DK158726B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidintrionderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidintrionderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158726B DK158726B DK186784A DK186784A DK158726B DK 158726 B DK158726 B DK 158726B DK 186784 A DK186784 A DK 186784A DK 186784 A DK186784 A DK 186784A DK 158726 B DK158726 B DK 158726B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- process according
- febarbamate
- metal salt
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 5,5-disubstituted pyrimidine Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIUPXLAJTSVXAY-UHFFFAOYSA-N (1-butoxy-3-chloropropan-2-yl) carbamate Chemical compound CCCCOCC(CCl)OC(N)=O QIUPXLAJTSVXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N barban Chemical compound ClCC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N difebarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000694 difebarbamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002776 pipamperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 158726 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde af den i krav 1 * s indledning angivne art til fremstilling af pyrimidintrionderivater med den sammesteds viste 1 2 almene formel I, hvor R , R og X har de sammesteds angivne 5 betydninger. Sådanne forbindelser kan bruges til forbedring af den mentale tilstand hos aggressive geriatiske patienter ved at bidrage til at give dem en mere social adfærd ved at man administrerer sådanne pyrimidintrionderivater til dem.
Forbindelsen 1-(3-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5-ætyl-10 5-fenyl-(IH,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, der i det følgende vil blive kaldt febarbamat, har tidligere været fremstillet og er beskrevet i fx Helvetica Chimica Acta XLIV side 105-113 (1960) og britisk patentskrift nr. 1.581.834. Disse publikationer beskriver også beslægtede forbindelser og frem-15 stilling deraf. Fremstillingsmåden har alment indebåret alkyler ing af fenobarbital (eller en anden 5,5-disubstitueret pyrimidintrion) ved dannelse af natriumsaltet af vedkommende malonylurinstof og omsætning med et alkyleringsmiddel, fx et l-halogen-2-karbamoyloxy-3-n-butoxypropan, i almindelig-20 hed klorforbindelsen. En sådan fremgangsmåde fører altid til en blanding af uændret udgangsmateriale, det Ν'-monosubstituerede 5,5-disubstituerede pyrimidintrionderivat og det N,N'-disubstituerede 5,5-disubstituerede pyrimidintrionderivat. Sådanne derivater er beskrevet i britisk patentskrift nr.
25 1.193.438. Der vindes også forskellige andre biprodukter ved reaktionen. Udbyttet af fx febarbamat er i almindelighed omkring 50% eller derunder.
Det er nu lykkedes at finde frem til en ændring i fremgangsmåden, der fører til signifikant forøgelse af udbyttet 30 af N-monosubstitueret 5,5-disubstitueret pyrimidintrion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Den dannede forbindelse med formel I kan efter omsætningen skilles fra uønskede biprodukter og/eller uomdannet 35 udgangsmateriale.
DK 158726 B
2
Den anvendte syre er fortrinsvis i vandfri form og vælges på en sådan måde at den let kan fjernes under den påfølgende vask af produktet.
Anvendelse af den N-usubstituerede barbitursyreforbin-5 delse selv som syren sker fordi den synes at virke som puffer i reaktionsmediet og hindrer den anden dissociering af barbituratforbindelse og dermed forhindrer disubstituering.
Substituenten Hal i alkyleringsmidlet er ønskeligt et kloratom, men det er dog også muligt at bruge et bromatom 10 eller jodatom på denne plads.
Monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel II er fortrinsvis natriumsaltet.
Ved at lade syren indgå i reaktionsblandingen har det vist sig at man opnår at mængden af dannet N-monosubstitueret 15 derivat stiger signifikant. I tilfælde af febarbamat stiger det fra 41%, når der ikke bruges nogen syre, til 51% når der bruges 0,172 mol syre, til 59% når der bruges 0,25 mol syre og til 62,5% når der bruges 0,5 mol syre. Dette er en forøgelse på mere end 50%. Udbytteforøgelsen optræder på bekost-20 ning af dannet disubstitueret derivat, der falder, i tilfælde af febarbamat/difebarbamat fra ca. 39% når der ikke bruges nogen syre til ca. 23,4% når der bruges 0,5 mol syre. Der synes kun at være ringe fordel ved at tilsætte mere end 1 mol syre pr. mol monoalkalimetalsalt, og udbyttet af ønsket 2^ produkt synes at nå et maximum ved fra 0,5 til 0,6 mol syre.
