JPH0227345B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なテトラゾール誘導体、さらに
詳しくは、下記の一般式(1)で表わされるテトラゾ
ール誘導体およびその塩に関する。 〔式中、R¹は低級アルキルまたはフエニル、Ａ
は低級アルキレン、R²はヒドロキシ、低級アル
コキシ、または式−NR³R⁴（R³およびR⁴は、
各々、水素、低級アルキル（ヒドロキシ、フリ
ル、ピリジル、フエニルおよび１〜２個のアルコ
キシ置換フエニルから選ばれる置換基を有してい
てもよい）、シクロアルキル（ヒドロキシおよび
低級アルコキシから選ばれる置換基を有していて
もよい）、フエニル（低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシおよび低級
アルキルアミノから選ばれる１〜２個の置換基を
有していてもよい）、チアゾリル、またはR³とR⁴
は結合する窒素原子とともに窒素原子または酸素
原子で中断されていてもよい５−または６−員飽
和異項環基（低級アルキル置換基を有していても
よい）を形成していてもよい）で示される基であ
る。ただし、R¹が低級アルキルであるとき、R²
はヒドロキシ、低級アルキル、または式−
NR³R⁴（R³およびR⁴は、各々、水素、低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである）ではない］ 本発明の化合物は消化性潰瘍および十二指腸潰
瘍に対して治療および予防効果を示し、人間およ
び他の動物の消化性潰瘍および十二指腸潰瘍の治
療剤として有用である。とくに本発明の化合物
は、ストレス性実験潰瘍およびインドメサシン実
験潰瘍に顕著な抑制作用を示す。また睡眠増強作
用などの中枢神経作用、抗コリン作用、胃内容排
泄作用の抑制作用などの副作用が弱く、低毒性で
ある特徴を有する。 本明細書において、低級アルキルとしては、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
など、低級アルキレンとしては、例えば、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメ
チレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レンなど、低級アルコキシとしては、例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど、さらにハロゲン原子と
しては、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げ
られる。 低級アルキルアミノとしては、例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジヘキシルアミノなど、１〜２
個の低級アルコキシ置換フエニルとしては、例え
ば、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニ
ル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエニ
ル、３−エトキシフエニル、４−エトキシフエニ
ル、４−イソプロポキシフエニル、４−ヘキシル
オキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニル、
３，４−ジエトキシフエニル、２，５−ジメトキ
シフエニルなどが挙げられる。 ヒドロキシ、フリル、ピリジル、フエニルおよ
び１〜２個の低級アルコキシ置換フエニルから選
ばれる置換基を有する低級アルキルとしては、例
えば、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、５−ヒドロキシペンチル、２−フエニルエチ
ル、３−フエニルプロピル、４−メトキシベンジ
ル、２−（３，４−ジエトキシフエニル）エチル、
４−（３−エトキシフエニル）ブチル、２−（２−
フリル）エチル、３−（２−フリル）プロピル、
２−（３−フリル）エチル、５−（２−フリル）ペ
ンチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−
ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピ
ル、４−（２−ピリジル）ブチル、６−（２−ピリ
ジル）ヘキシルなど、ヒドロキシおよび低級アル
コキシから選ばれる置換基を有していてもよいシ
クロアルキルとしては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−メ
トキシシクロプロピル、２−エトキシシクロプロ
ピル、３−メトキシシクロブチル、４−メトキシ
シクロヘキシル、２−エトキシシクロヘキシル、
４−ブトキシシクロヘキシル、５−メトキシシク
ロオクチル、２−ヒドロキシシクロプロピル、３
−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシク
ロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４
−ヒドロキシシクロヘキシル、５−ヒドロキシシ
クロオクチルなどが挙げられる。 低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、カルボキシおよび低級アルキルアミノから
選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフ
エニルとしては、例えば、フエニル、２−ニトロ
フエニル、３−ニトロフエニル、４−ニトロフエ
ニル、２，４−ジニトロフエニル、２−（ジメチ
ルアミノ）フエニル、３−（ジエチルアミノ）フ
エニル、４−（メチルエチルアミノ）フエニル、
３，４−ジ（ジメチルアミノ）フエニル、２−ク
ロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロ
フエニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロ
フエニル、４−フルオロフエニル、２−ブロモフ
エニル、３−ブロモフエニル、４−ブロモフエニ
ル、２−ヨードフエニル、４−ヨードフエニル、
３，５−ジクロロフエニル、２，６−ジクロロフ
エニル、３，４−ジクロロフエニル、３，４−ジ
フルオロフエニル、３，５−ジブロモフエニル、
２−メチルフエニル、３−メチルフエニル、４−
メチルフエニル、２−エチルフエニル、３−エチ
ルフエニル、４−エチルフエニル、３−イソプロ
ピルフエニル、４−ヘキシルフエニル、３，４−
ジメチルフエニル、２，５−ジメチルフエニル、
２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニル、
４−メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、
３−エトキシフエニル、４−エトキシフエニル、
４−イソプロポキシフエニル、４−ヘキシルオキ
シフエニル、３，４−ジメトキシフエニル、３，
４−ジエトキシフエニル、２−カルボキシフエニ
ル、３−カルボキシフエニル、４−カルボキシフ
エニル、３，４−ジカルボキシフエニルなどが挙
げられる。 さらに、基−NR³R⁴中のR³およびR⁴のチアゾ
リルとしては、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリルが挙げられ、また低級アルキ
ル置換基を有していてもよくかつ窒素原子または
酸素原子で中断されていてもよい５−または６−
