CH659244A5

CH659244A5 - Carbazinsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende beifuttermittel.

Info

Publication number: CH659244A5
Application number: CH2347/83A
Authority: CH
Inventors: Pal Benko; Zoltan Budai; Ildiko Ratz; Eva Rakoczy; Karoly Magyar; Jozsef Kelemen; Attila Mandi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-05-04
Filing date: 1983-05-02
Publication date: 1987-01-15
Also published as: DK196983A; YU42855B; AR231531A1; GB8312050D0; CS316983A2; FR2526424A1; GR78250B; DK196983D0; US4618623A; SU1299503A3; ATA263986A; FR2526424B1; BE896629A; PL241758A1; DD209812A5; HU190795B; YU96583A; US4570002A; NL8301544A; PL138376B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbazinsäurederivate, Ver-55 fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel.

Gegenstand der Erfindung sind neue Carbazinsäurederivate der allgemeinen Formel I

60 R1 = N - NH - COOR3 (I),

worin

R1 7-12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cykloalkyliden oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX

65

R1 = B

(II),

A-C =

I

R2

bedeutet, in welcher

(IX)

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A eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Q 4-Alkoxy-, C, 4-Alkyl-, Amino- oder C, 4-Al-koxycarbonylhydrazino-Substituenten trägt; oder A Phenyl-(C) 4-Alkyl), C, J6.-Alkyl, C3 7-Cycloalkyl oder Indolyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, Ci ] 6-Alkyl oder C37-Cycloalkyl bedeutet; und

R3 für Cj 4-Alkyl steht.

Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen der angegebenen Kohlenstoffatomzahl zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl usw.). Der Ausdruck «Alkoxygruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen der angegebenen Kohlenstoffatomzahl (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy usw.). Als «Phenyl-(C i. 4alky 1)-Grup-pen» können z.B. die Benzyl- und ß-Phenyläthylgruppen usw. erwähnt werden. Als «C3.7-Cykloalkylgruppen» können z.B. die Cyklopropyl-, Cyklobutyl-, Cyklopentyl-, Cyklohexyl-und Cykloheptylgruppen genannt werden. Das Attribut «niederes» bezeichnet Gruppen mit 1-6, vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen.

Die an Stelle des Symbols A stehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, C14-Alkoxy-, Q^-Alkyl-, Amino- und/oder Q 4-Alkoxykarbonylhydrazino-Substituenten substituiert sein.

R3 bedeutet vorzugsweise Methyl.

Ferner wird bevorzugt, dass R1 für eine Gruppe der allgemeinen Formel IX steht, A eine gegebenenfalls durch einen oder zwei, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro- und/ oder Aminosubstituenten substituierte Phenylgruppe ist und R2 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die folgenden Derivate: 3-(o-Amino-benzyliden)-carbazinsäuremethylester; 3-(p-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester; 3-[(a-Äthyl)-p-chlor-benzyliden]-carbazinsäuremethylester; 3-(3'-Chlor-5'-nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgmeinen Formel I,

R1 = N-NH-COOR3 (I),

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) ein Keton der allgemeinen Formel II

R1 = B (II),

worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R1 die obige Bedeutung hat, mit einemHydrazinderivat der allgemeinen Formel III

25

HiN-NH - COOR3

(HI),

worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt; oder b) ein Keton der allgemeinen Formel II, worin R1 und B die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, und die so erhaltene Verbin- 6o dung der allgemeinen Formel V

R1 =N-NH2

(V),

worin R1 die obige Bedeutung hat ohne nach Isolierung mit 65 einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Hlg-COOR3

(VI)

umsetzt, worin Hlg ein Halogenatom bedeutet und R3 die obige Bedeutung hat.

