CH630618A5

CH630618A5 - Derives tetrazoles et leur preparation.

Info

Publication number: CH630618A5
Application number: CH63878A
Authority: CH
Inventors: John Hamilton Sellstedt; Dieter Heinz Klaubert
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1982-06-30
Also published as: BE863142A; DE2802508A1; LU78922A1; IE46311B1; US4076718A; JPS5392772A; CA1095915A; US4096153A; FR2378022B1; FR2378022A1; IE780132L; NL7800342A; GB1579915A; DK29878A

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés tétrazoles, à leur fabrication et à des préparations pharmaceutiques en contenant.

La sensibilité atopique immédiate est la manifestation principale que l'on rencontre chez les mammifères souffrant d'asthme bronchique, de pollinose saisonnière (par exemple du rhume des foins), de rhinite allergique, d'urticaire, de conjonctivite allergique, d'allergies alimentaires et de réactions anaphylactoïdes. Les substances les plus fréquemment responsables de sensibilités manifestes du point de vue clinique sont le pollen des plantes, les plumes et les squames d'animaux, les poussières, le lait et le blé, que ces matières soient inhalées ou absorbées. L'hypersensibilité atopique se rencontre chez l'homme, ainsi que chez le chien et d'autres animaux. On ne la rencontre qu'exceptionnellement chez les animaux inférieurs.

La présence d'anticorps associés à des réactions d'hyper-5 sensibilité atopique dans le sérum de l'hôte est établie par la sensibilisation passive de la peau d'un récepteur normal, après injection de sérum provenant d'un hôte sensibilisé, dans une zone de peau, avec ensuite injection de l'antigène dans la même zone 24 heures plus tard, ce qui a pour résultat io une éruption locale. Cette réaction est couramment appelée réaction de Prausnitz-Kustner (P-K).

L'anticorps associé à une hypersensibilité atopique présente des caractéristiques particulières, en ce sens qu'il ne précipite pas dans toutes les formes avec son antigène, il ne 15 passe pas de la mère au fœtus par le placenta, il a une affinité spéciale pour la peau, il manque fréquemment de spécificité vis-à-vis d'un facteur antigène particulier, et il est habituellement labile à environ 56°C après 2 heures.

L'anticorps homocytotrope que l'on trouve chez le rat ou 20 que l'on provoque chez celui-ci est apparanté, en ce qui concerne la fonction et la réaction, à l'immunoglobuline E (réagine ou IgE) que l'on rencontre chez l'homme. La corrélation entre l'anticorps homocytotrope chez le rat et la IgE chez l'homme a été établie grâce aux effets communs obtenus 25 de réactions chimiques, de réactions immunologiques et de sensibilités aux médicaments, que l'on rencontre chez les deux espèces recevant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate, tandis que chez le rat, c'est l'anti-30 corps homocytotrope qui est responsable de telles réactions.

En théorie, la réagine influence la membrane cellulaire d'un leucocyte par réaction avec un antigène, pour amorcer la ou les réactions dans le leucocyte, ce qui finalement libère un médiateur, tel que la bradykinine, la SRS-A (substance à 35 réaction lente A), l'histamine et d'autres substances inconnues. Le médiateur provoque un changement dans la perméabilité de la paroi cellulaire environnante, en permettant une modification rapide de l'écoulement ou de l'exsudation du ou des médiateurs depuis les cellules, ce qui a pour résultat un 40 symptôme d'attaque allergique. Les diverses méthodes traditionnellement utilisées pour soulager les symptômes d'attaques allergiques, aucune de ces méthodes n'étant toutefois considérée comme tout à fait acceptable, consistent: (1) à éviter une attaque par l'antigène, (2) à bloquer la production 45 d'anticorps avec un immunosuppresseur, (3) à bloquer l'action des médiateurs sur la cellule attaquée, par l'administration d'agents antihistaminiques, d'anti-5-hydroxy-trypt-amines (5-HT) ou d'anti-inflammatoires, ou (4) à stimuler la cellule attaquée pour annuler l'action du médiateur, par so l'intermédiaire de bronchodilatateurs, tels que l'isoproté-nérol ou une xanthine.

Un composé exemplifiant une activité antiallergique par blocage de la ou des réactions dans les leucocytres, en empêchant ainsi la production et la libération de médiateurs, est le 55 cromoglycate disodique.

