CH658653A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten. - Google Patents
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Description
658 653
2
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
(I)
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, aliphatische, aliphatische oder Arylgruppen bedeuten und R3 eine Gruppe der Formel:
Ein solches Verfahren ergibt immer ein Gemisch von unverändertem Ausgangsmaterial, dem N'-monosubstituierten 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionderivat und dem N,N'-disubstituierten 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionderivat. Derartige Derivate sind in der GB-5 PS Nr. 1 193438 beschrieben. Verschiedene andere Nebenprodukte der Reaktion werden ebenfalls erhalten. Die Ausbeute an zum Beispiel Febarbamat beträgt im allgemeinen etwa 50% oder weniger.
Es wurde nun eine Abänderung des Verfahrens entwickelt, die eine signifikante Zunahme der Ausbeute an N-monosubstituiertem io 5,5-disubstituiertem Pyrimidintrion ergibt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
-ch,chch2ox
OCONH,
(II)
bedeutet, worin X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man annäherungsweise äquimolare Mengen eines Monoalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, und einer Verbindung der Formel R3Hal, worin R3 für die vorgenannte Gruppe der Formel II und Hai für ein Halogenatom steht, in Gegenwart von mindestens 0,2 Mol einer Säure der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, pro Mol des Alkalimetallsalzes umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wasserfreie Säure der Formel I mit R3 = Wasserstoff in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Mol pro Mol Alkalimetallsalz verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenneichnet, dass man als Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, das Natriumsalz verwendet, und dass Hai für ein Chloratom steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in der Schmelze bei einer Temperatur von 100 bis 110° C ausführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke-nylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine carbocyclische Arylgruppe bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Ethyl-, Propyl-, Iso-pentyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenylgruppen bedeuten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Butylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von 1 -(3-n-Butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-
( 1 H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion.
(D
Die Verbindung l-(3-Butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-(lH,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, die als Febarbamat bekannt ist und im folgenden so bezeichnet wird, wurde bereits früher hergestellt und beschrieben — siehe zum Beispiel Helvetica Chimica Acta, XLIV, S. 105-113 (1960) und die GB-PS Nr. 1 581 834. Diese Publikationen beschreiben auch verwandte Verbindungen und deren Herstellung. Das Herstellungsverfahren umfasste im allgemeinen die Alkylierung von Phénobarbital (oder anderen 5,5-disubsti-tuierten Pyrimidintrionen) durch Bildung des Natriumsalzes des entsprechenden Malonylharnstoffes und Umsetzung desselben mit einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel einem l-Halogen-2-carba-moyloxy-3-n-butoxypropan, im allgemeinen der Chlorverbindung.
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worin R1 und R2, die gleiche oder verschieden sein können, jeweils aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen bedeuten und R3 eine Gruppe der Formel:
-CH,CHCH.OX
25 I
OCONH,
bedeutet, worin X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; das Verfahren ist dadurch gekennzeich-30 net, dass man annäherungsweise äquimolare Mengen eines Monoalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, und einer Verbindung der Formel R3Hal, worin R3 die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von mindestens 0,2 Mol einer Säure der Formel I, worin R3 35 für Wasserstoff steht, pro Mol Alkalimetallsalz umsetzt. Die gebildete Verbindung der Formel I kann dann von unerwünschten Nebenprodukten und/oder unverändertem Ausgangsmaterial abgetrennt werden.
Die Symbole R1 und R2 bedeuten vorzugsweise beispielsweise 40 Alkylgruppen, die zum Beispiel 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Ethyl, Propyl oder Isopentyl; Alkenylgruppen, die zum Beispiel 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Allyl; Aralkylgruppen, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl; und Arylgruppen, insbesondere carbocyclische Arylgruppen, wie eine 45 Phenylgruppe. X ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie n-Butyl.
