DE2801412A1

DE2801412A1 - 1,4-dioxo- und 4-oxo-chinoxalin-2- carboxaldehyd-sulfonylhydrazone und bestimmte derivate hiervon

Info

Publication number: DE2801412A1
Application number: DE19782801412
Authority: DE
Inventors: Jun Berkeley Wendell Cue
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-01-18
Filing date: 1978-01-13
Publication date: 1978-07-20
Also published as: FR2377388A1; DK140758C; DK140758B; JPS5951947B2; FR2377388B1; JPS5390278A; NL7800533A; GB1561624A; US4100284A; DK24378A; IT1092747B; IE46711B1; LU78874A1; IE780096L; IT7819332A0; BE862927A

Description

1,4-Dioxo- und A-Oxo-chinoxalin^-carboxaldehydsulfonylhydrazone und bestimmte Derivate hiervon

Die Erfindung betrifft bestimmte neue Sulfonylhydrazone von 1 ,^-Dioxo-chinoxalin^-carboxaldehyd, 4—Oxo-chinoxalin-£-carboxaldehyd, bestimmte Derivate hiervon sowie deren Verwendung als antibakterielle Mittel und zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterausnutzung bei Tieren.

Schiffsche Basen, die von 2-Formylchinoxalin-i ,4—dioxiden und carbonylhaltigen Hydrazinderivaten abstammen, sind an sich bekannte Verbindungen, wobei einige hiervon als anti-

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bakterielle Mittel brauchbar sind und als das Wachstum fördernde Mittel bei Tieren wertvoll sind. In der US-PS 3 371 090 sind Schiff'sehe Basen der folgenden Formel beschrieben:

worin R^ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R, eine der folgenden Gruppen ist: NHGSNH₂, NHG(NH)NH₂, NHR₄, NHGOOR₅, NHGOR₆, OR₇,

-N 0 und _n N-CK₀CH₉OH

worin R^ ein niederer Alkyl-

rest, ein Benzylrest oder ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen ist, R₁- ein niederer Alkylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Rg ein niederer Alkylrest oder der Phenylrest ist, und Rr₇ ein niederer Alkylrest ist. Methoden zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterwirksamkeit bei Tieren und von Tierfutterzusammensetzungen unter Verwendung dieser Verbindungen sind in der US-BS 3 433 871 beschrieben.

Arylsulfonylhydrazone von Formylpyridin-N-oxiden, 2-Formylchinolin-N-oxid-phenylsulfonylhydrazon und die entsprechende I-Formylisochinolinverbindung wurden in neuerer Zeit von

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Sartorelli et al., J.Med.Chem., 1£ (1976) S. 830 beschrieben. Es wurde gefunden, daß 2-iOrmylpyridin-li-oxid-arylsulfoiiylhydrazone tumorhemmende Eigenschaften besitzen. Jedoch ergab der Ersatz des lyridinrings durch Benzol, Ohinolin oder Isochinolin einen Aktivitätsverlust, und die Verschiebung der Formylsulfonylhydrazonseitenkette von der 2-Stellung zu der 5- oder 4—Stellung des lyridin-lT-oxids ergab ebenfalls inaktive Verbindungen. Der Ersatz des SCU durch G=O ergab einen vollständigen Verlust der Aktivität.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Sulfonylhydrazone von ij^Dioxo-chinoxalin^-carboxaldehyd, 4—Oxo-chinoxalin-2-carboxaldehyd und bestimmten Derivaten hiervon mit der allgemeinen Formel (I):

C=NNHSO₂R

(D

worin bedeuten:

A a N oder B" -» 0

E = Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl oder Phenyl substituiert

mit F, CH₃ oder CH₃O;

E =» Wasserstoff;

Br =x wasserstoff;

E^ =* Wasserstoff;

E = Wasserstoff.

Besonders bevorzugte Substituenten als Eest E sind der 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, ^lluorphenyl-, Phenyl- und Methylrest·

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Weiterhin "betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futter ausnutzung "bei Tieren, wobei dieses das Füttern der Tiere mit einer das Wachstum fördernden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt.

Weiter betrifft die Erfindung eine Tierfutterzusammensetzung, welche ein ernährungsmäßig ausgeglichenes Futter, das von etwa 5 g bis etwa 200 g pro Tonne des Futters an einer Verbindung der Formel (I) enthält, umfaßt.

Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.

Die wertvollen, erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Kondensation des geeigneten SuIfonylhydrazids der Formel

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,

mit dem geeigneten 1,4-Dioxo- oder 4-Oxo-chinoxalin der Formel (II):

— (ID

1 2 <5 4·

worin A, R , R , B/ und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,

hergestellt. Annähernd äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer werden in einem geeigneten, bei der Reaktion inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels miteinander umgesetzt, wobei Temperaturen von etwa 25°C bis 100⁰G besonders bevorzugt sind. Geeignete Lösungsmittel sind solche,

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welche zur Auflösung der Reaktionsteilnehmer dienen und mit keinem der Ausgangsmaterialien oder dem Endprodukt in nachteiliger Weise in Wechselwirkung treten. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Essigsäure, Äthyläther und niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen. Methanol ist besonders bevorzugt.

