JPH0753730B2 - イミダゾピラゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾピラゾール誘導体

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JPH0753730B2
JPH0753730B2 JP1191991A JP19199189A JPH0753730B2 JP H0753730 B2 JPH0753730 B2 JP H0753730B2 JP 1191991 A JP1191991 A JP 1191991A JP 19199189 A JP19199189 A JP 19199189A JP H0753730 B2 JPH0753730 B2 JP H0753730B2
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oxygen
aryl
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義夫 飯塚
和雄 長谷川
敬一 田端
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    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B17/00—Connecting constructional elements or machine parts by a part of or on one member entering a hole in the other and involving plastic deformation

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は後記一般式（１）で表わされる鎮痛抗炎症作
用、抗潰瘍作用および抗アレルギー作用を示す医薬とし
て有用なイミダゾピラゾール誘導体に関する。
発明が解決しようとする課題 従来の鎮痛抗炎症剤は、臨床面で消化管潰瘍形成の副作
用があらわれる点で問題を残している。本発明者らは、
むしろ潰瘍形成阻止作用を有する鎮痛抗炎症剤の開発を
目的として研究を進め、後記一般式（１）で表わされる
イミダゾピラゾール誘導体が、かかる薬理活性を具備す
ることを見い出して、本発明を完成するに至った。
発明の構成 本発明は一般式 を有する新規なイミダゾピラゾール誘導体又はその塩並
びにそれらを有効成分とする鎮痛抗炎症剤に関するもの
である。
上記式中、 R1は水素原子を示し、 R2は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基、窒
素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
くは６員ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原
子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
を示し、 R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは硫黄
原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
ル基示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
わすか、または、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール
基、シアノ基またはハロゲン原子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
を示し、 R4は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基また
は窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５
若しくは６員ヘテロアリール基を示し、 R5は置換基群Ａより選択される置換基を有していてもよ
いアルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若
しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘ
テロアリール−アルキル基、アリール基または窒素、酸
素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６
員ヘテロアリール基を示す。
但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個は、水素原子
または低級アルキル基以外の上記の基を表わす。
［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
数１乃至３個を有するアルキル基 前述一般式（１）において、R1，R2，R3，R4またはR5が
「アルキル基」である場合、該アルキル基としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ウンデシル、トリデシル、
ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ペンタコサ
ニルのような炭素数１乃至25個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基をあげることができる。
R1，R2，R3，R4またはR5が「置換基を有するアルキル
基」である場合、該置換アルキル基としてはヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２−フロオロエチル、2,2,2−トリフル
オロエチル、シアノメチル、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、１−カルボキシエチル、３−カルボキ
シプロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メ
トキシカルボニルプロピルのような水酸基、フッ素原
子、シアノ基、カルボキシ基若しくは低級アルコキシカ
ルボニル基を置換基として有する炭素数１乃至３個を有
するアルキル基をあげることができる。
R1，R2，R4またはR5が「シクロアルキル基」である場