Det er ønskeligt at undgå at anvende andet end ækvimolære mængder af hovedreagenserne. Det skyldes at sidereaktioner ellers kan blive fremmet og at omkostningerne stiger hurtigt hvis der bruges overskud af rea-50 gens.
Reaktionen udføres i øvrigt på lignende måde som det tidligere har været foreslået. Således kan reagenserne bringes i intim kontakt med hinanden enten ved at blive opløst i et tørt organisk opløsningsmiddel såsom en kulbrinte, et 55 amid, en æter, et sulfoxyd eller en alkohol, fx toluen, benzen, dimetylformamid, dioxan eller ætanol, eller blandinger deraf, og under opvarmning, eller ved sammensmeltning og op-
DK 158726B
3 varmning. Det foretrækkes at udføre fusionsreaktionen ved fra 100 til 110°C. Omsætning i opløsning udføres fortrinsvis ved en temperatur lige under opløsningsmidlets kogepunkt. Monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel 5 II tilsættes hensigtsmæssigt dråbevis eller i små portioner til en blanding af syren og forbindelsen III ved reaktionens begyndelse for at undgå pludselige temperaturstigninger; reaktionen er nemlig exoterm.
Den tilstedeværende mængde opløsningsmiddel er hen-10 sigtsmæssigt netop tilstrækkeligt til at bringe alle reagenserne i opløsning i den flydende fase og bevare dem der.
De dannede N-monosubstituerede forbindelser kan adskilles og isoleres fra reaktionsblandingen ved lignende metoder som dem der tidligere er foreslået i de foran nævnte britiske 15 patentskrifter. Dette kan belyses ved separation af forbindelsen febarbamat, der kan udføres som følger:
Separation: 20 Forbindelsen febarbamat selv er opløselig i kaustisk alkali mens det beslægtede disubstituerede derivat ikke er det. Den vundne reaktionsprodukt-blanding, hvad enten den vindes som en viskos masse efter sammensmeltning eller som en opløsning, kan ekstraheres ved tilsætning af 5-10 vægt% 25 af en alkalisk opløsning, fx af et alkalimetalhydroxyd eller af saltet af et alkalimetal med en svag syre, fx karbonat, bikarbonat eller fosfat. Det foretrukne reagens er natriumkarbonat ved koncentrationen fx 3-7,5% eftersom dette er svagt nok til at afværge hydrolyse af karbamatgruppen på pro-30 duktet.
Det antal ekstraktioner der vil blive nødvendige for at isolere febarbamatet fra reaktionsproduktblandingen afhænger i nogen grad både af arten af det anvendte alkali og dets koncentration. Sagt generelt vil de første få ekstraktioner 35 fjerne selve forbindelsen fenobarbital. Derefter vindes der en blanding af fenobarbital og febarbamat. Det er derefter normalt at vinde i det væsentlige rentfebarbamat i de tilba-
DK 158726B
4 geværende ekstrakter mens den disubstituerede forbindelse eller andre disubstituerede biprodukter forbliver som en uopløselig pasta. Bestanddelene i hver ekstraktion kan overvåges ved tyndlagskromatografering (TLC).
5 Karbonatekstrakterne indeholdende febarbamatet kan forenes og udfældes ved syrning, fx ved anvendelse af 10-15%s saltsyre. Det pastaagtige bundfald kan vaskes med vand nogle gange indtil vaskevæskerne er tilnærmelsesvis neutrale.
Derefter kan det resulterende faste stof opløses i 10 et polært organisk opløsningsmiddel som fx ætanol. En sådan opløsning giver ved afkøling en masse af krystaller med smp. 98-107°C.
Det har vist sig at denne masse indeholder diastereome-re former af febarbamat. Det er lykkedes at opsplitte til 15 to diastereoisomerer. Opsplitningen af disse kan følges ved hjælp af højtydende væskekromatografering (HPLC), der fører til separation og giver en andel af de to diastereoisomere former, men opsplitning kan opnås ved fraktioneret krystallisation fra ætanol. Blandingen kan opløses i varm 95 rumfangs% 20 ætanol og henstå til langsom afkøling. Ved en passende kombination af opløsningsmiddel og opvarmnings- og afkølingstrin over passende tidsrum kan der vindes a- og S-former af febarbamat.