Der Zeitbedarf für die Reaktion variiert in Abhängigkeit von !Faktoren wie der Reaktionsfähigkeit der besonderen, verwendeten Reaktionsteilnehmer, der Konzentration der Reaktionsteilnehmer, dem Reaktionslösungsmittel und der Reaktionstemperatur. Wie dem Fachmann an sich bekannt, läuft die Reaktion bei höheren Temperaturen rascher ab und es sind relativ kurze Reaktionszeiten erforderlich, um einen praktischen Abschluß zu erreichen. Bei niedrigeren Temperaturen läuft die Reaktion dagegen langsamer ab, so daß längere Reaktionszeiten zur Erzielung einer guten Ausbeute an gewünschtem Produkt erforderlich sind. Für gewöhnlich werden'"jedoch bei Reaktionszeiten von etwa 1 Stunde bis 4- Stunden zufriedenstellende Ergebnisse erhalten.

Die üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch ausgefällten Erodukte werden durch geeignete Mittel gesammelt, z.B. durch nitration, sowie getrocknet. In den Fällen, in denen das Produkt nicht ausfällt, kann das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt werden oder das Produkt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels wie beispielsweise Hexan, Heptan oder Benzol ausgefällt werden. Gegebenenfalls können die Produkte weiter durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Äthanol oder wässrigem ITjN-Dimethylformamid gereinigt werden.

Eine alternative Methode zur Herstellung der wertvollen Sulfonylhydrazone der Formel (I) umfaßt die Umsetzung eines Zwischenprodukthydrazons der Formel (III):

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— (Ill)

worin A, ΈΓ , R , R* und R die zuvor angegebenen Bedeutungen "besitzen, mit einem Sulfonylchlorid, ESO₂Ol, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, oder dem entsprechenden SuIf onylbromid. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, das als Säureakzeptor dient, d.h. mit dem bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff kombiniert, wobei ein Säureadditionssalz gebildet wird, das oft in dem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsgemisch durch Ausfällen entfernt wird. Beispiele von geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmitteln für diese Reaktion sind Äther wie z.B. Äthyläther, Isopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Tetrahydrofuran, sowie Benzol, Toluol und Acetonitril. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel sind Äthyläther und Tetrahydrofuran. Das aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit bevorzugte, tertiäre Amin ist Triäthylamin. Obwohl die Reaktion in einem breiten Temperaturbereich mit zufriedenstellenden Ergebnissen durchgeführt werden kann, sind Temperaturen von etwa 10°0 bis 70⁰O bevorzugt. Für gewöhnlich ist die Reaktion in einer Stunde oder weniger im wesentlichen abgeschlossen. Das EDodukt der Formel (I) wird nach Standardmethoden isoliert, z.B. durch Filtrieren zur Entfernung von ausgefälltem Salz und Eindampfen des Filtrates. Das zurückbleibende Produkt kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, z.B. mittels der zuvor beschriebenen TJmkristallisation.

Die Zwischenprodukthydrazone der Formel (III) werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel (II) und Hydrazin oder Hydrazinhydrat nach auf dem Fachgebiet zur Herstellung von

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Hydrazonen an sich, bekannten Methoden hergestellt, siehe z.B. Schonberg et al., J. Am. Chem. Soc, 21 (1957) S. 6020.

Eine weitere Methode zur Herstellung der wertvollen SuIfonylhydrazone der Formel (I) umfaßt die Umsetzung eines Acetals oder Ketals der Formel (IV):

(IV)

Ί 2 -5 4·
.worin A, R , R , R^ und R die zuvor angegebenen Bedeutungen

besitzen und R^ ein Alkylrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen ist,

mit wenigstens einer äquimolaren Menge eines SuIf onylhydrazids der Formel RSO₂MINH₂, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 3O⁰G bis 200⁰G für bis zu 24- Stunden und in Anwesenheit wenigstens einer katalytischen Menge einer starken Säure durchgeführt. Eine ähnliche Arbeitsweise wurde in der US-ES 3 4-93 572 zur Herstellung der Schiff'sehen Basen angewandt, die aus 2-Formylchinoxalin-1,4—dioxiden und den zuvor beim Stand der Technik angegebenen, carbonylhaltigen Hydrazinderivate abstammen.

