HU192548B - Process for preparing pyridine trione derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás pirimidintrion-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek az öregkori agresszív elmeállapot kezelésében, agresszív öregek szociálisabbá tételében hatásosak.

Az 1 - (3 - butoxi - 2 - karbamoil - oxi - propil) 5 - etil - 5 - fenil - (1H,3H,5H) - pirimidin - 2,4,6 - trión — mely febarbamát néven ismert, és a továbbiakban ezen a néven említjük - előállítása ismert, például a Helvetica Chimica Acta, XLIV, 105-113 (1960) szakirodalmi helyen és az I 581 834. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepel. Ezek a közlemények rokonvegyiileteket és azok előállítását is ismertetik. Az előállítási eljárások lényege általában fenobarbitál vagy más 5,5-diszubsztituált pirimidintrion alkilezése a megfelelő malonil-knrbamid nátriumsóját képezve és azt alkilczőszerrel, például I-haiogén-2karbamoil-oxi-3-n-butoxi-propánnal - általában a klórszármazékkal - reagáltatva. Áz ilyen folyamat eredményeként nyert termék mindig a változatlan kiindulási anyag, az N’-monószubsztituált-5,5diszubsztituált pirimidintrion-származék és az N,N'diszubsztituáIt-5,5-diszubsztituá!t pirimidintrionszármazék elegye. Ilyen származékokat ismertetnek az I 193 438. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Fentieken kívül számos más egyéb reakciómelléktermék is keletkezhet. A febarbamát hozama általában 50 % vagy annál kevesebb.

A találmány tárgyát képező eljárás jelentős növekedést eredményez az N - monoszubsztituált - 5,5 diszubsztituált - pirimidintrion hozamában.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet — ahol R¹ és R² azonos vagy különböző, jelentésük fenilcsoport vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport és R³ jelentése - CH₂CH(OCONH₂)CH₂OX általános képletű csoport, melyben X jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — R³ helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyület monoalkálifémsója és alkilezőszerként R³ Hal általános képletű vegyület — ahol R³ jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom - közel ekvimoláris mennyiségének legalább 0,2 mó! (I) általános képletnek megfelelő sav/mól alkálifémsó — ahol R³ jelentése hidrogénatom - jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő. Ezt követően a keletkezett (I) általános képletű vegyületet a melléktermékektől és/vagy a változatlan kiindulási anyagtól elválasztjuk.

X előnyös jelentése 2 — 4 szénatomos alkilcsoport, például n-butil-csoport.

Az (I) általános képletnek megfelelő savat legcélszerűbben vízmentes formában alkalmazzuk, és úgy választjuk meg, hogy az eljárás későbbi lépésében, a termék mosása során könnyen eltávolítható legyen. A mellékreakciók elkerülése érdekében igen előnyös, ha gyenge savat választunk. Az alkalmazott sav a megfelelő, a nitrogénen helyettesítőt nem tartalmazó malomil-karbamid-származék, azaz olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, melyben R³ jelentése hidrogénatom.

A nitrogénen helyettesítőt nem hordozó barbitursavnak magának savként való alkalmazása - mivel úgy tűnik, hogy a reakció közeget pufierolja — gátlólag hat a barbilurátvegyület disszociációjának második lépésére és így megakadályozza a diszubsztituált termék képződését.

Bár esetenként bróm- vagy jódatom is szerepelhet halogénatomként az alkilezőszerben, kívánatos azonban a klóratomot tartalmazó alkílezőszer használata.

Az R³ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület alkálifémsójaként előnyösen nátriumsóját alkalmazzuk. ¹

A reakcióelegyben a savat alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy az N-monoszubsztituá!t származék mennyisége jelentősen emelkedik. Febarbamát előállítása esetén 0,172 mól sav alkalmazásakor a sav nélkül kapott 41 %-róI 51 %-ra nő, 0,25 mól sav alkalmazásakor 59 % és 0,5 mól sav alkalmazásakor 62,5 %. így a hozam növekedése meghaladja az 50 %-ot. A hozam növekedése a diszubsztituált származék rovására történik. Λ sav nélküli reakcióban kapott 39 %-os difebarbamát hozam 0,5 mól sav alkalmazásakor körülbelül 23,4 %-ra esik. 1 mól sav/1 mól monoalkálifémsó aránynál több sav alkalmazása nem jár számottevő előnnyel, a termék hozama 0,5-0,6 mól siv alkalmazásánál tűnik maximálisnak.