Nach der Verfahrensvariante a) wird ein Keton der allgemeinen Formel II mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen s Formel III umgesetzt. Als Ausgangsstoff können vorzugsweise Ketone der allgemeinen Formel II, in welchen B für Sauerstoff steht, verwendet werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können vorteilhaft in einer äquimolaren Menge eingesetzt werden, einer der beiden Aus-io gangsstoffe kann jedoch auch in Überschuss verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein jedes organisches Lösungsmittel dienen, welches in unter den angewendeten Bedingungen inert ist und in wel-chem die Ausgangsstoffe ausreichend lösbar sind. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) oder Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol usw.) verwendet werden. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft zwischen 40 °C 20 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vollzogen werden. Man kann insbesondere vorteilhaft bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Essigsäure) durchgeführt werden.

Die so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden (z.B. Kristallisierung oder Einengen usw.).

Nach der Verfahrensvariante b) wird ein Keton der allge-30 meinen Formel II zuerst mit Hydrazin oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt, worauf die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V ohne oder nach Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird. Der erste Schritt dieses Verfahrens kann bei einer Tem-35 peratur zwischen Raumtemperatur und 60 °C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere Alkohole (wie Methanol oder Äthanol). Das Hydrazin kann auch in Form eines Säureadditionssalzes davon (z.B. Hydrochlorid oder Sulfat) eingesetzt 40 werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird das Keton der allgemeinen Formel II mit Hydrazin-dihydrochlorid in Gegenwart einer moläquivalenten Menge einer Base umgesetzt. Als Base können anorganische Basen (z.B. Alkalimetallhydroxyde, -carbonate oder 45 -bicarbonate, vorteilhaft Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat) oder organische Basen (z.B. Tri-äthylamin) verwendet werden.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann ohne oder nach Isolierung - vorteilhaft ohne Isolierung - mit dem Halogenameisensäurederivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, in welchen Hlg für Chlor steht. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere die bei der vorherigen Verfahrensstufe aufgezählten Basen.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze bilden. Zur Salzbildung kommen die biologisch geeigneten und annehmbaren Basen in Betracht. Es können die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Kalcium- oder Magnesiumsalze) oder die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze (z.B. Mono-, Di-, Tri- oder Tetraalkylammoniumsalze) erwähnt werden.

50

55

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Die obigen Salze werden nach, an sich bekannten Salzbildungsverfahren hergestellt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff bzw. Wirkstoffe, zweckmässig in Mischung mit 1 oder mehreren üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmitteln) und/oder Hilfsstoffen) enthalten.

Zur Herstellung der obigen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I (worin R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) in einer wirksamen Menge mit in der Futterkonzentrat- und Futterbereitung üblichen verzehrbaren festen oder flüssigen Trägersubstanzen vermischt werden.

Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfin-dungsgemässenVerbindungen der allgemeinen Formel I wird durch die folgenden Versuche nachgewiesen:

A) Als Versuchstiere werden Schweine verwendet. Für jeden Test werden Gruppen von je 6 Tieren eingesetzt und jeder Versuch wird mit je 6 Schweinen 3-mal wiederholt. Das zur Fütterung der Versuchsgruppen von Schweinen verwendete Futter enthält 50 mg/kg Testverbindung. Das Mästen der Tiere erfolgt unter identischen Bedingungen und sämtliche Tiergruppen verzehren ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Referenzgruppe erhält das Futter derselben Menge, jedoch mit einem Gehalt an Flavomycin. Die Kontrollgruppe erhält das Futter derselben Menge, aber ohne Testverbindung.

Die Gewichtszunahme wird täglich registriert und die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in Gewichtsprozenten auf Grund der folgenden Formel errechnet:

werden als 100% betrachtet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst.

durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in der Versuchsgruppe durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in der Kontrollgruppe x 100

Die Menge des im Versuch durch die jeweilige Versuchsgruppe verzehrten Futters wird durch die im selben Versuch erzielte Gewichtszunahme dividiert und der auf diese Weise erhaltene Quotient wird auf den Quotienten, der für die Kontrollgruppe auf analoge Weise errechnet wurde, bezogen. Dieser Wert ist die Futtermenge, die bei der jeweiligen Versuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, bezogen auf die Futtermenge, die bei der Kontrollgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, in Gewichtsprozenten oder anders ausgedrückt die auf die Blindversuchsgruppe bezogene 1 kg Gewichtszunahme bewirkende Futtermenge in Gewichtsprozenten.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I Test-Verbindung (Nummer des Beispiels)

