisch von Eis und V/asser (30 g) wurde mit 80 ml (IN) wäßri-
[ ger Natriumhydroxidlösung trop<enweise während 30 Minuten behandelt. Die entstandene Mischung wurde unter Vakuum auf einem; Masserbad._bei_jl5^C .eingedampft und der_jRückstand_ wurde dann !

während 2 Stur den einem Hochvakuum unterworfen. Der Rückstand wurde dann mi-t 60 ml Isopropanol behandelt und das unlösliche Natriumchloric. wurde abfiltriert und mit 4 χ 10 ml Isopropanolj gewaschen. Die vereinigten Fitrat- und Waschwässer wurden ein-| gedampft. Der entstandene Cystaminrückstand wurde in 30 ml i Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 13,68 g N-Cyano- i N·-(2-dimethylaminoäthylJ-S-methylisothioharnstoff (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in 50 ml Acetonitril behandelt und die entstandene Lösung wurde während 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und der entstandene Feststoff wurde gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 9,0 g NjN^bis-C^-Cyano-N^^dimethyiaminoathylamidinoy-cystamin,

F. = 137-139°C.

Elementaranalyse: Gefunden : C 44,8 H 7,6 N 32,9 S 15,0%j

C₁₆H₃₂N₁₀S₂ Berechnet: C 44,8 H 7,5 N 32,7 S 14,9%J

Bei§Eiel₌2

Verbindung B

22,5 g Cystamändihydrochlorid wurden in 200 ml (IN) wäßriger j Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung zur Trockne einge-i dampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Isopropanol verrieben, filtriert und eingedampft und ergab 14,5 g Cystamin in Form eines Öls. Dieses Öl wurde in 300 ml Acetonitril gelöst und mit 3 4,3 g N-Methyl-N¹-methylsulfonyl-S^methy!isothioharnstoff (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben) behandelt und die Lösung wurde 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand wurde t ι aus Acetonitril kristallisiert und ergab 20,8 g N,N'-bis-(N"- | Methyl-N"'-methylsulfonylamidino)-cystamin, F.= 141-143°C. ■_■ Elementaranalyse: Gefunden : C 28,7 H 6,0 N 20,3 S 30,.5%"

Berechnet: C 28,6 H 5,7 N 20,0 S 30,5%i

.. I Bezuqsbeispiel 1 I

KLne gerührte Lösung von 30 g N-Cyano-bis-(methylthio)-metha η in· in in 150 ml v/armem Äthanol wurde tropf enweise mit 24 ml 2-Dimethylaminoäthylamin während 1 Stunde behandelt und das Kühren während eines weiteren Zeitraums von 3, Stunden fortgesetzt. Der entstandene weiße Miederschlag wurde aus Äthanol ι

umkristallisiert und ergab 13,4 g N-Cyano-N/-^-dimethylamine)-¹ äthyl)-j3-methylisothioharnstoff vom F. «= 94-95°C.

Bezugsbeispiel 2 ;

Ein Gemisch von 188 g N-Methylsulfonyl-bis-(methylthio)-meth- ^! animin und 760 ml Äthanol wurde gerührt und auf 53°C erwärmt und die entstandene Lösung wurde tropfenweise bei 45°C mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol (33% Gew/Gew 115 ml) wäh-j rend 2 Stunden behandelt· Die- Lesung wurde dann bei Raumtempe-' ratur 7 Stunden lang gerührt unc über Nacht stehengelassen. > Die Lösung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt ;

und aus kaltem Äthanol kristallisiert und ergab 162 g N-Methyl-H-^raethylsulfonyl-S-methylisothioharnstoff, F. = 88-91°C. ^; j