Suivant l'invention, on prévoit un groupe de tétrazoles présentant une activité antiallergique. Les nouveaux composés sont des composés répondant à la formule générale (I)

ou leurs sels acceptables en pharmacies, formule dans laquelle X représente:

630 618

4

OU

où R est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur, et Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène ou un radical cyano, trifluorométhyle, nitro, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, carbamoyle ou un atome d'halogène.

Une première classe de composés de la formule générale (I) comprend les dérivés tétrazoles de la formule générale (II):

"N'

CONH

N— N

NHCO

-N

(II)

dans laquelle Ri et R2 représente indépendamment l'hydrogène ou un radical cyano, trifluorométhyle, nitro, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou carbamoyle, ou un halogène, ainsi que les sels acceptables en pharmacie de ces dérivés.

25 Une seconde classe de composés répondant à la formule générale (I) comprend les dérivés tétrazoles de la formule générale (III)

N

II

N

CONH

— NHCO'

-N

(III)

dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou un halogène, ainsi que les sels acceptables en pharmacie de ces dérivés.

On a trouvé également des intermédiaires protégés, utiles dans la production des composés de la formule générale (I). Ces intermédiaires protégés sont de la formule générale (IV):

N '

IL

"N

CONH"

"NHCO"

N

R.

N-!

R.

"N

N

(IV)

dans laquelle X a la signification donnée précédemment et R3 est un groupe protecteur de N. Le groupe R3 peut représenter n'importe quel groupe protecteur, aisément séparable, tel que l'un des groupes décrits par F. Weygand et col, Deut. Ber. Chem. 101,3623-3641 (1948) A titre d'exemple, un tel groupe protecteur est le benzyle, le 4-méthoxybenzyle, le 2,4-dimé-

thoxybenzyle, le 2,4,6-triméthoxybenzyle, etc.

Les composés intermédiaires de la formule générale (IV) comprennent les composés de la formule générale (V) qui 55 sont des intermédiaires pour les composés II, et également les composés de la formule générale (VI) qui sont des intermédiaires pour les composés III.

Il

-N

^ 1

CONH

NHCO

Ji "N

-< I

N -W

(V)

5

630618

N

N.

CONH

•N

NHCO

N

I (VI)

Les sels acceptables en pharmacie des arylène-bis- et 2,6-pyridinediylbis-tétrazole-5-carboxamides suivant l'invention sont les sels avec: les métaux alcalins (par exemple sodium ou potassium), les métaux alcalino-terreux (par exemple calcium ou magnésium), les alcoyl inférieur aminés (par exemple éthylamine, isopropylamine, n-propylamine, etc., les dialcoyl inférieur aminés (par exemple diméthyl-amine, diéthylamine, etc.), les trialcoyl inférieur aminés (par exemple triméthylamine, triéthylamine, tripropylamine, etc.) et les aminés de solubilisation dans l'eau, telles que les analogues co-hydroxy des alcoyl inférieur aminés primaires et secondaires, ainsi que des aminés plus complexes, comme la N,N' -dibenzyléthylènediamine.

15 Dans la présente description, le terme «inférieur» que l'on utilise pour les radicaux alcanoyle, alcoxy, alcoylamine, etc., signifie que le nombre des atomes de carbon d'un tel radical est de 1 à 6 atomes de carbone par radical hydrocarburé. Le terme «halo» est destiné à englober les atomes de chlore, de 20 brome, de fluor et d'iode. Il doit également être entendu que les fragments tétrazoles représentés comme étant des lH-tétrazole-5-carboxamides peuvent apparaître, lorsqu'ils ne sont pas protégés, sous forme du 2H-tautomère, et il entre dans les intentions de la titulaire d'englober le 2H-tautomère 25 comme équivalent complet du IH-tautomère représenté. Les tautomères peuvent être représentés de la façon suivante:

-NHCO

N

1H

N. H

M

X

\

-NHCO

H ©

N N H

N— N

en réalité, il s'agit d'une système pseudo-aromatiques.