Flavomycin Kontrollgruppe

Durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme g/Tag

463 345 336

Zu 1 kg Gewichtszunahme notwendige Futtermenge, auf die Kontrollgruppe bezogen 82%

95%

100%

B) Der unter A) beschriebene Versuch wird an Schweinegruppen von je 50 Tieren durchgeführt. Mästperiode: 60 Tage. Testverbindung-Dosis: 50 mg/kg. Die Ergebnisse werden mit den mit flavomycinhaltigem Futter erreichten Versuchen verglichen. Die mit Flavomycin erzielten Ergebnisse

Tabellen 5 Test-Ver-bindung (Nummer des

Beispiels

Durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme

Zu 1 kg Gewichtszunahme notwendige Futtermenge

10

Als % der

g/Tag

Flavo-

kg

Flavo-

mycin-

gruppe

6

546

121

1,80

77,6

15 21

541

120

2,08

90,0

22

503

111,7

2,00

86,5

Flavomycin

450

100,0

2,32

100,0

Aus den Versuchsergebnissen der obigen Tabellen geht 20 hervor, dass die unter Verwendung der erfindungsgemässen neuen Carbazinsäurederivate gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kon-troll- und Referentengruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge 25 erreicht werden, was eine wesentlich bessere Futterverwertung zeigt.

Die Verbindung von Beispiel 15 sichert eine Gewichtszunahme von 5,4% bei Küken im Vergleich zur Kontrollgruppe.

30 Die erfindungsgemässen Carbazinsäurederivate sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, dass sie praktisch als atoxisch anzusehen sind.

Die erfindungsgemässen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel können als Träger jede Substanz 35 pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die der Fütterung dient, enthalten. Zweckmässige Trägersubstanzen sind Wei-zengriess, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Maiskeimlingsmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagriess, Fleischmehl und Fischmehl sowie ihre 40 Gemische. Besonders vorteilhafte Trägersubstanzen sind faserfreie Grünpflanzenfutterkonzentrate mit erhöhtem Ei-weissgehalt, zum Beispiel VEPEXR.

Als Hilfsstoffe können die erfindungsgemässen Beifutter-45 mittel vorteilhaft Siliciumdioxyd, Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, und/oder Sorbinsäure enthalten. Die Netzmittel können zum Beispiel nicht-toxische Öle, vorteilhafte Soja-, Mais- oder Mineralöl sein. Als vorteilhafte Netzmittel haben sich auch die so verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Die Stärke kann vorteilhaft Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke sein.

Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemässen Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die erfindungsgemässen Futtermittelkonzentrate können zweckmässig etwa 5 55 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 80 Gew.-%, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%, Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Der Gehalt der gebrauchsfertigen verdünnten Futtermittel an Verbindung der allgemeinen Formel I kann zweckmässig etwa 0,0001 bis 0,04 Gew.-%, insbesondere 60 0,001 bis 0,01 Gew.-%, betragen. Die erfindungsgemässen Beifuttermittel und Futtermittelkonzentrate können auch übliche Vitamine, zum Beispiel die Vitamine A, Bb B2, B3, B6, B12, E und/oder K, und/oder Spurenelemente, zum Beispiel Mangan, Eisen, Zink, Kupfer und/oder Jod, enthalten. 65 Die Futtermittelkonzentrate können nach ihrer Verdünnung zum Füttern von Tieren verwendet werden; mit den Futtermitteln können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.

5

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Die Futtermittel können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern und Geflügel, insbesondere den ersteren, verwendet werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-(a-Isopropyl-benzyliden)-carbazinsäure-methylester

Einer Lösung von 44,46 g (0,3 Mol) Isobutyrophenon und 200 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 27 g Methylcarbazat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, dann geklärt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wird abgekühlt. Eine weisse talgige Substanz wird ausgeschieden. Es werden 64,2 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 97,3%. F.: 78-80 °C. Das Produkt kann durch Umkristallisierung aus Benzin gereinigt werden.