Febarbamat selv har formlen 25 Λ O.CO.NH- O I 2 II CH0 . CH. CH0.0. nBut
HnAN^ 2x2 la
Ph Et 30 hvor Ph, Et og nBut står for henholdsvis fenyl, ætyl og n-butyl. Asteriskerne repræsenterer asymmetricentre. De to former som er blevet isoleret har NMR-spektre (δ-værdier) 0,92 (t,), 2,40 (g), 9,4 (s), 4,23 (q), 3,89 (q), 5,02 (m), 3,49 35 (d), 3r41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s) og 7,35 (s) for α-formens vedkommende, og
DK 158726B
5 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m), 3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 (s) og 7,34 (s) for β-formens vedkommende, og smeltepunkter på henholdsvis 122,1°C og 113,7°C. i- Disse smeltepunkter står i kontrast til et smeltepunkt for blandingen af de to diastereoisomere former på 99-102°C. Sådanne diastereoisomerer formodes at være tilnærmelsesvis 99% og 98% diastereoisomert rene. På grund af deres renhed har sådanne isomerer særlig høj terapeutisk værdi idet de Ίq er i alt væsentligt fri for uønskede urenheder.
Den almindelige klasse N-substituerede pyrimidintrio-ner til hvilken febarbamat hører, har gode thymoanaleptiske egenskaber uden nogen hypnotiske eller sedative egenskaber, og forbindelsen selv muliggør at "den onde spiral" af evinde-15 lig forgiftning eller beruselse og tilbageføring til alkohol for at afværge rystelser brydes.
Det har desuden vist sig at foruden disse alment beskrevne egenskaber har febarbamat den egenskab at være yderst værdifuld til den almene pleje af geriatriske patienter. Så-20 danne patienter er tilbøjelige til anfald af ophidselse, uro og aggresivitet og bliver ofte yderst antisociale. I en række kliniske forsøg har det vist sig at indgift af febarbamat medfører en signifikant forbedrende virkning på geriatriske patienters mentale velbefindende. Dette er ikke en følge af 25 nogen mild sedativ virkning. Faktisk synes febarbamat at være overlegen i virkning i forhold til de bedste forbindelser der for tiden er i klinisk anvendelse til behandling af irritable geriatriske patienter.
I modsætning til andre psykotropiske midler påvirker 30 febarbamat ikke personligheden og nedsætter ikke patienternes overvågenhed eller andre psykiske reaktioner. Dette er en betydningsfuld kvalitet hos produktet eftersom ældre mennesker ofte er psykisk ganske skrøbelige. Det har vist sig at febarbamat fremkalder en mild og forlænget psykisk stimu-35 lering som gør at patienten bliver mere social, mentalt kvikkere og generelt receptiv.
DK 158726 B
6
Der har været udført forsøg med geriatriske patienter som viser at virkningen af febarbamat må foretrækkes både over tranquilliseren pipamperon (l-(p-fluorfenyl)-4-(4-piperi-dino-4-karbamoylpiperidino)-1-butanon) og den antikolinerge forbindelse biperiden (a-5-norbornen-2-yl-a-fenyl-l-piperidin-propanol). Generelt har det vist sig at ved en foretrukken dosis på tre enheder på hver 150 mg om dagen er mange dys-foriske tilstande blevet bemærkelsesværdigt forbedret uden at man har kunne konstatere nogen sekundære effekter. Speci-1q elt er patienternes thymisme blevet forbedret i en sådan grad at de som tidligere havde været usamarbejdsvillige generelt var blevet meget mere medgørlige. Symptomer på ophidselse, aggressivitet og uro er blevet væsentligt forbedrede. Evalueringen af sådanne forsøg er udført eksternt.
Febarbamatet kan indgives enten som sådant, oparbejdet til lægemiddel, eller i lægemiddelpræparater. Præparaterne kan have form af tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pastiller, ampuller til injektion eller opløsninger.
Bærestofferne eller excipienterne i sådanne præparater kan fx være dem der er konventionelle til sådanne lægemid- 20 delformer og kan fx indbefatte stivelse, laktose, magniumstea-rat, talkum, gelatine, sterilt pyrogenfrit vand eller suspenderings-, emulgerings-, dispergerings-, fortykkelses- eller aromatgivende midler.
Dosisenhedsformer såsom tabletter, kapsler eller ampuller foretrækkes og hver enhed indeholder 50-500 mg febarbamat, fortrinsvis 100-300 mg, fx 150 mg. En samlet daglig dosis på fra 150 mg til 1500 mg er hensigtsmæssig, fx fra 350 til 1200 mg, og således at indgiften af lægemidlet hen-sigtsmæssigt sker tre gange om dagen.
