DK158726B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidintrionderivater - Google Patents

Description

DK 158726 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde af den i krav 1 * s indledning angivne art til fremstilling af pyrimidintrionderivater med den sammesteds viste 1 2 almene formel I, hvor R , R og X har de sammesteds angivne 5 betydninger. Sådanne forbindelser kan bruges til forbedring af den mentale tilstand hos aggressive geriatiske patienter ved at bidrage til at give dem en mere social adfærd ved at man administrerer sådanne pyrimidintrionderivater til dem.

Forbindelsen 1-(3-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5-ætyl-10 5-fenyl-(IH,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, der i det følgende vil blive kaldt febarbamat, har tidligere været fremstillet og er beskrevet i fx Helvetica Chimica Acta XLIV side 105-113 (1960) og britisk patentskrift nr. 1.581.834. Disse publikationer beskriver også beslægtede forbindelser og frem-15 stilling deraf. Fremstillingsmåden har alment indebåret alkyler ing af fenobarbital (eller en anden 5,5-disubstitueret pyrimidintrion) ved dannelse af natriumsaltet af vedkommende malonylurinstof og omsætning med et alkyleringsmiddel, fx et l-halogen-2-karbamoyloxy-3-n-butoxypropan, i almindelig-20 hed klorforbindelsen. En sådan fremgangsmåde fører altid til en blanding af uændret udgangsmateriale, det Ν'-monosubstituerede 5,5-disubstituerede pyrimidintrionderivat og det N,N'-disubstituerede 5,5-disubstituerede pyrimidintrionderivat. Sådanne derivater er beskrevet i britisk patentskrift nr.

25 1.193.438. Der vindes også forskellige andre biprodukter ved reaktionen. Udbyttet af fx febarbamat er i almindelighed omkring 50% eller derunder.

Det er nu lykkedes at finde frem til en ændring i fremgangsmåden, der fører til signifikant forøgelse af udbyttet 30 af N-monosubstitueret 5,5-disubstitueret pyrimidintrion.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

Den dannede forbindelse med formel I kan efter omsætningen skilles fra uønskede biprodukter og/eller uomdannet 35 udgangsmateriale.

DK 158726 B

2

Den anvendte syre er fortrinsvis i vandfri form og vælges på en sådan måde at den let kan fjernes under den påfølgende vask af produktet.

Anvendelse af den N-usubstituerede barbitursyreforbin-5 delse selv som syren sker fordi den synes at virke som puffer i reaktionsmediet og hindrer den anden dissociering af barbituratforbindelse og dermed forhindrer disubstituering.

Substituenten Hal i alkyleringsmidlet er ønskeligt et kloratom, men det er dog også muligt at bruge et bromatom 10 eller jodatom på denne plads.

Monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel II er fortrinsvis natriumsaltet.

Ved at lade syren indgå i reaktionsblandingen har det vist sig at man opnår at mængden af dannet N-monosubstitueret 15 derivat stiger signifikant. I tilfælde af febarbamat stiger det fra 41%, når der ikke bruges nogen syre, til 51% når der bruges 0,172 mol syre, til 59% når der bruges 0,25 mol syre og til 62,5% når der bruges 0,5 mol syre. Dette er en forøgelse på mere end 50%. Udbytteforøgelsen optræder på bekost-20 ning af dannet disubstitueret derivat, der falder, i tilfælde af febarbamat/difebarbamat fra ca. 39% når der ikke bruges nogen syre til ca. 23,4% når der bruges 0,5 mol syre. Der synes kun at være ringe fordel ved at tilsætte mere end 1 mol syre pr. mol monoalkalimetalsalt, og udbyttet af ønsket 2^ produkt synes at nå et maximum ved fra 0,5 til 0,6 mol syre.

Det er ønskeligt at undgå at anvende andet end ækvimolære mængder af hovedreagenserne. Det skyldes at sidereaktioner ellers kan blive fremmet og at omkostningerne stiger hurtigt hvis der bruges overskud af rea-50 gens.

Reaktionen udføres i øvrigt på lignende måde som det tidligere har været foreslået. Således kan reagenserne bringes i intim kontakt med hinanden enten ved at blive opløst i et tørt organisk opløsningsmiddel såsom en kulbrinte, et 55 amid, en æter, et sulfoxyd eller en alkohol, fx toluen, benzen, dimetylformamid, dioxan eller ætanol, eller blandinger deraf, og under opvarmning, eller ved sammensmeltning og op-

DK 158726B

3 varmning. Det foretrækkes at udføre fusionsreaktionen ved fra 100 til 110°C. Omsætning i opløsning udføres fortrinsvis ved en temperatur lige under opløsningsmidlets kogepunkt. Monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel 5 II tilsættes hensigtsmæssigt dråbevis eller i små portioner til en blanding af syren og forbindelsen III ved reaktionens begyndelse for at undgå pludselige temperaturstigninger; reaktionen er nemlig exoterm.