Bevorzugte Lösungsmittel für die letztgenannte Methode zur Herstellung der Verbindung (I) umfassen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie alkoholische Lösungsmittel wie Methanol und Äthanol, ferner Athylaeetat. Der hier verwendete Ausdruck "starke Säure" umfaßt beliebige Säuren, welche eine Erotonierung des Acetals oder Ketals der Formel (IV) mit der Fähigkeit, seine Rückumwandlung zu dem freien Aldehyd oder Keton herbeizuführen, erlauben. Beispiele solcher

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starken Säuren sind Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure· Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Acetale oder Ketale der Formel (IV) können in einfädler Weise aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen der Formel (Ιΐ) nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (IV), worin R und R jeweils ein Wasserstoff atom sind und A = N -> 0 bedeutet, aus dem entsprechenden Benzofuroxan und einem Pyruvaldehydalkylacetal, vorzugsweise dem Methylacetal, nach der Arbeitsweise der GB-PS 1 215 815 hergestellt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfonylhydrazide (die ebenfalls als Sulfonylhydrazine oder Sulfonhydrazide bekannt sind) sind entweder im Handel erhältlich, oder sie können in einfacher Weise aus den entsprechenden Sulfonylhalogeniden, z.B. den im Handel erhältlichen Sulfonylchloriden, und Hydrazinhydrat nach der in Organic Syntheses, 40, (1960) S. 93 zur Herstellung von p-Toluolsulfonylhydrazid beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien in Form der 1,4-Dioxochinoxalin-2-carbo"xaldehyde der Formel (II), in denen A = N-^¹O ist und Ir und R jeweils Wasser st off atome sind und Έ? und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, werden durch Umsetzung des entsprechenden Benzofuroxans mit einem Dialkylacetal von Pyruvaldehyd und vorzugsweise mit Pyruvaldehyddimethylacetal in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Acetonitril in Anwesenheit einer Base wie Pyrrolidin und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Acetals entsprechend der Arbeitsweise der GB-PS 1 215 815 hergestellt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete ^Oxo-chinoxalin^-carboxaldehyd der Formel (II), worin A = N bedeutet, wird aus dem entsprechenden 2-Bydroxymethyl-1,4-dioxo-chinoxalin durch Erhitzen hiervon in Anwesenheit einer starken Säure wie konzen-

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trierter Chlorwasserstoff säure, konzentrierter Schwef el^S oder konzentrierter Phosphorsäure hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 125°C und vorzugsweise von etwa 7O⁰O bis 110⁰O während Zeiten von etwa 15 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt. Selbstverständlich variiert die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Temperatur entsprechend den wohlbekannten, thermodynamisehen Gesetzen, d.h. es sind kürzere Zeiten bei höheren Temperaturen sowie längere Zeiten bei niedrigeren Temperaturen erforderlich. Das gewünschte 4—Gxo-chinoxalin fällt aus dem' gekühlten Reaktionsgemisch aus und wird isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Standard-Arbeitsweisen gereinigt. Das erforderliche 2-Hydroxymethyl-1,4--dioxo-chinoxalin wird aus dem entsprechenden 2-0arboxaldehyd durch Reduktion mit einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder alternativ durch Behandlung mit einem Tri-(niedrigem)-alkylphosphit hergestellt. Unter dem Ausdruck Tri-(niedrigem)-alkylphosphit ist ein Trialkylphosphit zu verstehen, das 1 bis 4- Kohlenstoff atome in jeder der Alkylgruppen besitzt. Trimethylphosphit wird aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Die Reaktion wird mit annähernd äquimolaren Mengen des entsprechenden 1,4-Dioxochinoxalin-2-carboxaldehyds und Tri-(niedrigem)-alkylphosphit in Anwesenheit eines gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittels wie einem der niedrigeren Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Eropanol oder Isopropanol, oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 50°0 bis 160⁰C für Zeiten von einigen Minuten bis zu wenigen Stunden erhitzt. Pur gewöhnlich ist die Reaktion, wenn sie bei der Rückflußtemperatur von 1-B?opanol durchgeführt wird, in etwa 0,5 Stunden im wesentlichen abgeschlossen. Beim Abkühlen fällt das Produkt aus und wird nach Standardmethoden isoliert.

Die wertvollen, erfindungsgemäßen Produkte sind bei einer Behandlung einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen bemerkenswert wirksam. Sie sind daher als industrielle Anti-

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mikrobenmittel, z.B. bei der Behandlung von Wasser, zur Eontrolle von Schlämmen, zur Eonservierung von Anstrichmitteln und zur Konservierung von Holz wie auch für Zwecke des örtlichen Auftrags als Desinfektionsmittel geeignet.

die Verwendung in vitro, z.B. für einen örtlichen Auftrag, ist es oftmals vorteilhaft, das ausgewählte Produkt mit einem nicht-toxischen Träger wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer aufweichenden Creme. In gleicher Weise können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen, nicht-toxischen, inerten Medien, d.h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Inhaltsstoff besitzen, aufgelöst oder dispergiert werden. I¹Ur solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, _r Konzentrationen an aktiven Inhaltsstoffen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, anzuwenden.