Gemäß einem weiteren ferkmal der vorliegenden Erfindung wird ' eine Methode zur Verbesserung der Wachstumsrate und/oder djes Futterumwandlungsverh'iltnisses von nicht-mentschlichen Lebewesen, insbesondere Haustieren und Vögeln, beispielsweise ; Schweinen, Rindvieh, z.B.Kälbern und Geflügel, beispielsweise \ Küken und Truthahn, geschaffen durch Verabreichung einer oder ; mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I. Eine solche j Verbesserung in der Wachstumsrate der Tiere bedeutet, daß sie ι das gewünschte Gewicht, beispielsweise zum Verkauf, in einem j kürzeren Zeitraum erreichen als es üblicherweise notwendig ist oder sie erreichen ein höheres Gewicht während eines gleichen j Zeitraums. Es wurde auch gefunden, daß die Verabreichung von , einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I an ; die Tiere deren Futterumwandlungsverhältnis verbessert, d«h. : Tiere, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen ι Formel I erhalten, verbrauchen weniger Futter, um ein bestimm-; tes Gewicht zu erreichen als ähnliche Tiere, die keine Verbin-i

dung der allgemeinen Formel I erhalten. Bei Verabreichung an j Geflügel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch · bei der Förderung ihrer Eierproduktion von Nutzen. Die Ver- J bindungen der allgemeinen Formel I werden normalerweise zusam-. men mit einer ausgewogenen Diät oder Nahrung verabreicht. '·

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen geschaffen, welche :;ur Verabreichung an

332 W/8

- 14 -

nicht-menschliche Lebewesen geeignet sind, einschließlich Konzentrate zum Zusatz zu ih -em Futter oder Trinkwasser, umfassend wenigstens e Lne V -rbindung der allgemeinen Formel I in Verbindung mit einem physiologisch unschädlichen Träger. Unter dem Ausdruck "physiologisch unschädlicher Träger", wie er hier verwendet wird, ist ein Träger gemeint, der dem Tier nicht schadet. Der Träger kann fest, halbfest oder eine Flüssigkeit sein. Solche Zusammensetzungen werden zweckmäßig hergestellt, indem der aktive Bestandteil durch den Träger hindurch innig dispergiert wird, falls notwendig, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, worin die aktive Substanz nur wenig löslich ist, 2'..B. Wasser, unter Verwendung eines Emulgier-, Dispergier—, Suspendier- oder Netzmittels.

Bevorzugte Zusammem etzungen r Lnd feste oder halbfeste Stoffe,J worin der Träger wer igstens te·ilweise durch einen Futterstoff ; geschaffen wird, d.h. eine organische oder nineralische Sub- j stanz, welche an das Tier verfüttert werder soll. Das heißt, j der aktive Bestandteil kann in einen festen oder halbfesten j Futterstoff einverleibt werden. Demnach ist ein weiterer As— j pekt der Erfindung ein Futter, das in einer wirksamen Menge j

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I umfaßt. Die Einverleibung des aktiven Bestandteils in das Futter kann durch jede übliche Methode, wie Rühren, Trommelschleudern oder Vermählen, bewirkt werden. Zusammensetzungen variierender Konzentrationen können hergestellt werden, indem das Verhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil geändert wird. Der aktive Bestandteil kann auch in da;; Futter in Form eines Pulverkonzentrats einverleibt werden, das aktiven Bestandteil und einen festen, . physiologisch unschädlichen Träger, z.B. Weizenfuttermehl, Talk, Kaolin oder Kalk oder eine Diatomeenerde, wie Kieselgur oder ein Gemisch davon enthält und solche Zusammensetzungen liegen ebenfalls im iereich der Erfindung. Diese ί . Zusammensetzungen können auch Mit el enthalten, um die Adhäsion : des aktiven E'estandteils an den Träger zu fördern, beispiels- ; weise Sojaöl. Zu dem akt .ven Bestandteil oder diesen enthal- ! tendon Pulvern können vor dem Vermischen mit dem Futter eine · I oclor mehrere physiologisch unschädliche Netz— und/oder Dis— pergäermittel gegeben ..werden, beis.pi.el_sweise_^a^_K.ond^nsa.t.ionsr

3 3 2 1 G 7 8

produkt von ß-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd, Nafcriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylen-(20)-Sorbitan--monooleat. Alternativ kann - wenn ein Netz-, Suspendier-, EnuLgier- oder Dispergiermittel zu dem aktiven Bestandteil oder Pulver zugesetzt wird die so erhaltene. Zusammensetzung mit Wasser gerrischt werden, um stabile Dispersionen, geeignet für den Zusatz zu Futterstoffen zu schaffen·