Den tilstedeværende mængde opløsningsmiddel er hen-10 sigtsmæssigt netop tilstrækkeligt til at bringe alle reagenserne i opløsning i den flydende fase og bevare dem der.

De dannede N-monosubstituerede forbindelser kan adskilles og isoleres fra reaktionsblandingen ved lignende metoder som dem der tidligere er foreslået i de foran nævnte britiske 15 patentskrifter. Dette kan belyses ved separation af forbindelsen febarbamat, der kan udføres som følger:

Separation: 20 Forbindelsen febarbamat selv er opløselig i kaustisk alkali mens det beslægtede disubstituerede derivat ikke er det. Den vundne reaktionsprodukt-blanding, hvad enten den vindes som en viskos masse efter sammensmeltning eller som en opløsning, kan ekstraheres ved tilsætning af 5-10 vægt% 25 af en alkalisk opløsning, fx af et alkalimetalhydroxyd eller af saltet af et alkalimetal med en svag syre, fx karbonat, bikarbonat eller fosfat. Det foretrukne reagens er natriumkarbonat ved koncentrationen fx 3-7,5% eftersom dette er svagt nok til at afværge hydrolyse af karbamatgruppen på pro-30 duktet.

Det antal ekstraktioner der vil blive nødvendige for at isolere febarbamatet fra reaktionsproduktblandingen afhænger i nogen grad både af arten af det anvendte alkali og dets koncentration. Sagt generelt vil de første få ekstraktioner 35 fjerne selve forbindelsen fenobarbital. Derefter vindes der en blanding af fenobarbital og febarbamat. Det er derefter normalt at vinde i det væsentlige rentfebarbamat i de tilba-

DK 158726B

4 geværende ekstrakter mens den disubstituerede forbindelse eller andre disubstituerede biprodukter forbliver som en uopløselig pasta. Bestanddelene i hver ekstraktion kan overvåges ved tyndlagskromatografering (TLC).

5 Karbonatekstrakterne indeholdende febarbamatet kan forenes og udfældes ved syrning, fx ved anvendelse af 10-15%s saltsyre. Det pastaagtige bundfald kan vaskes med vand nogle gange indtil vaskevæskerne er tilnærmelsesvis neutrale.

Derefter kan det resulterende faste stof opløses i 10 et polært organisk opløsningsmiddel som fx ætanol. En sådan opløsning giver ved afkøling en masse af krystaller med smp. 98-107°C.

Det har vist sig at denne masse indeholder diastereome-re former af febarbamat. Det er lykkedes at opsplitte til 15 to diastereoisomerer. Opsplitningen af disse kan følges ved hjælp af højtydende væskekromatografering (HPLC), der fører til separation og giver en andel af de to diastereoisomere former, men opsplitning kan opnås ved fraktioneret krystallisation fra ætanol. Blandingen kan opløses i varm 95 rumfangs% 20 ætanol og henstå til langsom afkøling. Ved en passende kombination af opløsningsmiddel og opvarmnings- og afkølingstrin over passende tidsrum kan der vindes a- og S-former af febarbamat.

Febarbamat selv har formlen 25 Λ O.CO.NH- O I 2 II CH0 . CH. CH0.0. nBut

HnAN^ 2x2 la

Ph Et 30 hvor Ph, Et og nBut står for henholdsvis fenyl, ætyl og n-butyl. Asteriskerne repræsenterer asymmetricentre. De to former som er blevet isoleret har NMR-spektre (δ-værdier) 0,92 (t,), 2,40 (g), 9,4 (s), 4,23 (q), 3,89 (q), 5,02 (m), 3,49 35 (d), 3r41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s) og 7,35 (s) for α-formens vedkommende, og

DK 158726B

5 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m), 3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 (s) og 7,34 (s) for β-formens vedkommende, og smeltepunkter på henholdsvis 122,1°C og 113,7°C. i- Disse smeltepunkter står i kontrast til et smeltepunkt for blandingen af de to diastereoisomere former på 99-102°C. Sådanne diastereoisomerer formodes at være tilnærmelsesvis 99% og 98% diastereoisomert rene. På grund af deres renhed har sådanne isomerer særlig høj terapeutisk værdi idet de Ίq er i alt væsentligt fri for uønskede urenheder.

Den almindelige klasse N-substituerede pyrimidintrio-ner til hvilken febarbamat hører, har gode thymoanaleptiske egenskaber uden nogen hypnotiske eller sedative egenskaber, og forbindelsen selv muliggør at "den onde spiral" af evinde-15 lig forgiftning eller beruselse og tilbageføring til alkohol for at afværge rystelser brydes.