Det foretrækkes at indgive forbindelsen oralt og derfor foretrækkes præparater til oral indgift.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler. I eksemplerne betegner HPLC højydende væskekromatografering og udføres på en 35 0 "Partis-il" 5 kolonne med en længde pa 25 cm og en indvendig diameter på 4 mm, idet den mobile fase er pentan/diætylæter/
DK 158726B
7 metanol 59:40:1 i en hastighed på 2 ml/min. UV-analyse sker ved 254 nm ved en følsomhed på 0,1 a.u.f.s.
Eksempel 1 5
Febarbamat 58 g (0,25 mol) 5,5-fenylætylmalonylurinstof blandes med 209,5 g (1 mol) l-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis i løbet ^ g af 2 timer under omrøring 254 g (1 mol) mononatrium-5,5-fenylætyl- malonylurinstof på en sådan måde at der ikke sker nogen pludselig temperaturstigning og at reaktionstemperaturen ikke kommer til at overstige 100-110°C. Blandingen holdes på denne temperatur i 6 timer. Der vindes en gummiagtig masse der hærder ved afkøling.
1 5
Derefter optages den smeltede masse i 600 ml blanding af lige dele vand og toluen og det vandige lag kasseres. Den tolueniske opløsning ekstraheredes med 3 x 100 ml 5 vægt%s natriumkarbonatopløsning. Med disse tre første karbonateks-traktioner vindes der natriumfenobarbital.
20
Derefter vaskes den tolueniske opløsning successivt med yderligere portioner på 100 ml 5%s natriumkarbonatopløsning. De første fem ekstraktioner resulterer i en blanding af natriumfenobarbital og natriumfebarbamat idet udbyttet af førstnævnte er nedadgående.
2*!)
Efter seks ekstraktioner er der almindeligvis kun di-febarbamat tilbage i den tolueniske opløsning, men ekstraktionen fortsætter indtil HPLC-analyse af en lille prøve af opløsningen ikke viser nogen febarbamattoppe.
De sidste febarbamatholdige ekstrakter forenes og behandles med 15%s saltsyre. Der vindes et pastaagtigt bundfald som kan vaskes med vand indtil vaskevæskerne har pH ca. 7.
De sidste spor af fugt kan fjernes ved vakuumdestillation og mindre mængder biprodukter kan fjernes ved omkrystallisa-tion fra varm ætanol ved 95°C. Smeltepunktet af febarbamat-produktet var 98-104°C. Udbyttet var 59%.
DK 158726B
8
For at fremstille febarbamat ved omsætning i opløsning bruges der ganske samme mængder reagenser og de opløses i 60 vægts af det ønskede opløsningsmiddel, beregnet på reagensblandingen. Blandingen opvarmes til lige under kogepunk-5 tet af det anvendte opløsningsmiddel. Det opnåede udbytte er praktisk talt identisk med det der opnås ved den tilsvarende fusionsreaktion.
Eksempel 2 10 __________
Barbamat 46 g (0,25 mol) barbital blandes med 209 g (1 mol) 1-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis 206,2 g (1 mol) vandfri 15 natriumbarbital i løbet af 2 timer under omrøring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3 20 Pentobarbamat 56,6 g (0,25 mol) pentobarbital blandes med 209 g (1 mol) 1-klor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes dråbevis 248,3 g (1 mol) vandfri natriumpentobarbital i løbet af 2 timer under omrø-25 ring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4 Isoamyl-febarbamat 58 g (0,25 mol) fenobarbital blandes med 223 g (1 mol) 1-klor-3~isoamyloxypropan-2-ol-karbamat. Blandingen opvarmes til 70°C og der tilsættes vandfrit natriumfenobarbi-tal dråbevis i løbet af 2 timer under omrøring. Derefter fortsættes der som beskrevet i eksempel 1.
Nedenstående tabel 1 viser procentudbyttet af barbamat, pentobarbamat og isoamyl-febarbamat under anvendelse af forskellige mængder syre i reaktionsblandingen.
35
DK 158726B
9
Tabel 2 viser den maksimale udbytteforøgelse der kan opnås ved tilsætning af den relativt bedst mulige mængde syre i reaktionsblandingen.