Zusammensetzungen, geeignet zum Zusatz zu Futterstoffen,, wel- : ehe die aktive Substanz in Verbindung mit einem Netz-, Suspen~ dier-, Dispergier- oder Emulgiermittel mit oder ohne physiologisch unschädlichen Träger umfassen, liegen ebenfalls in dem Bereich der Erfindung·

Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen des aktiven Bestandteils in Trinkwasser sein und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten hergestellt werden, welche zu dem War— ser zugesetzt werden können oder mit Wasser selbst—emulgierend. sind» Solche Konzentrate umfassen den aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Emulgiermittel mit oder ohne einen physiologisch unschädlichen Träger oder in Verbindung mit einem wasserlöslichen, physiologisch unschädlichen Träger und liegen ebenfalls im Bereich der Erfindung«

Beispiele für solche Konzentrate sind:

1} Mischungen des aktiven Bestandteils mit einem Netz- oder Dispergiermittel;

2) Pulver, umfassend den aktiven Bestandteil, einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz-, Suspendier- odei Idspergiermittel;

3) stabile Dispersionen, erhalten durch Vermischen der Konzentrate der Typen 1) oder 2) mit Wasser und

4) Mischungen des aktiven Bestandteils mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen' Träger, z.B. Sucrose oder Glucose.

Es ist auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfin-

dung oral in Form von Körnchen, Pellets, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, welche den aktiven Bestandteil in Verbindung mit geeigneten, physiologisch unschädlichen Trägern und Hilfsmitteln umfassen, zu verabreichen· Eine derartige Verabreichung ist jedoch im allgemeinen weniger zweckmäßig und daher sind solche Zusammensetzungen nicht bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls auch ein oder mehrere prophylaktische oder therapeutische Mittel enthalten, beispielsweise antibakterielle Mittel, Antibiotika, Anthelmintika, Mittel gegen Saugwürmer oder Leberegel und Coccidiostatika sowie Nährzusätze, wie Vitamine und Mineralsalze. Geeignete prophylaktische und therapeutische Mittel und Nährzusätze sind dem Fachmann gut bekannt und können ge- j wünschtenfalls ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß sie mit der Verbind ing oder den Verbindungen der allgemeinen Formel I und mit den anderen Komponenten der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, worin sie verwendet werden sollen, verträglich sind,,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden den Tieren in! einer solchen Rate verabreicht, wie sie durch den Bauer, den ι Veterinär oder der anderen 1· achperson entschieden werden, v/o- j bei die Gattung, das Alter, die Größe, das Geschlecht und der Zustand der Tiere in Betracht gezogen werden; im allgemeinen in einer solchen Rate, daß beispielsweise zwischen 5 und 50 mg pro kg verbrauchtes Futter betragen. Wie oben erwähnt, können die Verbindungen über das Trinkwasser oder feste oder halbfeste Futter verabreicht werden.

Es sei erwähnt, daß falls Konzentrate in Form von Pellets oder Körnchen als Mittel zur Verabreichung der aktiven Verbindungen! der allgemeinen Formel I verabreicht werden, das Mengenver- j hältnis von aktiver Verbindung, welche in den Pellets oder i j Körnchen selbst vorhanden ist. wesentlich höher ist als die '. oben erwähnten Mengenverhältnisse geeignet in Futterstoffen und daß die Konzentrat'; durch ein Futter verteilt werden, so ^; daß sich als Mittelwert über die Gesamtheit des Futters, j eine Menge von 5 bis 50 mg aktive Verbindung pro kg Futter er-| gibt. - -· :—: !

Das folgende Zusammensetzungsbeispiel erläutert Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel 1
10, 5 g N,N_- ^l-Bis-(N"-methyl~N_i« "-mehhylsulfonylamidino)-cystamiri wurde zu einem Gemisch von 42 g W<;izenfuttermehl, 2,6 ml rohem Sojaöl und 0,0013 ml Embanox 2 (butyliertes Hydroxyanisol) j gegeben und innig gemischt, dann wurde mit 997 g Weizenfutter-j mehl verdünnt und es ergab sich eine Vormischung, welche
1 Gew.-% aktive Verbindung enthielt. Die Vormischung wurde
in ein Futter einverleibt und ergab eine Endkonzentration
von 0,0005 bis 0,005 Gew.-% aktive Verbindung.