Beispiel 2

Herstellung von 3- (3'-Indolyl-methylen) -carbazinsäure-methyl-ester

Einer Lösung von 36,29 g (0,25 Mol) Indol-3-aldehyd und 300 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 0,25 Mol Methylcarbazat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, dann geklärt. Aus dem Filtrat werden durch Zugabe von 50 ml Wasser rosafarbige Kristalle ausgefallt. Es werden 51,5 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 94,9%. F.: 144-145 °C.

Beispiel 3

Herstellung von 3-( 1'-Indanyliden)-carbazinsäure-methylester

Einer Lösung von 39,65 g (0,3 Mol) 1-Indanon und 300 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 27 g (0,3 Mol) Methylcarbazat zugegeben. Das Reaktionsge-misch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, danach mit Knochenkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Es werden 43,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Die erhaltenen weissen Kristalle schmelzen bei 155-156 °C. Durch Einengen der Mutterlauge auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens wird eine weitere Menge (12,3 g) der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 91,5%.

Beispiel 4

Herstellung von 3-(o-Amino-benzyliden)-carbazinsäure-me-thylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 36,35 g (0,3 Mol) 2-Aminobenzaldehyd verwendet. Es werden 50 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86,35%. F.: 149-150 °C.

Beispiel 5

Herstellung von 3-Cyclooktyliden-carbazinsäure-methylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 37,86 g (0,3 Mol) Cyklooktanon verwendet. Es werden 49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82,5%, F.: 93-94 °C.

Beispiel 7

Herstellung von 3-f 1 '-Phenyl-hexadecyliden)-carbazinsäure-methylester

47,48 g (0,15 Mol) Palmitophenon und 13,5 g (0,15 Mol) 5 Methylcarbazat werden in alaloger Weise zum Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 47,3 g (81,3%) der im Titel genannten Verbindungerhalten. Ausbeute 81,3%. F.: 68-69 °C.

Beispiel 8

Herstellung von 3-( l'-Benzyl-propyliden)-carbazinsäure-methylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 44,46 g (0,3 Mol) Äthyl-benzylketon verwendet. Es werden 66 g der im Titel genannten Verbin-15 dung erhalten. Ausbeute 99,9%, F.: 80 C.

Beispiel 9

Herstellung von3-( 2' ,4'-Dihydroxy-benzyliden )-carbazinsäure-2o methy lester

Einer Lösung von 34,5 g (0,25 Mol) 2,4-Dihydroxy-ben-zaldehyd und 300 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 22,5 g (0,25 Mol) Methylcarbazat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang unter Rück-25 fluss erhitzt, danach mit Knochenkohle geklärt, filtriert und das Filtrat wird abgekühlt. Es werden 49,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,4%, F.: 205 C.

Beispiel 10

30 Herstellung von 3-(a-Methyl-3',4',5'-trimethoxy-benzyliden)-carbazinsäure-methylester

30,86 g (0,2 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon und 18 g (0,2 Mol) Methylcarbazat werden mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analog umgesetzt. In Form von 35 weissen Kristallen erhält man 48,6 g der Titelverbindung, Ausbeute: 86%. Schmelzpunkt: 140-141 C.

Analyse: berechnet: 40 gefunden:

C% = 55,31 C % = 55,56

H % = 6,43 H % = 6,62

N % = 9,92 N % = 9,88.

Beispiel II

45 Herstellung von 3-(l'-Athyl-propyliden)-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 34,4 g (0,4 Mol) Diäthylketon verwendet. Es werden in Form von weissen Kristallen 57,15 g der im so Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90,4%. F.: 66-67 °C (nach Umkristallisierung aus Benzin).

Beispiel 12

Herstellung von 3- (3'-Äthoxy-4-hydroxy-benzyliden)-carbazin-55 säuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 41,6 g (0,25 Mol) 3-Äthoxy-4-hydro-xy-benzaldehyd verwendet. Es werden in Form von weissen Kristallen 56,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, 60 Ausbeute 94,6%, F.: 172-173 °C.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(p-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff45,34 g (0,3 Mol) p-Nitro-benzalde-hyd verwendet. Es werden 61,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91,9%. F.: 212-213 °C.