On peut préparer les produits de la présente invention en supprimant la protection d'un composé intermédiaire de la formule générale (IV) et, si on le désire, en convertissant le tétrazole résultant en un sel acceptable en pharmacie, par exemple lorsqu'on désire une solubilité dans l'eau. Suivant l'un des aspects de l'invention, les produits se préparent par réaction d'une 2,6-pyridinediyldiamine ou d'une 1,3-phény 1-

ènediamine convenablement substituée, avec, par exemple, au moins deux équivalent de chlorure de 1 H-tétrazole-5-car-bonyle protégé en position 1, pour donner l'intermédiaire de le formule (V) ou (VI), avec ensuite la suppression de la protection des fragments tétrazoles et, si on le désire, la conversion en un sel acceptable en pharmacie. Le procédé est illustré par les deux schémas de réaction suivants:

630618

\ F i

^C0NH—^O^-~NHC0

'N

C1C

o//

N' !

R,

Il Vconh-^n

N N

Déblocage

N N.

>■

CONH

NHCO

-<

N*

H

"N

Les deux réactifs constitués par la 1,3-phénylènediamine et la 2,6-diaminopyridine sont des composés connus ou peuvent se préparer facilement par des techniques connues. Le réactif formé par le chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle protégé en position 1 peut se préparer par le procédé décrit dans la demande brevet britannique no 41485/76. La suppression de la protection des fragements tétrazoles, après condensation avec l'arylène-diamine ou la pyridinediamine, peut se réaliser par des procédés connus.

Les composés I suivant l'invention soulagent, d'une façon générale, les manifestations allergiques atopiques, lorsqu'on les administre par la voie orale, par la voie topique, dans le péritoine, par la voie intramusculaire, par la voie intraveineuse et sous forme d'agents d'inhalation.

La technique utilisée pour déterminer l'activité antiallergique des dérivés bis-lH-tétrazole-5-carboxamides suivant l'invention a été décrite dans Immunology, vol. 16, pages 749-760 (1969) et on prévoit, suivant cette technique, 4 rats mâles Charles River (d'un poids de 200 à 250 g) par groupe pour constituer un groupe témoin, un groupe d'hôtes pour l'administration d'un composé antiallergique classique (cro-moglycate disodique) et un groupe pour le composé à essayer. Les rats reçoivent une injection intracutanée dans leur dos rasé en utilisant des sérums provenant de rats immmunisés avec de l'ovalbumine et un vaccin pertussique. Après une période de 48 heures suivant les injections initiales, on administre le composé d'essai à des doses déterminées, par la voie désirée. Après 5 minutes, on injecte par la voie intraveineuse 45 1 ml d'une solution à 0,8% d'ovalbumine contenant 5 mg de bleu d'Evans comme colorant. Après 40 minute, on sacrifie l'animal et on mesure les dimensions de l'ampoule formée sur son dos. On calcule les dimensions moyennes d'ampoule pour les animaux ayant reçu le composé essayé et on déter-50 mine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les animaux témoins.

Bien que l'on ne connaisse pas parfaitement le mécanisme par lequel les composés suivant l'invention agissent, la demanderesse a trouvé que ces composés semblent, d'une ss manière qui l'on croit être similaire à l'action du cromogly-cate disodique, bloquer la ou les réactions dans le leucocyte, menant à la production et à la libération de médiateurs.

Les composés suivant l'invention permettent, d'une façon générale, le développement d'une interaction antigène-anti-60 corps non productive. Ils semblent bloquer de façon efficace la réaction du type IgE et ils n'ont que peu ou pas d'effet sur les autres immunoglobines, telles que IgG, IgM, IgA et IgD.

En d'autres mots, les composés de l'invention semblent bloquer la libération de médiateurs résultant normalement de 65 la réaction antigène-anticorps, comme exemplifié dans un essai d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) utilisant l'anticorps homocytotrope du rat, qui, d'après ce que l'on sait, est apparenté à l'anticorps réagine de l'homme.

7

630618

Par analogie au cromoglycate disodique et à sa corrélation d'activité sur des animaux d'essai classiques, des animaux domestiques et l'homme, les composés de la présente invention conviennent, d'une façon générale, à titre d'agents antiallergiques, par exemple, pour les mêmes utilisations et avec des doses analogues, ainsi que par la même voie d'administration que dans le cas du cromoglycate disodique.