Claims

Br. F. Zumstein sen. - Dr: E.'Assrnarin - br! Rrkoenigsberger Dipl.-Ing. F=. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

Z "U GE L. ASS'ENE "VERTRETER BEIM EUROP AISCH Γ Ν PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

Case 959

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex / England

SSSS.SS SSSSSS SiSS SSSSm SSS

Cy_staminderivate ·

Patentar Sprüche . j

Iv Derivat des Cystamins, dadurch gekennzeichnet, daß es der

¹— ^; i '

allgemeinen Formel _;

x¹ :

S(QI₀) NH C NR¹R² ^T

12 η
1 2
S(CH₀) 1.ΊΙ C NR R

²ⁿ ϊ

entspricht, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 bedeutet, R

2
und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, ge- : gebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest oder einen Cycloalkyl- oder Arylrest be-, deuten und X bedeutet einen Rest, ausgewählt unter den folgenden Formeln II bis XII: =N-CN .17'

"N-COR³ .IV "N--C00R ,V "N-NIl-CONH₂ 'Vl. "N-SO₂R VII "CH-NO₂ VIII "CH-SO₂R IX) "C(CH)₀
3
^C(CN)COOR X
Xl' "C(CN)CONiI, XIl

332ΊΗ78

3 1

worin R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet oder R bedeutet

2 i

ein Wasserstoffatom, it bedeutet einen- Alkylrest, gegebenen- j

falls substituiert durch einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- I oder Dialkylöminorest oder einen Cycloalkyl- oder Arylrest |

ι i

und X bedeuiet ein Sauerstoff- odor Schwefelatom und seine j

nicht-toxischen Salze.
2. Verfahre ι zur Herstellung eines Derivats des Cystamins gemäß Anspruc η 1, in dessen Formel X einen Rest, ausgewählt

12 3 unter den Poi -nein II bis XII bedeutet und n, R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verl indung der allgemeinen Formel

S(CH₀) NH₀
I / η /

S(CIlJ-KH_n

worin η wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbin— j

dung der allgemeinen Formel J

4 ■

^RS\ 2 xrv

0 1 ^{C = X}

R²R¹N '

12 2 !

worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, X einen ■ Rest, ausgewählt unter den Formeln II bis XII gemäß Anspruch 1

4 '

bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen· bedeutet, zur Reaktion bringt und das Produkt isoliert und es j gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt. .
3. Verfahren zur Herstellung eines Derivats des Cystamins !

1
gemäß Anspruch 1, in dessen Formel X ein Sauerstoff- oder ;

1 2 '^!

Schwefelatom bedeutet und n, R und R wie in Anspruch 1 de- j. finiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung; der allgemeinen Formel

S(CH₂)_nKll₂

3321G78

worin η wie in.Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ;

R²NCX³ XV

worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R wie in Anspruch 1 definiert ist, zur Reaktion bringt, daß j man das erhaltene Produkt dann isoliert und es gegebenenfalls \

in ein nicht-toxisches Salz überführt.
4» Zusammensetzung zur Verabreichung an Tiere, um die wuchs-, geschwindigkeit und/oder Jen Umwandlungswert der Nahrung zu . verbessern, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein ■ Derivat des Cystamins gemäß Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz dieses Derivats in Verbindung mit einem physiolo- j gisch inerten Hilfsmittel umfaßt. ' '
5„ Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie fest oder halbfest ist un<1 daß da:; Hilf smittel wenigstens zum Teil durch das Nährmaterial gel; efert wird,
6» Zusammensetzung sum Zusatz zum Futter für Tiere, dacurcn gekennzeichnet, daß sie ein Derivat' des Cystamins gemäß \n- _ι spruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz dieses Derivats ν η- j faßt in Verbindung mit einem Netz-, ^ispergier- oder Emulgiermittel oder mit einem Suspendiermittel mit oder ohne physio- ; logisch inertes Hilfsmittel. j
7. Konzentrat zum Zusatz zum Trinkwasser für Tiere, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Derivat des Cystamins gemäß Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz dieses Derivats enthält, in Verbindung mit einem Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder einem Suspendiermittel mit oder ohne physiologisch inertes Hilfsmittel oder in Verbindung mit einem wasserlöslichen physiologisch inerten IiIfsmittel.