Det har desuden vist sig at foruden disse alment beskrevne egenskaber har febarbamat den egenskab at være yderst værdifuld til den almene pleje af geriatriske patienter. Så-20 danne patienter er tilbøjelige til anfald af ophidselse, uro og aggresivitet og bliver ofte yderst antisociale. I en række kliniske forsøg har det vist sig at indgift af febarbamat medfører en signifikant forbedrende virkning på geriatriske patienters mentale velbefindende. Dette er ikke en følge af 25 nogen mild sedativ virkning. Faktisk synes febarbamat at være overlegen i virkning i forhold til de bedste forbindelser der for tiden er i klinisk anvendelse til behandling af irritable geriatriske patienter.

I modsætning til andre psykotropiske midler påvirker 30 febarbamat ikke personligheden og nedsætter ikke patienternes overvågenhed eller andre psykiske reaktioner. Dette er en betydningsfuld kvalitet hos produktet eftersom ældre mennesker ofte er psykisk ganske skrøbelige. Det har vist sig at febarbamat fremkalder en mild og forlænget psykisk stimu-35 lering som gør at patienten bliver mere social, mentalt kvikkere og generelt receptiv.

DK 158726 B

6

Der har været udført forsøg med geriatriske patienter som viser at virkningen af febarbamat må foretrækkes både over tranquilliseren pipamperon (l-(p-fluorfenyl)-4-(4-piperi-dino-4-karbamoylpiperidino)-1-butanon) og den antikolinerge forbindelse biperiden (a-5-norbornen-2-yl-a-fenyl-l-piperidin-propanol). Generelt har det vist sig at ved en foretrukken dosis på tre enheder på hver 150 mg om dagen er mange dys-foriske tilstande blevet bemærkelsesværdigt forbedret uden at man har kunne konstatere nogen sekundære effekter. Speci-1q elt er patienternes thymisme blevet forbedret i en sådan grad at de som tidligere havde været usamarbejdsvillige generelt var blevet meget mere medgørlige. Symptomer på ophidselse, aggressivitet og uro er blevet væsentligt forbedrede. Evalueringen af sådanne forsøg er udført eksternt.

Febarbamatet kan indgives enten som sådant, oparbejdet til lægemiddel, eller i lægemiddelpræparater. Præparaterne kan have form af tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pastiller, ampuller til injektion eller opløsninger.

Bærestofferne eller excipienterne i sådanne præparater kan fx være dem der er konventionelle til sådanne lægemid- 20 delformer og kan fx indbefatte stivelse, laktose, magniumstea-rat, talkum, gelatine, sterilt pyrogenfrit vand eller suspenderings-, emulgerings-, dispergerings-, fortykkelses- eller aromatgivende midler.

Dosisenhedsformer såsom tabletter, kapsler eller ampuller foretrækkes og hver enhed indeholder 50-500 mg febarbamat, fortrinsvis 100-300 mg, fx 150 mg. En samlet daglig dosis på fra 150 mg til 1500 mg er hensigtsmæssig, fx fra 350 til 1200 mg, og således at indgiften af lægemidlet hen-sigtsmæssigt sker tre gange om dagen.

Det foretrækkes at indgive forbindelsen oralt og derfor foretrækkes præparater til oral indgift.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler. I eksemplerne betegner HPLC højydende væskekromatografering og udføres på en 35 0 "Partis-il" 5 kolonne med en længde pa 25 cm og en indvendig diameter på 4 mm, idet den mobile fase er pentan/diætylæter/

DK 158726B

7 metanol 59:40:1 i en hastighed på 2 ml/min. UV-analyse sker ved 254 nm ved en følsomhed på 0,1 a.u.f.s.

Eksempel 1 5

Febarbamat 58 g (0,25 mol) 5,5-fenylætylmalonylurinstof blandes med 209,5 g (1 mol) l-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis i løbet ^ g af 2 timer under omrøring 254 g (1 mol) mononatrium-5,5-fenylætyl- malonylurinstof på en sådan måde at der ikke sker nogen pludselig temperaturstigning og at reaktionstemperaturen ikke kommer til at overstige 100-110°C. Blandingen holdes på denne temperatur i 6 timer. Der vindes en gummiagtig masse der hærder ved afkøling.

1 5

Derefter optages den smeltede masse i 600 ml blanding af lige dele vand og toluen og det vandige lag kasseres. Den tolueniske opløsning ekstraheredes med 3 x 100 ml 5 vægt%s natriumkarbonatopløsning. Med disse tre første karbonateks-traktioner vindes der natriumfenobarbital.