Beispiel 13

Herstellung von 3-(I'-Äthyl-pentylidenJ-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 34,25 g (0,3 Mol) Äthyl-(n-butyl)-ke-ton verwendet. Es werden 35,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63,4%, F.: 67-68 C.

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6

Beispiel 14

Herstellung von 3-(Cycloheptyliden)-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 33,6 g (0,3 Mol) Cycloheptanon verwendet. Es werden in Form von weissen Kristallen 49,25 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 89,1%, F.: 75 °C.

Beispiel 15

Herstellung von 3-[(a-Àthyl)-p-hydroxy-benzyliden]-carba-zinsäuremethylester

Man verfahrt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 37,54 g (0,25 Mol) p-Hydroxy-propio-phenon verwendet. Es werden in Form von weissen Kristallen 43,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 78,85%, F.: 167 °C.

Beispiel 16

Herstellung von 3-(Cyclododecyliden)-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 45,6 g (0,25 Mol) Cyclododekanon verwendet. Es werden in Form von weissen Kristallen 52,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83,2%, F.: 141-142 °C.

Beispiel 17

Herstellung von3-( Cyclohexyl-methylen)-carbazinsäureme-thylester

Einem Gemisch von 11,2 g (0,1 Mol) Cyclohexancarbonal und 100 ml Methanol werden zuerst 2 ml Essigsäure und danach 9,0 g (0,1 Mol) Methyl-carbazat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, unter Anwendung eines Rückflusskühlers erst geklärt, gefiltert, und das Filtrat wird eingedampft. In Form von weissen Kristallen erhält man 15,6 g der Titelverbindung, Ausbeute: 84,8%. Schmelzpunkt: 103 °C.

Analyse:

berechnet: C % = 58,67 H % = 8,75 N % = 15,20 gefunden: C % = 59,31 H % = 8,89 N % = 15,26.

Beispiel 18

Herstellung von 3-(4'-Hydroxy-3'-nitro-benzyliden )-carbazin-säuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 33,4 g (0,2 Mol) 4-Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd verwendet. Es werden 41,65 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87,1 %,

F.: 175-176 °C.

Beispiel 19

Herstellung von 3-(2'-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethyl-ester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 30,2 g (0,2 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd verwendet. Es werden in Form von leichtgelben Kristallen 36,85 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82,6%, F.: 152 °C.

Beispiel 20

Herstellung von 3-(4',5'-Dimethoxy-2'-nitro-benzyliden )-car-bazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 52,8 g (0,25 Mol) 2-Nitro-4,5-dime-thoxy-benzyldehyd verwendet. Es werden 57,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 81,5%. Das gelbe Produkt schmilzt bei 230-231 °C.

Beispiel 21

Herstellung von 3-(3'-Chlor-5'-nitro-benzyliden)-carbazin-säuremethylester

Man verfahrt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Chlor-5-nitro-benzaldehyd verwendet.

Beispiel 22

Herstellung von 3-[(a-Àthyl)-p-chlor-benzyliden]-carbazin-säuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff p-Chlor-propiophenon verwendet.

Beispiel 23

3- ( a-Cyclopropyl-4'-methoxy ) -benzyliden-carbazinsäureme-thylester

Zu einer Lösung von 17,6 g (0,1 Mol) Cyclopropyl-4-me-thoxy-phenyl-keton in 100 ml Methanol werden 3 ml Essigsäure gegeben und dann 9,0 g (0,1 Mol) Methylcarbazat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gekocht, dann geklärt und heiss gefiltert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, mit 10 ml Äther behandelt und die sich abscheidenden weissen Kristalle werden filtriert. Man erhält 18,3 g (73,7%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 114-115 °C.

Beispiel 24

3- ( 4'-Chlor-3'-nitro-benzyliden) -carbazinsäuremethy lester

Man geht von 18,55 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzal-dehyd und 9 g (0,1 Mol) Methylcarbazat aus wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält 23,8 g (92,4%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 190 °C.