Weiterhin zeigen zahlreiche der hier beschriebenen Verbindungen ein breites Aktivitatsspektrum, d.h. Aktivität sowohl gegen gram-negative als auch gram-positive Bakterien wie Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Pasteurella multocida. Dies steht im Gegensatz zu der üblichen gram-negativen Aktivität von Chinoxalin-di-N-oxLden. Zusätzlich sind zahlreiche hiervon in vivo aktiv und besonders brauchbar als Förderer für das Wachstum von Tieren, insbesondere für Schweine und Geflügel. Im Hinblick auf ihre antibakterielle Aktivität sind solche Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, worin A ein Stickstoffatom ist und jeder der Reste R , R², R* und R ein Wasserstoff atom ist und R die Bedeutung Έ? besitzt, worin R^ ein Methylphenyl- oder Methoxyphenylrest ist, und die Verbindungen der Formel (I), in denen A = N-» 0 bedeutet, R¹, R², R⁵ und R^ jeweils Wasserstoff atome sind und R die Bedeutung R besitzt, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Hienylrest, Methyl-

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phenylrest oder Fluorphenylrest ist. Besonders bevorzugt wegen ihrer in vivo Aktivität sind ^—Qxo-chinoxalin^-carboxaldehydp-toluolsulfonylhydrazon und-1 ,^—Dioxo-ehinoxalin^-carboxaldehydp-toluolsulfonylhydrazon.

Bei der in vivo Anwendung für solche Zwecke können die neuen Verbindungen oral oder parenteral appliziert werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. I¹Ur die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Binger-Lösung, oder nichtwässrige Träger wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Bimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht stören und in dem angewandten Volumen oder Verhältnis nicht toxisch sind CGlyeerin, Propylenglykol, Sorbit)»sein. Weiterhin können für die unvorbereitete Herstellung von Lösungen geeignete Zusammensetzungen vor der Applikation ebenfalls leicht hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Biäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit, usw., Puffer, Hyaluronidase, lokale Anästhetika und anorganische Salze, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu ergeben, enthalten. Diese Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen bei Eonzentrationswerten von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, angewandt.

Andere Methoden umfassen das Vermischen mit Tierfuttermitteln,

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die Herstellung von Futterkonzentraten und Futterergänzungsstoffen und verdünnter Lösungen oder Suspensionen, z.B. einer 0,1 %igen Losung für Tränkzwecke. Die Zugabe einer geringen Menge von einer oder mehrere der hier beschriebenen, aktiven Verbindungen der Formel I zu der Diät von gesunden Tieren, sowohl Wiederkäuern als auch Ifichtwiederkäuern, so daß diese Tiere das Produkt über eine längere Zeitspanne in einer Menge von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhalten, insbesondere über einen größeren Abschnitt ihrer Periode des aktiven Wachstums, ergibt eine Beschleunigung der Wachstumsrate und verbessert die Putterausnutzung, d.h. die Anzahl der erforderlichen 'Kilogramm an Futter zur Erzeugung eines Gewichts Zuwachs es von 1 kg. Zu diesen beiden Klassen von Tieren gehören Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne), Rinder, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Herze, usw.. Die günstigen Effekte bei der Wachstumsrate und der Futter ausnutzung liegen über den Normalwerten, die mit kompletten Hahrdiäten erzielt werden, welche alle Hahrstoffe, Vitamine, Mineralien und andere für ein maximales, gesundes Wachstum solcher Tiere bekannten Faktoren bzw. Stoffe enthalten. Die Tiere erreichen daher ihre Marktgröße zu einen früheren Ze'itpunkt und mit einer geringeren Futtermenge.

Die hier beschriebenen Futterzusammensetzungen haben sich als besonders wertvoll und hervorragend bei Schweinen erwiesen. In einigen Fällen kann das Ausmaß des Ansprechens mit dem Geschlecht der Tiere variieren. Die Produkte können selbstverständlich in eine» Bestandteil des Futters gegeben werden, oder sie können gleichförmig in ein Mischfutter eingemischt werden; wie zuvor beschrieben, können sie alternativ in einer äquivalenten Menge über die Wasserration für das Tier appliziert werden. Es sei darauf hingewiesen, daß eine Vielzahl von Futterbestandteilen bei ernährungsmäßig ausgeglichenen Futtern vorteilhaft sein können· Jede "beliebige Tierfutterzusammensetzung kann so her-

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gestellt werden, daß sie das übliche, ernährungsmäßige Gleichgewicht hinsichtlich Energie, Proteinen, Mineralstoffen und Vitaminen zusammen mit einer, oder mehreren der zuvor beschriebenen Verbindungen der Formel (I) enthält. Einige der verschiedenen Bestandteile sind normalerweise Körner (Getreide) wie gemahlenes bzw· geschrotetes Getreide und Getreidenebenprodukte, tierische Iroteinsubstanzen wie Fleisch- und Fisch-Hebenprodukte, Vitaminmischungen, z.B. Mischungen von Vitamin A und D, Kiboflavinzusatzstoffe oder andere Vitamin-B-komplexe sowie Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Verbindungen zur Bereitstellung der Mineralstoffe.