合、該シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個
を有するシクロアルキル基をあげることができる。
R1，R2，R4またはR5が「低級アルケニル基」である場
合、該アルケニル基としてはアリル、２−ブテニル、２
−メチルアリルのような炭素数３乃至４個を有するアル
ケニル基をあげることができる。
R1，R2，R3，R4またはR5が「アラルキル基」である場
合、該アラルキル基としては芳香環に後述する置換分を
有していてもよいベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、１−ナフチルメチルのような炭素数１乃至３
個のアルキレン部分を有するアラルキル基をあげること
ができ、その芳香環の置換分としてはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、アセチ
ル基、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルのよ
うな低級脂肪族アシル基若しくはベンゾイル、ｏ−,m
−,p−トルオイル、ｏ−,m−,p−アニソイル、ｏ−,m
−,p−クロルベンゾイルのような芳香族アシル基等のア
シル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、シアノ基、水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、フェノキシ、ｏ−,m−,p−メチルフェノキシ、ｏ
−,m−,p−メトキシフェノキシ、ｏ−,m−,p−クロルフ
ェノキシのようなアリールオキシ基、ベンジルオキシ、
ｏ−,m−,p−メチルベンジルオキシ、ｏ−,m−,p−メト
キシベンジルオキシ、ｏ−,m−,p−フルオロベンジルオ
キシ、フェネチルオキシのようなアラルキルオキシ基、
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族アシルオキ
シ基若しくはベンゾイルオキシ、ｏ−,m−,p−トリオイ
ルオキシ、ｏ−,m−,p−アニソイルオキシ、ｏ−,m−,p
−クロルベンゾイルオキシのような芳香族アシルオキシ
基等のアシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノのようなモノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリ
ルアミノ、イソブチリルアミノのような低級脂肪族アシ
ルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ、ｏ−,m−,p−ト
ルオイルアミノ、ｏ−,m−,p−アニソイルアミノ、ｏ
−,m−,p−クロルベンゾイルアミノのような芳香族アシ
ルアミノ基等のアシルアミノ基、トリフルオロメチル基
またはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子をあげ
ることができ、これらの置換基は同一または組合わされ
て１乃至３個置換されていてもよい。
R1，R2，R3またはR4が「アリール−アルケニル基」であ
る場合、該アリール−アルケニル基としては芳香環に前
記アラルキル基と同意義の置換分を１乃至３個有してい
てもよいスチリル、シンナミル、３−（１−ナフチル）
−２−プロペニルのような炭素数２乃至３個のアルケニ
レン部分を有するアリール−アルケニル基をあげること
ができる。
R1，R2，R4またはR5が「ヘテロアリール−アルキル基」
である場合、該ヘテロアリール−アルキル基としてはヘ
テロ環に前記アラルキル基と同一の置換基を１乃至２個
有していてもよいフルフリル、２−（２−フリル）エチ
ル、２−テニル、２−（２−チエニル）エチル、３−
（２−チエニル）プロピル、２−イミダゾリルメチル、
２−チアゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、５−
イソオキサゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピ
リジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３
−ピリジル）プロピル、３−インドリルメチルのような
窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至３個含有
する５若しくは６員単環又は縮環ヘテロアリール基を有
し、炭素数１乃至３個のアルキレン部分を有するヘテロ
アリール−アルキル基をあげることができる。
R1，R2，R4またはR5が「アリール基」である場合、該ア
リール基としては芳香環に前記アラルキル基と同一の置
換基を有していてもよいフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルのような炭素数６または10のアリール基をあげ
ることができる。
R1，R2，R4またはR5が「ヘテロアリール基」である場
合、該ヘテロアリール基としてはヘテロ環に前記アラル
キル基と同一の置換基を１乃至２個有していてもよいフ
リル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、インドリルのような窒
素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至３個含有す
る５若しくは６員単環または縮環ヘテロアリール基をあ
げることができる。
R1またはR2が「ハロゲン原子」である場合、該ハロゲン
原子としてはフッ素、塩素、臭素をあげることができ
る。
R3が「アシル基」である場合、該アシル基としてはアセ
チル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルのよ
うな炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル基またはベ
ンソイル、ｏ−,m−,p−トルオイル、ｏ−,m−,p−アニ
ソイル、ｏ−,m−,p−クロルベンゾイルのような芳香族
アシル基をあげることができる。
前記一般式（１）におけるさらに好適な置換基として
は、R1およびR2の一方が水素原子、メチル基またはエチ
ル基であるときには、他方が置換基としてメチル基、ト
リフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはメトキシ基を有していてもよいフェニル基、フリ
ル基またはチエニル基であり、R3，R4およびR5が水素原