L'invention apporte donc ainsi des moyens pour supprimer les manifestations allergiques d'une sensibilité atopique immédiate chez l'homme et les animaux à sang chaud, ces derniers englobant les animaux domestiqués, comme la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc., et ce en administrant une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés de l'invention par la voie orale, par la voie topique, dans la péritoine, par la voie intramusculaire, par la voie intraveineuse ou encore par inhalation. On peut administrer les composés suivant l'invention en même temps que des composés connus ayant une action antihistaminique, une action antihypertensive, une action analgésique, une action de dépression sur le système nerveux central, une action antibradykynine ou une action endocrinologique. En outre, ces auxiliaires traditionnels, connus en pratique, peuvent être combinés avec les antiallergiques suivant l'invention pour former des compositions et des solutions destinées aux besoins de l'administration, bien que l'on considère qu'il soit désirable et praticable d'utiliser les antiallergiques suivant l'invention sous forme de composés purs ou non dilués, sans additifs autres que ceux nécessaires pour la formation de solutions pharmaceutiques appropriées ou de suspensions pharmaceutiques en phase liquide ou vapeur, ces dernières étant destinées à l'utilisation à titre d'agents d'inhalation. Lorsqu'on désire des solutions aqueuses pour l'administration, les sels suivant l'invention permettent une solubilité facile, sans additifs de solubilisa-tion.

Dans les préparations pharmaceutiques de l'invention, comprenant un composé de la formule générale (I) en association avec un véhicule ou support acceptable en pharmacie, la proportion des véhicules ou supports peut être déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie choisie pour l'administration et la pratique pharmacologique classique. A titre d'exemple, on peut administrer les composés sous forme d'agents d'inhalation ou par la voie orale, par exemple sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que du carbonate de magnésium, du talc, du sucre, du lactose, de la pectine, de la dex-trine, de l'amidon, de la méthyl cellulose, de la sodium car-boxyméthyl cellulose, etc. On peut administrer les composés par la voie orale sous la forme d'une solution ou par la voie parentérale. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser les conposés sous la forme de solutions ou suspensions stériles contenant d'autres produits dissous, par exemple une quantité suffisante de solution saline ou de glucose pour rendre la solution isotonique.

Les composés plus particulièrement exemplifiés ci-après, répondant à la formule générale II, ont montré une activité marquée lors d'une administration dans le péritoine à une dose de 10 mg par kg de poids corporel de l'hôte, une inhibition effective se manifestant à des doses n'atteignant que 0,1 mg par kg. On observe une inhibition d'environ 10% lors de l'utilisation du produit de l'Exemple 1 à une dose n'atteignant que 0,01 mg par kg, lors d'une administration par la voie intraveineuse. La dose orale efficace pour le produit de l'Exemple 1 va de 1,0 mg/kg pour une inhibition de 43% jusqu'à 10,0 mg/kg pour une inhibition de 88% et jusqu'à 100 mg/kg pour une inhibition de 100%, tandis que le produit de l'Exemple 2 apporte une inhibition de 62% à 50 mg/kg. De la sorte, la dose efficace varie avec la voie d'administration, en se situant dans l'intervalle de 0,1 à 100,0 mg par kg de poids corporel de l'hôte.

Les composés exemplifiés plus particulièrement ci-après, répondant à la formule générale (III) ont montré une inhibition d'au moins 68% des dimensions moyennes de l'ampoule à une dose de 1 mg par kg de poids corporel de l'hôte jusqu'à une inhibition de 100% à une dose de 1 mg/kg lors d'une administration dans le péritoine, le produit de l'Exemple 4 montrant une inhibition de 40% à une dose n'atteignant que 0,01 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition montré par le produit de l'Exemple 5, lors d'une administration par voie orale, est illustratif des autres composés de l'invention, en augmentant depuis une inhibition de 32% à 0,1 mg/kg jusqu'à 65 à 1,0 mg/kg, jusqu'à 77% à 10 mg/kg, jusqu'à 80% à 50 mg/kg et jusqu'à 97% à 100 mg/kg. De la sorte, la dose efficace varie avec la voie d'administration, en se situant dans l'intervalle de 0,01 à 100,0 mg par kg de poids corporel de l'hôte.

Pour l'administration pratique, la dose unitaire envisagée par l'homme et les animaux, en se basant sur la force de composé administré, va d'environ 1,0 mg jusqu'à environ 1 g suivant les nécessités, et jusqu'au degré d'action désirée, et ce sous forme d'une seule dose ou sous forme de doses multiples suivant les indications d'un médecin.

