DE2028880B2 - N-Phenylcarbamoyl-3-(ß-PhenylisopropyOSydnonimin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
N-Phenylcarbamoyl-3-(ß-PhenylisopropyOSydnonimin, Verfahren zu dessen Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
3-(j3- Phenylisopropy l)-sydnoniminhydrochlorid mit Phenylisocyanat in einem polaren organischen
Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel
Isopropyl-, Äthyl- oder Methylalkohol verwendet.
4. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungsmitteln
und/oder Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf einen neuen Stoff, das N-Phenylcarbamoyl-3-(jJ-phenylisopropyl)-sydnonimin
der Formel:
C11H5-CH2-CH - N CH
CH, N" C-N-C-NHCH5
" \ / Il
ο ο
ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Arzneimittel.
Die genannte neue Verbindung stellt einen weißen kristallinen Stoff mit gelblich-grünlichem Ton ohne
Geruch und fast ohne Geschmack dar. Sie ist in Aceton und heißem Methanol löslich, in Wasser, Äther und
Benzol unlöslich. Schmp. 134-135° C (unter Zersetzung).
Die neue Verbindung besitzt eine starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und ist
erfindungsgemäß ein Wirkstoff eines Arzneimittels psychos timulierender Wirkung, das von uns vorläufig
als Sydnokarb bezeichnet wurde.
Nach dem Charakter der Wirkung kann das Arzneimittel zu der Amphetamingruppe gerechnet
werden. Zugleich unterscheidet sich jedoch das Arzneimittel im Tierversuch in einigen pharmakologischen
Eigenschaften wesentlich von dem Amphetamin, was davon zeugt, daß im Mechanismus ihrer stimulierenden
Effekte wesentliche Unterschiede bestehen.
Bei verschiedenen Tierarten tritt die zentrale stimulierende Wirkung des Arzneimittels besonders
ausgeprägt in der Verstärkung der lokomotorischen Aktivität in Erscheinung. In dieser Beziehung steht es
dem Amphetamin nicht nach. Zugleich verhindert jedoch das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied
von dem Amphetamin die Entwicklung von Adynamide, Hypothermie und Blepharoptosis bei
Mäusen und Ratten nicht, die durch die Anwendung von
Reserpin bedingt sind. Das erfindungsgemäße Präparat unterscheidet sich in vorteilhafter Weise von sowohl
dem (±)- als auch dem ( + )-Amphetamin durch seine viel geringere Toxizität. So liegt der DLso-Wert für
Sydnokarb bei über 1500 mg/kg, während die entsprechenden Werte für(±)- und( + )-Amphetamin bei unter
200 mg/kg liegen, gemessen durch perorale Applikation an weißen Mäusen. Die Amphetamine sind also um über
7mal toxischer.
Außerdem fehlt bei Verabreichung des Sydnokarbs an Tiergruppen das Phänomen der Gruppentoxizität,
d. h. der Erhöhung der Toxizität eines Mittels bei Verabreichung an eine ganze Tiergruppe, völlig. Dieses
Phänomen ist jedoch für sowohl das (±)- als auch für das (+ )-Amphetamin charakteristisch.
Die klinische Prüfung hat außerdem ergeben, daß sich das Sydnokarb auch in seiner therapeutischen Wirkung
vorteilhaft von der der Amphetamine unterscheidet. So ruft Sydnokarb keine Euphorie hervor, wirkt langer und
führt selbst bei über einjähriger Anwendung weder zu physischen noch zu phsychischen Abhängigkeitserscheinungen.
Die Suchtgefahr fehlt somit völlig. Die periphere sympathominetische Wirkung fehlt praktisch.
Unter dem Einfluß des Arzneimittels tritt am ersten oder zweiten Tag seiner Anwendung das Gefühl der
Frische und Zuversicht in die eigenen Kräfte auf, steigt die Aktivität und vermindert sich die Ermüdbarkeit.
Die therapeutische Wirkung des Arzneimittels unterscheidet sich auch vorteilhaft von dem Amphetamin
und Pipradrol dadurch, daß sie sich allmählich (es fehlt ein jäher aktivierender Anfangseffekt) und
anhaltender entwickelt, seltener motorische Erregung auftritt, deren Intensität ebenfalls geringer ist und der
Zustand der Schwäche und Schläfrigkeit in der Zeit der Nachwirkung nicht beobachtet wird. In optimalen
Dosen steht das Arzneimittel in der Stärke des psy hostimuüercnden Effektes dem Amphetamin nicht
naf h oder übertrifft dieses, wobei es dem Methylphenidatehydrochlorid
weit überlegen ist. Vegetative Störungen bei seiner Verwendung werden selten beobachtet
und sind viel schwächer ausgeprägt als bei der Verwendung anderer Arzneimittel der Amphetamingruppe.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird für die Behandlung verschiedener Varianten asthenischer,
psychasthenischer, asthenisch-depressiver, apathischer und apathisch-abulischer Störungen angewandt, was
durch seinen tonisierenden Einfluß auf die psychische Tätigkeit bedingt ist.
Die wichtigsten Indikationen für die Anwendung des Präparats sind: Asthenische Zustände bei Kranken, die
Intoxikationen, Infektionen und Traumata des Zentralnervensystems überstanden haben; neurotische
Störungen mit Überwiegen der Erscheinungen allgemeiner Schwäche und rascher Ermüdbarkeit; Psychopathie
und andere Granzzustände mit Erscheinungen der Trägheit, Apathie, verminderter Arbeitsfähigkeit in der
Periode verwischter depressiver Phasen; Asthenie, bedingt durch die Anwendung von Neuroleptika; träge
verlaufende Schizophrenie mit Überwiegen apathischabulischer, asthenischer, subdepressiver Störungen bei
fehlender ausgeprägter produktiver, psychopathologischer Symptomatik; langwierige, chronisch verlaufende
Schizophrenie, die gegen die Therapie mit Insulin und Neuroleptika resistent ist; gesteigerte Ermüdbarkeit
und Schläfrigkeit bei psychisch gesunden Menschen.