A fő reagensek ekvimoiáristól eltérő arányú alkalmazását célszerű elkerülni. Ennek oka egyrészt a mellékreakciók lehetséges növekedése, másrészt, hogy reagensfölösleg alkalmazása esetén a költségek gyorsan nőnek,

A reakciót egyébként a korábban javasolt eljárásokhoz hasonlóan hajtjuk végre. így a reagensek közvetlen érintkezésbe hozhatók egymással frissen desztillált, gélszűrön szűrt szerves oldószerben, például szénhidrogénben, amidban, éterben, szulfoxidban vagy alkoholban — mint amilyenek a toluol, benzol, dimetil-formamid, dioxán vagy etanol vagy ezek elegyei - oldva és melegítve vagy összeolvasztva és melegítve. Az összeolvasztással végzett reagáltatást előnyösen 100 — 110 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oldatban való reagáltatást valamivel az oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyület - ahol R³ jelentése hidrogénatom - monoalkálifémsóját a reagáltatás kezdetén kívánatos módon cseppenként vagy kis részletekben adjuk a sav és az R’ Hal képletű vegyület elcgyébez, hogy elkerüljük a hőmérsékletnek az exoterm reakció következtében fellépő hirtelen emelkedését.

A jelenlevő oldószernek kívánatos módon éppen elegendőnek kell lennie a reagensek feloldásához és oldott állapotban tartásához.

A keletkezett N-monoszubsztituált vegyületek a reakcióelegyből az ismert, az előzőekben említett nagy-britanniai szabadalmi leirásban szereplő eljárásokhoz hasonló módon választhatók el és különíthetők el.

Elválasaztás

Maga a febarbamát oldható lúgos alkálivegyületekben, a megfelelő diszubsztituált származékok nem. A kapott reakcióelegyet, akár olvasztást követően viszkózus anyagként, akár oldatként nyerjük, 5- 10 tömeg%-os alkálikus oldattal, például alkálifémhidroxidda! vagy alkálifém gyenge savval képzett sójával, például karbonátjával, hidrogén-karbonátjával vagy foszfátjával extraháljuk. Alkalmas reagens a

192 548 nátrium-karbonát, például 3-7,5 tömeg% koncentrációban, mivel ez elég gyenge ahhoz, hogy a terméken levő karbamátcsoportot ne hidrolizálja.

Λ febarbamálnak a reakcióelegyből való elkülönítéséhez szükséges extrahálások számát bizonyos mértékig mind az alkalmazott alkálifém vegyület, mind annak koncentrációja befolyásolja. Általában az első néhány extrahálással magát a fenobarbitált távolítjuk el. Ezt követően fenobarbitál-íebarbamát elegyet nyerünk. A további extraktumokban rendes körülmények között lényegében tiszta febarbamátot nyerünk, míg a diszubsztituált vegyület és más diszubsztituált melléktermékek oldhatatlan pasztaként visszamaradnak. Az egyes extrahálási lépésekkel kivont anyagokat vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálhatjuk.

Λ febarbamátot tartalmazó karbonátos exlraktumokat egyesítjük cs az oldatot 10- 15 % hidrogenkloriddal megsavanyítva kicsapjuk a febarbamátot. A pasztaszerű csapadékot néhányszor vízzel mossuk. A mosást addig ismételjük, míg a mosófolyadék közel semlegessé válik.

A kapott szilárd anyagot ezután poláris szerves oldószerben, például etil-alkoholban oldjuk. Az így kapott oldatból hűtéskor kristálytömeg válik ki. A kapott kristályos anyag olvadáspontja 98- 107 ’C.

Azt találtuk, hogy a fenti kristálytömeg a febarbamát diasztereoizomerjeit tartalmazza. Két diasztereoizomert tudtunk elkülöníteni. Ezek egymástól való elkülönítésére nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást alkalmazhatunk, de az elválasztási etil-alkoholból történő frakcionált kristályosítással is végezhetjük. A diasztereoizomer elegyet meleg, 95 térf. %-os etil-alkoholban oldjuk és állás közben lassan hagyjuk hűlni. Az oldószer és a melegítési, hűtési lépések megfelelő időtartamon át végzett alkalmas kombinálásával a febarbamát a- és β-formáit nyerjük.

A febarbamát (IA) általános képletében Ph, Et cs Bút jelentése fenil-, etil-, illetve n-butil-csoport. A csillagok az aszimmetriacentrumokat jelölik. A két elkülönített forma NMR spektruma (δ értékek): α-forma: 0,92 <t), 2,40 (q), 9,4 (s), 4,23 (q), 3,89 (q),

5,02 (m), 3,49 (il), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s) és 7,35 (s) cs β-forma: 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q),

5,09 (m), 3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 (s) és 7,34 (s).

