JPH0625151B2 - ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 - Google Patents
２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法Info
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- JPH0625151B2 JPH0625151B2 JP61016677A JP1667786A JPH0625151B2 JP H0625151 B2 JPH0625151 B2 JP H0625151B2 JP 61016677 A JP61016677 A JP 61016677A JP 1667786 A JP1667786 A JP 1667786A JP H0625151 B2 JPH0625151 B2 JP H0625151B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤として有用な２−置換シクロヘプト
イミダゾール誘導体とその製法に関するものである。
イミダゾール誘導体とその製法に関するものである。
従来技術及び問題点 従来の抗潰瘍剤は、主として、抗コリン作用に基く胃液
分泌抑制或いは抗ヒスタミン作用による胃液分泌抑制作
用を発現するものが用いられていた。しかし、近年、Ｈ
＋の膜輸送を行う［Ｈ＋、Ｋ＋］ATPaseにより分泌され
たＨ＋に、Ｃ−が作用して胃酸（ＨＣ）を生成する
過程において、この［Ｈ＋、Ｋ＋］ATPaseを阻害するこ
とによって胃液分泌抑制作用を示す物質が望まれてい
る。
分泌抑制或いは抗ヒスタミン作用による胃液分泌抑制作
用を発現するものが用いられていた。しかし、近年、Ｈ
＋の膜輸送を行う［Ｈ＋、Ｋ＋］ATPaseにより分泌され
たＨ＋に、Ｃ−が作用して胃酸（ＨＣ）を生成する
過程において、この［Ｈ＋、Ｋ＋］ATPaseを阻害するこ
とによって胃液分泌抑制作用を示す物質が望まれてい
る。
解決手段 本発明はこのような背景の下にプロトン・ポタシウムAT
Pase阻害剤として、有用な物質を探求した末になされた
ものである。
Pase阻害剤として、有用な物質を探求した末になされた
ものである。
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）： ［但し、式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アセチ
ル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は１−エチレ
ンジオキシエチル基を、Ａは以下列記の各々について置
換基を有することある、フェニル基、ピリジル基、ベン
ズイミダゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピ
ラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基又はイ
ソオキサゾリル基を、ｍは０又は１を、ｎは１又は２
を、夫々表わす。以下同じ。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
及びこの化合物の医薬製造上許容される酸付加塩であ
る。
ル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は１−エチレ
ンジオキシエチル基を、Ａは以下列記の各々について置
換基を有することある、フェニル基、ピリジル基、ベン
ズイミダゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピ
ラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基又はイ
ソオキサゾリル基を、ｍは０又は１を、ｎは１又は２
を、夫々表わす。以下同じ。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
及びこの化合物の医薬製造上許容される酸付加塩であ
る。
上記一般式（Ｉ）において、Ａのベンゼン環或いは複素
環に、置換基として結合するものとしては、アミノ基、
モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ
アルキル基、グアニジル基、低級アルキルオキシ基、モ
ノ又はジ低級アルキルオキシ基低級アルキル基、ニトロ
基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニル基、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、ピペリジノ低級アルキル
基、ピペリジノカルボニル基、又はメチレンジオキシ基
などが挙げられる。上記一般式（Ｉ）に含まれる化合物
を以下に例示する。
環に、置換基として結合するものとしては、アミノ基、
モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ
アルキル基、グアニジル基、低級アルキルオキシ基、モ
ノ又はジ低級アルキルオキシ基低級アルキル基、ニトロ
基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニル基、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、ピペリジノ低級アルキル
基、ピペリジノカルボニル基、又はメチレンジオキシ基
などが挙げられる。上記一般式（Ｉ）に含まれる化合物
を以下に例示する。
(1)２−（２−ピリジル）メチルチオ−６−イソプロピ
ル−シクロヘプトイミダゾール (2)２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）
エチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (3)２−（１−ベンズイミダゾリル）エチルチオ−シク
ロヘプトイミダゾール (4)２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）
エチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (5)２−（０−ピペリジノカルボニルフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (6)２−（２−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (7)２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (8)２−（２−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (9)２−（３−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (10)２−（５−ピラゾリル）メチルチオ−シクロヘプト
イミダゾール (11)２−（２−ジエトキシメチルピリジン−６−イル）
メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (12)２−（４−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (13)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−シクロヘプ
トイミダゾール (14)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ−シクロヘプトイミダゾール (15)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ−６−イソプロピル−シクロヘプトイミダゾール (16)２−（２−メチルアミノメチルピリジン−６−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (17)２−（２−ピペリジノメチル−ピリジン−６−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (18)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−６−イソプ
ロピル−シクロヘプトイミダゾール (19)２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ−シクロヘプトイミダゾール (20)２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ−６−イソプロピル−シクロヘプトイミダゾール (21)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−６−（１−
エチレンジオキシエチル）−シクロヘプトイミダゾール (22)２−（２−ピリジル）メチルチオ−６−（１−エチ
レンジオキシエチル）−シクロヘプトイミダゾール (23)２−（ｐ−ニトロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (24)２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (25)２−（ｏ−ニトロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (26)２−（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール (27)２−（ｐ−トリル）メチルチオ−シクロヘプトイミ
ダゾール (28)２−（ｐ−クロロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (29)２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール (30)２−（ｍ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (31)２−（フェニル）メチルチオ−シクロヘプトイミダ
ゾール (32)２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−アセチル−
シクロヘプトイミダゾール (33)２−（２−イミダゾリル）メチルチオ−５−アセチ
ル−シクロヘプトイミダゾール (34)２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メ
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール (35)２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）メチルチオシクロヘプトイミダゾール (36)２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メ
チルチオシクロヘプトイミダゾール (37)２−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５
−イル）メチルチオシクロヘプトイミダゾール (38)２−［２−メチル−４−（ｐ−トリル）−オキサゾ
ール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミダゾール (39)２−［２−メチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）
オキサゾール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミ
ダゾール (40)２−［２−メチル−４−（ｐ−クロロフェニル）−
オキサゾール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミ
ダゾール (41)２−［３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール
−４−イル］メチルチオシクロヘプトイミダゾール (42)２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−（１−メチ
ルアミノエチル）−シクロヘプトイミダゾール (43)２−（４−ニトロフェニル）−メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (44)２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (45)２−（ｐ−トリル）メチルチオ−シクロヘプトイミ
ダゾール−ｓ−オキシド (46)２−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５
−イル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−
オキシド (47)２−（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (48)２−ピリジルメチルチオ−シクロヘプトイミダゾー
ル−ｓ−オキシド (49)２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (50)２−（３−ピラゾリル）メチルチオ−シクロヘプト
イミダゾール−ｓ−オキシド (51)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−シクロヘプ
トイミダゾール−ｓ−オキシド (52)２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メ
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (53)２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキ
シド (54)２−（ｏ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール−ｓ−オキシド (55)２−（ｏ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (56)２−（ｏ−メチルアミノフェニル）メチルチオ−シ
クロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (57)２−（ｏ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (58)２−（ｏ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール (59)２−（ｏ−メチルアミノフェニル）メチルチオ−シ
クロヘプトイミダゾール 上掲の(1)、(2)、〜(59)の化合物は、以下において、化
合物１、化合物２、〜化合物59として引用される。
ル−シクロヘプトイミダゾール (2)２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）
エチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (3)２−（１−ベンズイミダゾリル）エチルチオ−シク
ロヘプトイミダゾール (4)２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）
エチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (5)２−（０−ピペリジノカルボニルフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (6)２−（２−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (7)２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (8)２−（２−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (9)２−（３−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (10)２−（５−ピラゾリル）メチルチオ−シクロヘプト
イミダゾール (11)２−（２−ジエトキシメチルピリジン−６−イル）
メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (12)２−（４−ピリジル）メチルチオ−シクロヘプトイ
ミダゾール (13)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−シクロヘプ
トイミダゾール (14)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ−シクロヘプトイミダゾール (15)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ−６−イソプロピル−シクロヘプトイミダゾール (16)２−（２−メチルアミノメチルピリジン−６−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (17)２−（２−ピペリジノメチル−ピリジン−６−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール (18)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−６−イソプ
ロピル−シクロヘプトイミダゾール (19)２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ−シクロヘプトイミダゾール (20)２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ−６−イソプロピル−シクロヘプトイミダゾール (21)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−６−（１−
エチレンジオキシエチル）−シクロヘプトイミダゾール (22)２−（２−ピリジル）メチルチオ−６−（１−エチ
レンジオキシエチル）−シクロヘプトイミダゾール (23)２−（ｐ−ニトロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (24)２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール (25)２−（ｏ−ニトロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (26)２−（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール (27)２−（ｐ−トリル）メチルチオ−シクロヘプトイミ
ダゾール (28)２−（ｐ−クロロフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (29)２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール (30)２−（ｍ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (31)２−（フェニル）メチルチオ−シクロヘプトイミダ
ゾール (32)２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−アセチル−
シクロヘプトイミダゾール (33)２−（２−イミダゾリル）メチルチオ−５−アセチ
ル−シクロヘプトイミダゾール (34)２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メ
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール (35)２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）メチルチオシクロヘプトイミダゾール (36)２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メ
チルチオシクロヘプトイミダゾール (37)２−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５
−イル）メチルチオシクロヘプトイミダゾール (38)２−［２−メチル−４−（ｐ−トリル）−オキサゾ
ール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミダゾール (39)２−［２−メチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）
オキサゾール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミ
ダゾール (40)２−［２−メチル−４−（ｐ−クロロフェニル）−
オキサゾール−５−イル］メチルチオシクロヘプトイミ
ダゾール (41)２−［３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール
−４−イル］メチルチオシクロヘプトイミダゾール (42)２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−（１−メチ
ルアミノエチル）−シクロヘプトイミダゾール (43)２−（４−ニトロフェニル）−メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (44)２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (45)２−（ｐ−トリル）メチルチオ−シクロヘプトイミ
ダゾール−ｓ−オキシド (46)２−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５
−イル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−
オキシド (47)２−（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオ−シクロ
ヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (48)２−ピリジルメチルチオ−シクロヘプトイミダゾー
ル−ｓ−オキシド (49)２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (50)２−（３−ピラゾリル）メチルチオ−シクロヘプト
イミダゾール−ｓ−オキシド (51)２−（４−イミダゾリル）メチルチオ−シクロヘプ
トイミダゾール−ｓ−オキシド (52)２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メ
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (53)２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）メチルチオ−シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキ
シド (54)２−（ｏ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール−ｓ−オキシド (55)２−（ｏ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (56)２−（ｏ−メチルアミノフェニル）メチルチオ−シ
クロヘプトイミダゾール−ｓ−オキシド (57)２−（ｏ−アミノフェニル）メチルチオ−シクロヘ
プトイミダゾール (58)２−（ｏ−ジメチルアミノフェニル）メチルチオ−
シクロヘプトイミダゾール (59)２−（ｏ−メチルアミノフェニル）メチルチオ−シ
クロヘプトイミダゾール 上掲の(1)、(2)、〜(59)の化合物は、以下において、化
合物１、化合物２、〜化合物59として引用される。
一般式(I)で示される本願化合物は、 一般式(II)： ［式中、Ｒは前記に同じ。］ で示される化合物と、一般式(III)： Ｘ−（ＣＨ2）ｎ−Ａ ……(III) ［式中、Ｘはハロゲン原子、ｎ、Ａは前記に同じ。］ で示される化合物とを反応させることにより、得られ
る。
る。
一般式(II)の化合物は、一般式(IV)の化合物とチオ尿素
とをR.Shojiの方法（ケミカルアブストラクト、70巻775
46K）に準じて反応させることにより得られる。即ち、 上記反応において、Ｒがアセチル基の場合には、１−エ
チレンジオキシエチル基としてアセチル基を保護してか
らチオウレアと反応させ、さらにＸ−（ＣＨ2）ｎＡと
反応させ、塩酸のような鉱酸を用いて加水分解を行うこ
とにより、目的化合物を得る。即ち、 又、アセチル基は、ＲＮＨ2（Ｒは低級アルキル基）と
ＮａＢＨ4により、低級アルキルアミノアルキル基にす
ることが出来る。即ち、 更に、一般式(III)の化合物は、多くは公知の方法によ
り得られるが、一般式(III)の化合物が である場合（化合物５の場合）は、フタリドとピペリジ
ンとの反応により得られる化合物をクロル化して得るこ
とができる。
とをR.Shojiの方法（ケミカルアブストラクト、70巻775
46K）に準じて反応させることにより得られる。即ち、 上記反応において、Ｒがアセチル基の場合には、１−エ
チレンジオキシエチル基としてアセチル基を保護してか
らチオウレアと反応させ、さらにＸ−（ＣＨ2）ｎＡと
反応させ、塩酸のような鉱酸を用いて加水分解を行うこ
とにより、目的化合物を得る。即ち、 又、アセチル基は、ＲＮＨ2（Ｒは低級アルキル基）と
ＮａＢＨ4により、低級アルキルアミノアルキル基にす
ることが出来る。即ち、 更に、一般式(III)の化合物は、多くは公知の方法によ
り得られるが、一般式(III)の化合物が である場合（化合物５の場合）は、フタリドとピペリジ
ンとの反応により得られる化合物をクロル化して得るこ
とができる。
更に、一般式(III)の化合物が、 （化合物16の場合）或いは、 （化合物１７の場合）であるときは、下式の反応により
得ることができる。
得ることができる。
更に又、一般式(III)の化合物が の場合は、下記の反応によって得ることができる。
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物との反応
は、一般に塩基の存在下で行なわれる。この場合に用い
られる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム或いは、ソジウムエチラート等が好ましい。
溶媒としては、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン又は水が用いられる。反応は、室温或いは加熱によ
り進行する。反応生成物は、通常行なわれる方法、例え
ば再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって精製さ
れる。
は、一般に塩基の存在下で行なわれる。この場合に用い
られる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム或いは、ソジウムエチラート等が好ましい。
溶媒としては、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン又は水が用いられる。反応は、室温或いは加熱によ
り進行する。反応生成物は、通常行なわれる方法、例え
ば再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって精製さ
れる。
一般式(I)において、ｍ＝１の化合物は、上記の方法に
よって得られたスルフィドを酸化して、スルホキシドと
することにより得られるが、この反応は公知の方法で行
なうことができる。酸化剤としては、通常用いられる試
薬、たとえば、パーオキシ酢酸、ｍ−クロルパーオキシ
安息香酸、３，５−ジニトロパーオキシ安息香酸などの
パーオキシ酸や、次亜塩素酸ナトリウム等のハイポハロ
ゲニドなどを用いることができる。この酸化反応は、冷
却下（−３０℃〜０℃）で行なうことが好ましい。溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、ジクロエルエタン或い