Beispiel 25

3-( 2' ,4' -Dichlor-benzyliden ) -carbazinsäuremethylester

Man geht von 43,75 g (0,25 Mol) 2,4-Dichlor-benzalde-hyd und 22,5 g (0,25 Mol) Methylcarbazat wie in Beispiel 1 beschrieben aus und erhält 53,2 g (86,2%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 156-157 °C.

Beispiel 26

3-( 3' ,4'-Dichlor-benzyliden ) -carbazinsäuremethylester

Man geht von 43,75 g (0,25 Mol) 3,4-Dichlor-benzalde-hyd und 22,5 g (0,25 Mol) Methylcarbazat aus und erhält 57,25 g (92,7%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt:

154-155 °C.

Beispiel 27

3- (2'-Chlor-6'-fluor-benzyliden ) -carbazinsäuremethylester

Man geht von 47,65 g (0,3 Mol) 2-Chlor-6-fluor-benzal-dehyd und 27 g (0,3 Mol) Methylcarbazat wie in Beispiel 1 beschrieben aus und erhält 45 g (65,2%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 152-153 °C.

Beispiel 28

Es wurde für Ferkel eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung bereitet:

Bestandteil Menge

Vitamin A 3 000 000 IE

Vitamin D3 600 000 IE

Vitamin E 4 000 IE

Vitamin K3 400 mg

Vitamin Bi 600 mg

Vitamin B2 800 mg

Vitamin B3 2 000 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

659 244

Bestandteil

Menge

Vitamin B6

800 mg

Vitamin B!2

10 mg

Nico tinsäure (Niacin)

4 000 mg

Cholinchlorid

60 000 mg

Produkt des Beispiels 4

10 000 mg

Butylhydroxytoluol

(Antioxydationsmittel)

30 000 mg

Aromastoffe

8 000 mg

Natriumsaccharat

30 000 mg

Spurenelemente

Mangan

8 000 mg

Eisen

30 000 mg

Zink

20 000 mg

Kupfer

6 000 mg

Jod

100 mg

2-mal gemahlene Kleie

zum Auffüllen auf

1 000 g

Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugemischt.

Beispiel 29

Es wurde für Frischlinge eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung bereitet:

Bestandteile

Menge

Vitamin A

1 200 000 IE

Vitamin D3

300 000 IE

Vitamin E

2 000 IE

Vitamin B2

600 mg

Vitamin B3

2 000 mg

Vitamin BI2

5 mg

Nicotinsäure (Niacin)

3 000 mg

Cholinchlorid

40 000 mg

Produkt des Beispiels 4

10 000 mg

Butylhydroxytoluol

(Antioxydationsmittel)

30 000 mg

Spurenelemente

Mangan

6 000 mg

Eisen

10 000 mg

Zink

15 000 mg

Kupfer

30 000 mg

Jod

100 mg

2-mal gemahlene Kleie

zum Auffüllen auf

1 000 g

Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugesetzt.

Beispiel 30

0,5 kg der nach dem Beispiel 23 bereiteten Vormischung wurde 100,0 kg eines Grundfuttermittels der folgenden Zusammensetzung zugemischt:

Beständteile Menge

Mais 37,6 kg

Gerste 24,4 kg

Weizen 6,0 kg

Hafer 5,0 kg

Soja 13,0 kg

Fischmehl 6,0 kg

Kleie 2,4 kg

Fettpulver 1,5 kg Mineralvormischung

(Mineralienpremix)* 1,0 kg

Bestandteil Menge

Futterkalk 1,0 kg

Natriumchlorid 0,5 kg

Biolysin 0,1 kg

5 Vormischung des Beispiels 28 0,5 kg

Gesamtgewicht 100,0 kg

'Die Zusammensetzung der Mineralvormischung war wie folgt:

10

Bestandteil Menge

Dicalciumphosphat 55,0 Gew.-%

Monocalciumphosphat 40,0 Gew.-%

Calciumcarbonat 5,0 Gew.-%

15

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.