子であるものをあげることができる。
本発明によって得られる前記一般式（１）を有するイミ
ダゾピラゾール誘導体の具体的な化合物として、例えば
以下の表に記載する化合物をあげることができる。
本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て合成することができる。
製法（１） （式中、R1，R2，R4およびR5は前述したものと同意義を
表わす。） を有するイミダゾピラゾール誘導体は 一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を表わ
す。） を有する化合物を塩基の存在下で 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｃ
＝Ｙ基はカルボニル基またはアセタール基を示し、R4お
よびR5は前述したものと同意義を表わす。） を有する化合物と反応させ（第１段階）、得られた化合
物（４） （式中、R1，R2、R4，R5およびＣ＝Ｙ基は前述したも
のと同意義を表わす。） を酸性条件下で閉環することにより得られる（第２段
階）。
上記一般式（３）を有する原料化合物における置換基Ｘ
としては、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのよう
な低級アルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ基を、Ｃ＝Ｙ基のアセタール基
としてはジメチルアセタール、ジエチルアセタールのよ
うなジ低級アルキルアセタール基をあげることができ
る。
この方法の第１段階の反応を実施するにあたって、溶媒
としてはメチレンクロリド、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどが用いられる。塩基としては水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミンが好適に用いられる。反応温度
は10℃乃至用いる溶媒の沸点付近で加熱して行う。反応
時間は反応温度などにより異なるが、通常、１乃至10時
間である。反応終了後、反応混合物を水にあけ、常法に
より処理し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーに
よって精製することができる。
第２段階の得られた化合物（４）の閉環反応は、反応に
関与しない有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類）中、ベンゼンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸類、あるいは
塩酸、硫酸のような鉱酸等の酸の存在下、５分乃至２時
間室温付近乃至用いる溶媒の沸点付近で加熱して行な
う。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、アンモニア
あるいは重炭酸ナトリウムにてアルカリ性とした後、有
機溶媒で抽出して常法によって処理することにより、目
的化合物（1a）を得るが、更に必要ならば、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶法などによって精製することが
できる。
また、中間体化合物（４）をPPA（ポリリン酸）と加熱
しても（1a）を得ることができる。
製法（２） 前記（1a）のイミダゾピラゾール誘導体は一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を表わ
す。） を有する化合物を 一般式 （式中、R4およびR5は前述したものと同意義を表わ
す。） を有する化合物と反応させ（第１段階）、得られた前記
化合物（４） を製法（１）の第２段階の反応と全く同じ条件で反応
し、精製することにより、目的化合物（1a）を得ること
ができる。
この方法の第１段階の反応を実施するにあたって、溶媒
としてはメタノール、エタノールのようなアルコール
類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどが用いられる。反応温度は10℃乃至用いられる
溶媒の沸点付近で加熱して行う。反応時間は反応温度な
どにより異なるが、通常、１乃至20時間である。反応終
了後、反応混合物より溶媒を留去し、残留物を必要に応
じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーによって精製
することができる。
製法（３） （式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前述したものと同意
義を表わす。） を有するイミダゾピラゾール誘導体は、 一般式 （式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前述したものと同意
義を表わす。） を有する化合物を 一般式 R3Z （７） （式中、Ｚは前述したＸと同意義を表わし、R3は前述し
たものと同意義を表わす。） を有する化合物と塩基の存在下で反応させることにより
得られる。
この方法を実施するにあたって、溶媒としてメチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どが用いられる。反応温度は０℃乃至用いる溶媒の沸点
付近で行う。反応時間は反応温度などにより異なるが、
通常１乃至20時間である。使用される塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミ
ンなどが好適な試剤としてあげることができる。
反応終了後、反応混合物を常法により処理し、前記一般
式（1b）を有する化合物を得るが、更に必要ならば、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶法などによって精製す
ることができる。
なお、出発原料の化合物（２）は高見沢らの方法（薬学
雑誌84,1113（1964））に従って合成した。
発明の効果 本発明のイミダゾピラゾール誘導体（１）およびその塩
は、薬理試験によりすぐれた鎮痛、抗炎症作用、抗潰瘍
作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用を示すことが
明らかとなった。次にそれらの鎮痛、抗炎症作用、およ
び急性毒性並びに抗潰瘍作用および５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用について例示する。