は、酢酸エチルエステル等が用いられる。
よって得られたスルフィドを酸化して、スルホキシドと
することにより得られるが、この反応は公知の方法で行
なうことができる。酸化剤としては、通常用いられる試
薬、たとえば、パーオキシ酢酸、ｍ−クロルパーオキシ
安息香酸、３，５−ジニトロパーオキシ安息香酸などの
パーオキシ酸や、次亜塩素酸ナトリウム等のハイポハロ
ゲニドなどを用いることができる。この酸化反応は、冷
却下（−３０℃〜０℃）で行なうことが好ましい。溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、ジクロエルエタン或い
は、酢酸エチルエステル等が用いられる。
このようにして得られる、一般式(I)の化合物は、後記
するように顕著な胃酸分泌抑制作用及び粘膜保護作用を
示すものであって、一般式(I)の化合物は、そのまま遊
離塩基のかたちで抗潰瘍剤として用い得るが、又、これ
を医薬上許容される酸、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸、
或いはコハク酸、フマール酸などの有機酸を反応させ、
これらの酸付加塩の形で投与することも可能である。投
与する剤型としては、経口剤或いは非経口剤のいずれを
も選択できる。又、投与量は、患者の年齢、症状等によ
り異なるが、一般には成人一日当り、10mg〜500mgの範
囲で用いることにより、十分な効果が期待できる。以下
に本願抗潰瘍剤の製剤例を示す。
するように顕著な胃酸分泌抑制作用及び粘膜保護作用を
示すものであって、一般式(I)の化合物は、そのまま遊
離塩基のかたちで抗潰瘍剤として用い得るが、又、これ
を医薬上許容される酸、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸、
或いはコハク酸、フマール酸などの有機酸を反応させ、
これらの酸付加塩の形で投与することも可能である。投
与する剤型としては、経口剤或いは非経口剤のいずれを
も選択できる。又、投与量は、患者の年齢、症状等によ
り異なるが、一般には成人一日当り、10mg〜500mgの範
囲で用いることにより、十分な効果が期待できる。以下
に本願抗潰瘍剤の製剤例を示す。
［製剤例１］ 顆粒剤の製造 化合物45 50mg ラクトーゼ 40mg コーンスターチ 57mgメチルセルロース ３mg 合計 150mg 上記組成の混合物を常法により顆粒剤とする。
［製剤例２］ 錠剤の製造 化合物51 30mg ラクトーゼ 30mg コーンスターチ 45mg メチルセルロース ３mgマグネシウムステアレート ２mg 合計 110mg 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。
以下に本願化合物の薬理試験例及び製造実施例を掲げ
る。
る。
［薬理試験例１］ （胃液分泌抑制作用） 本願化合物の胃酸分泌抑制作用をShayの方法(Gastro-en
terology 26.906)にしたがって、24時間絶食したラット
を用い、被験薬を十二指腸に投与し、４時間後に胃液を
とり酸度を測定した。結果を表１に示す。
terology 26.906)にしたがって、24時間絶食したラット
を用い、被験薬を十二指腸に投与し、４時間後に胃液を
とり酸度を測定した。結果を表１に示す。
［薬理試験例２］ （粘膜保護作用） エタノール潰瘍 ラットを24時間絶食後Robert等の方法(Gastro-enterolo
gy 77,433〜443)に従い、無水エタノール１ｍを経口
投与し、１時間後に胃を摘出し、腺胃部に生じた潰瘍の
長さを測定し、一匹当りの総和を潰瘍係数とした。被験
薬は無水エタノール投与前30分に経口投与した。結果を
表２に示す。
gy 77,433〜443)に従い、無水エタノール１ｍを経口
投与し、１時間後に胃を摘出し、腺胃部に生じた潰瘍の
長さを測定し、一匹当りの総和を潰瘍係数とした。被験
薬は無水エタノール投与前30分に経口投与した。結果を
表２に示す。
［薬理試験例３］ （Ｈ＋，Ｋ＋）ATPase活性の抑制作用 （Ｈ＋，Ｋ＋）ATPase活性についての抑制作用をF.Fell
enius等の方法［Nature 290 159〜161(1981)］により測
定した。（Ｈ＋，Ｋ＋）ATPaseは、豚の胃粘膜から調整
した。被験薬は、２mMのATPase、40mMのトリス緩衝液
（pH7.4）、２mMのＭｇｃ２及び10mMのＫＣと共に3
7℃でインキュベートされた。
enius等の方法［Nature 290 159〜161(1981)］により測
定した。（Ｈ＋，Ｋ＋）ATPaseは、豚の胃粘膜から調整
した。被験薬は、２mMのATPase、40mMのトリス緩衝液
（pH7.4）、２mMのＭｇｃ２及び10mMのＫＣと共に3
7℃でインキュベートされた。
ATPaseの作用により生成してくる無機燐酸塩を測定し
た。結果を表３に示す。
た。結果を表３に示す。
［単回投与毒性試験］ 化合物１３、１４、１５、５２、５７及び５８につい
て、単回投与毒性試験を以下のように行った。即ち、ラ
ット６匹を１群として、前記被検化合物を２００mg／kg
及び８００mg／kgの用量で単回投与し、投与後１０日目
までの一般症状及び死亡例について、観察した。
て、単回投与毒性試験を以下のように行った。即ち、ラ
ット６匹を１群として、前記被検化合物を２００mg／kg
及び８００mg／kgの用量で単回投与し、投与後１０日目
までの一般症状及び死亡例について、観察した。
その結果、何れの被検化合物投与群においても、死亡例
は皆無で、又、一般症状の観察においても、特に異常と
見られる変化は観察されなかった。この結果からあ、本
願化合物は、薬効発現用量（１００mg／kg）以下では安
全であり、医薬として使用できることが示唆される。
は皆無で、又、一般症状の観察においても、特に異常と
見られる変化は観察されなかった。この結果からあ、本
願化合物は、薬効発現用量（１００mg／kg）以下では安
全であり、医薬として使用できることが示唆される。
（参考例１） ２−メルカプト−６−イソプロピル−シクロヘプトイミ
ダゾール (1)５−イソプロピルトロポロンメチルエーテル ５−イソプロピルトロポロン16.4ｇをテトラヒドロフラ
ン100ｍに溶かし、氷冷下で13.4ｇのニトロソメチル
ウレアより作ったジアゾメタンのエーテル溶液を加え、
一夜攪拌後濃縮して淡黄色の液体の目的物18.2ｇを得
た。
ダゾール (1)５−イソプロピルトロポロンメチルエーテル ５−イソプロピルトロポロン16.4ｇをテトラヒドロフラ
ン100ｍに溶かし、氷冷下で13.4ｇのニトロソメチル
ウレアより作ったジアゾメタンのエーテル溶液を加え、
一夜攪拌後濃縮して淡黄色の液体の目的物18.2ｇを得
た。
(2)２−メルカプト−６−イソプロピル−シクロヘプト
イミダゾール 無水エタノール100ｍに金属ナトリウム1.15ｇを溶か
した後、チオウレア7.6ｇを加える。次に５−イソプロ
ピルトロポロンメチルエーテル8.9ｇを加え、室温で一
夜攪拌した。溶媒を濃縮した後、水50ｍを加え、約70
℃に加温し、酢酸を加え弱酸性とした後、生じた結晶を
濾取し、5.3ｇの目的物を得た。融点240℃（分解）M.S.