Die relativen Anteile der erfindungsgemäßen Verbindungen in !Futtermitteln und Futterkonzentraten kann etwas in Abhängigkeit von der Verbindung, dem Futter, mit welchem zusammen sie verwendet werden, und dem das Futter verbrauchenden Eier variieren. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise in solchen Eelatiwerhältnissen mit essbaren !Prägern kombiniert, daß Vormischungen oder Konzentrate erhalten werden, die in einfacher Weise mit standardmäßigen, ernährungsmäßig ausgeglichenen Futtern vermischt werden können, oder die selbst als Zusatz zu normalem Futter eingesetzt werden können.

Bei der Herstellung von Konzentraten zu einer großen Vielzahl von Trägern können folgende verwendet werden: Sojabohnenölmehl, Maisklebermehl, Baumwollsamenölmehl, Sonnenblumensamenmehl, Leinölmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmehl. Der Träger erleichtert eine gleichförmige Verteilung der aktiven Materialien in dem fertiggestellten Futter, mit welchem das Konzentrat vermischt wird. Das Konzentrat kann gegebenenfalls mit verschiedenen proteinartigen Materialien oder essbaren Wachsen wie Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs und dergleichen auf der Oberfläche beschichtet sein, so daß ein Schutzfilm geliefert wird, welcher die aktiven Inhaltsstoffe einsiegelt.

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Es sei darauf hingewiesen, daß die Anteile der Wirkstoffpräparation in solchen Konzentraten in starkem Maße variieren können, da die Menge an aktiven Materialien .in dem fertigen Putter durch Einmischen des geeigneten Anteiles von Konzentrat mit dem Futter zur Erhaltung des gewünschten Wertes an Zusatzstoffen eingestellt werden kann. Bei der Herstellung von sehr starken Konzentraten, d.h. Vormischungen, die zum Einmischen durch Futterhersteller zur Herstellung von fertigen Futtern oder Konzentraten geringerer Stärke geeignet sind, kann der Wirkstoff gehalt von etwa 0,2 g bis 100 g pro kg Konzentrat variieren. Die stark aktiven Konzentrate können von dem Futterhersteller mit proteinartigen Trägern wie Sojabohnenölmehl unter Herstellung von konzentrierten Erganzungszusatzen, die für ein direktes Verfüttern an Tiere geeignet sind, vermischt werden. Der Anteil des aktiven Inhaltsstoffes in diesen Ergänzungszusätzen kann von etwa 0,2 g bis 20 g pro kg des Ergänzungszusatzstoffes variieren. Ein "besonders brauchbares Konzentrat wird durch Vermischen von 4 g an aktiven Inhaltsstoff en mit 1 kg Kalk oder 1 kg eines Gemisci.es aus Kalk-So j abohnenölmehl (1:1) erhalten. Andere Diätergänzungsstoffe wie Vitamine, Mineralstoffe, usw. können zu den Konzentraten in den geeigneten Fällen zugesetzt werden.

Die zuvor beschriebenen Konzentrate können ebenfalls zu Tierfuttermitteln zugesetzt werden, um ein ernährungsmäßig ausgeglichenes, fertiges Futter herzustellen, das von etwa 5 g bis etwa 200 g der hier beschriebenen Verbindungen pro Tonne an fertigem Futter enthalt. Im Fall von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Protein, Fett, Fasern, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralstoffe jeweils in einer ausreichenden Menge für die erforderliche Ernährung des Tieres, für welches das Futter bestimmt ist, enthalten. Die meisten dieser Substanzen sind in natürlich vorkommenden Futtermaterialien wie AIfalfaheu oder Mehl, geschrotetem Mais bzw. Korn, ganzem Hafer, Sojabohnenölmehl, Maissilage, gemahlenen Maiskolben, Weizenkleie und getrockneten Melassen enthalten. Knochenmehl, Kalkstein, kodiertes Salz und Spuren Mineralien werden häufig zugesetzt, um die erforderlichen Mineralstoffe bereitzustellen, weiterhin Harnstoff

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zur Bereitstellung von zusätzlichem Stickstoff·

Vie dem Fachmann an sich, bekannt, kann die Art der Diät bzw. des IPutters extrem in Abhängigkeit von dem Zweck, der Art der Futterzufuhr, der Tierart usw. variieren. Spezifische Diäten bzw. Futter für verschiedene Zwecke wurden von Morrison im Anhang zu "Feeds and Feeding", Morrison-Publishing Company, Clinton, Iowa, USA (1959) beschrieben.

Im Fall von nichtwiederkauenden Tieren wie SchlachtSchweinen kann ein geeignetes Futter von etwa 50 bis 80 % Getreide bzw. Körner, 3 bis 10 % tierisohes Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4- % Mineralstoffe zusammen mit Quellen für zusätzliches Vitamin enthalten.