なお、薬理試験および毒性試験は次の方法によって行っ
た。薬物は、いずれも経口投与した。
抗炎症作用−１（カラゲニン浮腫法） ウイスター（Wistar）系ラットを用いてカラゲニン浮腫
法により試験した。〔C.A.Winter,E.A.Risley,G.W.Nus
s:J.Pharmacol,Exp.Therap.,141,369（1963）〕。浮腫
抑制率（％）を求めた。
抗炎症作用−２（逆受身アルサス反応） Sprague-Dawleyラットを用い、17時間絶食させ、背部を
バリカンにて除毛し、抗ラットIgGウサギ血清0.1ml/sit
eを皮内注射し、起炎させる。２時間後、１％ Evans bl
ue/生理食塩水を個体あたり1ml尾静脈注射し、30分後、
炭酸ガス死させ皮膚を剥離し青斑の色素抽出を行った。
抽出は皮膚を細片とし抽出液5mlで２日間室温抽出し、
遠心上清を分光光度計、吸収波長605nmで測定した。対
照群に対する薬物投与群の抑制率を求めた。なお薬物は
経口投与の場合、起炎直前に投与した。
鎮痛作用 ウイスター（Wistar）系ラットを用いて、ランダル・セ
リット法により試験した。〔L.O.Randall,J.J.Selitto:
Arch.int.Pharmacodyn.111,409（1957）〕。
急性毒性 ddy系雄性マウス（５週令）を用い、薬物を0.5％CMC溶
液に懸濁して経口投与し、７日間観察を行った。
胃液分泌抑制作用 Shay法〔H.Shay:Gastroenterology,５巻、43頁（1945
年）〕に基づき、以下のように行った。体重約180gのSD
系雄ラットを一群５匹用いた。実験前24時間絶食させ、
水は自由に摂取させた。エーテル麻酔下に開腹し、幽門
部を結紮し、0.5％カルボキシメチルセルロース液で懸
濁した被検化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に
ラットを炭酸ガスにて殺し、胃を摘出し胃液量を測定し
た。
さらに、胃液を0.01N水酸化ナトリウムによりpH7.0まで
滴定し、酸度を求め、１匹あたりの酸排出量を計算し
た。
対照群に対する抑制率（Ｒ）を次式で算出した。
Ｒ＝（１−B/A）×100 A:対照群の胃酸排出量（μEq/h） B:検体投与群の胃酸排出量（μEq/h） ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 白血球の調製はSbarraの方法〔Sbarra A.J.and Karnovs
ky,M.L.:J.Biol.Chem.234,1355−1362（1959）〕にて行
なった。体重400〜500gの雄性モルモット（ハートレー
系）の腹腔内にて２％カゼイン溶液を投与し、14〜16時
間後に腹腔より多形核白血球を得た。
酵素の調製はYoshimotoらの方法〔Yoshimoto,T.,Furuka
wa,M.,Yamamoto,S.,Horie,T.and Watanabe-Kohno,S.:Bi
ochem.Biophys.Commun.116,612-618（1983）〕にて行な
った。とり出した多形核白血球を10％エチレングリコー
ルと1mM EDTAを含有する50mMリン酸緩衝液（pH7.4）に
１×108cells/mlになるように浮遊させた。それを20kHz
で30秒間２回超音波処理後、10,000xg10分間遠心分離
し、上清を酵素画分として−80℃にて保存した。
酵素のアッセイはOchiらの方法〔Ochi,K.,Yoshimoto,
T.,Yamamoto,S.,Taniguchi,K.and Miyamoto,T.:J.Biol.
Chem.258,5754-5758（1983）〕を一部改変して行なっ
た。酵素反応液は、2mM CaCl2,1mMグルタチオン,2mM AT
P（adenosine−５′−triphosphate）,16μＭ〔14C〕−
アラキドン酸（0.16μCi:5μｌエタノールに溶解）、試
験化合物（４μl DMSOに溶解）と酵素（蛋白質として20
0μｇ）を含有する50mMリン酸緩衝液（pH7.4）で全量20
0μｌとした。試験化合物と酵素の前処理は30℃、５分
間行ない、アラキドン酸添加後30℃、30分間反応させ
た。次に50μｌの0.2Nクエン酸を添加して反応を停止さ
せ、酢酸エチルにて反応生成物を抽出した。抽出物は窒
素気流下濃縮し薄層クロマトグラフィーを行なった。展
開溶媒はジエチルエーテル：石油エーテル：酢酸＝85:1
5:0.1を用いた。プレート上の５−hydroxyeicosatetrae
noic acid（５−HETE）画分をラジオアクティブスキャ
ナーにて同定し、放射活性を測定した。試験化合物の阻
害活性は、コントロールの５−HETE生成に対する抑制率
で求めた。
上記の薬理試験の結果からも明らかなように前記一般式
（１）を有する化合物は、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱
作用を有し、たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、上気道炎症
等の改善、治療剤として有用であり、しかも胃液分泌抑
制作用および潰瘍形成阻止作用、さらに５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用および抗アレルギー作用を有するもので
ある。
化合物（１）をかかる医薬として用いる場合、それ自身
あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤などの剤型で経口的に、また
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は対
象疾患、症状、投与対象、投与方法などによっても異な
るが、たとえば成人に対して経口投与する場合、１回量
として0.025〜0.5gを１日１乃至３回投与するのが好ま
しい。
次に実施例および製剤例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。
実施例１ ６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−イミダ
ゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール ３−アミノ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピラ
ゾール（1.0g）、N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）
（以下、DMFと略す）を水素化ナトリウム（0.15g）、DM
F（15ml）の懸濁液に室温、攪拌下、ゆっくり滴下し、
１時間攪拌した後、2,2−ジメトキシエチルブロマイド
（1.06g）を室温、攪拌下、滴下し、70〜80℃にて、３
時間攪拌を行なう。その反応混合物を酢酸エチルと水に
て分配し、酢酸エチル層を水、食塩水にて洗浄した後、
硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去して、目的中間
体である３−アミノ−２−ジメトキシエチル−５−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（700mg）
を油状物として得た。
その中間体（700mg）とポリリン酸（7.0g）の混合物を1
00℃にて30分間、攪拌した後、反応物を氷水中に注ぎ、
炭酸水素ナトリウムにて、中和した後、酢酸エチルにて
抽出する。その抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶
媒を留去し、目的物の粗結晶を得る。この粗結晶をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて単離し、酢酸エチルとヘ
キサン混合液にて再結晶を行ない、６−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラ
ゾールの淡褐色針状晶0.3gを得た。融点134〜135℃ 元素分析値：C12H8N3F3として Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値： 57.37 3.21 16.73 22.69 実測値： 57.80 3.35 16.79 22.14 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例６ ６−（４−トリフルオロフェニル）−1H−イミダゾ〔1,
2−ｂ〕ピラゾール ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
（2.0g）、DMF（10ml）を水素化ナトリウム（0.3g）、D
MF（20ml）の懸濁液に室温、攪拌下、ゆっくり滴下し、
１時間攪拌した後、2,2−ジメトキシエチルブロマイド
（2.1g）を室温、攪拌下、滴下し、80〜90℃にて、３時
間攪拌を行なう。その反応混合物を酢酸エチルと水にて
分配し、酢酸エチル層を水、食塩水にて洗浄、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して、目的中間体であ
る３−アミノ−２−ジメトキシエチル−５−（４−フル
オロフェニル）ピラゾール（1.2g）を油状物として得
た。
その中間体（1.2g）、4N−ジオキサン塩酸（10ml）とエ
タノール（5ml）の混合液を30分間、還流した後、混合
物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて分配し、酢酸エチル層を食塩水にて洗
浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して目的
物の粗結晶を得る。この粗結晶をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて単離し、酢酸エチルとヘキサンの混合液に
て再結晶を行ない、６−（４−フルオロフェニル）−1H
−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾールの淡紫色針状晶0.5g
を得た。融点225〜227℃ 元素分析値：C11H8N3Fとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 65.67 4.01 20.88 9.44 実測値 65.97 4.25 20.99 9.22 実施例６と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例20 ６−（２−チエニル）−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラ
ゾール ５−（２−チエニル）−３−アミノピラゾール（1.0
g）、ジメチルホルムアミド（5ml）の溶液を55％水酸化
ナトリウム（0.26g）、DMF（15ml）の懸濁液中に室温、
攪拌下ゆっくり滴下し、１時間、攪拌後、2,2−ジメト
キシエチルブロマイド（1.3g）を加え、50〜60℃にて３
時間反応した後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を
水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的中間体0.
9gを油状物として得た。
中間体（0.9g）、4N−ジオキサン塩酸（5ml）、エタノ
ール（3ml）の混合液を10分間還流した後、反応液を氷
水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基性とし、酢酸エチル
にて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行な
い、無色針状晶の目的物0.35gを得た。融点199〜203℃ 元素分析値：C9H7N3Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 57.12 3.73 22.21 16.94 実測値 57.09 3.69 22.08 17.05 実施例21 ７−メチル−６−（２−チエニル）−1H−イミダゾ〔1,
2−ｂ〕ピラゾール ４−メチル−５−（２−チエニル）−３−アミノピラゾ
ール（1.9g）、DMF（15ml）の溶液を、55％水酸化ナト
リウム（0.5g）、DMF（10ml）の懸濁液中に、室温、攪
拌下ゆっくり滴下し、１時間攪拌後、2,2−ジメトキシ
エチルブロマイド（2.0g）を加え、60〜70℃にて４時間
反応した後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水
洗、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的中間体0.4g
を油状物として得た。
中間体（0.4g）、4N−ジオキサン塩酸（4ml）、エタノ