Les Exemples suivant illustreront plus complètement encore l'invention.

Exemple 1

Sel disodique de N,N'-(5-cyano-1,3-phénylène)bis[l H-té- ■ trazole-5-carboxamide]

(a) On laisse tomber goutte à goutte du chlorure de l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carbonyle (25,27 g; 0,1 mole) dans 400 ml de chlorure de méthylène froid, dans une solution de 6,65 g (0,05 mole) de 3,5-diaminobenzonitrile et de 0,3 ml (0,103 mole) de pyridine dans 400 ml de chlorure de méthylène à 0-5°C sur une période de 10 minutes. On agite la solution pendant 2 heures à 0-5°C, pendant 1 heure à 30°C, puis on ajoute 500 ml d'eau. La couche organique est successivement lavée avec de l'eau, du HCl 0,5N froid, du NaHŒb saturé et de la saumure, puis on sèche avec du CaCh. L'éva-poration du chlorure de méthylène donne 21 g (74%) de N,N' -(5-cyano-1,3-phénylène)bis[l -(4-méthoxyphénylmé-thyl)-l H-tétrazole-5-carboxamide, d'un point de fusion de 208-210°C, après cristallisation dans l'acétonitrile.

Anaylse pour C27H23N11O4:

Calculé: C 57,34; H 4,10; N 27,25.

Trouvé: C 57,67; H 4,01; N 27,56.

(b) On dissout le tétrazole protégé (18,36 g; 0,032 mole) et de l'anizole (35,04 g) dans 350 ml d'acide trifluoroacétique sous azote, et on soumet le mélange à reflux pendant 30 minutes. On sépare l'acide trifluoroacétique dans un évapo-rateur rotatif à 40°C et on triture le reste avec de l'éther dié-thylique. On filtre le mélange et le gâteau résultant est lavé à l'éther diéthylique, ce qui donne 11,2 g de N,N'-(5-cyano-l,3-phénylène)bis(l H-tétrazole-5-carboxamide) sous forme d'une matière solide blanche, d'un point de fusion de 265°C (décomposition).

(c) On dissout la matière solide blanche (9,8 g; 0,0301 mole) dans 200 ml d'éthanol absolu chaud et on ajoute 10,21 ml (0,0601 mole) d'hydroxyde de sodium 5,99N, ce qui donne le composé cité en rubrique sous forme d'un précipité blanc, 8,0 g, point de fusion supérieur à 310°C.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

630618

Analyse pour CuHsNnNaîCh:

Calculé: C 33,34; H 2,03; N 38,89. Trouvé: C 33,15; H 2,18; N 38,95.

Exemple 2

Sel disodique de N,N'-(2-chloro-5-cyano-l,3-phénylène) bis[l H-tétrazole-5-carboxamide]

(a) D'une manière semblable à celle de l'Exemple l(a),

mais en partant de 2-chloro-5-cyano-1,3-phénylènediamine (5,87 g;

0,035 mole) on prépare l'intermédiaire N,N'-(2-chloro-5-cyano-l,3-phénylène)bis[l-(4-méthoxyphénylméthyl)-lH-tétrazole-5-carboxamide] (11,60 g; P.F.: 223-225°C, à partir d'acétonitrile).

Analyse pour C27H22CIN11O4:

Calculé: C 54,05; H 3,69; N 25,68.

Trouvé: C 53,05; H 3,58; N 25,46.

(b) D'une manière semblable à celle de l'Exemple l(b), on supprime la protection du tétrazole protégé ci-dessus (10,93 g) pour obtenir le N,N'-(2-chloro-5-cyano-l ,3-phény-lène)bis[lH-tétrazoIe-5-carboxamide].

(c) le composé débarrassé de la protection est converti d'une manière semblable à celle de l'Exemple l(c) en le sel disodique cité en rubrique (3,17 g) et on récolte celui-ci sous forme de cristaux à partir d'une cristallisation dans de l'eau 9, point de fusion supérieur à 300°C.

Analyse pour CnH4ClNnNa04.0,75H20:

Calculé: C 31,67; H 1,33; N 36,94.

Trouvé: C 31,67; H 0,87; N 36,87.