(m/e)204(M+) （実施例１） ２−（２−ピリジルメチルチオ）−６−イソプロピル−
シクロヘプトイミダゾール（化合物１） 水酸化ソーダ0.4ｇを水１ｍに溶かし、エタノール10
ｍを加え、さらに２−メルカプト−６−イソプロピル
−シクロヘプトイミダゾール2.04ｇと、２−クロルメチ
ルピリジン0.8ｇを加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃
縮して、溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルに溶かし、
水洗後５％塩酸で抽出後、塩酸抽出液を10％水酸化ナト
リウムで中和し、析出した結晶を濾取してエーテルによ
り再結晶を行ない、黄色結晶0.68ｇを得た。
イミダゾール 無水エタノール100ｍに金属ナトリウム1.15ｇを溶か
した後、チオウレア7.6ｇを加える。次に５−イソプロ
ピルトロポロンメチルエーテル8.9ｇを加え、室温で一
夜攪拌した。溶媒を濃縮した後、水50ｍを加え、約70
℃に加温し、酢酸を加え弱酸性とした後、生じた結晶を
濾取し、5.3ｇの目的物を得た。融点240℃（分解）M.S.
(m/e)204(M+) （実施例１） ２−（２−ピリジルメチルチオ）−６−イソプロピル−
シクロヘプトイミダゾール（化合物１） 水酸化ソーダ0.4ｇを水１ｍに溶かし、エタノール10
ｍを加え、さらに２−メルカプト−６−イソプロピル
−シクロヘプトイミダゾール2.04ｇと、２−クロルメチ
ルピリジン0.8ｇを加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃
縮して、溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルに溶かし、
水洗後５％塩酸で抽出後、塩酸抽出液を10％水酸化ナト
リウムで中和し、析出した結晶を濾取してエーテルによ
り再結晶を行ない、黄色結晶0.68ｇを得た。
融点68〜69℃ M.S.(m/e)295(M+).I.R.1590,1468,1427,
1330cm-1 （実施例２） 実施例１の方法に準じて行うことにより、表４に掲げる
化合物が得られた。以下に構造式と融点のみを表４に示
す。
1330cm-1 （実施例２） 実施例１の方法に準じて行うことにより、表４に掲げる
化合物が得られた。以下に構造式と融点のみを表４に示
す。
（実施例３） ２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−アセチル−シク
ロヘプトイミダゾール（化合物32） 実施例２で得た化合物21を0.5ｇ取り、10％ＨＣで水
浴上２時間加温後、反応液を10％水酸化ナトリウムで中
和し、クロロホルムを加え抽出後、クロロホルム液を水
洗し、無水硫酸ソーダで脱水後、溶媒を留去する。シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーを行なう。溶
出液はクロロホルム−メタノール(100：1)液を用いる。
ロヘプトイミダゾール（化合物32） 実施例２で得た化合物21を0.5ｇ取り、10％ＨＣで水
浴上２時間加温後、反応液を10％水酸化ナトリウムで中
和し、クロロホルムを加え抽出後、クロロホルム液を水
洗し、無水硫酸ソーダで脱水後、溶媒を留去する。シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーを行なう。溶
出液はクロロホルム−メタノール(100：1)液を用いる。
目的物0.15ｇを得る。
融点143〜144℃ M.S.(m/e)295(M+) I.R.1675,1405,1355,1300cm-1 （実施例４） ２−（２−イミダゾリル）メチルチオ−５−アセチル−
シクロヘプトイミダゾール（化合物33） 実施例２で得た化合物22を用いて、実施例３と同様にし
て得る。
シクロヘプトイミダゾール（化合物33） 実施例２で得た化合物22を用いて、実施例３と同様にし
て得る。
融点151〜153℃ M.S.(m/e)284(M+) I,R.3075,2870,1680,1405,1355cm-1 （実施例５） ２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチル
チオ−シクロヘプトイミダゾール（化合物34） (a)５−メチル−４−クロルメチルイソオキサゾール ５−メチルイソオキサゾール23.7ｇとパラホルムアルデ
ヒド11.4ｇ、塩化亜鉛14.3ｇをジクロルメタン70ｍに
懸濁して、氷冷下塩酸ガスを通じ50〜55℃で３時間加熱
還流後水にあけ、炭酸ソーダで中和し、クロロホルムで
抽出し、減圧蒸留して目的物15.0ｇを得る。
チオ−シクロヘプトイミダゾール（化合物34） (a)５−メチル−４−クロルメチルイソオキサゾール ５−メチルイソオキサゾール23.7ｇとパラホルムアルデ
ヒド11.4ｇ、塩化亜鉛14.3ｇをジクロルメタン70ｍに
懸濁して、氷冷下塩酸ガスを通じ50〜55℃で３時間加熱
還流後水にあけ、炭酸ソーダで中和し、クロロホルムで
抽出し、減圧蒸留して目的物15.0ｇを得る。
M.S.(m/e)132(M++1)b.p.87℃（18mmHg） (b)２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メ
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール（化合物34） (a)で得た５−メチル−４−クロルメチルイソオキサゾ
ール0.33ｇと２−メルカプト−シクロヘプトイミダゾー
ル0.4ｇとから実施例１の方法により得た。
チルチオ−シクロヘプトイミダゾール（化合物34） (a)で得た５−メチル−４−クロルメチルイソオキサゾ
ール0.33ｇと２−メルカプト−シクロヘプトイミダゾー
ル0.4ｇとから実施例１の方法により得た。
融点99〜100℃ M.S.(m/e)256(M+-1) I.R.1635,1482,1450cm-1 実施例５と同様にして表５に掲げる化合物を得た。
（実施例６） ２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−（１−メチルア
ミノ）エチル−シクロヘプトイミダゾール（化合物42） 実施例３で得た２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−
アセチルシクロヘプトイミダゾール（化合物23）0.14ｇ
をメタノール40ｍに溶かし、０℃で40％メチルアミン
のメタノール溶液を加え、さらにNaBH40.18ｇを加え、
室温で２時間攪拌した後、メタノールを留去し、クロロ
ホルムで抽出した後、溶媒を留去し、シリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィーを行なう［溶出液クロロホ
ルム：メタノール(50：1)］。油状物質。
ミノ）エチル−シクロヘプトイミダゾール（化合物42） 実施例３で得た２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−
アセチルシクロヘプトイミダゾール（化合物23）0.14ｇ
をメタノール40ｍに溶かし、０℃で40％メチルアミン
のメタノール溶液を加え、さらにNaBH40.18ｇを加え、
室温で２時間攪拌した後、メタノールを留去し、クロロ
ホルムで抽出した後、溶媒を留去し、シリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィーを行なう［溶出液クロロホ
ルム：メタノール(50：1)］。油状物質。
M.S.(m/e)311(M++1) I.R.2915,2850,1595,1485,1075cm-1 （実施例７） ２−（４−ニトロフェニル）−メチルチオ−シクロヘプ
トイミダゾール−ｓ−オキシド （化合物43） 1.2ｇの化合物23をジクロルメタン40ｍに溶かし−30
℃に冷却し、ｍ−クロル過安息香酸0.76ｇをジクロルエ
タン10ｍにとかした液を滴下した。さらに−３０℃で
１時間攪拌し、徐々に−10℃にしてトリエチルアミン0.
5ｍを加え、希NaHCO3を加え、分液ロートで水洗し、
無水硫酸ソーダで脱水後、溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルで洗い、黄色結晶0.86ｇを得た。希アルコールよ
り再結晶を行ない0.45ｇの目的物を得た。
トイミダゾール−ｓ−オキシド （化合物43） 1.2ｇの化合物23をジクロルメタン40ｍに溶かし−30
℃に冷却し、ｍ−クロル過安息香酸0.76ｇをジクロルエ
タン10ｍにとかした液を滴下した。さらに−３０℃で
１時間攪拌し、徐々に−10℃にしてトリエチルアミン0.
5ｍを加え、希NaHCO3を加え、分液ロートで水洗し、
無水硫酸ソーダで脱水後、溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルで洗い、黄色結晶0.86ｇを得た。希アルコールよ
り再結晶を行ない0.45ｇの目的物を得た。
融点179〜180℃ M.S.(m/e)313(M+) 136(BP) I.R.1512,1413,1347,1302,1062,756cm-1 実施例７と同様にして表６に掲げる化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/06 235/30 Ｂ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ 403/12 ２３１ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ 405/12 ２３５ 8829−4Ｃ 405/14 ２１３ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ 413/12 ２３５ 8829−4Ｃ 417/12 ２３５ 9051−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】一般式： ［但し、式中、Ｒは、水素原子、低級アルキル基、アセ
チル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は、１−エ
チレンジオキシエチル基を、ｍは、０又は１を、ｎは、
１又は２を、夫々表し、 Ａは、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低
級アルキルアミノアルキル基、グアニジル基、低級アル
キルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アル
キル基、ニトロ基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニ
ル基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ピペリジ
ノ低級アルキル基、ピペリジノカルボニル基、又はメチ
レンジオキシ基を置換基として有することのある、ピリ
ジル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾリル基、チア
ゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾ
リル基又はイソオキサゾリル基か、或いは、ｍ＝１のと
き、置換基として、アミノ基、モノ又はジ低級アルキル
アミノ基、低級アルキルアミノアルキル基、グアニジル
基、低級アルキルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオ
キシ低級アルキル基、ニトロ基、ハロゲン基、置換又は
非置換フェニル基、低級アルキル基、低級アルキルチオ
基、ピペリジノ低級アルキル基、ピペリジノカルボニル
基、又はメチレンジオキシ基を有することのあるフェニ
ル基か、若しくは、ｍ＝０のとき、置換基として、アミ
ノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル
アミノアルキル基、グアニジル基、低級アルキルオキシ
基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アルキル基、ハ
ロゲン基、置換又は非置換フェニル基、低級アルキルチ
オ基、ピペリジノ低級アルキル基、ピペリジノカルボニ
ル基、又はメチレンジオキシ基を有するフェニル基を、
夫々表す。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体又
は医薬製造上許容されるその酸付加塩。 - 【請求項２】一般式： ［但し、式中、Ｒは、水素原子、低級アルキル基、アセ
チル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は、１−エ
チレンジオキシエチル基を、ｍは、０又は１を、ｎは、
１又は２を、夫々表し、 Ａは、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低
級アルキルアミノアルキル基、グアニジル基、低級アル
キルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アル
キル基、ニトロ基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニ
ル基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ピペリジ
ノ低級アルキル基、ピペリジノカルボニル基、又はメチ
レンジオキシ基を置換基として有することのある、フェ
ニル基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾ
リル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル
基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基を夫々表
す。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体又
は医薬製造上許容されるその酸付加塩を有効成分として
含有する抗潰瘍剤。 - 【請求項３】一般式： ［但し、式中、Ｒは、水素原子、低級アルキル基、アセ
チル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は、１−エ
チレンジオキシエチル基を表す、以下この項において同
じ。］ で示される化合物と、一般式： Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ ［但し、式中、Ｘは、ハロゲン原子、ｎは１又は２、Ａ
は、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキルアミノアルキル基、グアニジル基、低級アルキ
ルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アルキ
ル基、ニトロ基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニル
基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ピペリジノ
低級アルキル基、ピペリジノカルボニル基、又はメチレ
ンジオキシ基を置換基として有することのある、ピリジ
ル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾリル基、チアゾ
リル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリ
ル基又はイソオキサゾリル基か、或いは、置換基とし
て、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキルアミノアルキル基、グアニジル基、低級アルキ
ルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アルキ
ル基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニル基、低級ア
ルキルチオ基、ピペリジノ低級アルキル基、ピペリジノ
カルボニル基、又はメチレンジオキシ基を有するフェニ
ル基を夫々表す。以下、この項において同じ。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般
式： ［但し、式中、Ｒ、ｎ、Ａは前記に同じ］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体の
製造方法。 - 【請求項４】一般式： ［但し、式中、Ｒは、水素原子、低級アルキル基、アセ
チル基、低級アルキルアミノアルキル基、又は、１−エ
チレンジオキシエチル基を、ｍは、０又は１を、ｎは、
１又は２を、夫々表し、 Ａは、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低
級アルキルアミノアルキル基、グアニジル基、低級アル
キルオキシ基、モノ又はジ低級アルキルオキシ低級アル
キル基、ニトロ基、ハロゲン基、置換又は非置換フェニ
ル基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ピペリジ
ノ低級アルキル基、ピペリジノカルボニル基、又はメチ
レンジオキシ基を置換基として有することのある、フェ
ニル基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾ
リル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル
基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基を夫々表
す。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体を
酸化することを特徴とする、 一般式： ［但し、式中、Ｒ、Ａ、ｎは、前記に同じ］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体の
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| JP1985285 | 1985-02-06 | ||
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|---|---|
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| JPH0625151B2 true JPH0625151B2 (ja) | 1994-04-06 |
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Family Applications (1)
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