ール（1.5ml）の混合液を10分間還流した後、反応液を
氷水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基性とし、酢酸エチ
ルにて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行
ない、淡褐色針状晶の目的物0.14gを得た。融点205〜20
8℃ 元素分析値：C10H9N3Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 59.09 4.46 20.67 15.77 実測値 59.12 4.49 20.52 16.06 実施例22 ６−（２−フリル）−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾ
ール ５−（２−フリル）−３−アミノピラゾール（2.0g）、
DMF（5ml）の溶液を、55％水素化ナトリウム（0.59
g）、DMF（15ml）の懸濁液中に、室温、攪拌下ゆっくり
滴下し、１時間攪拌後、2,2−ジメトキシエチルブロマ
イド（2.7g）を加え、60〜70℃にて４時間反応した後、
酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗、硫酸マグネ
シウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、目的中間体1.2gを油状物として
得た。
中間体（1.2g）、4N−ジオキサン−塩酸（10ml）、エタ
ノール（4ml）の混合液を20分間還流した後、反応液を
氷水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基性とし、酢酸エチ
ルにて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行
ない、淡褐色針状晶の目的物0.44gを得た。融点186〜18
8℃ 元素分析値：C9H7N3Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.42 4.07 24.27 実測値 62.36 4.23 24.14 実施例20乃至22と同様にして、以下の化合物を合成し
た。
実施例26 １−エチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール． 塩酸塩 ６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1H−イミダ
ゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール（800mg）、DMF（5ml）を水酸
化ナトリウム（76mg）、DMF（10ml）の懸濁液に室温、
攪拌下、ゆっくり滴下し、30分間攪拌した後、臭化エチ
ルを氷水冷却下、滴下した後、30分間室温にて攪拌を行
なう。その反応混合物を酢酸エチルと水にて分配し、酢
酸エチル層を水、食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去、シリカゲルクロマトグラフィー
にて単離し、目的物の油状物を得た。この油状物を4N−
ジオキサン塩酸にて、塩酸塩とし、アセトンとエーテル
の混合液にて再結晶し、１−エチル−６−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピ
ラゾール−塩酸塩の淡褐色プリズム状晶750mgを得た。
融点135〜141℃ 元素分析値：C14H13N3ClF3として Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｆ 計算値： 53.26 4.15 13.31 11.23 18.05 実測値： 53.18 4.21 13.32 11.28 18.00 実施例27 ７−フェニル−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール ３−アミノ−４−フェニルピラゾール（2.0g）、DMF（1
0ml）の溶液を55％水素化ナトリウム（0.55g）、DMF（2
0ml）の懸濁液中に室温、攪拌下ゆっくり滴下し、１時
間攪拌後、2,2−ジメトキシエチルブロマイド（1.8ml）
を加え、60〜70℃にて４時間反応した後、酢酸エチルと
水にて分配し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムにて乾
燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製し、目的中間体0.45gを油状物として得た。
中間体（0.45g）、4N−ジオキサン塩酸（5ml）、エタノ
ール（2ml）の混合液を30分間還流した後、反応液を氷
水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基性とし、酢酸エチル
にて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行な
い、無色針状晶の目的物0.2gを得た。融点212-214℃ 元素分析値：C11H9N3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 72.11 4.95 22.94 実測値： 71.86 5.18 22.83 実施例27と同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例51 ２−エトキシカルボニルメチル−７−メチル−６−フェ
ニル−1H−イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール ３−アミノ−４−メチル−５−フェニルピラゾール（1.
0g）、アセトニトリル（25ml）の溶液に４−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル（0.78ml）を加え、室温で４日間
攪拌後、析出した結晶を濾去し、母液を濃縮後、酢酸エ
チルと水にて分配し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムに
て乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製し、油状の目的物80mgを得た。1H-NMRスペク
トル（CDCl3），δ： 1.20（3H,t,J＝8.0Hz）,2.15（3H,s）,3.60（2H,s）,4.