5 Tabel 1 Ækvivalenter syre 0 0,25 0,5 1,0 1,5
Forbindelse ifølge 10 eksempel 2 46% 58% 70% 56%
Forbindelse ifølge eksempel 3 51% 62% 71% 78% 86%
Forbindelse ifølge eksempel 4 49% 62% 68% 69% 15
Tabel 2
Forbindelse Forbindelse Forbindelse ifølge ifølge ifølge eksempel 2 eksempel 3 eksempel 4
Maksimal udbytteforøgelse 52% 69% 41% 20 __
Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 er der også fremstillet forbindelser med den almene formel 1 2 25 I hvor R og R betegner ætyl-, allyl-, n-propyl eller fenyl-grupper og X en ætyl-, propyl- eller n-butylgruppe.
30 35
Claims (6)
1. TT » 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af et alkyleringsmiddel med den almene formel 25 Hal-CH2-(j:H-CH2OX III oconh2 hvor X har den ovenfor angivne betydning og Hal er et halo-^ genatom, kendetegnet ved at omsætningen foretages i nærværelse af mindst 0,2 mol af en syre med den al- 1 2 mene formel II i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, pr. mol monoalkalimetalsalt. 35 DK 158726 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidintrioner med den almene formel 5 0C0NHo I 2 9 ch2-ch-ch2ox rI JLn^ 1 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner en alkylgruppe, en C2_,- alkenylgruppe, en aralkylgruppe hvor alkyldelen indeholder 1-4 kulstofatomer eller en karbocyklisk arylgruppe,og X er hydrogen eller en Ci_5 alkylgruppe, ved omsætning af et monoalkalimetal-salt af en forbindelse med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den anvendte syre er vandfri og er til stede i en mængde på 0,2-0,6 mol pr. mol monoalkalimetalsalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 5 tegnet ved at monoalkalimetalsaltet af forbindelsen med formel II er natriumsaltet og at substituenten Hal i forbindelsen med formel III er et kloratom.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at reaktionen udføres 10. smelte ved en temperatur på 100-110°C.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved at X er en butylgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at der fremstilles 1- 15 (3-n-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5-ætyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)- pyrimidin-2,4,6-trion. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309813 | 1983-04-12 | ||
| GB838309813A GB8309813D0 (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Pyrimidinetrione derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK186784D0 DK186784D0 (da) | 1984-04-11 |
| DK186784A DK186784A (da) | 1984-10-13 |
| DK158726B true DK158726B (da) | 1990-07-09 |
| DK158726C DK158726C (da) | 1990-12-03 |
Family
ID=10540932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK186784A DK158726C (da) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidintrionderivater |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4611057A (da) |
| EP (1) | EP0125046B1 (da) |
| JP (1) | JPS59205370A (da) |
| AR (1) | AR240317A1 (da) |
| AT (1) | AT388917B (da) |
| AU (1) | AU554056B2 (da) |
| BE (1) | BE899385A (da) |
| BG (1) | BG65031A (da) |
| BR (1) | BR8401679A (da) |
| CA (1) | CA1247619A (da) |
| CH (1) | CH658653A5 (da) |
| CS (1) | CS276389B6 (da) |
| DD (1) | DD222018A5 (da) |
| DE (1) | DE3464910D1 (da) |
| DK (1) | DK158726C (da) |
| EG (1) | EG17794A (da) |
| ES (1) | ES531498A0 (da) |
| FI (1) | FI84348C (da) |
| FR (1) | FR2544312B1 (da) |
| GB (1) | GB8309813D0 (da) |
| GR (1) | GR79890B (da) |
| HU (1) | HU192548B (da) |
| IE (1) | IE57321B1 (da) |
| IL (1) | IL71515A (da) |
| IN (1) | IN161291B (da) |
| IT (1) | IT1177658B (da) |
| LU (1) | LU85296A1 (da) |
| MA (1) | MA20092A1 (da) |
| MX (1) | MX159632A (da) |
| NO (1) | NO170928C (da) |
| NZ (1) | NZ207802A (da) |
| PH (1) | PH24131A (da) |
| PL (1) | PL144481B1 (da) |
| PT (1) | PT78400B (da) |
| RO (1) | RO89141A (da) |
| SU (1) | SU1380611A3 (da) |
| UA (1) | UA7040A1 (da) |
| YU (1) | YU45607B (da) |
| ZA (1) | ZA842687B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT64077A (en) * | 1990-02-08 | 1993-11-29 | Sapos Sa | Process for producing pyrimidinetrione derivatives |
| JPH0436236A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
| RU2141322C1 (ru) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения |
| RU2188196C2 (ru) * | 1998-05-26 | 2002-08-27 | Ашкинази Римма Ильинична | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