Die verwendete Säure liegt am zweckmässigsten in wasserfreier Form vor und wird vorzugsweise so gewählt, dass sie während des anschliessenden Waschens des Produktes leicht entfernt werden so kann. Es wird auch besonders bevorzugt, eine schwache Säure zu verwenden, um jegliche Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Säure ist im allgemeinen das entsprechende N-unsubstituierte Malonyl-harnstoffderivat, das heisst eine Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht.
55 Die Verbindung des N-unsubstituierten Barbitursäurederivates selbst als Säure erfolgt, da dieses als Puffer in dem Reaktionsmedium zu wirken scheint, wodurch die zweite Dissoziation des Barbi-turatderivates behindert und somit Disubstitution vermieden wird.
Das Symbol Hai in dem Alkylierungsmittel ist zweckmässig ein 60 Chloratom, obwohl gelegentlich auch Brom- und Iodatome verwendet werden könnten.
Das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, ist am zweckmässigsten das Natriumsalz.
Es wurde gefunden, dass durch den Zusatz der Säure zu dem Rees aktionsgemisch die Menge an gebildetem N-monosubstituiertem Derivat signifikant zunimmt. Im Falle von Febarbamat steigt sie von 41 %, wenn keine Säure verwendet wird, auf 51 %, wenn 0,172 Mol Säure verwendet werden, auf 59%, wenn 0,25 Mol Säure verwendet
3
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werden, und auf 62,5%, wenn 0,5 Mol Säure verwendet werden.
Dies ist eine Zunahme um mehr als 50%. Die Zunahme der Ausbeute tritt auf Kosten der Bildung des disubstituierten Derivates ein, die im Falle von Febarbamat/Difebarbamat von ca. 39%, wenn keine Säure verwendet wird, auf ca. 23,4%, wenn 0,5 Mol Säure verwendet werden, abnimmt. Es scheint wenig Nutzen zu haben, mehr als 1 Mol Säure pro Mol Monoalkalimetallsalz zuzusetzen, und die Ausbeute an Produkt scheint bei 0,5 bis 0,6 Mol Säure ein Maximum zu erreichen.
Die Verwendung von irgendwelchen anderen als äquimolaren Mengen der Hauptreaktionsteilnehmer wird zweckmässig vermieden. Dies ist der Fall, weil Nebenreaktionen begünstigt werden könnten und weil die Kosten schnell steigen, wenn überschüssige Reaktionsteilnehmer verwendet werden.
Die Reaktion wird im übrigen in ähnlicher Weise wie gemäss früheren Vorschlägen ausgeführt. Somit können die Reaktionsteilnehmer entweder durch Auflösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, Amid, Ether, Sulfoxid oder Alkohol, wie Toluol, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan oder Ethanol oder Gemischen davon, und Erhitzen oder durch Zusammenschmelzen und Erhitzen in innige Berührung gebracht werden. Vorzugsweise wird die Schmelzreaktion bei 100 bis 110C ausgeführt. Die Reaktion in Lösung wird vorzugsweise unmittelbar unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels ausgeführt. Das Monoalkalimetallsalz der Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, wird zweckmässig zu Beginn der Reaktion tropfenweise oder in kleinen Portionen zu dem Gemisch aus der Säure und der Verbindung der Formel R3Hal zugesetzt, um plötzliche Temperaturerhöhungen zu vermeiden, da die Reaktion exotherm ist.
Die vorhandene Menge des Lösungsmittels genügt zweckmässig gerade, um alle Reaktionsteilnehmer zu lösen und in der flüssigen Phase zu halten.
Die gebildeten N-monosubstituierten Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch mittels einer ähnlichen Methode abgetrennt und isoliert werden, wie sie früher in den obengenannten GB-PS vorgeschlagen wurde. Die kann durch die Abtrennung der Verbindung Febarbamat erläutert werden, die folgendermassen ausgeführt werden kann :
Abtrennung
Febarbamat selbst ist in Alkali löslich, das verwandte disubsti-tuierte Derivat hingegen nicht. Das erhaltene Reaktionsproduktgemisch, sei es nun als eine viskose Masse nach der Schmelze oder als Lösung erhalten worden, kann durch Zugabe von 5 bis 10 Gew.-% einer alkalischen Lösung, wie beispielsweise einer Lösung eines Al-kalimetallhydroxides oder des Salzes eines Alkalimetalls mit einer schwachen Säure, zum Beispiel eines Carbonates, Bicarbonates oder Phosphates, extrahiert werden. Das Reagens der Wahl ist Natrium-carbonat bei einer Konzentration von beispielsweise 3 bis 7,5%, da dieses genügend schwach alkalisch ist, um eine Hydrolyse der Car-bamatgruppe des Produktes zu vermeiden.
Die Anzahl von Extraktionen, die erforderlich sind, um das Febarbamat aus dem Reaktionsproduktgemisch zu isoliert, hängt in einem gewissen Ausmass sowohl von der Art des verwendeten Alkalis als auch von seiner Konzentration ab. Im allgemeinen entfernen die ersten wenigen Extraktionen Phénobarbital selbst. Danach wird ein Gemisch von Phénobarbital und Febarbamat erhalten. Es ist dann normal, dass man in den restlichen Extrakten im wesentlichen reines Febarbamat erhält, wobei die disubstituierte Verbindung oder andere disubstituierte Nebenprodukte als unlösliche Paste zurückbleiben. Die Bestandteile jeder Extraktion können durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden.
Die das Febarbamat enthaltenden Carbonatextrakte können vereinigt und durch Ansäuren ausgefällt werden, beispielsweise durch Verwendung von 10- bis 15%iger Salzsäure. Der pastige Niederschlag kann mehrere Male mit Wasser gewaschen werden, bis die Waschflüssigkeiten annäherungsweise neutral sind.
Die resultierende Festsubstanz kann dann in einem polaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, gelöst werden. Eine solche Lösung ergibt beim Abkühlen eine Masse von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 107° C.
5. Es wurde gefunden, dass diese Masse diastereomere Formen von - Febarbamat enthält. Es ist gelungen, zwei Diastereomere zu trennen. Die Aufspaltung dieser Verbindungen kann unter Anwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie verfolgt werden, wobei man eine Trennung erzielt und ein Verhältnis der beiden diaste-10 reomeren Formen erhält, aber die Aufspaltung kann durch fraktionierte Kristallisation aus Ethanol erzielt werden. Das Gemisch kann in warmen, 95vol.-%igem Ethanol gelöst und stehengelassen werden, wobei es landsam abkühlt. Durch geeignete Kombination von Lösungsmittel und Erwärmungs- und Abkühlungsstufen während 15 geeigneter Zeiträume können die a- und ß-Formen von Febarbamat erhalten werden.
Febarbamat selbst entspricht der Formel:
O-CO-NHn I *
20 O n (H)
ü CHo-CH-CHo-0- But
2 * 2
HN N
worin Ph, Et und "But für Phenyl-, Ethyl-, bzw. n-Butylgruppen stehen. Die Sternchen geben die Asymmetriezentren an. Die beiden 30 Formen, die isoliert wurden, haben die folgenden magnetischen Kernresonanzspektren (5-Werte):
0,92(t), 2,40(q), ?,4(s), 4,23(q), 3,89(q), 5,02(m), 3,49(d), 3,41 (m), l,48(m), l,32(m), 0,90(t), 5,17(s) und 7,35(s) (a-Form) bzw. 0,92(t), 2,40(q), 9,5(s), 4,28(a), 3,83(q), 5,09(m), 3,48(d), 3,41 (m), 35 1,48(m), l,32(m), 0,89(t), 5,12(s) und 7,34(s) (ß-Form)
und Schmelzpunkte von ca. 122,1 bzw. 113,7° C. Im Gegensatz dazu hat das Gemisch der beiden diastereomeren Formen einen Schmelzpunkt von 99 bis 102° C. Es wird angenommen, dass diese Diastereomeren zu annäherungsweise 99 % bzw. 98 % diastereomer rein 40 sind. Wegen ihrer Reinheit haben diese Isomeren besonderen therapeutischen Wert, da sie im wesentlichen frei von unerwünschten Verunreinigungen sind, und die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der a- und ß-Formen von Febarbamat.