15（2H,q,J＝8.0Hz）,7.15（1H,s）,7.2-7.8（5H,m） 実施例52 １−エトキシカルボニルメチル−６−フェニル−1H−イ
ミダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール ６−フェニル−1H−イイダゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール
（0.4g）、DMF（10ml）の溶液を55％水素化ナトリウム
（96mg）、DMF（10ml）の懸濁液中に、室温、攪拌下ゆ
っくり滴下し、１時間撹拌後、エチルブロモアセテート
（0.24ml）、DMF（10ml）を加え、室温にて３時間反応
した後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗、硫
酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで
再結晶を行ない、淡褐色板状晶の目的物0.38gを得た。
融点85〜87℃ 元素分析値：C15H15N3O2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 66.90 5.61 15.60 11.89 実測値 66.61 5.66 15.70 12.03 実施例52と同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例57 ７−（４−メチルフェニル）−６−メチル−1H−イミダ
ゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール ２−（４−メチルフェニル）−３−オキソブチロニトリ
ル（1.7g）、エタノール（20ml）、2,2−ジエトキシエ
チルヒドラジン（1.5g）の混合液を７時間、還流した
後、その反応液中に4N−ジオキサン塩酸（30ml）を加
え、30分間還流し、反応液を冷却、エーテルを加えると
結晶が析出する。この結晶を濾取してから酢酸エチルと
希アンモニア水で分液し、有機層を水洗、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、溶媒留去、残渣を酢酸エチルとヘキサン
の混液で再結晶を行ない、無色鱗片状晶の目的物1.5gを
得た。（物性は実施例35化合物に一致）融点231〜233℃ 元素分析値：C13H13N3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 73.91 6.20 19.89 実測値： 74.21 6.47 20.02 実施例57と同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例62 ７−（４−アミノフェニル）−６−メチル−1H−イミダ
ゾ〔1,2−ｂ〕ピラゾール・塩酸塩 ２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−
３−オキソブチロニトリル（2.5g）、エタノール（20m
l）および2,2−ジエトキシエチルヒドラジン（1.4g）の
混合液を２時間還流した後、その反応液中に4N−ジオキ
サン塩酸（20ml）を加え、30分間還流し、反応液を冷
却、酢酸エチルを加えると結晶が析出する。この結晶を
濾取し、エタノールより再結晶を行ない、淡褐色板状晶
の目的物を塩酸塩として1.4gを得た。融点180〜190℃ 元素分析値：C12H13N4Clとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値： 57.95 5.27 22.53 14.26 実測値： 57.88 5.30 22.49 14.20 実施例63 ７−メチル−６−フェニル−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾール・塩酸塩 ２−ベンソイルプロピオニトリル840g、2,2−ジエトキ
シエチルヒドラジン800g及びエタノール1500mlの混合液
を３時間加熱還流した。反応液からエタノールを減圧
で、留去し、残渣をエーテル−酢酸エチル（1:1）の混
合液3000mlに溶解し、溶液を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶剤を減圧で、留去し、残渣に４規定
塩酸−ジオキサン2000ml及びエタノール1000mlを加え、
混合液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢
酸エチル1000mlを加え、析出する結晶をロ取して、目的
化合物959gを得た。
融点230℃以上。
元素分析値：C12H12N3Clとして 計算値:C,61.67％;H,5.18％;N,17.98％;Cl,15.17％。
実測値:C,61.69％;H,5.30％;N,17.93％;Cl,15.28％。
実施例64 ７−（４−メチルフェニル）−1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾール・塩酸塩 α−ホルミル（４−メチルフェニル）アセトニトリル11
5g、2,2−ジエトキシエチルヒドラジン122g及びエタノ
ール1100mlを用いて、実施例63と同様の反応及び処理を
行い、目的化合物96.5gを得た。
融点215-217℃。
元素分析値：C12H12N3Clとして 計算値:C,61.67％;H,5.18％;N,17.98％;Cl,15.17％。
実測値:C,61.39％;H,5.09％;N,17.93％;Cl,15.35％。
製剤例１（錠剤） 実施例34化合物 50mg トウモロコシ澱粉 40mg 乳糖 105mg HPC（日本曹達製造） 4mgステアリン酸マグネシウム 1mg 計200mg 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠200mg
の錠剤とした。
錠剤２（カプセル剤） 実施例４化合物 100 mg トウモロコシ澱粉 70 mg 乳糖 168.3mgステアリン酸マグネシウム 1.7mg 計340.0mg 上記処方の粉末を混合し、20メッシュのふるいを通した
後、この粉末340mgを２号ゼラチンカプセルに入れ、カ
プセル剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯塚 義夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 長谷川 和雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 田端 敬一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭62−501035（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−35732（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、 （R1は水素原子を示し、 R2は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原
    子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
    を示し、 R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）か、または、 （R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群
    Ａより選択される置換基を有していてもよいアルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル
    基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル−アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基、シアノ基またはハロゲン原子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
    を示し、 R4は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基また
    は窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５
    若しくは６員ヘテロアリール基を示し、 R5は置換基群Ａより選択される置換基を有していてもよ
    いアルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
    アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若
    しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘ
    テロアリール−アルキル基、アリール基または窒素、酸
    素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６
    員ヘテロアリール基を示す。但し、R1およびR2のうちの
    少なくとも１個は、水素原子または低級アルキル基以外
    の上記の基を表わす。）］ を有するイミダゾピラゾール誘導体又はその塩。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
  2. 【請求項２】下記一般式において、 式中、 （R1は水素原子を示し、 R2は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原
    子を示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）を有する化合物（IIa）、又は、 （R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群
    Ａより選択される置換基を有していてもよいアルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル
    基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル−アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基、シアノ基またはハロゲン原子を示す。但し、R1お
    よびR2のうちの少なくとも１個は、水素原子または低級
    アルキル基以外の上記の基を表わす。）を有する化合物
    （IIb）を 下記一般式において、 式中、 （R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群