Exemple 3

Sel disodique de N,N'-(2-chloro-5-trifluorométhyl-l,3-phénylène)-bis[lH-tétrazole-5-carboxamide]

(a) A la manière de l'Exemple l(a) mais en partant de 2-chloro-5-trifluorométhyl-l ,3-phénylènediamine (10,53 g, 0,05 mole), on prépare l'intermédiaire N,N'-(2-chloro-5-tri-fluorométhyl-1,3-phénylène)bis[l -(4-méthoxyphénylmé-thyl)-lH-tétrazole-5-carboxamide] (17,83 g; P.F.: 185-186°C à partir d'acétonitrile).

Analyse pour C27H22CIF3N2O4:

Calculé: C 50,43; H 3,45; N 21,78.

Trouvé: C 49,90; H 3,20; N 21,30.

(b) D'une manière semblable à celle de l'Exemple l(b), on supprime la protection du tétrazole protégé ci-dessus (17,56 g) pour obtenir le tétrazole sous forme de l'acide libre.

(c) le sel disodique en rubrique (7,53 g; point de fusion de 295°C, décomposition) est lyophilisé au départ d'une solution aqueuse du tétrazole sous forme de l'acide libre (cristallisation dans de l'éthanol) et de 2 moles d'hydroxyde de sodium).

Analyse pour CnH4ClF3NioNa2C>2:

Calculé: C 26,72; H 1,89; N 28,33.

Trouvé: C 27,12; H 1,52; N 27,92.

Exemple 4

Sel disodique de N,N'-(2,6-pyridinediyl)bis[lH-tétrazole-5-carboxamide]

(a) On laisse tomber goutte à goutte du chlorure de l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carbonyle(17,7 g; 0,07 mole) dans 400 ml de chlorure de méthylène froid, dans une solution de 3,82 g (0,035 mole) de 2,6-diaminopyridine et de 5,83 ml (0,072 mole) de pyridine dans 200 ml de tétrahydrofu-ranne à 0-5°C sur une période de 10 minutes. On agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante et on la conserve ensuite à cette température pendant la nuit. On ajoute de l'eau, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène. La couche organique est lavée deux fois à l'eau, puis une fois à la saumure, et on sèche avec du sulfate de sodium. Une évaporation et une cristallisation du reste dans de l'acétonitrile donnent 14,1 g de N,N' -(2,6-pyridinediyl)bis[4-méthoxyphénylméthyl)-1H-tétrazole-5-carboxamide], P.F. de 188-191°C.

Analyse pour C25H33N11O4:

Calculé: C 55,45; H 4,28; N 28,45.

Trouvé: C 56,67; H 4,26; N 29,39.

(b) Le tétrazole protégé (13,34 g; 0,0246 mole) et 26,9 ml (0,249 mole) d'anisole sont traités au reflux dans 319 ml d'acide trifluoroacétique pendant 30 minutes sous azote, puis on refroidit le mélange dans un bain de glace. On sépare le solvant dans un évaporateur rotatif à 40°C et on triture le reste avec de l'éther diéthylique. On filtre le mélange et on lave le gâteau résultant avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 4,46 g de N,N'-(2,6-pyridinediyl)bis(lH-tétrazole-5-carboxamide) sous forme d'une matière solide blanche.

(c) Le tétrazole (4,35 g; 0,0125mole) et dissous dans 10 ml d'eau par l'addition de 25 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On filtre la solution et on lyophilise le filtrat, ce qui donne 4,5 g du composé en rubrique sous forme d'un sel blanc,

point de fusion supérieur à 300°C.

Analyse pour C9HsNnNa202.2,98H20:

Calculé: C 27,09; H 2,77; N 38,61.

Trouvé: C 27,09; H 2,02; N 38,12.

Exemple 5

Sel disodique de N,N'-(4-chloro-2,6-pyridine-diyl)-bis[lH-tétrazole-5-carboxamide]

(a) A la manière de l'Exemple 4(a), mais en partant de 2,6-diamino-4-chloropyridine (5,05 g; 0,035 mole), on prépare l'intermédiaire N,N'(4-chIoro-2,6-pyridine-diyl)bis[l -(4-méthoxyphénylméthyl)-1 H-tétrazole-5-car-boxamide] (10,17 g; P.F.: 201-203°C àpartir d'acétate d'éthyle).

Analyse pour C25H22CIN11O4:

Calculé: C 52,13; H 3,85; N 26,75; Cl 6,16.

Trouvé: C 51,87; H 3,84; N 26,71; Cl 6,55.

(b) D'une manière semblable à celle de l'Exemple 4(b), on supprime la protection du tétrazole protégé ci-dessus (10 g).

(c) Le sel sodique (2,59 g) du tétrazole débarrassé de sa protection est produit d'une manière semblable a celle de l'Exemple 4(c) et récolté sous forme de cristaux à partir d'une cristallisation dans de l'eau, point de fusion supérieur à 300°C.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

630618

Analyse pour C9H4ClNnNa202.0,42H20:

Calculé: C 27,92; H 1,26; N 39,80 Trouvé: C 27,92; H 1,19; N 39,74

Exemple 6

Sel disodique de N,N'-(4-éthoxy-2,6-pyridine-diyl)bis[lH-tétrazole-5-carboxamide]

En suivant le procédé de l'Exemple 1, sauf que l'on substitue de la 2,6-diamino-4-éthoxypyridine à la 2,6-diamino-

pyridine, on obtient le composé en rubrique.

Les produits des Exemples 1,3,4 et 5 montrent une activité anti-sécrétion lorsqu'on les essaie en utilisant l'essai de 4 heures sur des rats dont le pilore a été ligaturé, et ce suivant la s méthode de Shay et col., Gastroenterology 26 906-913 (1954), respectivement à raison d'environ 1 à 25 mg par kg de poids corporel de l'hôte, à 25 mg par kg, à environ 0,1 à 10 mg par kg et 100 mg par kg. En conséquence, ces composés sont également intéressants à titre d'agents anti-sécrétion pour le trailo tement des ulcères peptiques.

b

Claims

630 618

REVENDICATIONS 1. Dérivés tétrazoles thérapeutiquement actifs, répondant à la formule générale

N

-N

V

CONH-

-X

N

• N ' H

NHCO

<

lìnee n

■N

(i)

et leurs sels acceptables en pharmacie, formule dans laquelle X représente:
2. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le N,N' -(5-cyano-1,3-phény-lène)bis(l H-tétrazole-5-carboxamide, le N,N'-(2-chloro-5-cyano-l,3-phénylène)bis(lH-tétrazole-5-carboxamide), le N,N'-(2-chloro-5-trifluorométhyl-l,3-phény-lène)bis(lH-tétrazole-5-carboxamide), le N,N'-(2,6-pyridi-nediyl)bis( 1 H-tétrazole-5-carboxamide), le

N,N' -(4-chloro-2,6-pyridinediyl)bis( 1 H-tétrazolel-5-car b-oxamide), le N,N'(4-éthoxy-2,6-pyridinediyl)bis(lH-tétra-zole-5-carboxamide), ou les sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie, de ces dérivés.
3

630 618

R

avec un composé tétrazolique N-protégé de formule

N N

C1CO—|j

N N

I

et l'on soumet ensuite le produit intermédiaire de formule IV dans laquelle X et le groupement

R

au procédé de la revendication 3.

3. Procédé de préparation de dérivés tétrazoles suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à supprimer la protection d'un composé répondant à la formule générale (IV):

selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1,3-phénylènediamine de formule

25

30

avec un composé tétrazolique N-protégé de formule

35

40

ClCO-<^

•n

H

N

CONH X-

(IV)

NHCO

N-

N I

R-

et l'on soumet ensuite le produit intermédiaire de formule IV ' yj dans laquelle X est le groupement Ih

145

N

dans laquelle X a la signification donnée dans la revendication 1 et R3 est un groupe protecteur de N, et à convertir ensuite, si on le désire, le dérivé tétrazole résultant en un sel acceptable en pharmacie.

50

au procédé de la revendication 3.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule

OU

15

N N

N N

>

conh

20

h

R représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur ou un halogène, et Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un radical cyano, trifluorométhyle, nitro, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou carbamoyle, ou un halogène.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2,6-pyridinediamine de formule
6. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé tétrazole suivant la revendication 1, en association avec un véhicule ou support acceptable en pharmacie.
7. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles enferment au moins un dérivé de tétrazole suivant la revendication 2.
8. Préparations pharmaceutiques suivant la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous une forme propre à une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou pour une administration par inhalation.