Die allgemeine Klasse von N-substituierten Pyrimidintrionen, zu 45 der Febarbamat gehört, hat gute thymoanaleptische Eigenschaften ohne hypnotische oder sedative Eigenschaften, und die Verbindung ermöglicht es, den Teufelskreis von unaufhörlicher Trunkenheit und Zuflucht zu Alkohol, um Tremor zu vermeiden, zu unterbrechen.
Es wurde weiter gefunden, dass Febarbamat nicht nur diese all-50 gemein beschriebenen Eigenschaften hat, sondern auch ausserordentlich hilfreich bei der allgemeinen Versorgung von Geriatriepatienten ist. Derartige Patienten neigen zu Anfällen von Erregung, Unruhe und Aggressivität und werden häufig extrem antisozial. In einer Reihe von klinischen Tests wurde gefunden, dass die Verabrei-55 chung von Febarbamat eine signifikante Verbesserungswirkung auf das mentale Wohlbefinden von Geriatriepatienten hat. Dies ist nicht die Folge irgendeiner milden sedativen Wirkung. Tatsächlich scheint die Wirkung von Febarbamat besser zu sein als diejenige der besten Verbindungen, die zur Zeit für die Behandlung von reizbaren Ger-60 iatriepatienten klinisch angewandt werden.
Im Gegensatz zu anderen psychotropen Mitteln beeinflusst Febarbamat die Persönlichkeit nicht ungünstig und setzt die Aufmerksamkeit oder andere psychische Reaktionen der Patienten nicht herab. Dies ist eine wichtige gute Eigenschaft des Produktes, da ältere 65 Leute häufig psychisch ziemlich schwach sind. Es wurde gefunden, dass Febarbamat eine gelinde und lang anhaltende psychische Stimulation hervorruft, die es ermöglicht, dass der Patient sozialer, mental reger und allgemein aufnahmefähiger ist.
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Mit Geriatriepatienten wurden Tests ausgeführt, die zeigen, dass die Wirkung von Febarbamat sowohl gegenüber dem Tranquilizer Pipamperon [ 1 -(p-Fluorphenyl)-4-(4-piperidino-4-carbamoylpiperi-dino)-l-butanon] als auch gegenüber der anticholinergischen Verbindung Biperiden (a-5-Norbornen-2-yl-a-phenyl-l-piperidinpropa-nol) zu bevorzugen ist. Im allgemeinen wurde gefunden, dass zahlreiche dysphorische Zustände bei einer bevorzugten Dosierung von drei Einheiten von je 150 mg pro Tag beträchtlich verbessert wurden, ohne dass irgendwelche sekundären Wirkungen nachgewiesen werden konnten. Die emotionale Labilität der Patienten wurde insbesondere in dem Grade verringert, dass diejenigen, die vorher nicht
Es wird bevorzugt, die Verbindung oral zu verabreichen, und Präparate für die orale Verabreichung werden bevorzugt.
Die Erfindung wird nun spezieller in den folgenden Beispielen beschrieben, die nicht als Beschränkung ausgelegt werden sollen. In den Beispielen sind alle Temperaturen in ; C angegeben, und h.p.l.c. bezieht sich auf Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, die auf einer Partisil 5-Säule mit 25 cm Länge und 4 mm Innendurchmesser ausgeführt wird, wobei die bewegliche Phase aus PentanrDiethyl-ether:Methanol (59:40:1) besteht, und zwar mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/Minute. Der Ultraviolettnachweis erfolgt bei 254 nm bei einer Empfindlichkeit von 0,1 Amplitudeneinheiten mit normaler Substanzmenge.