    Ａより選択される置換基を有していてもよいアルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル
    基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル−アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは
    硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロア
    リール基を示し、 Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基ま
    たはアリールスルホニルオキシ基を示し、 ＞Ｃ＝Ｙ基はカルボニル基またはアセタール基を示
    す。）を有する化合物（IIIa）、又は、 （R4は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有
    していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、
    窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若
    しくは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基ま
    たは窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する
    ５若しくは６員ヘテロアリール基を示し、 R5は置換基群Ａより選択される置換基を有していてもよ
    いアルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
    アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若
    しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘ
    テロアリール−アルキル基、アリール基または窒素、酸
    素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６
    員ヘテロアリール基を示し、 Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基ま
    たはアリールスルホニルオキシ基を示し、 ＞Ｃ＝Ｙ基はカルボニル基またはアセタール基を示
    す。）を有する化合物（IIIb）と 塩基の存在下に、各々（ａ）群の化合物は（ａ）群同
    士、（ｂ）群の化合物は（ｂ）群同士で反応させ、得ら
    れる化合物を酸性条件下で処理することを特徴とする 一般式 （式中、R1、R2、R4およびR5は前述したものと同意義を
    示す。） を有するイミダゾピラゾール誘導体の製造法。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
  3. 【請求項３】下記一般式において、 式中、 （R1は水素原子を示し、 R2は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基、窒
    素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若し
    くは６員ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原
    子を示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）を有する化合物（IVa）、又は、 （R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群
    Ａより選択される置換基を有していてもよいアルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル
    基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル−アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基、シアノ基またはハロゲン原子を示す。但し、R1お
    よびR2のうちの少なくとも１個は、水素原子または低級
    アルキル基以外の上記の基を表わす。）を有する化合物
    （IVb）を 下記一般式において、 式中、 （R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群
    Ａより選択される置換基を有していてもよいアルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル
    基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル−アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは
    硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロア
    リール基を示し、 ＞Ｃ＝Ｙ基はカルボニル基またはアセタール基を示
    す。）を有する化合物（Va）、又は、 （R4は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有
    していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、
    窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若
    しくは６員ヘテロアリール−アルキル基、アリール基ま
    たは窒素、酸素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する
    ５若しくは６員ヘテロアリール基を示し、 R5は置換基群Ａより選択される置換基を有していてもよ
    いアルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
    アラルキル基、アリール−アルケニル基、窒素、酸素若
    しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘ
    テロアリール−アルキル基、アリール基または窒素、酸
    素若しくは硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６
    員ヘテロアリール基を示し、 ＞Ｃ＝Ｙ基はカルボニル基またはアセタール基を示
    す。）を有する化合物（Vb）と、各々（ａ）群の化合物
    は（ａ）群同士、（ｂ）群の化合物は（ｂ）群同士で反
    応させ、得られる化合物を酸性条件下で処理することを
    特徴とする 一般式 （式中、R1、R2、R4およびR5は前述したものと同意義を
    示す。） を有するイミダゾピラゾール誘導体の製造法。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
  4. 【請求項４】一般式 （式中、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール
    基、シアノ基またはハロゲン原子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
    を示し、 R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基を示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）を有するイミダゾピラゾール誘導体又はその塩
    を有効成分とする鎮痛抗炎症剤。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
  5. 【請求項５】一般式 （式中、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール
    基、シアノ基またはハロゲン原子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
    を示し、 R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基を示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）を有するイミダゾピラゾール誘導体又はその塩
    を有効成分とする抗潰瘍剤。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
  6. 【請求項６】一般式 （式中、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール
    基、シアノ基またはハロゲン原子を示し、 R3は水素原子、置換基群Ａより選択される置換基を有し
    ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアシル基
    を示し、 R4およびR5は同一または異なって水素原子、置換基群Ａ
    より選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
    アリール−アルケニル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子
    を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリール−
    アルキル基、アリール基または窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロアリー
    ル基を示す。但し、R1およびR2のうちの少なくとも１個
    は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を表
    わす。）を有するイミダゾピラゾール誘導体又はその塩
    を有効成分とする抗アレルギー剤。 ［置換基群Ａ］ 水酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは
    低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素
    数１乃至３個を有するアルキル基
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