Die antibakterielle in vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach der konventionellen Reihendoppelverdünnungstechnik in Hirn-herz-infusionslösung (Difco) gezeigt v/erden. Die Brühe wird mit Bakterien und der festverbindung der Formel (I) beimpft, dann wird sie über Nacht unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Am nächsten Tag wird der Rest visuell eingestuft. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) der Testverbindung ist die niedrigste Konzentration, welche Trübung verhindert, d.h. welche ein Wachstum des Mikroorganismus verhindert. Die in vitro-Aktivität en einer Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Die Verbindungen der Formel (I) zeigen weiterhin eine antibakterielle in vivo-Aktivität. Bei der Bestimmung dieser Aktivität wird die Tastverbindung bei Mäusen appliziert, welche durch intraperitoneale Injektion einer lethalen Impfmenge von pathogenen Bakterien infiziert wurden. Die Testverbindung wird unter mehrfacher Dosierung appliziert, wobei entweder der orale (p.o.) oder der subkutane (s.c.) Weg gewählt wird. Die eingeimpfte Menge der Bakterien variiert vom Einfachen bis zum Z ehnfachen der Menge, die zum Töten von 100 % der Mause unter den Testbedingungen er-

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forderlich, ist. Am Ende des Tests wird die Aktivität der Verbindung dadurch, abgeschätzt, daß die Anzahl der überlebenden Tiere von den behandelten Tieren bestimmt wird. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I aufgeführt, wobei die !Fähigkeit der Verbindungen zum Schutz der Mäuse gegen eine lethale Infektion durch Salmonella cholerasuis angegeben ist·

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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert· Die zur Kennzeichnung dienenden Absorptionsbanden der IR-Spektren sind als Wellenzahlen (cm ) angegeben· Die Spektren der kernmagnetischen Resonanz ( H-nmr) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterotrifluoressigsäure (GFj₅CO₂D) oder Deuterochloroform (CDGl₅) gemessen, und die Spitzenpositionen sind in ppm (Teile pro Million) gegenüber dem Standard 3fetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Formen der Spitzen werden verwendet: s = Singuiett
m = Multiplett·

Beispiel 1

4-0xo-chino3:alin-2-oarboxaldehyd

1,oo g = 5,20 mMol 2-Hydroxymethyl-1,4-dio:x:o-chino3calin wurden zu 3 ml konzentrierter Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren für 1 Stunde auf 100⁰G erhitzt. Der ausgefällte, brause Feststoff wurde durch Abnutsehen gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,57 g (63 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. = 175-^76⁰O erhalten wurden.

^H-nmr (GF₅GO₂D) ppm S : 7,6-8,4 (4, m, Beuzenoid-H), 8,87 (1, s, H in 3-Stellung), 9,60 (1, 2, GHO). Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M/e = 174.

Beispiel 2 1,4-Dioxo-chinoxalin-2-carboxaldeh.yd-'P-toluolsul·fon.γlh.τdrazoΐl

Ein Gemisch von 1,90 g = 0,01 Mol 1,4-Dioxo-chinoxalin-2-carboxaldehyd und 2,79 g = 0,015 Mol p-Toluolsulfonylhydrazin in 200 ml Methylalkohol wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 3,48 g (Ausbeute = 97 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. = 160°G (Zers.) erhalten wurden.

Analyse auf C₁₆H^₄Xr₄P₄S:

berechnet: G= 53,62; H = 3,94; H = 15,63 % gefunden: C= 53,31; H = 4,00; H = 15,68 %.

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Beispiel 3

1,4-Dioxo-cMnoxalin-2-oarboxaldeIiyd-b enzolsulfonylhydrazon

Ein Gemisch, von 1,00 g = 0,0052 Mol 1,4-Dioxo-chinoxalin-2-carboxaldehyd und 0,95 g = 0,0052 Mol Benzolsulfonylhydrazin in 75 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur für zwei Stunden gerührt· Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet, wobei 1,52 g (83 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. = 147⁰O (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 4

Unter Wiederholung der Arbeitsweisen von Beispiel 2 oder 3 jedoch unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylhydrazins in oedem Fall wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

GH-

O ♦f	GH=ISlHSO₂R	J	F.	(⁰G)
O	Ausbeute, %	144°	(Zers.)
	169°	(Zers*)
	>250°

49
60
30

Beispiel 5 4-Oxo-chinoxalin-2-carboxaldeh,Td-p-toluolsulfon.ylh,ydrazon

Ein Gemisch von 0,95 S = 0,0057 Mol 4-0xo-chinoxalin-2-carboxaMehyd und 2,10 g = 0,011 Mol p-Toluolsulfonylhydrazin in 100 ml Methylalkohol wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt, Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und

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der Rückstand wurde aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 1,82 g (Ausbeute = 98 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. = 160-163⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Analyse auf C^gH^H^Q^S:

berechnet: C = 56,13;. H = 4,12; IT = 16,56 % gefunden: G = 55>84; H = 4,35» E = 15,94 %.