Az a- és a β-forma olvadáspontja 122,1, illetve

113,7 ’C. Ezek az értékek ellentétben állnak a két diasztereoizomer elegyének 99-102 ’C-os olvadáspontjával. A diasztereoizomereket körülbelül 99 és 98 %-os tisztaságúnak tartjuk. Tisztaságuknál fogva ezek az izomerek terápiás szempontból igen jelentősek, lényegében mentesek lévén a nem kívánt szennyezésektől.

Az N-szubsztiluált pirimidintrionok csoportja melybe a febarbamát is tartozik — jó tbymoanaleptikus hatással bír anélkül, hogy ehhez altató vagy nyugtató hatás társulna és a vegyület maga képes arra, hogy megtörje az állandó ittasság, majd a remegés elkerülésére az alkohol fogyasztáshoz való folyamodás „circulus viliosusát.”

Azt találtuk továbbá, hogy ezeken az általánosan ismert sajátságokon kívül a febarbamát rendkívül hasznos az idős betegek általános gondozásában.

Ezek a betegek hajlamosak izgalmi, nyugtalansági és agresszivitási rohamokra és gyakran válnak szélsőségesen antiszociálissá. Klinikai vizsgálatok sorozatában megállapítottuk, hogy a febarbamát adagolása jelentős javulást vált ki az idősek mentális állapotában. Ez a hatás nem valamiféle enyhe nyugtató hatás következménye. A febarbamát hatása valóban jobbnak tűnik ingerlékeny idősek kezelésére mint a jelenleg klinikai alkalmazásban levő legjobb vegyületek.

Egyéb pszichotróp szerektől eltérően a febarbamát nem hat a személyiségre, nem csökkenti a beteg éberségét, sem más pszichés hatást nem vált ki. Ez a febarbamálnak igen fontos jellemzője, mivel az idős emberek pszichésen gyakran igen érzékenyek. Azt találtuk, hogy a febarbamát enyhe, tartós hatású pszicbostiniulálor, mely a beteget szociálisabbá, szellemileg élénkebbé, általában befogadóképessé teszi.

Idős betegeken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a febarbamát előnyösebb hatású, mint a pipampei on [ 1 -(p-fluor-fentl)-4-(4-piperidino-4-karbamoilpiperidino)-!-hittanon] trankvilláns vagy a biperidén (u - 5 - norbornén - 2 - il - α - fenil - 1 - piperidin propanol) antikolincrg hatású vegyüld. Általában azt találtuk, hogy az előnyös dózis napi három 150 mg-es egység, ilyen adagolás mellett számos ideges nyugtalanságban megnyilvánuló állapot jelentősen javul, anélkül, hogy bármely mellékhatás észlelhető lenne. Különösképpen javulás jelentkezik a betegek thymismusában oly mértékben, hogy a korábban nem koopciatív betegek általában megközelíthetővé válnak. Az izgatottság, agresszivitás és nyugtalanság tünetei jelentős mértékben csökkennek. Áz ilyen vizsgálatok értékelése külső tünetek alapján történik.

Λ találmány szerint előállított vegyületek idős emberek ingerlékenységének és más antiszociális viselkedésmódjának kezelésére alkalmasak anélkül, hogy lényegesen károsítanák tudatukat vagy nyugtató hatással járnának.

Λ febarbamát alkalmazható önmagában vagy gyógyászati készítménnyé alakítva. A készítmények lehetnek tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, pasztillák, injekciós ampullák vagy oldatok.

Ezekben a készítményekben a gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagok és/vagy segédanyagok, például keményítő, laktóz, magnéziumsztearát, talkum, zselatin, steril pirogén-mentes víz, szuszpendáló, emulgeáló, diszpergáló-, sűrítő- és ízesíti'anyagok használhatóak.

Kiszerelési egységként előnyösek a tabletták, kapszulák vagy ampullák, az egyes kiszerelési egységek 50 - 500 mg, előnyösen 100 — 300 mg, például 150 mg febarbamátot tartalmaznak. Teljes napi dózisként I5C — 1500 mg, például 350- 1200 mg adagolása célszerű, kívánatosán napi három alkalomra elosztva.

E lőnyös az orális adagolás és előnyösek az orális készítmények.