員飽和異項環基としては、例えば、ピロリジノ、
モルホリノ、１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル
−１−ピペラジニル、４−プロピル−１−ピペラ
ジニル、４−tert−ブチル−１−ピペラジニル、
４−ヘキシル−１−ピペラジニルなどが挙げられ
る。 本発明の代表的化合物を以下に列挙する。 ４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸 ５−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）吉草酸 ４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸メチルエステル Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−５−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−ヒドロキシメチル−４−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキ
シル−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキ
シル−５−（５−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（５−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸
アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−
（５−フエニル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔２−（２−フリル）
エチル〕−４−（５−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−３−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）プロピオン酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕−４−（５−フエニル−１，２，３，
４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−〔３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−６−（５−エチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）ヘキサン酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−２−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酢
酸アミド Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ベンジル−４−（５−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−フエニルプロピル）−
４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フエニルエチ
ル）−５−（５−フエニル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−
５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４
−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−１−イル）酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）−５−（５−プロピル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エトキシシクロペンチ
ル）−４−（５−エチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキ
シル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（４−ブトキ
シシクロヘキシル）−Ｎ−（４−ブトキシシクロヘ
キシル）−４−（５−フエニル−１，２，３，４−
テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−５−（５−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−３−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）プ
ロピオン酸アミド Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド Ｎ−（４−ニトロフエニル）−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸アミド Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フエニ
ル〕−４−（５−フエニル−１，２，３，４−テト
ラゾール）酪酸アミド Ｎ−（３−クロルフエニル）−５−（５−ブチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）吉
草酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−
４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−１−イル）酪酸アミド Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ブロムフエニル）−４
−（５−フエニル−1234−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メチルフエニル）−３−
（５−プロピル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）プロピオン酸アミド Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−エチルフエニル）−６
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）ヘキサン酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−tert−ブチル
フエニル）−４−（５−エチル−１，２，３，４−
テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メト
キシフエニル）−４−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−（２−メチル−３−クロルフエニル）−４−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−４−（５−フエニル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジエチル
フエニル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−
テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−フエニル−Ｎ−（２−メチル−４−カルボ
キシフエニル）−５−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−１−イル）吉草酸アミド Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル〕−４−（５−プロ
ピル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２，４−ジカルボキシフエ
ニル）−４−（５−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−（２−チアゾリル）−４−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド Ｎ−（２−チアゾリル）−４−（５−フエニル−
１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸
アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−４−（５
−エチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−（４−チアゾリル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（５−チアゾリル）−
４−（５−ペンチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−１−イル）酪酸アミド ４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−メチル−４−（５−フエニル−１，２，３，
４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシル−４−（５−フエニ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−５−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）吉草酸アミド Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシル−３−
（５−フエニル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）プロピオン酸アミド Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（５−フエニ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチル−４−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピル−４−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−６−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）ヘキサン酸アミド Ｎ−ヘキシル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１
−イル）酪酸アミド Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）−３−メチル酪酸アミド ５−メチル−１−（３−モルホリノカルボニル
プロピル）−１，２，３，４−テトラゾール ５−メチル−１−〔３−（１−ピペリジルカルボ
ニル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラゾー
ル ５−メチル−１−〔３−（１−ピヘラジニルカル
ボニル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラゾ
ール ５−プロピル−１−〔３−（１−ピペリジルカル
ボニル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラゾ
ール ５−フエニル−１−〔３−（４−メチル−１−ピ
ペリジルカルボニル）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラゾール ５−メチル−１−（４−モルホリノカルボニル
ブチル）−１，２，３，４−テトラゾール ５−プロピル−１−〔３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニルカルボニル）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラゾール ５−フエニル−１−〔４−（４−ブチル−１−ピ
ペラジニルカルボニル）ブチル〕−１，２，３，
４−テトラゾール ５−ペンチル−１−〔３−（４−ヘキシル−１−
ピペラジニル）カルボニルプロピル〕−１，２，
３，４−テトラゾール 本発明の化合物は、例えばつぎの反応式−に
示す方法によつて製造できる。 〔反応式−〕 〔式中、R¹、R³、R⁴およびＡは前記に同じ、R⁵
は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す〕 上記反応式におけるアミノカルボン酸(2)と低級
アルコール(3)との反応は広くエステル化反応の条
件下で行なうことができるが、通常は触媒の存在
下で行なわれる。この際使用される触媒としては
通常のエステル化反応に使用されているものが広
く使用され得る。代表的なものとしては、例えば
塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フツ
化ホウ素、過塩素酸などの無機塩、トリフロロ酢
酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、Ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン酸、
エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタ
ンスルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトンジ
メチルアセタールなどが例示できる。さらに酸性
イオン交換樹脂も該触媒として用いることができ
る。これらの触媒の使用量はとくに、限定され
ず、通常のエステル化反応に用いられる範囲で使
用される。 上記反応は無触媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行する。この際使用される溶媒としては、通常
のエステル化反応に使用される溶媒が有効に使用
でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
モノメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げ
られる。 上記の反応で化合物(2)と低級アルコール(3)との
使用割合は広い範囲にわたり適宜に選択すればよ
いが、本発明の目的物の生成率を良好にするため
に通常無溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰
量用い、また溶媒を用いる場合には前者に対し後
者を等モル−５倍モル、特に好ましくは等モル−
２倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実
施に際し、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無
水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用
いて生成水を反応系から除去することによりさら
に生成率を増大させることも可能である。 本反応における反応温度は適宜選択すればよ
く、とくに限定されないが、通常約−20〜200℃
程度の範囲で行なうのがよく、とくに約０〜150
℃程度で行なうのが好ましい。また反応時間は原
料の種類、反応条件によるが一般に約10分〜20時
間で反応は終了する。 えられたアミノカルボン酸エステル(4)とカルボ
ン酸ハライド(5)との反応は、脱ハロゲン化水素剤
の存在下に行なわれる。この脱ハロゲン化水素剤
としては、通常、塩基性化合物が用いられ、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）などの有機塩基があげられる。
なお、アミノカルボン酸エステル(4)を過剰量用い
て脱ハロゲン化水素剤として兼用することもでき
る。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下で
も行なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与え
ない不活性のものがすべて用いられ、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。 該化合物(4)と化合物(5)の使用割合は、とくに限
定されないが、溶媒中で反応を行なう場合には、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モ
ル〜２倍モル量用いられる。また反応温度および
反応時間もとくに限定されないが、通常−30〜
100℃程度、好ましくは０〜50℃にて、30分間〜
12時間程度で行なわれる。 化合物(6)とPCl₅の反応は一般に溶媒中で行な
われる。使用される溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて用いられ、例えば
ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化
水素類、クロルベンゼン、プロムベンゼンなどの
ハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素類が挙げられ
る。また化合物(6)とPCl₅の使用割合は通常、前
者に対して後者を等モル〜２倍モル程度好ましく
は等モル〜1.2倍モル使用するのが望ましい。ま
たその反応温度は通常−20〜50℃程度、好ましく
は０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５時間
程度である。 以上のようにして得られたイミン誘導体は単離
することなく、HN₃（通常は、ベンゼン、キシレ
ン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンなどの溶液
として使用する）と反応させることにより目的の
化合物（1a）がえられる。イミン誘導体とHN₃
との使用割合は、通常前者に対して後者を等モル
〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜３倍モルの
範囲から選ばれる。また、その反応温度は０〜
150℃程度であり、反応時間は３時間〜２日間で
ある。 化合物（1a）を加水分解することにより他の
目的化合物（1b）がえられる。この加水分解反
応は通常触媒の存在下に行なわれ、その触媒とし
ては通常の加水分解反応に用いられるものがいず
れも使用でき、代表的なものとして水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩
基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸などが
挙げられる。これらの触媒の使用量はとくに限定
がなく広い範囲から適宜選択すればよい。その加
水分解反応は常法に従つて行なえばよいが一般に
溶媒中で有利に進行する。この際使用される溶媒
としては反応に関与しないものを広く使用でき、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどの低級アルコール類などが挙げられ
る。反応温度としては特に限定されず広い範囲か
ら適宜選択すればよいが、通常室温〜150℃程度、
好ましくは50〜110℃で反応を行なうのがよい。
該反応は一般に30分間〜10時間程度で終了する。 上記の方法で得られたカルボン誘導体（1b）
をついでアミン(7)と通常のアミド結合生成反応に
付すことにより他の目的化合物（1c）に導くこと
ができる、この場合、一般式（1b）の化合物に
代えてそのカルボキシ基が活性化された化合物を
用いてもよく、またアミン(7)の代りにそのアミノ
基が活性化された化合物を用いてもよい。アミド
結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することが出来る。例えば(イ)混合酸無水物
法、すなわちカルボン酸（1b）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これ
にアミン(7)を反応させる方法、(ロ)活性エステル
法、すなわちカルボン酸（1b）を例えばＰ−ニ
トロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステルなどの活性エステルとし、これにア
ミン(7)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、
すなわちカルボン酸（1b）にアミン(7)を例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミタゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合さ
せる方法、(ニ)カルボン酸ハライド法、すなわちカ
ルボン酸（1b）をハライド体に誘導し、これに
アミン(7)を反応させる方法、(ホ)その他の方法とし
てカルボン酸（1b）を例えば無水酢酸などの脱
水剤により、カルボン酸無水物とし、これにアミ
ン(7)を反応させる方法、カルボン酸（1b）と例
えば低級アルコールとのエステルにアミン(7)を高
圧高温下に反応させる方法などを挙げることがで
きる。これらのうちで混合酸無水物法およびカル
ボン酸ハライド法が好ましい。混合酸無水物法に
おいて使用されるアルキルハロカルボン酸として
は、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸メチ
ル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロ
ルギ酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水
物は通常のシヨツテン−バウマン反応により得ら
れ、これを通常単離することなくアミン(7)と反応
させることにより本発明化合物（1c）が製造され
る。シヨツテン−バウマン反応は通常塩基性化合
物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合
物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用の化
合物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、1.5−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジ
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）など
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基があげられる。該反応は−20〜100℃程度、
好ましくは０〜50℃において行なわれ、反応時間
は５分〜10時間程度である。得られた混合酸無水
物とアミン(7)との反応は−20〜150℃程度、好ま
しくは10〜50℃にて５分〜10時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行なわれ
る。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶
媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハ
ロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該法における
カルボン酸（1b）、アルキルハロカルボン酸およ
びアミン(7)の使用割合は通常当モルづつ使用され
るが、カルボン酸（1b）に対してアルキルハロ
カルボン酸およびアミン(7)を１〜1.5倍モル使用
してもよい。 カルボン酸ハライド法は、カルボン酸（1b）
にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、
または単離精製することなく、これにアミン(7)を
反応させて本発明化合物（1c）が製造される。 上記カルボン酸（1b）とハロゲン化剤との反
応は、無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行な
われる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない
ものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙
げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基
の水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化
剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化
リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
などが例示される。 カルボン酸（1b）とハロゲン化剤との使用割
合はとくに限定されず適宜選択されるが、無溶媒
下で反応を行う場合には、通常前者に対して、後
者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合に
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは、２〜４倍モル量を用いる。そ
の反応温度（および反応時間）もとくに限定され
ないが、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜
80℃にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。 本発明の化合物はつぎの反応式−に示す方法
によつても製造できる。 〔反応式−〕 〔式中、R¹、R²、ＡおよびＸは前記に同じ〕 化合物(8)と化合物(9)との反応は通常の脱ハロゲ
ン化水素反応に用いられる条件下で反応させるこ
とによつて行なわれる。この反応は、通常ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属
ヨウ化物の存在下、脱ハロゲン化水素剤を用いて
有利に行なうことができる。 化合物(9)の使用量は、適宜選択でき、通常は化
合物(8)に対して少なくとも等モル量程度、好まし
くは等モル〜２倍モル量が用いられる。 脱ハロゲン化水素剤としては、種々の塩基性化
合物が用いられ、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの第３級アミンなどの有機塩基
を挙げることができる。 上記反応は、無溶媒でもあるいは、溶媒の存在
下でも行うことができる。溶媒を使用する場合
は、広く反応に悪影響を与えないものであれば任
意に使用でき、例えばメタノール、エタノール、
プロパノールなどの低級アルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チレングリコールモノメチルエーテルなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などが挙げられる。 該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは50〜
150℃にて、30分間〜６時間程度で有利に実施で
きる。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの金属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート
などが挙げられる。また一般式(1)で表わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬
理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。か
かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭
化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられ
る。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通
常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフイ、溶媒抽出法などにより容易に
反応系より、単離、精製できる。 一般式(1)の化合物はそのままであるいは慣用の
製剤担体と共に動物および人に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単
位形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各
種経口用液剤などの経口剤、注射剤、坐剤などの
非経口剤などを例示できる。投与されるべき有効
成分の量としては特に限定がなく広い範囲から適
宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには
１日当り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。
また、投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含
有せしめるのがよい。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠
剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムの製
剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤
は、本発明化合物の不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセルなどに充填される。経口用液剤のシロツプ
剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ糖な
どの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベン類
などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製
造される。また非経口剤は常法にしたがつて製造
され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状担体
に溶解して製造される。好ましい担体は水または
塩水である。所望の透明度、安定性および非経口
使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの有効
成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに分子
量200〜5000のポリエチレングリコールに溶解し
て製造される。かかる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの
潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上記
液剤中にベンジルアルコール、フエノール、チメ
ロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さらに必
要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等張
剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれて
いてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その安
定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。 ＜薬理試験１＞：ストレス潰瘍実験 ウイスター系雄ラツト（体重約170ｇ）を24時
間絶食後、ストレスケージに拘束し、水温23℃の
水槽に胸骨下縁まで浸した。７時間後に屠殺し、
採取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定
した。胃を大彎側より切開し、粘膜に生じた個々
の潰瘍の長さを測定し、その長さの総和を潰瘍指
数（UI）とした。被検薬物はラツト拘束直前に
0.5％CMC懸濁液の形で１×10^-3モルの濃度で経
口投与した。対照としてCMC溶液のみを同様に
投与した。被検薬物のストレス潰瘍抑制率は次式
にて求めた。その結果を第２表に示す。 抑制率＝溶媒投与対照群のUI−被検薬
物投与群のUI／溶媒投与対照群のUI×100 ＋：30〜60％ ＋＋：60％以上 供試化合物No. １ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸ア
ミド ２ ５−メチル−１−〔３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニルカルボニル）プロピル〕−１，２，
３，４−テトラゾール ３ Ｎ−（２−フリル）メチル−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド ４ Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−４−（５−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−１−イル）酪酸アミド ５ Ｎ−（２−メチル−３−クロロフエニル）−４
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−１−イル）酪酸アミド ６ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−
テトラゾール−１−イル）酪酸アミド ７ ５−メチル−１−（３−モルホリノカルボニ
ルプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール

【表】 以下に参考例および実施例を挙げる。 参考例 １ γ−アミノ酪酸15.5ｇをメタノール200mlに懸
濁し、これに氷冷撹拌下塩化チオニル53.6ｇを滴
下する。室温で一晩放置後、メタノールおよび塩
化チオニルを減圧留去する。ベンゼンを加えて減
圧濃縮し、えられた残渣25ｇをアセトン200mlと
水50mlとに溶解する。これに炭酸カリウム22.8ｇ
を加えたのち、氷冷撹拌下にアセチルクロリド13
ｇを滴下する。氷冷下１時間、さらに室温で２時
間撹拌する。アセトンを留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去し、残渣を減圧蒸留し
て無色液体の４−アセトアミド酪酸メチルエステ
ル16ｇを得る。沸点130〜132℃／0.7mm 参考例 ２ ４−アセトアミド酪酸メチルエステル８ｇをベ
ンゼン80mlに溶解する。これに氷冷撹拌下に五塩
化リン12ｇ（0.055モル）を添加し、室温で1.5時
間撹拌したのち、約1/3量まで減圧濃縮する。え
られたイミノクロリド溶液に、氷冷撹拌下、アジ
化水素のベンゼン溶液（0.0173モル／10ml）57.8
mlを滴下する。室温で１時間撹拌し、一晩放置
後、ゆつくりと２時間還流する。反応液を濃縮
し、氷水を加え、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を水、希水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（ワコウゲルＣ−200）で精製す
る。クロロホルム−メタノール（50：１）で溶出
して無色液体の４−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−１−イル）酪酸メチルエステ
ル5.7ｇを得る。 NMR：δ^CDCl3 _ppn1.90〜2.80（4H、ｍ）、 2.58（3H、ｓ）、 3.67（3H、ｓ）、 4.35（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 元素分析値：C₇H₁₂N₄O₂ 計算値（％）： Ｃ、45.64；Ｈ、6.57；Ｎ、30.42 実測値（％）： Ｃ、45.79；Ｈ、6.63；Ｎ、30.56 実施例 １ 参考例２と同様にして、下記の化合物を得る。 ４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸メチルエステル、無色プ
リズム状晶（エーテル）、融点52〜54℃ 参考例 ３ ４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−１−イル）酪酸メチルエステル5.5ｇに20
％塩酸30mlを加え、２時間還流する。減圧濃縮乾
固し、残渣にアセトンとベンゼンを加えて共沸さ
せて水分を除去し、無色液体の４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸4.7ｇを得る。 NMR：δ^d6-DMSO _ppn1.90〜2.70（4H、ｍ）、 2.58（3H、ｓ）、4.38（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 10.10（1H、ｓ） 元素分析値：C₆H₁₀N₄O₂ 計算値（％）： Ｃ、42.35；Ｈ、5.92；Ｎ、32.93 実測値（％）： Ｃ、42.18；Ｈ、5.72；Ｎ、33.24 得られた液体を１週間放置して結晶化し、エー
テル−アセトンより再結晶して融点71〜72.5℃の
無色針状晶を得る。 実施例 ２ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 ４−（５−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸、無色プリズム状晶（エ
ーテル）、融点134〜137℃ 参考例 ４ ４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−１−イル）酪酸1.7ｇをジメチルホルムア
ミド50mlに溶解し、トリエチルアミン1.1ｇを加
える。これに氷冷撹拌下に、クロルギ酸イソブチ
ル1.5ｇを滴下する。室温で30分撹拌する。これ
に室温で撹拌しながらジエチルアミン0.9ｇを滴
下し、３時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（メルク社製シリカゲル）で精製する。ク
ロロホルム−メタノール（50：１）で溶出して無
色液体のＮ，Ｎ−ジエチル−４−（５−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸
アミド1.4ｇを得る。沸点190〜200℃（浴温）／
0.04mm、n²⁵ _D＝1.4908 元素分析値：C₁₀H₁₉N₅O 計算値（％）： Ｃ、53.31；Ｈ、8.50；Ｎ、31.09 実測値（％）： Ｃ、53.46；Ｈ、8.61、Ｎ、31.21 実施例 ３ 前記実施例５と同様にして下記化合物をえる。 Ｎ−（４−ニトロフエニル）−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸アミド、淡黄色鱗片状晶（メタノール−水）、
融点167〜168℃ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
フエニル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド、無色粒状晶（酢酸エチル−ヘ
キサン）、融点68〜71.5℃ Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ベンジル−４−（５−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド、褐色液体、n^17.5 _D＝1.5400 Ｎ−〔（２−フリル）メチル〕−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸アミド、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチル）、
融点90.5〜91.5℃ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n¹⁸ _D＝1.5121 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n^17.5 _D＝1.5120 実施例 ４ チオニルクロリド10mlを４−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸２ｇ
に加え、１時間撹拌する。過剰のチオニルクロリ
ドを減圧留去し、その残渣に乾燥ベンゼンを加
え、微量のチオニルクロリドを共沸除去する。そ
の残渣を乾燥ベンゼン50mlにとかし、これに撹
拌、冷却下に４−メトキシアニリン３ｇを滴下す
る。この混合物を室温で１時間撹拌し、ベンゼン
を加え、ついで希塩酸、飽和重そう水および飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。ベ
ンゼンを留去し、残渣をエタノールより再結晶し
てＮ−（４−メトキシフエニル）−４−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド2.4ｇをえる。無色プリズム状晶、融
点132〜134℃ 実施例 ５ 上記実施例４と同様にして下記の化合物をえ
る。 Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド、褐色液体、NMRδ^CDCl3 _ppn1.40〜
2.00（8H、ｍ）、2.00〜2.40（4H、ｍ）、2.56（3H、
ｓ）、3.27（3H、ｓ）、3.20〜3.40（1H、ｍ）、3.50
〜4.00（1H、ｍ）、4.35（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
5.60〜6.00（1H、ｍ） ５−メチル−１−〔３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラゾール、褐色液体、n²⁰ _D＝1.5085 Ｎ−（２−フリル）メチル−４−（５−メチル
１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸
アミド、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチル）、
融点90.5〜91.5℃ Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸アミド、無色針状晶（ヘ
キサン−酢酸エチル）、融点75〜76℃ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド１水和物、淡黄色粉末状晶（ヘ
キサン−酢酸エチル）、融点139.5〜140.5℃ Ｎ−（２−メチル−３−クロロフエニル）−４−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）酪酸アミド、無色針状晶（ヘキサン−
酢酸エチル）、融点116〜117℃ Ｎ−（４−ニトロフエニル）−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸アミド、淡黄色鱗片状晶（メタノール−水）、
融点167〜168℃ Ｎ−（２−チアゾリル）−４−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド、淡黄色針状晶（エタノール）、融点200〜202
℃ Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−４−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド、淡黄色粉末状晶（ヘキサン−酢
酸エチル）、融点176〜178℃ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n¹⁸ _D＝1.5121 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n^17.5 _D＝1.5120 ５−メチル−１−（３−モルホリノカルボニル
プロピル）−１，２，３，４−テトラゾール、褐
色液体n¹⁹ _D＝1.5130 ５−メチル−１−〔３−（１−ピペリジルカルボ
ニル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラゾー
ル、褐色液体、n¹⁷ _D＝1.5162 Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ベンジル−４−（５−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド、褐色液体、n^17.5 _D＝1.5400 Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチル−４
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）酪酸アミド、褐色液体、n¹⁹ _D＝
1.5429 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド、無色プリズム状晶（酢酸エチル−ヘキサン）、
融点62.5〜63.5℃ 実施例 ６ １−メチル−４−（４−クロロブチリル）ピペ
ラジン6.2ｇを乾燥ベンゼン50mlに溶かし、これ
に５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
2.6ｇ、炭酸カリウム4.5ｇおよびヨウ化ナトリウ
ム0.2ｇを加え、その混合物を５時間還流する。
その反応混合液をベンゼンで希釈し、水、飽和重
ソウ水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。ベンゼンを留去し、その残渣をカ
ラムクロマトグラフイ（ワコウゲルＣ−200）で
精製する。ベンゼン−クロロホルム（４：１）で
溶出して、５−メチル−１−〔３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルボニル〕プロピル−１，
２，３，４−テトラゾール4.2ｇをえる。褐色液
体、n²⁰ _D＝1.5085 実施例 ７ 上記実施例６と同様にして下記の化合物をえ
る。 Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド、褐色液体、NMRδ^CDCl3 _ppn1.40〜
2.00（8H、ｍ）、2.00〜2.40（4H、ｍ）、2.56（3H、
ｓ）、3.27（3H、ｓ）、3.20〜3.40（1H、ｍ）、3.50
〜4.00（1H、ｍ）、4.35（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
5.60〜6.00（1H、ｍ） Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）
酪酸アミド、無色プリズム状晶（エタノール）、
融点132〜134℃ Ｎ−（２−フリル）メチル−４−（５−メチル
１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸
アミド無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチル）、融
点90.5〜91.5℃ Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル）酪酸アミド、無色針状晶（ヘ
キサン−酢酸エチル）、融点75〜76℃ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−
イル）酪酸アミド１水和物、淡黄色粉末状晶（ヘ
キサン−酢酸エチル）、融点139.5〜140.5℃ Ｎ−（２−メチル−３−クロロフエニル）−４−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）酪酸アミド、無色針状晶（ヘキサン−
酢酸エチル）、融点116〜117℃ Ｎ−（４−ニトロフエニル）−４−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪
酸アミド、淡黄色鱗片状晶（メタノール−水）、
融点167〜168℃ Ｎ−（２−チアゾリル）−４−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド、淡黄色針状晶（エタノール）、融点200〜202
℃ Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−４−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド、淡黄色粉末状晶（ヘキサン−酢
酸エチル）、融点176〜178℃ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n¹⁸ _D＝1.5121 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イル）酪酸アミド、淡黄色液体、
n^17.5 _D＝1.5120 ５−メチル−１−（３−モルホリノカルボニル
プロピル）−１，２，３，４−テトラゾール、褐
色液体、n¹⁹ _D＝1.5130 ５−メチル−１−〔３−（１−ピペリジルカルボ
ニル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラゾー
ル、褐色液体、n¹⁷ _D＝1.5162 Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ベンジル−４−（５−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イ
ル）酪酸アミド、褐色液体、n^17.5 _D＝1.5400 Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチル−４
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル）酪酸アミド、褐色液体、n¹⁹ _D＝
1.5429 Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−１−イル）吉草酸アミ
ド、淡黄色液体、n¹³ _D＝1.4940 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミ
ド、無色プリズム状晶（酢酸エチル−ヘキサン）、
融点62.5〜63.5℃ 製剤例 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−フエニル−１，２，
３，４−テトラゾール−１−イル）酪酸アミド
150ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビゼル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は低級アルキルまたはフエニル、Ａ
   は低級アルキレン、R²はヒドロキシ、低級アル
   コキシ、または式−NR³R⁴（R³およびR⁴は、
   各々、水素、低級アルキル（ヒドロキシ、フリ
   ル、ピリジル、フエニルおよび１〜２個のアルコ
   キシ置換フエニルから選ばれる置換基を有してい
   てもよい）、シクロアルキル（ヒドロキシおよび
   低級アルコキシから選ばれる置換基を有していて
   もよい）、フエニル（低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシおよび低級
   アルキルアミノから選ばれる１〜２個の置換基を
   有していてもよい）、チアゾリル、またはR³とR⁴
   は結合する窒素原子とともに窒素原子または酸素
   原子で中断されていてもよい５−または６−員飽
   和異項環基（低級アルキル置換基を有していても
   よい）を形成していてもよい）で示される基であ
   る。ただし、R¹が低級アルキルであるとき、R²
   はヒドロキシ、低級アルキル、または式−
   NR³R⁴（R³およびR⁴は、各々、水素、低級アルキ
   ルまたはシクロアルキルである）ではない］で表
   されるテトラゾール誘導体およびその塩。