Beispiel 31

20 0,5 kg der nach dem Beispiel 24 bereiteten Vormischung wurde einem Grundfuttermittel der folgenden Zusammensetzung zugemischt:

Menge 25,0 kg 34,0 kg 18,0 kg 9,9 kg 4,0 kg 2,0 kg 3,4 kg

1,8 kg 1,0 kg

0,4 kg 0,5 kg 100,0 kg

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Frischlingfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.

Beispiel 32

Es wurden 400 kg vorgemahlenes Sojamehl in einen Mischer eingewogen und unter Rühren 3,1 kg Sojaöl zugesetzt und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut vom Öl überzogen war. Danach wurden 9,1 kg Produkt des Beispiels 4 zugesetzt und das Rühren wurde bis zum Ende des Homogenisierens fortgesetzt. Schliesslich wurde das Gemisch nach Zugabe von 9,0 kg Sojaöl erneut homogenisiert.

Beispiel 33

Es wurden zu 40 kg Maismehl unter Rühren 0,5 kg Produkt des Beispiels 6 zugegeben und dabei wurden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Danach wurden dem Gemisch 1,4 kg Dicalciumphosphat zugesetzt und es wurde homogenisiert.

6o Beispiel 34

Es wurden 10 kg Luzernenmehl und 15 kg eines Grün-pflanzenfutterkonzentrates (VEPEXR) 20 Stunden lang gerührt, dann wurde mit dem Zerstäuben von 1 kg Maisöl mit gleichmässiger Geschwindigkeit begonnen und dessen Zufuhr 65 während der ganzen Zeit der Zugabe der folgenden weiteren Bestandteile fortgesetzt: 10 kg Maisstärke, 2,5 kg Produkt des Beispieles 21,0,3 kg Siliciumdioxyd, 0,6 kg Ascorbinsäure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg Produkt des Beispieles 21. Danach wurde das Gemisch noch 5 Minuten gerührt.

Bestandteil 25 Mais Weizen extrahierte Soja Milchpulver Fischmehl 30 Futterhefe Fettpulver

Mineralvormischung nach Beispiel 25 Futterkalk

35

Natriumchlorid von Futterqualität Vormischung des Beispiels 29 Gesamtgewicht

659 244 8

Beispiel 35 Testverbindung

Es wurde wie im Beispiel 32 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, dass als Netzmittel Butylenglykol statt des Sojaöles verwendet wurde.

5

Beispiel 36

A) Es wurden 3,5 kg Kartoffelstärke mit 2,9 kg Produkt des Beispieles 22 vermischt. In das Gemisch wurde 0,05 kg Mineralöl zerstäubt, dann wurden 0,2 kg Sorbinsäure, 0,4 kg Siliciumdioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugesetzt und das Gemisch wurde noch 2 Minuten gerührt.

B) Es wurden 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie vermischt und auf dieses Gemisch 0,6 kg Mineralöl zerstäubt.

Dann wurden unter Rühren 4 kg des wie im Abschnitt A) beschrieben bereiteten Gemisches, 10 kg Maismehl, 4 kg des wie im Abschnitt A) beschrieben bereiteten Gemisches und 9 kg Maismehl zugesetzt und schliesslich wurde darauf 0,6 kg Mineralöl zerstäubt.

Gewichtzunahme in Prozent der unbehandelten Kontrolle (100%)

Für 1 kg Gewichtzunahme notwendige Futtermenge in Prozent der unbehandelten Kontrolle (100%)

8

108,5

94

9

118

84

13

109

95

io 14

105

96

16

114

92

17

107,5

89,5

19

109

92

10

106

96

15 11

104

93

7

105,5

87

20

105

93

Beispiel 37

Es wurden 100 kg Weizenkleie, 10 kg Produkt des Beispieles 6,2,5 kg Calciumcarbonat, 0,15 kg a-Tocopherol und 0,4 kg Calciumpropionat mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.

Beispiel 38

Es wurden 10 kg Sojamehl, 0,6 kg Produkt des Beispieles 6 und 2,5 kg Butylenglykol homogenisiert.

B) Die gewichtssteigernde Wirkung wurde auch an Hüh-20 nern untersucht. Die Angaben in Tabelle IV bilden den Durchschnitt von an jeweils 6 Tieren durchgeführten Messungen.