20

Derefter vaskes den tolueniske opløsning successivt med yderligere portioner på 100 ml 5%s natriumkarbonatopløsning. De første fem ekstraktioner resulterer i en blanding af natriumfenobarbital og natriumfebarbamat idet udbyttet af førstnævnte er nedadgående.

2*!)

Efter seks ekstraktioner er der almindeligvis kun di-febarbamat tilbage i den tolueniske opløsning, men ekstraktionen fortsætter indtil HPLC-analyse af en lille prøve af opløsningen ikke viser nogen febarbamattoppe.

De sidste febarbamatholdige ekstrakter forenes og behandles med 15%s saltsyre. Der vindes et pastaagtigt bundfald som kan vaskes med vand indtil vaskevæskerne har pH ca. 7.

De sidste spor af fugt kan fjernes ved vakuumdestillation og mindre mængder biprodukter kan fjernes ved omkrystallisa-tion fra varm ætanol ved 95°C. Smeltepunktet af febarbamat-produktet var 98-104°C. Udbyttet var 59%.

DK 158726B

8

For at fremstille febarbamat ved omsætning i opløsning bruges der ganske samme mængder reagenser og de opløses i 60 vægts af det ønskede opløsningsmiddel, beregnet på reagensblandingen. Blandingen opvarmes til lige under kogepunk-5 tet af det anvendte opløsningsmiddel. Det opnåede udbytte er praktisk talt identisk med det der opnås ved den tilsvarende fusionsreaktion.

Eksempel 2 10 __________

Barbamat 46 g (0,25 mol) barbital blandes med 209 g (1 mol) 1-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis 206,2 g (1 mol) vandfri 15 natriumbarbital i løbet af 2 timer under omrøring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3 20 Pentobarbamat 56,6 g (0,25 mol) pentobarbital blandes med 209 g (1 mol) 1-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis 248,3 g (1 mol) vandfri natriumpentobarbital i løbet af 2 timer under omrø-25 ring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 4 Isoamyl-febarbamat 58 g (0,25 mol) fenobarbital blandes med 223 g (1 mol) 1-klor-3~isoamyloxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes vandfrit natriumfenobarbi-tal dråbevis i løbet af 2 timer under omrøring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.

Nedenstående tabel 1 viser procentudbyttet af barbamat, pentobarbamat og isoamyl-febarbamat under anvendelse af forskellige mængder syre i reaktionsblandingen.

35

DK 158726B

9

Tabel 2 viser den maksimale udbytteforøgelse der kan opnås ved tilsætning af den relativt bedst mulige mængde syre i reaktionsblandingen.

5 Tabel 1 Ækvivalenter syre 0 0,25 0,5 1,0 1,5

Forbindelse ifølge 10 eksempel 2 46% 58% 70% 56%

Forbindelse ifølge eksempel 3 51% 62% 71% 78% 86%

Forbindelse ifølge eksempel 4 49% 62% 68% 69% 15

Tabel 2

Forbindelse Forbindelse Forbindelse ifølge ifølge ifølge eksempel 2 eksempel 3 eksempel 4

Maksimal udbytteforøgelse 52% 69% 41% 20 __

Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 er der også fremstillet forbindelser med den almene formel 1 2 25 I hvor R og R betegner ætyl-, allyl-, n-propyl eller fenyl-grupper og X en ætyl-, propyl- eller n-butylgruppe.

30 35

Claims (6)

1. TT » 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af et alkyleringsmiddel med den almene formel 25 Hal-CH2-(j:H-CH2OX III oconh2 hvor X har den ovenfor angivne betydning og Hal er et halo-^ genatom, kendetegnet ved at omsætningen foretages i nærværelse af mindst 0,2 mol af en syre med den al- 1 2 mene formel II i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, pr. mol monoalkalimetalsalt. 35 DK 158726 B

1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidintrioner med den almene formel 5 0C0NHo I 2 9 ch2-ch-ch2ox rI JLn^ 1 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner en alkylgruppe, en C2_,- alkenylgruppe, en aralkylgruppe hvor alkyldelen indeholder 1-4 kulstofatomer eller en karbocyklisk arylgruppe,og X er hydrogen eller en Ci_5 alkylgruppe, ved omsætning af et monoalkalimetal-salt af en forbindelse med den almene formel

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den anvendte syre er vandfri og er til stede i en mængde på 0,2-0,6 mol pr. mol monoalkalimetalsalt.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 5 tegnet ved at monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel II er natriumsaltet og at substituenten Hal i forbindelsen med formel III er et kloratom.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at reaktionen udføres 10. smelte ved en temperatur på 100-110°C.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved at X er en butylgruppe.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at der fremstilles 1- 15 (3-n-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5-ætyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)- pyrimidin-2,4,6-trion. 20 25 30 35