Beispiel 1
Herstellung von Febarbamat
58 g (0,25 Mol) 5,5-Phenylethylmalonylharnstoff werden mit 209,5 g(l Mol) l-Chlor-3-n-butoxypropan-2-olcarbamat gemischt. Das Gemisch wird auf 70 C erwärmt, und im Verlauf von 2 Stunden werden unter Rühren oder Bewegen 254 g (1 Mol) Na-trium-5,5-phenylethylmalonylharnstoff zugetropft, so dass keine plötzliche Temperaturerhöhung eintritt, und man lässt die Reaktionstemperatur 100 bis 110e C nicht übersteigen. Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Es wird eine gummiartige Masse erhalten, die beim Abkühlen erhärtet.
Die geschmolzene Masse wird dann in 600 ml eines Gemisches von Wasser und Toluol (1:1) aufgenommen, und die wässerige Schicht wird verworfen. Die Toluollösung wird mit dreimal 100 ml 5gew.-%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Mit diesen ersten drei Carbonatextraktionen wird Natriumphenobarbital erhalten.
Die Toluollösung wird dann nacheinander mit weiteren 100-ml-Portionen von 5gew.-%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die ersten fünf Extraktionen ergeben ein Gemisch von Natriumphenobarbital und Natriumfebarbamat, wobei die Ausbeute an dem erste-ren abnimmt.
Im allgemeinen bleibt nach sechs Extraktionen nur Difebarba-mat in der Toluollösung zurück, aber die Extraktion wird fortgesetzt, bis die h.p.l.c.-Analyse einer kleinen Probe der Lösung kein Febarbamatsignal zeigt.
Die letzteren, Febarbamat enthaltenden Extrakte werden vereinigt und mit 15%iger Salzsäure behandelt. Es wird ein pastiger Niederschlag erhalten, der mit Wasser gewaschen werden kann, bis die Waschflüssigkeiten ca. pH = 7 haben. Die letzten Spuren Feuchtigkeit können durch Vakuumdestillation entfernt werden, und geringe Mengen Nebenprodukte können durch Umkristallisation aus warmen Ethanol bei 95 C entfernt werden. Der Schmelzpunkt des Fe-barmatproduktes betrug 98 bis 104 C. Die Ausbeute betrug 59 %.
Um Febarbamat durch Umsetzung in Lösung herzustellen, werden genau die gleichen Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet und in 60 Gew.-%, bezogen auf das Gemisch, des gewünschten Lösungsmittels gelöst. Das Gemisch wird bis unmittelbar unterhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Die erhaltene Ausbeute ist praktisch identisch mit derjenigen, die bei der äquivalenten Schmelzreaktion erhalten wurde.
Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R1 und R2 Ethyl, Allyl, n-Propyl oder Phenyl bedeuten und X Ethyl, Propyl oder n-Butyl darstellt.
kooperativ waren, im allgemeinen viel zugänglicher geworden sind. Die Symptome der Erregbarkeit, der Aggressivität und der Unruhe wurden beträchtlich gebessert. Die Bewertung derartiger Tests wird extern ausgeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ermöglichen die Behandlung alter Menschen zur Bekämpfung von Reizbarkeit und anderem antisozialem Verhalten, indem man den alten Leuten eine Menge Febarbamat verabreicht, die die Reizbarkeit und das antisoziale Verhalten verringert, ohne das Bewusstsein wesentlich zu beeinträchtigen und/oder zur Sedierung zu führen.
Das Febarbamat kann entweder für sich oder in Präparaten verabreicht werden. Die Präparate können in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die Injektion oder Lösungen vorliegen.
Die Träger oder Excipientien in derartigen Präparaten können beispielsweise diejenigen sein, die für derartige Präparateformen herkömmlich sind; dazugehören Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gelatine, steriles pyrogenfreies Wasser oder Suspendiermittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Verdickungsmittel oder geschmacksgebende Mittel.
Dosierungseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln und Ampullen, werden bevorzugt, und jede Einheit enthält 50 bis 500 mg Febarbamat, vorzugsweise 100 bis 300 mg, zum Beispiel 150 mg. Eine tägliche Gesamtdosis von 150 bis 1500 mg, beispielsweise 350 bis 1200 mg, ist geeignet, wobei das Arzneimittel zweckmässig dreimal täglich verabreicht wird.
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