Das Präparat wurde in Kliniken an mehr als 500 Kranken geprüft. Es wird von den Kranken gut
vertragen. Bei Menschen, die es längere Zeit (über 2 Jahre) verwendeten, wird kein pathologisches Verlangen
(physische Abhängigkeit) nach diesem beobachtet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des N-Phenylcarbamoylderivats des
3-(/9-Phenylisopropyl)-sydnonimins, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 3-(j9-Phenylisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid
mit Phenylisocyanat in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat umsetzt.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenylcarbamoylsydnoniminen
durch Kondensation von Sydnoniminhydrochlorid mit Phenylisocyanat in wässerigem
Medium in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Kühlen bekannt (H. U. Daeniker, J. Druey,
HeIv. Chim.Acta, 45,2441 [1962]).
Nach dem genannten Verfahren tritt das Phenylisocyanat
in konkurrierende Reaktion mit Wasser, wobei als Nebenprodukt symmetrischer Diphenylharnstoff
gebildet wird. Das führt zu einer nicht hohen Ausbeute an Endprodukt und zu dessen bedeutender Verunreinigung.
Die Beimengung aus Diphenylharnstoff ist schwer abzutrennen. Das nach dem genannten Verfahren
erhaltene Endprodukt kann wegen der Verunreinigung mit Nebenprodukten zu medizinischen Zwecken nicht
verwendet werden.
Man verwendet zweckmäßig zur Verbesserung der Qualität des Endproduktes als polares organisches
Lösungsmittel Isopropyl-, Äthyl- oder Methylalkohol. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, ein
Endprodukt von hoher Qualität zu erhalten, das durch keine Nebenprodukte verunreinigt ist, da durch die
Verwendung eines polaren organischen Lösungsmittels bei der Umsetzung der Ausgangskomponenten die
Bildung von Nebenprodukten und deren Ausfallen zum Niederschlag auf ein Minimum reduziert wird. Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren vermindert sich beispielsweise bei Verwendung von wasserfreiem
Isopropanol als Lösungsmittel, der Verbrauch von Ausgangsrohstoff (Phenylisocyanat). Außerdem wird
durch mildere Bedingungen der Durchführung des Verfahrens (wasserfreies Medium, schwächeres, alkalisches
Mittel) die Spaltung des Sydnoniminringes, der selbst in nur schwach alkalischen Medien unbeständig
ist, praktisch ausgeschlossen. Das trägt auch zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt und zur
> Verbesserung seiner Qualität bei.
Das nach dem erfindungsgemäßeri Verfahren erhaltene Endprodukt kann für medizinische Zwecke verwendet
werden.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die ι» folgenden Beispiele.
Zu einer Suspension von 24Og(I Mol)3-(j3-Phenylisopropyl)-sydnoniminhydrochlorid
in 650 ml wasserfreiem
ι j Isopropylalkohol gibt man unter Rühren bei einer
Temperatur von 0 bis +50C 84 g (1 Mol) wasserfreies Natriumacetat hinzu. Nach 15—20 Minuten tropft man
während 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis + 4"C unter intensivem Rühren 119 g (1 Mol) Phenylisocyanat
hinzu, rührt ohne äußere Kühlung noch während 1 Stunde, filtriert den Niederschlag ab, wäscht
diesen mit einer großen Wassermenge und erhält nach dem Trocknen 300 g ungereinigtes Produkt vom Schmp.
132-134°C. Die Ausbeute beträgt 93%. Nach der
2) Kristallisation aus Methanol erhält man 262g N-Phenylcarbamoyl-3-(j3-phenylisopropyl)-sydnonimin.
Die Ausbeute beträgt 81,3% der Theorie. Schmp. 134-135° C.
Zu einem Gemisch von 12 g 3-(jS-Phenylisopropyi)-sydnoniminhydrochlorid
und 25 ml Methanol gibt man bei einer Temperatur von O0C 4,1 g wasserfreies
Natriumacetat und 11,9 g Phenylisocyanat zu und filtriert nach 15 Stunden aus dem erhaltenen Gemisch
das Endprodukt ab. Man erhält 12,9 g Endprodukt. Die
Ausbeute beträgt 80%, Schmp. 134—135°C (aus Methanol).
Analyse WrCi8Hi8N4O2:
Gefunden: C 67,28%, H 5,48%, N 17,07%;
berechnet: C 67,06%, H 6,69%, N 17,38%.
berechnet: C 67,06%, H 6,69%, N 17,38%.
Claims (1)
1. N-Phenylcarbamoyl-S-^-phenylisopropylJ-sydnonimin
der Formel:
C11H5-CH2-CH-N CH
CH, N' C=N-C-NHCH,
" \ / Il
ο ο
Priority Applications (1)
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DE19702028880 DE2028880C3 (de) | 1970-06-11 | 1970-06-11 | N-Phenylcarbamoyl-3-(ßphenylisopropyl)sydnonunin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702028880 DE2028880C3 (de) | 1970-06-11 | 1970-06-11 | N-Phenylcarbamoyl-3-(ßphenylisopropyl)sydnonunin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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-
1970
- 1970-06-11 DE DE19702028880 patent/DE2028880C3/de not_active Expired
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Publication number | Publication date |
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DE2028880A1 (en) | 1971-12-16 |
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