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Coccidiostatische Zubereitungen
Die Erfindung bezieht sich auf coccidiostatische Zubereitungen, welche 5-Nitrofurfuryliden-carbazate enthalten und dem Geflügel in Form des Futters oder Trinkwassers verabreicht werden können.
Die üblicherweise als "Coccidiose" bezeichnete, weitverbreitete Geflügelkrankheit wird durch Mi- kroorganismen der Gattung Eimeria hervorgerufen. Ein besonders lästiger Vertreter ist Eimeria tenella, welcher sich im Blinddarm der Kücken ansiedelt und schwere, oft tödliche Infektionen hervorruft. Die bei
Nichtbehandlung der Infektion verursachten Krankheits- und Todesfälle stellen einen enormen wirtschaft- lichen Verlust im Geflügelhof dar. Besonders unangenehm ist bei dieser Krankheit das Auftreten der sog. t'bloody droppings", welche infolge Aufbrechens der Darmschleimhaut entstehen.
In den letzten zehn Jahren sind verschiedene Arzneimittel entwickelt worden, welche coccidiosta- tische Eigenschaften besitzen ; aber keines von ihnen ist ohne Mängel. Abgesehen von der Anti-Coccidiose-
Wirkung per se müssen nämlich noch folgende Faktoren beachtet werden : Verträglichkeit der wirksamen
Dosis des Mittels, gute Futterverwertung bei Verabreichung eines mit einem Coccidiostaticum vermisch- ten Futters, Entstehung von resistenten Eimeria-Mutanten, Wirkung des Mittels auf die Eierproduktion und die Brutlust der Hühner, Entwicklung einer natürlichen Immunität gegen das Coccidiostaticum, Wirksam- keit bei verträglichen Dosen, so dass auch die manchmal auftretenden massiven Infektionen bekämpft werden können, und schliesslich die Wirtschaftlichkeit der Behandlung.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, die Coccidiose des Geflügels durch gewisse 5-Nitrofurfuryliden-carbazate zu bekämpfen, welche mit demFutter oder Trinkwasser vermischt werden können, so dass das Futter bzw. Trinkwasser als inertes Trägermittel dient. Diese Nitrofuran-Derivate sind völlig vertäglich bei der effektiven Dosierung. Sie können über längere Zeiträume verwendet werden, wobei das Wachstum und die Entwicklung der Tiere im allgemeinen günstig beeinflusst werden. Die Substanzen sind praktisch nicht toxisch und verhältnismässig billig. Das Geflügel nimmt die Verbindungen bereitwillig auf, wenn man sie mit dem Futter oder Trinkwasser vermischt.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen sind dadurch ausgezeichnet, dass sie aus einer chemischen Verbindung der Formel I
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in welcher R Wasserstoff oder Methyl, Rl Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyäthyl und R eine der folgenden Gruppen
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bedeuten, und einem essbaren Träger bestehen.
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Zwai zeichnet sich jedes der erfindungsgemäss anzuwendenden 5-Nitrofurfuryliden-Carbazate gemäss obiger Formel durch eine coccidiostatische Wirksamkeit aus ; doch unterscheiden sich die einzelnen Glieder der Reihe etwas hinsichtlich des Grades der Anti-Coccidiose-Wirkung. Die zur Zeit bevorzugte Verbindung ist das 2-Hydroxyäthyl-5-nitrofurfuryliden-carbazat.
Erfindungsgemäss wird eine Verbindung der obigen Formel als Wirkstoff innig vermischt mit einem inerten Träger. Übliche feste Trägersubstanzen sind z. B. gemahlene Austernschalen, "Attapulgus"-Fuller- erde, handelsübliches Geflügelfutter, Harnstoff, Getreidemehl, Getreideschrot, Citrus-Mehl, Fermenta- tions-und Destillations-Rückstände. Das Vermischen des Wirkstoffs mit dem Träger wird in üblicher Weise durch Rühren, Schütteln oder Vermahlen bewirkt. Auf diese Weise ist es möglich, Zubereitungen von wechselnder Konzentration entsprechend den speziellen Bedürfnissen bzw. Wünschen herzustellen.