Beispiel 6

4-Cbro-cMnoxalin-2-carboxaldehyd-p-methoxybenzolsulfonylhydrazon

Ein Gemisch, von 0,87 g = 0,005 Mol 4-0xo-cMnoxalin-2-carbox£ildehyd ■a⁰¹³· 1»15 S = 0,056 Mol p-MettLOxybenzolsulfonylhydrazin in 90 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. Der fiiederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol tmkristallisiert, wobei 1,20 g (Ausbeute » 66 %) des Produktes mit F. = 19O-191°C (Zers·) anfielen·

Beispiel 7

Die folgenden A-Oxo-chinoxalin^-carboxaldehyd-sulfonylhydrazone worden in ähnlicher Weise nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 hergestellt·

GH=ImHSO₂R

	4,	ϊ. (°G)
		133° (Zers.)
B	Ausbeute, %	123° (Zers.)
	70	140-1° (Zers.)
4-Ki₆H₄	79
CH_x 7	21

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Beispiel 8 4-0xo-chinoxalin-2-carboxaldehyd-hydrazon

Eine Lösung von 1,10 g = 0,063 Hol ^-Oxo-chinoxalin^-carboxaldehyd in 50 ml wasserfreiem Äthanol wurde mit 2 ml Hydrazinhydrat "behandelt* und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Filtration des abgekühlten Heaktionsgemisches und die ITmkristallisation aus Ithanol ergaben 647 mg (55 %) des Produktes mit F. = 189-191°0 (Zers.)·

Analyse auf

berechnet: G = 57,^5; H = 4,26; K = 29,79 % gefunden: C = 56,96; H = 4,37; » = 29,35 %.

Beispiel 9 4-Oxo-chinoxalin-2-carboxaldehyd-p-methoxabenzolsulfonylhydrazon

Eine Lösung von 0,768 g = 0,004 Mol 4-0xo-chinoxalin-2-carboxaldehyd, 0,841 g = 0,004 Mol p-Methoxybenzolsulfonylchlorid und 0,6 ml = 0,004 Mol Triäthylamin in 60 ml iDetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Ecodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,996 g (66 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit P. = 190-191⁰O (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 10 1,4-Dioxo-chinoxalin-2-carboxaldeh,τd-p-toluolsulfon,γlh.γdrazon

Zu einer Lösung, welche 11,8 g = 0,05 Mol 1,4-Dioxo-chinoxalin-2-carboxaldehyd-dimethylacetal (hergestellt nach der Methode der GB-Pat ent schrift 1 215 815), 10,4 g = 0,056 Mol p-Toluolsulfonyl hydrazin und 140 ml Essigsäure enthielt, wurden 4,0 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad für etwa 20-30 Minuten erhitzt, dann unter Rühren über Uacht auf Zimmertemperatur .gehalten. D_ag ausgefallene Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet.

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ORIGINAL INSFcC re

Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials "bei der 25TiVOr "beschriebenen Arbeitsweise wurde das folgende 1,4~Dioxo-cninoxalinsulfonylnydrazon in ähnlicher Weise hergestellt

C=NNHSO₂R

E R¹ R² R⁵ R⁴

OH, HHH H

Beispiel 11

Die standardmäßigen, ernährungsmäßig ausgeglichenen Rationen für Brathähnchen und junge Truthühner wurden, wie in der folgenden Tabelle II gezeigt, ergänzt:

Tabelle II	Ergänzungsmenge g/Tonne Futter
Ergänzungsverbindung	5 50 100
1 ,^—Dioxo-chinoxalin-^-earbox- aldehyd-p-toluolsulfonyl- hydrazon	150 5 50
^Cteo-chinoxalin^-carboxalde- hyd-p-toluolsulfonylhydrazon	100
	150

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29 2601412

Wenn die Hähnchen und die jungen Truthähne mit der ergänzten Ration gefüttert wurden und ein Vergleich mit Eontrollgeflügel, die eine nicht mit Ergänzungsstoff versehene Diät erhielten, angestellt wurde, ergab sich, daß die ergänzten Rationen in jedem Fall wirtschaftlich signifikante Zunahmen "beim Wachstum und der Futtermittelausnutzung ergaben.

Für diese Untersuchung wurden die Versuchstiere, die ergänzten Rationen und die Eontrollrationen entsprechend einem willkürlichen Blockmuster im Gehege eingeteilt· Jede Beobachtung wurde im Durchschnitt an etwa 6 Gehegen durchgeführt, wobei jedes Gehege etwa 10 Tiere enthielt. Die Versuche wurden in Batteriebrutapparaten v.on einem Tieralter von einem Tag bis 28 Tagen durchgeführt.

Beispiel 12

Bei weiteren Untersuchungen wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 7 zu standardmäßigen, ernährungsmäßig ausgeglichenen Tierfutterzusammensetzungen zugesetzt, die normalerweise bei Schweinen, Schafen, Stieren, Ziegen, Hunden und Nerzen gegeben wurden, und zwar in Mengen von 5 bis 200 g pro Tonne Futter. Beim Vergleich mit Eontrolltieren jeder Art, die mit einem nicht ergänzt en Futter gehalten wurden, wurde gefunden, daß die mit einem ergänzten Futter versorgten Tiere ein beschleunigtes Wachstum mit verbesserter Futter ausnutzung zeigten.