Tabelle IV

25 Testverbindung Gewichtzunahme Für 1 kg Gewichtzu-(Beispielnummer) zwischen dem nähme notwendige

14. und 16. Tag Futtermenge in Prozent g %

Beispiel 39 30

Es wurden 50 kg Sojamehl, 6 kg Produkt des Beispieles 6, 0,5 kg Siliciumdioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat homogenisiert.

6 9

Kontrolle

1360 1410 1283

106 100 100

der unbehandelten

Kontrolle g %

2370 95 2490 100 2490 100

Ergänzende Wirkungsangaben

A) Die gewichtssteigernde Wirkung an Schweinen wurde nach den Vorschriften von Versuch A) untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.

35

C) Tabelle V enthält die an Lämmern gemessenen Ergebnisse. Alle Angaben sind der Durchschnitt des bei drei männlichen (Bock) und drei weiblichen (Zibbe) Tieren erhaltenen Resultates.

Tabelle III Testverbindung

1

2 5

Gewichtzunahme in Prozent der unbehandelten Kontrolle (100%)

108 106 111

40 Tabelle V Testver-

Für 1 kg Gewichtzu- bindung nähme notwendige (Beispiel-

Futtermenge in Prozent nummer) der unbehandelten Kontrolle (100%)

45

87 90 87

Kontrolle

50

Gewichtzunahme g %

Für 1 kg Gewichtzunahme notwendige Futtermenge in Prozent der unbehandelten Kontrolle

g

%

Bock

305 110

1097

94

Zibbe

178 104

1080

88

Bock

277 100

1167

100

Zibbe

171 100

1227

100

C

Claims

659 244
2. Carbazinsäurederivate der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Methyl steht.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Carbazinsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

R1 = N-NH-COOR3 (I),

worin

R! 7 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyli-den oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX

worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R1 die obige Bedeutung hat, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III

5H2N-NH-COOR3

(III),

10

worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
3. Carbazinsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der allgemeinen Formel IX steht, A eine gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro- und/oder Aminosubstituenten substituierte JPhenylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht.
4.3-(o-Amino-benzyliden)-carbazinsäuremethylester als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
5.3-(p-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
6.3-[(a-Äthyl)-p-chlor-benzyliden]-carbazinsäuremethyl-ester als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
7.3-(3'-Chlor-5'-nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethyl-ester als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten der allgemeinen Formel I

worin

R1 7 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyli-den oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen For-15 mei IX

A-C = I

R2

(IX),

bedeutet, in welcher

A eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, C^-Alkoxy-, C14-Alkyl-, Amino- oder C^-Al-25koxycarbonylhydrazino-Substituenten trägt; oder A Phenyl-(Ci_4-alkyl), C]_I6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl oder Indolyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, Ci_16-Alkyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet; und

30 R3 für C14-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II

R1 = B

(II),

35 worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R1 die obige Bedeutung hat, mit Hydrazin oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

40

R1 = N-NH2

(V),

worin R1 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ri = N-NH-COOR3

worin

(!) «Hlg-COOR3

(VI)

R17 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyli-den oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX

A-C =

i

R2

(IX),

umsetzt, worin Hlg ein Halogenatom bedeutet und R3 die obige Bedeutung hat.
9. Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten der allgemeinen Formel I

A-C =

I

R2

(IX),

R1 = N-NH-COOR3

(I)

in welcher

A eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Cw-Alkoxy-, CM-Alkyl-, Amino- oder C^-Al-koxycarbonylhydrazino-Substituenten trägt; oder A Phenyl-(C]_4-alkyl), Q-iß-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl oder Indolyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, C^^-Alkyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet; und

R3 für C]_4-Alkyl steht.
10. Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futter-50mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen) nach Anspruch 1 als Wirkstoff(e).

bedeutet, in welcher

A eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Ci_4-Alkoxy-, C^-Alkyl-, Amino- oder Q^-Al-koxycarbonylhydrazino-Substituenten trägt; oder A Phenyl-(C14-alkyl), C! i6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl oder Indolyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, CW6-Alkyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet; und

R3 für Ci^-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II