Es können auch Vormischungen hergestellt werden, die 1-50 Gew.-o des Wirkstoffs enthalten ; diese Konzentrate werden dem Kückenfutter beigemischt, so dass man schliesslich die gewünschten Dosierungen von 0, 0055 bis 0, 022 Gew. -0/0 erhält.
Im Falle der Anwendung einer festen Trägersubstanz wird vorzugsweise eine Zubereitung benutzt, welche aus einem Geflügelfutter und ausreichenden Mengen des Wirkstoffs besteht. Für die Coccidiose- Prophylaxe sind die benotigten Wirkstoffmengen sehr gering ; eine tägliche Dosis von 0, 005 Gew.- o (bezogen auf das verbrauchte Futter) genügt vollauf. Zur Erzielung optimaler Resultate wird jedoch vorzugs-
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gewendet werden.
Falls man das Trinkwasser als Trägersubstanz verwendet, wird vorzugsweise eine Konzentration von 0, 0055 bis 0, 0075 Gew. -0/0 des Wirkstoffs eingesetzt. Diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist besonders wertvoll und wünschenswert, wenn die Tiere die Nahrungsaufnahme verweigern, aber noch normal Wasser zu sich nehmen.
Die erfindungsgemäss anzuwendenden 5-Nitrofurfuryliden-carbazate können leicht und sehr wirtschaftlich erhalten werden. Zu ihrer Herstellung lässt man ein 5-Nitro-2-carbonyl-furan oder ein funktionelles Derivat desselben, welches leicht zum 5-Nitro-2-carbonyl-furan hydrolysiert werden kann, mit dem entsprechenden Carbazat reagieren ; an Stelle des freien Carbazats kann auch dessen Kondensationsprodukt mit einer Carbonylverbindung verwendet werden, deren Carbonylgruppe leicht gegen diejenige der 5-Nitrofuran-Verbindung ausgetauscht wird. Die als Zwischenprodukte benötigten Carbazate lassen sich in einfacher Weise herstellen, wobei die folgenden Methoden zur Anwendung gelangen :
A) Hydrazin-hydrat oder ein substituiertes Hydrazin, welches ein reaktives Wasserstoffatom enthält (z. B.
Benzaldehyd-2-hydroxy-äthylhydrazon), wird mit einem Alkoxycarbonylierenden Agens (z. B. Alkylcarbonat, Alkylencarbonat oderAlkyl-Chlorcarbonat) umgesetzt. Hiezu bringt man die Reaktionsteilnehmer unter kräftigem Rühren zusammen, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Reaktionsme- diums, z. B. Methanol. Zwecks Reaktionsbeschleuniguug kann gewünschtenfalls erwärmt werden. Zur Isolierung des Reaktionsproduktes wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, wobei man vorher auf ein kleineres Volumen eindampfen kann ; das ausgefällte Produkt wird abfiltriert.
B) Man nitriert einen N-substituierten Carbaminsäureester und'reduziert die Nitrogruppe, um ein 2-substituiertes Carbazat zu erhalten. Ein geeignetes Nitriermittel ist rauchende Salpetersäure. Die Reduktion ist leicht durchführbar ; sie kann elektrolytisch bewirkt werden, wobei man z. B. eine Quecksil- ber-Kathode und eine Blei-Anode sowie 10U ; oige Schwefels ure als Elektrolyten benutzt.
Die auf diese Weise erhaltenen Carbazate lassen sich leicht in ihre Nitrofurfuryliden-Derivate verwandeln, indem man sie mit 5-Nitro-2-furan-Carbonylverbindungen wie 5-Nitrofurfurol, 5-Nitro-2-furyl-methylketon oder deren funktionellen Derivaten, die leicht hydrolysierbar sind (z. B. Diacetat oder Oxim), umsetzt. Vorzugsweise wird eine Lösung der Nitrofuran-carbonylverbindung in einem geeigneten Solvens wie Äthanol zu einer wässerigen Lösung des Carbazats gegeben, worauf man die Mischung kurze Zeit in Gegenwart einer verdünnten Säure (Schwefelsäure, Eisessig, Salzsäure) erhitzt und abkühlen lässt ; das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
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stoffe in den neuen coccidiostatischen Zubereitungen verwendet werden, näher erläutert.
Beispiel1 :5-Nitro-2-furfuryliden-äthylcarbazat.
Eine Lösung von 9, 4 g 5-Nitrofurfurol in 200 ml 95U ; oigem Äthanol wird zu einer Lösung von 7 g
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Äthyl-carbazat (Ber.47 [1914], 2186) in 15 cm3 Wasser gegeben. Man erwärmt zirka 15 min auf dem Dampfbad, verdünnt mit 40 ml Wasser und lässL dann abkühlen. Der gelbe Niederschlag des N- (5-Nitro- -2-furfuryliden)-carbazats wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 15, 2 g (99%). Das Pro- dukt kann aus 95%igem Alkohol umkristallisiert werden, F. 173-173, 5 C.
Beispiel2 :2-[1-(5-Nitro-2-furyl)-äthyliden]-äthylcarbazat.
Eine Lösung von 13 g (0, 084 Mol) 5-Nitro-2-furyl-methylketon in 250 cm'Äthanol wird zu einer Lösung von 8, 8g (0. 0845 Mol) Äthyl-carbazat in 60 cm3 Wasser gegeben. Die Lösung wird 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 110 cm3Wasser versetzt und abgekühlt. 19, 3 g (95%) gelbe Kristalle vom F. 193-195 C werden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol (50 cm3/g) er-
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A) N-Methyl-N-nitro-äthylcarbamat.
50 g N-Methyl-äthylcarbamat werden innerhalb 15 min in 100 ml rauchende Salpetersäure gegeben.
Man hält die Innentemperatur auf 55 C, indem man das Reaktionsgefäss zwischendurch in ein Eisbad stellt.
Nach 1 ;'2 h weiteren Rührens schüttet man das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser, wobei sich ein farbloses Öl abscheidet, das beim Stehen gelb wird. Man extrahiert mit Äther und wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung sowie mit Wasser. Nach dem Trocknen
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;Eine Lösung von 11, 35 g (0, 0795 Mol) der gemässA erhaltenen Nitroverbindung werden elektrolytisch reduziert, wobei man folgende Zelle benutzt : Quecksilber-Kathode von 61 cm2, 500 ml 10% igue Schwefelsäure mit Rührer als Katholyt, Blei-Anode in zwei porösen Behältern mit 10% niger Schwefelsäure.
Man lässt 77 min lang (theor. 61. 5 min) einen Strom von 12,5 Ampère laufen; Stromdichte: 0,205 Amp./cm2.
Die Temperatur des Katholyten wird durch geeignetes Kühlen der Zelle auf 5-10 C gehalten. Nach Beendigung der Reduktion filtriert man den Katholyten und versetzt das klare Filtrat mit einer Lösung von 8 g 5-Nitrofurfurol in 50 ml 95%obigem Äthanol. Nach 1 h wird der gelbe Niederschlag des 1-Methyl- -2-(5-nitro-2-furfuryliden)-äthylcarbazats abgesaugt und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 14, 1 g (73, 5%). Das Produkt kann aus Alkohol umkristallisiert werden : F. 145-146 C.
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halb 40 min bei 35-40 C 124 g (1, 14 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu und rührt noch 1 h. Nun wird mit 880 cm3 Wasser abgeschreckt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet.
Dieses Öl wird in 100 cm3 Äthanol aufgenommen und mit einer Lösung von 93 g (0, 657 Mol) 5-Nitrofurfurol in 100 cm3 Äthanol versetzt.
Man kocht 35 min unter Rückfluss, behandelt mit Tierkohle und filtriert. Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 71, 5 g (40%) des l- (2-Hydroxyäthyl)-2- (5-nitro-2-furfuryliden)-äthylcarbazats vom F. 143-147 C.
Beispiel5 :2-Hydroxyäthyl-5-nitrofurfuryliden-carbazat.
A) 900 g Äthylencarbonat werden in 11 Methanol gelöst und in 500 g Hydrazin-hydrat (1000/oig) eingerührt. Man kocht 10 min unter Rückfluss und lässt abkühlen. Das 2-Hydroxyäthyl-carbazat kristallisiert aus und wird abfiltriert ; F. 92-93 C nach Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute 840/0.
B) Eine Lösung von 141 g 5-Nitrofurfurol in 11 Äthanol wird zu 120 g 2-Hydroxyäthyl-carbazat gegeben. Ein gelber, kristalliner Niederschlag fällt aus, welcher abfiltriert, mit Alkohol und Wasser gewaschen und getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man in 96-97%iger Ausbeute das 2-Hydroxyäthyl- - 5-nitrofurfuryliden-carbazat vom F. 1680C.
Beispiel6 :2-Chloräthyl-5-nitrofurfuryliden-carbazat.
In einen 250 cm'-Kolben mit Rückflusskühler gibt man 60 cm3 Thionylchlorid und fügt 6 g der gemäss Beispiel 5 hergestellten Verbindung zu. Das Reaktionsgemisch wird zirka 30 min unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol und Alkohol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 5,9 g 2-Chloräthyl-5 -nitro-furfuryliden -carbazat vom F. 204 C
Beispiel7 :(2-Hydroxy-1-methyl-äthyl)-5-nitrofurfuryliden-carbazat.
A) Eine Lösung von 102 g (1 Mol) Propylencarbonat in 100 ml Methanol wird innerhalb von 8 min in 50 g (1 Mol) 100loges Hydrazinhydrat gegeben. Man lässt 20 min unter Rückfluss kochen und stellt über
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Nacht kalt. Der-Niederschlag wird abfiltriert, mit einer Mischung von Isopropanol und Äther gewaschen und zweimal aus Chloroform umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Hydroxy-l-methyl-äthyl-carbazat beträgt 22 g (16, 5%) ; F. 89-92 C.
B) Eine Lösung von 27 g (0, 2 Mol) des gemäss A gewonnenen Produkts in Alkohol wird mit einer Lösung von 28 g (0, 2 Mol) 5-Nitrofurfurol in 100 ml Äthanol behandelt. Man rührt 15 min und lässt über Nacht abkühlen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 550 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute an (2-Hydroxy-1-methyl-äthyl)-5-nitrofurfuryliden-carbazat beträgt 40,5 g (79%); F. 155-1750C.
Beispiel8 :2,3-Dihydroxypropyl-5-nitrofurfuryliden-carbazat.
A) EineLösung von 118 g (1 Mol) Glycerin-carbonat in 100 ml Methanol wird unter Rühren innerhalb 8 min zu 50 g (1 Mol) 100'igem Hydrazin-hydrat gegeben. Man kocht 15 min unter Rückfluss und lässt dann abkühlen. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit einer Mischung von Methanol und Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 70 g (47%) 2, 3-Dihydroxypropyl- - carbazat vom F. 106-1100C.
B) 50 g (0, 33 Mol) des gemäss A erhaltenen Produktes werden in 175 ml Alkohol und 120 ml Wasser aufgenommen und in eine Lösung von 47 g (0, 33 Mol) 5-Nitrofurfurol in 175 ml Äthanol gegeben. Man erwärmt auf dem Dampfbad und engt im Vakuum ein, wobei ein rotes Öl erhalten wird, welches beim Stehen allmählich kristallisiert. Man behandelt die feste Masse mit Isopropanol und kristallisiert dann aus Acetonitril um. Auf diese Weise erhält man 38 g (420/0) 2, 3-Dihydroxypropyl-5-nitrofurfuryliden- -carbazat vom F. 138-1400C.
PATENTANSPRÜCHE :
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