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Claims

280U12

Pat entansprüche

iy Verbindung der folgenden Formel

R¹

j?™ ς η _χ

C=NNHSO_nR A^ /

ein Wasserstoffatom darstellen und der Rest Rr ein Methyl-

worin A =- Ή "bedeutet, die Reste R^, R _v Ή? und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und d
phenyl- oder Methoxyphenylrest ist.
2. Verbindung der folgenden !Formel:

vrorin A = N ** 0 "bedeutet, die Reste E¹, R², R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und der Rest R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kolilenstoffatoinen, der Hienylrest, ein Methylphenyl- oder Fluorphenylrest ist.
3. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-³ der 4-Methylphenylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ der 4-Methoxyphenylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R⁶ der Methylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R der Hienylrest ist.

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7« Verbindung nach. Anspruch. 2, dadurch, gekennzeichnet, daß der Rest R der 4-Methylphenylrest ist.
8. Verbindung nach. Anspruch 2, dadurch, gekennzeichnet, daß der Rest R der 4-Fluorphenylrest ist·
9· Verfahren zur Förderung des Wachsturas und zur Verbesserung der Futterausnutzung bei Tieren, dadurch, gekennzeichnet , daß an das Tier eine das Wachstum fördernde und die Futter ausnutzung verbessernde Menge einer Verbindung der folgenden Formel verfüttert wird:

worin A=N ist, die Reste K¹, R², R⁵ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und der Rest R^ ein Methylphenyl- oder Methoxyphenylrest ist.
10. Verfahren zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterausnutzung bei Tieren, dadurch gekennzeichnet , daß an das Tier eine das Wachstum fördernde und die Futterausnutzung verbessernde Menge einer Verbindung der folgenden Formel verfüttert wird:

worin A = M" -> 0 bedeutet, die Reste R , R², Ή? und R^ jeweils ein Was s er st off atom darstellen und der Rest R⁶ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Hienylrest, ein Methylphenyl- oder Fluorphenylrest ist.

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11. Verfahren nach Anspruch. 9 j dadurch, gekennzeichnet, daß eine Verbindung verfüttert wird, bei welcher der Rest R^ der 4-Methylphenylrest ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich net, daß eine Verbindung verfüttert wird, bei der der Rest R⁶ der 4-Methylphenylrest ist.
13· Tierf utter zusammensetzung, welche ein ernährungsmäßig ausgeglichenes Tierfutter umfaßt, dadurch gekennzeichnet , daß sie etwa 5 S bis etwa 200 g pro Tonne einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
14. Tierfutterzusammensetzung, welche ein ernährungsmäßig ausgeglichenes Tierfutter umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 3 S "bis etwa 200 g pro Tonne einer Verbindung nach Anspruch 2 enthält.
15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel

NNHSO₂R

worin A = N oder N-K) ist, die Reste R¹, R², R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch Methyl, Methoxy oder Fluor substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein SuIfonylhydrazid der Formel

RSO₂HHIIH₂
worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,

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mit einer Verbindung der folgenden Formel

— (II)

od&c einer Niederalkylacetalvorläuferverbindung hiervon, worin A, R , R , R^ und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,

in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 200⁰C umgesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung der Nieder alkylac et al vorlauf erverbindung der Verbindung der lormel II das Inkontaktbringen in Anwesenheit wenigstens einer katalytisehen Menge einer starken Säure durchgeführt wird.
17· Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß A=H ist und der Rest R der 4-Methylphenylrest ist.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-

n e t , daß A=N ist und der Rest R der 4-Methoxyphenylrest ist.
19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß A = N-» 0 ist und daß der Rest R der Methylrest ist.
20. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß A = Ή -> 0 ist und daß der Rest R der Phenylrest ist.

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5 280U12
21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß A = N *> O ist und daß der Rest R der 4-Methylphenylrest ist.
22. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß A = N ->0 ist, und daß der Rest R der 4-I¹IuOrphenylrest ist.
23. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch ^gekennzeichnet, daß das "bei der Reaktion inerte Lösungsmittel ein niederes Alkanol ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol Methanol ist.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden lormel „

\^\ A C = NNHS0„R _r4xAA₂

worin A = N oder N-> O ist, die Reste R¹, R², Ή? und R^ jeweils ein Wasserstoff atom darstellen und R ein Alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch Methyl, Methoxy oder Fluor substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein Hydrazon der folgenden lOrmel

—(ill)

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worin A, R , R , Έ? und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel

RSO₂Ol oder

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,
in Anwesenheit eines bei· der Reaktion inerten Lösungsmittels und in Anwesenheit eines tertiären Amins bei einer Temperatur von 10°G bis 70°0 umgesetzt wird.
26. Verfahren nach. Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Triäthylamin ist, und daß das Lösungsmittel Äthyläther oder Tetrahydrofuran ist.

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