Λ találmányi a következőkben példával világítjuk meg. A példában leírt nagynyomású folyadékkromatog 'áfiás eljárást 25 cm hosszú, 4 mm belső átmérőjű Partisi! 5 oszlopon végezzük, mozgó fázisként pentán :dietil-cler:mctil-alkohol 59:40:1 arányú elegyét alkalmazzuk, melynek áramlási sebessége 2 ml/perc. UV detektálást végzünk 254 nm-cn 0,1 a.u.f.s. érzékenységnél.

192 548

Példa

Febarbatnát előállítása g (0,25 mól) 5 - fenil - 5 - etil - (1M,3M,5M) pirimidin - 2,4,6-triont 209,5 g (1 mól) 1 - klór - 3 - ₅ n - butoxi - propán - 2 - il - karbamáttal elegyítünk, az elegyet 70 ’C-ra melegítjük cs keverés mellett 2 óra alatt hozzácsöpögtetünk 254 g(l mól) 5 - etil - 5 - fenil - (1M,3M,5M) - pirimidin - 2,4,6 - trión - nátriumsót úgy, hogy hirtelen hőmérsékletemelkedés ne lépjen fel θ és reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 100-110 °C-t. Az elegyet ezután 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Gumiszerű, hüléskor megkeményedő anyagot nyerünk.

A megolvadt anyagot 600 ml 1:1 arányú víz:toluol elegyben felvesszük és a vizes fázist elöntjük. A toluolos fázist 3 x 100 mi 5 lömcg%-os nátrium-karbonátoldattal extraháljuk. Ezel az első három karbonátos extraktummal a nátrium-fcnobarbitált nyerjük ki.

Ezt követően a toluolos oldatot egymás után több- 20 szőr 100 - 100 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az első 5 cxlraktumban nátrium-fenobarbitál, nátriuin-febarbamát elegyet nyerünk, melyekben a nátrium-fenobarbitál mennyisége fokozatosan csökken. 25

Általában hat extrahálás után a toluolos oldatban már csak difebarbamát marad, de az extrahálást addig folytatjuk, míg nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva az oldatból vett kis mennyiségű mintát, abban már nem jelenik meg a febarba- ₃θ mátra jellemző csúcs.

Az utóbbi, febarbamáttartalmú extraktumokat egyesítjük és 15 %-os hidrogén-kloriddaí kezeljük. Pasztaszerű csapadékot nyerünk, melyet vízzel addig mosunk, míg a mosófolyadék pH-ja 7 értékű nem lesz. ^5 A nedvességnyomokat vákuumdesztillálással, a kevés mellékterméket 95 ’C-os etanolból végzett átkristályosítással távolíthatjuk el. A febarbamátot 59 %-os hozammal nyerjük·, olvadáspontja 98- 104 ’C.

Ha a febarbamátot a kiindulási reagensek oldatban végzett reagáltatásával kívánjuk előállítani a fenti példában alkalmazottal azonos reagens mennyiséget mérünk be és a kívánt oldószerben 60 tömeg%-os oldattá oldjuk. Az elegyet ezután éppen az alkalmazott oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten melegítjük.

A hozam gyakorlatilag azonos az összeolvasztásos eljárással kapott hozammal.

Az 1. példa szerinti eljárással R’ és R? helyettesítőkként etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot és X helyettesítőkként etil-, propil- vagy n-butil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyűleteket állíthatunk elő.

Claims (6)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek ahol R' és R² azonos vagy különböző, jelentésük fenilcsoport vagy I —4 szénatomos alkilcsoport és R³ jelentése - CH₂CH(OCONHj)CHjOX általános képletű csoport, melyben X jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport — előállítására, valamely, az (I) általános képletnek megfelelő, R³ helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó vegyület monoalkálifémsójának egy R³ Hal általános képletű alkilezőszcrrel — ahol R³ jelentése a megadott. Hal jelentése halogénatom — való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reagenseket egymással közel ekvimoláris mennyiségben, legalább 0,2 mól (1) általános képletnek megfelelő sav/ mól alkálifémsó — ahol R³ jelentése hidrogénatom — jelenlétében reagáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízmentes savat alkalmazunk 0,2-0,6 mól/móí alkálifémsó mennyiségben.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (I) általános képletnek megfelelő, R³ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyület mononátriumsóját és R³Hal vegyületként klóratomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.

4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagá itatást olvasztott állapotban 100- 1Í0 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.

5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ és R² helyettesítőkként etil-, propil-, vagy fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmazunk.

6. Az 1 — 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy X helyettesitőként butilcsoportot tartalmazó R’Hal általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.