| US7074925B1 (en) * | 1998-05-26 | 2006-07-11 | Rimma Lliinichna Ashkinazi | N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA873891A (en) * | 1971-06-22 | Melkonian Diran | Barbituric acid derivatives | |
| US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
| GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
| GB1581834A (en) * | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
-
1983
- 1983-04-12 GB GB838309813A patent/GB8309813D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-11 IE IE890/84A patent/IE57321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 NZ NZ207802A patent/NZ207802A/en unknown
- 1984-04-11 AU AU26749/84A patent/AU554056B2/en not_active Ceased
- 1984-04-11 IN IN318/DEL/84A patent/IN161291B/en unknown
- 1984-04-11 DK DK186784A patent/DK158726C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 BE BE0/212734A patent/BE899385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 LU LU85296A patent/LU85296A1/fr unknown
- 1984-04-11 CS CS842762A patent/CS276389B6/cs unknown
- 1984-04-11 UA UA3723552A patent/UA7040A1/uk unknown
- 1984-04-11 CA CA000451688A patent/CA1247619A/en not_active Expired
- 1984-04-11 HU HU841424A patent/HU192548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ES ES531498A patent/ES531498A0/es active Granted
- 1984-04-11 MX MX8203A patent/MX159632A/es unknown
- 1984-04-11 DE DE8484302489T patent/DE3464910D1/de not_active Expired
- 1984-04-11 AT AT0122084A patent/AT388917B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 SU SU843723552A patent/SU1380611A3/ru active
- 1984-04-11 EP EP84302489A patent/EP0125046B1/en not_active Expired
- 1984-04-11 GR GR74381A patent/GR79890B/el unknown
- 1984-04-11 FI FI841430A patent/FI84348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 US US06/598,969 patent/US4611057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-11 RO RO84114230A patent/RO89141A/ro unknown
- 1984-04-11 JP JP59071048A patent/JPS59205370A/ja active Granted
- 1984-04-11 IT IT48019/84A patent/IT1177658B/it active
- 1984-04-11 CH CH1826/84A patent/CH658653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 IL IL71515A patent/IL71515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 FR FR8405750A patent/FR2544312B1/fr not_active Expired
- 1984-04-11 BR BR8401679A patent/BR8401679A/pt unknown
- 1984-04-11 BG BG65031A patent/BG65031A/xx unknown
- 1984-04-11 PL PL1984247174A patent/PL144481B1/pl unknown
- 1984-04-11 PT PT78400A patent/PT78400B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 AR AR296253A patent/AR240317A1/es active
- 1984-04-11 YU YU66484A patent/YU45607B/sh unknown
- 1984-04-11 EG EG238/84A patent/EG17794A/xx active
- 1984-04-11 NO NO841438A patent/NO170928C/no unknown
- 1984-04-11 MA MA20313A patent/MA20092A1/fr unknown
- 1984-04-11 DD DD84261877A patent/DD222018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ZA ZA842687A patent/ZA842687B/xx unknown
- 1984-04-12 PH PH30536A patent/PH24131A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108727248B (zh) | 一类双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| JPH0224821B2 (da) | ||
| US4628056A (en) | Novel oxopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use as anticonvulsant, antianxiety and muscle relaxant agents | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| DK158726B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidintrionderivater | |
| SU990761A1 (ru) | Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение | |
| JP3032053B2 (ja) | ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| US3150137A (en) | Carbamate derivative of s-hydroxy- | |
| EP0000693A1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US3629418A (en) | Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| JP2711939B2 (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| GB2137999A (en) | Pyrimidinetrione Derivatives | |
| NO159588B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. | |
| NO121269B (da) | ||
| NZ195830A (en) | 5-(p-aminophenyl)-4-phenyl-2,2-di(methyl or trifluoromethyl)oxazolines | |
| CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production | |
| JP3573766B2 (ja) | ２−ニトロイミダゾール−１−イル−ｎ−プロパルギルアセトアミド | |
| JPH0219367A (ja) | ｇｅｍ―ジメチル置換二環式化合物、該化合物を含有するカリウム保存性利尿調剤および該化合物の製造方法 | |
| JPH0196172A (ja) | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 | |
| Rosenbaum et al. | 2-Phenyloxazole; para-Substituted Derivatives1 | |
| US2479148A (en) | S-crotyl-s-phenylbarbituric | |
| JPS59112985A (ja) | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |