JPH0227345B2 - - Google Patents

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JPH0227345B2
JPH0227345B2 JP56029106A JP2910681A JPH0227345B2 JP H0227345 B2 JPH0227345 B2 JP H0227345B2 JP 56029106 A JP56029106 A JP 56029106A JP 2910681 A JP2910681 A JP 2910681A JP H0227345 B2 JPH0227345 B2 JP H0227345B2
Authority
JP
Japan
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methyl
tetrazol
acid amide
butyric acid
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP56029106A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS57142977A (en
Inventor
Minoru Uchida
Takao Nishi
Kazuyuki Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2910681A priority Critical patent/JPS57142977A/ja
Publication of JPS57142977A publication Critical patent/JPS57142977A/ja
Publication of JPH0227345B2 publication Critical patent/JPH0227345B2/ja
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、新芏なテトラゟヌル誘導䜓、さらに
詳しくは、䞋蚘の䞀般匏(1)で衚わされるテトラゟ
ヌル誘導䜓およびその塩に関する。 〔匏䞭、R1は䜎玚アルキルたたはプニル、
は䜎玚アルキレン、R2はヒドロキシ、䜎玚アル
コキシ、たたは匏−NR3R4R3およびR4は、
各々、氎玠、䜎玚アルキルヒドロキシ、フリ
ル、ピリゞル、プニルおよび〜個のアルコ
キシ眮換プニルから遞ばれる眮換基を有しおい
おもよい、シクロアルキルヒドロキシおよび
䜎玚アルコキシから遞ばれる眮換基を有しおいお
もよい、プニル䜎玚アルキル、䜎玚アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシおよび䜎玚
アルキルアミノから遞ばれる〜個の眮換基を
有しおいおもよい、チアゟリル、たたはR3ずR4
は結合する窒玠原子ずずもに窒玠原子たたは酞玠
原子で䞭断されおいおもよい−たたは−員飜
和異項環基䜎玚アルキル眮換基を有しおいおも
よいを圢成しおいおもよいで瀺される基であ
る。ただし、R1が䜎玚アルキルであるずき、R2
はヒドロキシ、䜎玚アルキル、たたは匏−
NR3R4R3およびR4は、各々、氎玠、䜎玚アルキ
ルたたはシクロアルキルであるではない 本発明の化合物は消化性朰瘍および十二指腞朰
瘍に察しお治療および予防効果を瀺し、人間およ
び他の動物の消化性朰瘍および十二指腞朰瘍の治
療剀ずしお有甚である。ずくに本発明の化合物
は、ストレス性実隓朰瘍およびむンドメサシン実
隓朰瘍に顕著な抑制䜜甚を瀺す。たた睡眠増匷䜜
甚などの䞭枢神経䜜甚、抗コリン䜜甚、胃内容排
泄䜜甚の抑制䜜甚などの副䜜甚が匱く、䜎毒性で
ある特城を有する。 本明现曞においお、䜎玚アルキルずしおは、䟋
えば、メチル、゚チル、プロピル、む゜プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
など、䜎玚アルキレンずしおは、䟋えば、メチレ
ン、゚チレン、トリメチレン、−メチルトリメ
チレン、−ゞメチルトリメチレン、−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レンなど、䜎玚アルコキシずしおは、䟋えば、メ
トキシ、゚トキシ、プロポキシ、む゜プロポキ
シ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど、さらにハロゲン原子ず
しおは、フツ玠、塩玠、臭玠、ペり玠などが挙げ
られる。 䜎玚アルキルアミノずしおは、䟋えば、メチル
アミノ、゚チルアミノ、プロピルアミノ、む゜プ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ゞメチル
アミノ、ゞ゚チルアミノ、メチル゚チルアミノ、
ゞブチルアミノ、ゞヘキシルアミノなど、〜
個の䜎玚アルコキシ眮換プニルずしおは、䟋え
ば、−メトキシプニル、−メトキシプニ
ル、−メトキシプニル、−゚トキシプニ
ル、−゚トキシプニル、−゚トキシプニ
ル、−む゜プロポキシプニル、−ヘキシル
オキシプニル、−ゞメトキシプニル、
−ゞ゚トキシプニル、−ゞメトキ
シプニルなどが挙げられる。 ヒドロキシ、フリル、ピリゞル、プニルおよ
び〜個の䜎玚アルコキシ眮換プニルから遞
ばれる眮換基を有する䜎玚アルキルずしおは、䟋
えば、ヒドロキシメチル、−ヒドロキシプロピ
ル、−ヒドロキシペンチル、−プニル゚チ
ル、−プニルプロピル、−メトキシベンゞ
ル、−−ゞ゚トキシプニル゚チル、
−−゚トキシプニルブチル、−−
フリル゚チル、−−フリルプロピル、
−−フリル゚チル、−−フリルペ
ンチル、−−ピリゞル゚チル、−−
ピリゞル゚チル、−−ピリゞルプロピ
ル、−−ピリゞルブチル、−−ピリ
ゞルヘキシルなど、ヒドロキシおよび䜎玚アル
コキシから遞ばれる眮換基を有しおいおもよいシ
クロアルキルずしおは、䟋えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、−メ
トキシシクロプロピル、−゚トキシシクロプロ
ピル、−メトキシシクロブチル、−メトキシ
シクロヘキシル、−゚トキシシクロヘキシル、
−ブトキシシクロヘキシル、−メトキシシク
ロオクチル、−ヒドロキシシクロプロピル、
−ヒドロキシシクロブチル、−ヒドロキシシク
ロヘキシル、−ヒドロキシシクロヘキシル、
−ヒドロキシシクロヘキシル、−ヒドロキシシ
クロオクチルなどが挙げられる。 䜎玚アルキル、䜎玚アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、カルボキシおよび䜎玚アルキルアミノから
遞ばれる〜個の眮換基を有しおいおもよいフ
゚ニルずしおは、䟋えば、プニル、−ニトロ
プニル、−ニトロプニル、−ニトロプ
ニル、−ゞニトロプニル、−ゞメチ
ルアミノプニル、−ゞ゚チルアミノフ
゚ニル、−メチル゚チルアミノプニル、
−ゞゞメチルアミノプニル、−ク
ロロプニル、−クロロプニル、−クロロ
プニル、−フルオロプニル、−フルオロ
プニル、−フルオロプニル、−ブロモフ
゚ニル、−ブロモプニル、−ブロモプニ
ル、−ペヌドプニル、−ペヌドプニル、
−ゞクロロプニル、−ゞクロロフ
゚ニル、−ゞクロロプニル、−ゞ
フルオロプニル、−ゞブロモプニル、
−メチルプニル、−メチルプニル、−
メチルプニル、−゚チルプニル、−゚チ
ルプニル、−゚チルプニル、−む゜プロ
ピルプニル、−ヘキシルプニル、−
ゞメチルプニル、−ゞメチルプニル、
−メトキシプニル、−メトキシプニル、
−メトキシプニル、−゚トキシプニル、
−゚トキシプニル、−゚トキシプニル、
−む゜プロポキシプニル、−ヘキシルオキ
シプニル、−ゞメトキシプニル、
−ゞ゚トキシプニル、−カルボキシプニ
ル、−カルボキシプニル、−カルボキシフ
゚ニル、−ゞカルボキシプニルなどが挙
げられる。 さらに、基−NR3R4䞭のR3およびR4のチアゟ
リルずしおは、−チアゟリル、−チアゟリ
ル、−チアゟリルが挙げられ、たた䜎玚アルキ
ル眮換基を有しおいおもよくか぀窒玠原子たたは
酞玠原子で䞭断されおいおもよい−たたは−
員飜和異項環基ずしおは、䟋えば、ピロリゞノ、
モルホリノ、−ピペリゞル、−ピペラゞニ
ル、−メチル−−ピペラゞニル、−゚チル
−−ピペラゞニル、−プロピル−−ピペラ
ゞニル、−tert−ブチル−−ピペラゞニル、
−ヘキシル−−ピペラゞニルなどが挙げられ
る。 本発明の代衚的化合物を以䞋に列挙する。 −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞 −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル吉草酞 −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞メチル゚ステル −ゞ゚チル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −ヒドロキシメチル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド −−ヒドロキシ゚チル−−シクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド −−ヒドロキシ゚チル−−シクロヘキ
シル−−−プニル−−テ
トラゟヌル−−むル吉草酞アミド −−フリルメチル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞
アミド −゚チル−−−フリルメチル−−
−プニル−−テトラゟヌル
−−むル吉草酞アミド −シクロヘキシル−−〔−−フリル
゚チル〕−−−メチル−−テ
トラゟヌル−−むル酪酞アミド −メチル−−−ピリゞルメチル−−
−メチル−−テトラゟヌル−
−むルプロピオン酞アミド −゚チル−−−ピリゞルメチル−−
−メチル−−テトラゟヌル−
−むル酪酞アミド −シクロヘキシル−−〔−−ピリゞ
ル゚チル〕−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −゚チル−−〔−−ピリゞルプロピ
ル〕−−−゚チル−−テトラ
ゟヌル−−むルヘキサン酞アミド −゚チル−−ベンゞル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酢
酞アミド −tert−ブチル−−ベンゞル−−−
メチル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド −ヘキシル−−−プニルプロピル−
−−プニル−−テトラゟ
ヌル−−むル酪酞アミド −シクロヘキシル−−−プニル゚チ
ル−−−プニル−−テト
ラゟヌル−−むル吉草酞アミド −−ヒドロキシ゚チル−−ベンゞル−
−−メチル−−テトラゟヌ
ル−−むル吉草酞アミド −〔−−ゞメトキシプニル゚チ
ル〕−−−メチル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞アミド −゚チル−−−メトキシベンゞル−
−−プニル−−テトラゟヌ
ル−−むル酪酞アミド −シクロヘキシル−−−メトキシベン
ゞル−−−プロピル−−テ
トラゟヌル−−むル吉草酞アミド −−メトキシシクロヘキシル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −゚チル−−−゚トキシシクロペンチ
ル−−−゚チル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞アミド −ベンゞル−−−メトキシシクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド −−ピリゞルメチル−−−ブトキ
シシクロヘキシル−−−ブトキシシクロヘ
キシル−−−プニル−−
テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘキ
シル−−−プニル−−テ
トラゟヌル−−むル吉草酞アミド −メチル−−プニル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むルプ
ロピオン酞アミド −−メトキシプニル−−−メチ
ル−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド −−ニトロプニル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酞アミド −〔−−ゞ゚チルアミノプニ
ル〕−−−プニル−−テト
ラゟヌル酪酞アミド −−クロルプニル−−−ブチル
−−テトラゟヌル−−むル吉
草酞アミド −゚チル−−−カルボキシプニル−
−−メチル−−テトラゟヌ
ル−−むル酪酞アミド −プロピル−−−ブロムプニル−
−−プニル−1234−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド −゚チル−−−メチルプニル−−
−プロピル−−テトラゟヌル
−−むルプロピオン酞アミド −ヘキシル−−−゚チルプニル−
−−メチル−−テトラゟヌル
−−むルヘキサン酞アミド −シクロヘキシル−−−tert−ブチル
プニル−−−゚チル−−
テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −−ヒドロキシ゚チル−−−メト
キシプニル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −−メチル−−クロルプニル−−
−メチル−−テトラゟヌル−
−むル酪酞アミド −゚チル−−−ゞメトキシプニ
ル−−−プニル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド −シクロヘキシル−−−ゞ゚チル
プニル−−−メチル−−
テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −プニル−−−メチル−−カルボ
キシプニル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル吉草酞アミド −−メトキシプニル−−〔−
−ゞメチルアミノプニル〕−−−プロ
ピル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド −゚チル−−−ゞカルボキシプ
ニル−−−プニル−−テ
トラゟヌル−−むル酪酞アミド −−チアゟリル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド −−チアゟリル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞
アミド −゚チル−−−チアゟリル−−
−゚チル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −゚チル−−−チアゟリル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −シクロヘキシル−−−チアゟリル−
−−ペンチル−−テトラゟ
ヌル−−むル酪酞アミド −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞アミド −メチル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミド −゚チル−−ヘキシル−−−プニ
ル−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド −シクロヘキシル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド −メチル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル吉草酞アミド −む゜プロピル−−シクロヘキシル−−
−プニル−−テトラゟヌル
−−むルプロピオン酞アミド −ゞシクロヘキシル−−−プニ
ル−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド −゚チル−−シクロオクチル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −゚チル−−シクロプロピル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むルヘキサン酞アミド −ヘキシル−−シクロヘキシル−−
−プニル−−テトラゟヌル−
−むル酪酞アミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル−−メチル酪酞アミド −メチル−−−モルホリノカルボニル
プロピル−−テトラゟヌル −メチル−−〔−−ピペリゞルカルボ
ニルプロピル〕−−テトラゟヌ
ル −メチル−−〔−−ピヘラゞニルカル
ボニルプロピル〕−−テトラゟ
ヌル −プロピル−−〔−−ピペリゞルカル
ボニルプロピル〕−−テトラゟ
ヌル −プニル−−〔−−メチル−−ピ
ペリゞルカルボニルプロピル〕−
−テトラゟヌル −メチル−−−モルホリノカルボニル
ブチル−−テトラゟヌル −プロピル−−〔−−メチル−−ピ
ペラゞニルカルボニルプロピル〕−
−テトラゟヌル −プニル−−〔−−ブチル−−ピ
ペラゞニルカルボニルブチル〕−
−テトラゟヌル −ペンチル−−〔−−ヘキシル−−
ピペラゞニルカルボニルプロピル〕−
−テトラゟヌル 本発明の化合物は、䟋えば぀ぎの反応匏−に
瀺す方法によ぀お補造できる。 〔反応匏−〕 〔匏䞭、R1、R3、R4およびは前蚘に同じ、R5
は䜎玚アルキル基、はハロゲン原子を瀺す〕 䞊蚘反応匏におけるアミノカルボン酞(2)ず䜎玚
アルコヌル(3)ずの反応は広く゚ステル化反応の条
件䞋で行なうこずができるが、通垞は觊媒の存圚
䞋で行なわれる。この際䜿甚される觊媒ずしおは
通垞の゚ステル化反応に䜿甚されおいるものが広
く䜿甚され埗る。代衚的なものずしおは、䟋えば
塩酞ガス、濃硫酞、リン酞、ポリリン酞、䞉フツ
化ホり玠、過塩玠酞などの無機塩、トリフロロ酢
酞、トリフロロメタンスルホン酞、ナフタレンス
ルホン酞、−トシル酞、ベンれンスルホン酞、
゚タンスルホン酞などの有機酞、トリフロロメタ
ンスルホン酞無氎物、塩化チオニル、アセトンゞ
メチルアセタヌルなどが䟋瀺できる。さらに酞性
むオン亀換暹脂も該觊媒ずしお甚いるこずができ
る。これらの觊媒の䜿甚量はずくに、限定され
ず、通垞の゚ステル化反応に甚いられる範囲で䜿
甚される。 䞊蚘反応は無觊媒もしくは溶媒䞭のいずれでも
進行する。この際䜿甚される溶媒ずしおは、通垞
の゚ステル化反応に䜿甚される溶媒が有効に䜿甚
でき、具䜓的にはベンれン、トル゚ン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類、ゞクロロメタン、ゞク
ロロ゚タン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハ
ロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラ
ヒドロフラン、ゞオキサン、゚チレングリコヌル
モノメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル類などが挙げ
られる。 䞊蚘の反応で化合物(2)ず䜎玚アルコヌル(3)ずの
䜿甚割合は広い範囲にわたり適宜に遞択すればよ
いが、本発明の目的物の生成率を良奜にするため
に通垞無溶媒の堎合には前者に察し埌者を倧過剰
量甚い、たた溶媒を甚いる堎合には前者に察し埌
者を等モル−倍モル、特に奜たしくは等モル−
倍モル量甚いるのがよい。なお、䞊蚘反応の実
斜に際し、無氎塩化カルシりム、無氎硫酞銅、無
氎硫酞カルシりム、五酞化リンなどの也燥剀を甚
いお生成氎を反応系から陀去するこずによりさら
に生成率を増倧させるこずも可胜である。 本反応における反応枩床は適宜遞択すればよ
く、ずくに限定されないが、通垞玄−20〜200℃
皋床の範囲で行なうのがよく、ずくに玄〜150
℃皋床で行なうのが奜たしい。たた反応時間は原
料の皮類、反応条件によるが䞀般に玄10分〜20時
間で反応は終了する。 えられたアミノカルボン酞゚ステル(4)ずカルボ
ン酞ハラむド(5)ずの反応は、脱ハロゲン化氎玠剀
の存圚䞋に行なわれる。この脱ハロゲン化氎玠剀
ずしおは、通垞、塩基性化合物が甚いられ、䟋え
ば、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、炭酞ナ
トリりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、
炭酞氎玠カリりム、炭酞銀などの無機塩基、ナト
リりムメチラヌト、ナトリりム゚チラヌトなどの
アルコラヌト、トリ゚チルアミン、ピリゞン、
−ゞメチルアニリン、−メチルモルホリ
ン、−ゞメチルアミノピリゞン、−ゞア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−DBN、
−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕りンデセン−
DBU、−ゞアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンDABCOなどの有機塩基があげられる。
なお、アミノカルボン酞゚ステル(4)を過剰量甚い
お脱ハロゲン化氎玠剀ずしお兌甚するこずもでき
る。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存圚䞋で
も行なわれる。溶媒ずしおは反応に悪圱響を䞎え
ない䞍掻性のものがすべお甚いられ、䟋えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロ
ゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフラン、ゞオキサン、などの゚ヌテル類、ベ
ンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎
玠類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル
類、−ゞメチルホルムアミド、ゞメチルス
ルホキサむド、ヘキサメチルリン酞トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。 該化合物(4)ず化合物(5)の䜿甚割合は、ずくに限
定されないが、溶媒䞭で反応を行なう堎合には、
通垞少なくずも等モル量皋床、奜たしくは、等モ
ル〜倍モル量甚いられる。たた反応枩床および
反応時間もずくに限定されないが、通垞−30〜
100℃皋床、奜たしくは〜50℃にお、30分間〜
12時間皋床で行なわれる。 化合物(6)ずPCl5の反応は䞀般に溶媒䞭で行な
われる。䜿甚される溶媒ずしおは反応に悪圱響を
䞎えない䞍掻性のものがすべお甚いられ、䟋えば
ベンれン、キシレン、トル゚ンなどの芳銙族炭化
氎玠類、クロルベンれン、プロムベンれンなどの
ハロゲン化芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、ゞオキサンなどの゚ヌテル類、−ヘキサ
ン、−ヘプタンなどの炭化氎玠類が挙げられ
る。たた化合物(6)ずPCl5の䜿甚割合は通垞、前
者に察しお埌者を等モル〜倍モル皋床奜たしく
は等モル〜1.2倍モル䜿甚するのが望たしい。た
たその反応枩床は通垞−20〜50℃皋床、奜たしく
は〜25℃であり、たた反応時間は30分〜時間
皋床である。 以䞊のようにしお埗られたむミン誘導䜓は単離
するこずなく、HN3通垞は、ベンれン、キシレ
ン、ゞ゚チル゚ヌテル、−ヘキサンなどの溶液
ずしお䜿甚するず反応させるこずにより目的の
化合物1aがえられる。むミン誘導䜓ずHN3
ずの䜿甚割合は、通垞前者に察しお埌者を等モル
〜倍モル皋床、奜たしくは等モル〜倍モルの
範囲から遞ばれる。たた、その反応枩床は〜
150℃皋床であり、反応時間は時間〜日間で
ある。 化合物1aを加氎分解するこずにより他の
目的化合物1bがえられる。この加氎分解反
応は通垞觊媒の存圚䞋に行なわれ、その觊媒ずし
おは通垞の加氎分解反応に甚いられるものがいず
れも䜿甚でき、代衚的なものずしお氎酞化ナトリ
りム、氎酞化カリりム、氎酞化バリりムなどの塩
基性化合物、硫酞、塩酞、硝酞などの鉱酞などが
挙げられる。これらの觊媒の䜿甚量はずくに限定
がなく広い範囲から適宜遞択すればよい。その加
氎分解反応は垞法に埓぀お行なえばよいが䞀般に
溶媒䞭で有利に進行する。この際䜿甚される溶媒
ずしおは反応に関䞎しないものを広く䜿甚でき、
䟋えば氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパ
ノヌルなどの䜎玚アルコヌル類などが挙げられ
る。反応枩床ずしおは特に限定されず広い範囲か
ら適宜遞択すればよいが、通垞宀枩〜150℃皋床、
奜たしくは50〜110℃で反応を行なうのがよい。
該反応は䞀般に30分間〜10時間皋床で終了する。 䞊蚘の方法で埗られたカルボン誘導䜓1b
を぀いでアミン(7)ず通垞のアミド結合生成反応に
付すこずにより他の目的化合物1cに導くこず
ができる、この堎合、䞀般匏1bの化合物に
代えおそのカルボキシ基が掻性化された化合物を
甚いおもよく、たたアミン(7)の代りにそのアミノ
基が掻性化された化合物を甚いおもよい。アミド
結合生成反応ずしおアミド結合生成反応の条件を
適甚するこずが出来る。䟋えば(ã‚€)混合酞無氎物
法、すなわちカルボン酞1bにアルキルハロ
カルボン酞を反応させお混合酞無氎物ずし、これ
にアミン(7)を反応させる方法、(ロ)掻性゚ステル
法、すなわちカルボン酞1bを䟋えば−ニ
トロプニル゚ステル、−ヒドロキシコハク酞
むミド゚ステル、−ヒドロキシベンゟトリアゟ
ヌル゚ステルなどの掻性゚ステルずし、これにア
ミン(7)を反応させる方法、(ハ)カルボゞむミド法、
すなわちカルボン酞1bにアミン(7)を䟋えば
ゞシクロヘキシルカルボゞむミド、カルボニルゞ
むミタゟヌルなどの脱氎剀の存圚䞋に脱氎結合さ
せる方法、(ニ)カルボン酞ハラむド法、すなわちカ
ルボン酞1bをハラむド䜓に誘導し、これに
アミン(7)を反応させる方法、(ホ)その他の方法ずし
おカルボン酞1bを䟋えば無氎酢酞などの脱
氎剀により、カルボン酞無氎物ずし、これにアミ
ン(7)を反応させる方法、カルボン酞1bず䟋
えば䜎玚アルコヌルずの゚ステルにアミン(7)を高
圧高枩䞋に反応させる方法などを挙げるこずがで
きる。これらのうちで混合酞無氎物法およびカル
ボン酞ハラむド法が奜たしい。混合酞無氎物法に
おいお䜿甚されるアルキルハロカルボン酞ずしお
は、䟋えばクロルギ酞メチル、ブロムギ酞メチ
ル、クロルギ酞゚チル、ブロムギ酞゚チル、クロ
ルギ酞む゜ブチルなどが挙げられる。混合酞無氎
物は通垞のシペツテン−バりマン反応により埗ら
れ、これを通垞単離するこずなくアミン(7)ず反応
させるこずにより本発明化合物1cが補造され
る。シペツテン−バりマン反応は通垞塩基性化合
物の存圚䞋に行なわれる。甚いられる塩基性化合
物ずしおはシペツテン−バりマン反応に慣甚の化
合物が甚いられ、䟋えば、トリ゚チルアミン、ト
リメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、
−メチルモルホリン、−ゞアザビシクロ
〔4.3.0〕ノネン−DBN、1.5−ゞアザビシク
ロ〔5.4.0〕りンデセン−DBU、−ゞ
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンDABCOなど
の有機塩基、炭酞カリりム、炭酞酞ナトリりム、
炭酞氎玠カリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの無
機塩基があげられる。該反応は−20〜100℃皋床、
奜たしくは〜50℃においお行なわれ、反応時間
は分〜10時間皋床である。埗られた混合酞無氎
物ずアミン(7)ずの反応は−20〜150℃皋床、奜た
しくは10〜50℃にお分〜10時間皋床行なわれ
る。混合酞無氎物法は䞀般に溶媒䞭で行なわれ
る。甚いられる溶媒は混合酞無氎物法に慣甚の溶
媒がいずれも䜿甚可胜であり、具䜓的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ゞクロル゚タンなどのハ
ロゲン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テ
トラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌ
テル類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル
類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該法における
カルボン酞1b、アルキルハロカルボン酞およ
びアミン(7)の䜿甚割合は通垞圓モルづ぀䜿甚され
るが、カルボン酞1bに察しおアルキルハロ
カルボン酞およびアミン(7)を〜1.5倍モル䜿甚
しおもよい。 カルボン酞ハラむド法は、カルボン酞1b
にハロゲン化剀を反応させお、カルボン酞ハラむ
ドずし、このカルボン酞ハラむドを単離粟補し、
たたは単離粟補するこずなく、これにアミン(7)を
反応させお本発明化合物1cが補造される。 䞊蚘カルボン酞1bずハロゲン化剀ずの反
応は、無溶媒でもあるいは溶媒の存圚䞋でも行な
われる。溶媒ずしおは、反応に悪圱響を䞎えない
ものであれば䜿甚でき、䟋えばベンれン、トル゚
ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロゲン
化炭化氎玠類、ゞオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ゞ゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシドなどが挙
げられる。ハロゲン化剀ずしおは、カルボキシ基
の氎酞基をハロゲンに倉える、通垞のハロゲン化
剀を䜿甚でき、䟋えば塩化チオニル、オキシ塩化
リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
などが䟋瀺される。 カルボン酞1bずハロゲン化剀ずの䜿甚割
合はずくに限定されず適宜遞択されるが、無溶媒
䞋で反応を行う堎合には、通垞前者に察しお、埌
者を倧過剰量、たた溶媒䞭で反応を行う堎合に
は、通垞前者に察しお埌者を少なくずも等モル量
皋床、奜たしくは、〜倍モル量を甚いる。そ
の反応枩床および反応時間もずくに限定され
ないが、通垞宀枩〜100℃皋床、奜たしくは50〜
80℃にお、30分間〜時間皋床で行なわれる。 本発明の化合物は぀ぎの反応匏−に瀺す方法
によ぀おも補造できる。 〔反応匏−〕 〔匏䞭、R1、R2、およびは前蚘に同じ〕 化合物(8)ず化合物(9)ずの反応は通垞の脱ハロゲ
ン化氎玠反応に甚いられる条件䞋で反応させるこ
ずによ぀お行なわれる。この反応は、通垞ペり化
ナトリりム、ペり化カリりムなどのアルカリ金属
ペり化物の存圚䞋、脱ハロゲン化氎玠剀を甚いお
有利に行なうこずができる。 化合物(9)の䜿甚量は、適宜遞択でき、通垞は化
合物(8)に察しお少なくずも等モル量皋床、奜たし
くは等モル〜倍モル量が甚いられる。 脱ハロゲン化氎玠剀ずしおは、皮々の塩基性化
合物が甚いられ、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞
化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭
酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりムなどの無機
塩基、ナトリりム、カリりムなどのアルカリ金
属、トリ゚チルアミン、ピリゞン、−ゞメ
チルアニリンなどの第玚アミンなどの有機塩基
を挙げるこずができる。 䞊蚘反応は、無溶媒でもあるいは、溶媒の存圚
䞋でも行うこずができる。溶媒を䜿甚する堎合
は、広く反応に悪圱響を䞎えないものであれば任
意に䜿甚でき、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、
プロパノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞ゚チル
゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、゚
チレングリコヌルモノメチル゚ヌテルなどの゚ヌ
テル類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳
銙族炭化氎玠類、アセトン、メチル゚チルケトン
などのケトン類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミド
などが挙げられる。 該反応は、通垞宀枩〜200℃、奜たしくは50〜
150℃にお、30分間〜時間皋床で有利に実斜で
きる。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物のうち、酞性基を
有する化合物は薬理的に蚱容し埗る塩基性化合物
ず塩を圢成し埗る。かかる塩基性化合物ずしお
は、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムな
どの金属氎酞化物、ナトリりムメチラヌト、カリ
りム゚チラヌトなどのアルカリ金属アルコラヌト
などが挙げられる。たた䞀般匏(1)で衚わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通垞の薬
理的に蚱容し埗る酞ず容易に塩を圢成し埗る。か
かる酞ずしおは、䟋えば、硫酞、硝酞、塩酞、臭
化氎玠酞などの無機酞、酢酞、−トル゚ンスル
ホン酞、゚タンスルホン酞、シナり酞、マレむン
酞、コハク酞、安息銙酞などの有機酞が挙げられ
る。 䞊蚘の方法で補造される本発明の化合物は、通
垞の分離手段、䟋えば蒞留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフむ、溶媒抜出法などにより容易に
反応系より、単離、粟補できる。 䞀般匏(1)の化合物はそのたたであるいは慣甚の
補剀担䜓ず共に動物および人に投䞎するこずがで
きる。投䞎単䜍圢態ずしおは特に限定がなく、必
芁に応じ適宜遞択しお䜿甚される。かかる投䞎単
䜍圢態ずしおは、錠剀、カプセル剀、顆粒剀、各
皮経口甚液剀などの経口剀、泚射剀、坐剀などの
非経口剀などを䟋瀺できる。投䞎されるべき有効
成分の量ずしおは特に限定がなく広い範囲から適
宜遞択されるが、所期の効果を発揮するためには
日圓り䜓重Kg圓り0.6〜50mgずするのがよい。
たた、投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を10〜1000mg含
有せしめるのがよい。 本発明においお錠剀、カプセル剀、経口甚液剀
などの経口剀は垞法に埓぀お補造される。即ち錠
剀は本発明化合物をれラチン、柱粉、乳糖、ステ
アリン酞マグネシりム、滑石、アラビアゎムの補
剀孊的賊圢剀ず混合し、賊圢される。カプセル剀
は、本発明化合物の䞍掻性の補剀充填剀もしくは
垌釈剀ず混合し、硬質れラチンカプセル、軟質カ
プセルなどに充填される。経口甚液剀のシロツプ
剀および゚リキシル剀は本発明化合物をシペ糖な
どの甘味剀、メチル−およびプロピルパラベン類
などの防腐剀、着色剀、調味剀などず混合しお補
造される。たた非経口剀は垞法にしたが぀お補造
され、䟋えば、本発明化合物を滅菌した液状担䜓
に溶解しお補造される。奜たしい担䜓は氎たたは
塩氎である。所望の透明床、安定性および非経口
䜿甚の適応性を有する液剀は玄〜500mgの有効
成分を、氎および有機溶剀に溶解し、さらに分子
量200〜5000のポリ゚チレングリコヌルに溶解し
お補造される。かかる液剀にはナトリりムカルボ
キシメチルセルロヌズ、メチルセルロヌズ、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコヌルなどの
最滑剀が配合されるのが奜たしい。さらには䞊蚘
液剀䞭にベンゞルアルコヌル、プノヌル、チメ
ロサヌルなどの殺菌剀および防カビ剀、さらに必
芁に応じ、シペ糖、塩化ナトリりムなどの等匵
剀、局所麻酔剀、安定剀、緩衝剀などが含たれお
いおもよい。たた、非経口投䞎甚薬剀は、その安
定性の芳点から、カプセルなどに充填埌、冷凍
し、通垞の凍結也燥技術により氎を陀去し、䜿甚
盎前に凍結也燥粉末から液剀を再調補するこずも
できる。 薬理詊隓ストレス朰瘍実隓 りむスタヌ系雄ラツト䜓重玄170を24時
間絶食埌、ストレスケヌゞに拘束し、氎枩23℃の
氎槜に胞骚䞋瞁たで浞した。時間埌に屠殺し、
採取した胃内に10ホルマリンmlを泚入し固定
した。胃を倧圎偎より切開し、粘膜に生じた個々
の朰瘍の長さを枬定し、その長さの総和を朰瘍指
数UIずした。被怜薬物はラツト拘束盎前に
0.5CMC懞濁液の圢で×10-3モルの濃床で経
口投䞎した。察照ずしおCMC溶液のみを同様に
投䞎した。被怜薬物のストレス朰瘍抑制率は次匏
にお求めた。その結果を第衚に瀺す。 抑制率溶媒投䞎察照矀のUI−被怜薬
物投䞎矀のUI溶媒投䞎察照矀のUI×100 30〜60 60以䞊 䟛詊化合物No.  −ゞ゚チル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞ア
ミド  −メチル−−〔−−メチル−−ピ
ペラゞニルカルボニルプロピル〕−
−テトラゟヌル  −−フリルメチル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド  −〔−−ゞメトキシプニル゚
チル〕−−−メチル−−テ
トラゟヌル−−むル酪酞アミド  −−メチル−−クロロプニル−
−−メチル−−テトラゟヌ
ル−−むル酪酞アミド  −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘ
キシル−−−メチル−−
テトラゟヌル−−むル酪酞アミド  −メチル−−−モルホリノカルボニ
ルプロピル−−テトラゟヌル
【衚】 以䞋に参考䟋および実斜䟋を挙げる。 参考䟋  γ−アミノ酪酞15.5をメタノヌル200mlに懞
濁し、これに氷冷撹拌䞋塩化チオニル53.6を滎
䞋する。宀枩で䞀晩攟眮埌、メタノヌルおよび塩
化チオニルを枛圧留去する。ベンれンを加えお枛
圧濃瞮し、えられた残枣25をアセトン200mlず
æ°Ž50mlずに溶解する。これに炭酞カリりム22.8
を加えたのち、氷冷撹拌䞋にアセチルクロリド13
を滎䞋する。氷冷䞋時間、さらに宀枩で時
間撹拌する。アセトンを留去し、残枣に氎を加
え、クロロホルムで抜出する。クロロホルム溶液
を飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マグネシりムで也燥
する。クロロホルムを留去し、残枣を枛圧蒞留し
お無色液䜓の−アセトアミド酪酞メチル゚ステ
ル16を埗る。沞点130〜132℃0.7mm 参考䟋  −アセトアミド酪酞メチル゚ステルをベ
ンれン80mlに溶解する。これに氷冷撹拌䞋に五塩
化リン120.055モルを添加し、宀枩で1.5時
間撹拌したのち、玄1/3量たで枛圧濃瞮する。え
られたむミノクロリド溶液に、氷冷撹拌䞋、アゞ
化氎玠のベンれン溶液0.0173モル10ml57.8
mlを滎䞋する。宀枩で時間撹拌し、䞀晩攟眮
埌、ゆ぀くりず時間還流する。反応液を濃瞮
し、氷氎を加え、クロロホルムで抜出する。クロ
ロホルム溶液を氎、垌氎酞化ナトリりム氎溶液お
よび氎で掗浄し、硫酞マグネシムで也燥する。ク
ロロホルムを留去し、残枣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフむワコりゲル−200で粟補す
る。クロロホルム−メタノヌル50で溶出
しお無色液䜓の−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞メチル゚ステ
ル5.7を埗る。 NMRΎCDCl3 ppn1.90〜2.804H、、 2.583H、、 3.673H、、 4.352H、、Hz 元玠分析倀C7H12N4O2 蚈算倀 、45.64、6.57、30.42 実枬倀 、45.79、6.63、30.56 実斜䟋  参考䟋ず同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞メチル゚ステル、無色プ
リズム状晶゚ヌテル、融点52〜54℃ 参考䟋  −−メチル−−テトラゟ
ヌル−−むル酪酞メチル゚ステル5.5に20
塩酞30mlを加え、時間還流する。枛圧濃瞮也
固し、残枣にアセトンずベンれンを加えお共沞さ
せお氎分を陀去し、無色液䜓の−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酾4.7を埗る。 NMRΎd6-DMSO ppn1.90〜2.704H、、 2.583H、、4.382H、、Hz、 10.101H、 元玠分析倀C6H10N4O2 蚈算倀 、42.35、5.92、32.93 実枬倀 、42.18、5.72、33.24 埗られた液䜓を週間攟眮しお結晶化し、゚ヌ
テル−アセトンより再結晶しお融点71〜72.5℃の
無色針状晶を埗る。 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物を埗る。 −−プニル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞、無色プリズム状晶゚
ヌテル、融点134〜137℃ 参考䟋  −−メチル−−テトラゟ
ヌル−−むル酪酞1.7をゞメチルホルムア
ミド50mlに溶解し、トリ゚チルアミン1.1を加
える。これに氷冷撹拌䞋に、クロルギ酞む゜ブチ
ル1.5を滎䞋する。宀枩で30分撹拌する。これ
に宀枩で撹拌しながらゞ゚チルアミン0.9を滎
䞋し、時間撹拌する。ゞメチルホルムアミドを
枛圧留去し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフむメルク瀟補シリカゲルで粟補する。ク
ロロホルム−メタノヌル50で溶出しお無
色液䜓の−ゞ゚チル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞
アミド1.4を埗る。沞点190〜200℃济枩
0.04mm、n25 D1.4908 元玠分析倀C10H19N5O 蚈算倀 、53.31、8.50、31.09 実枬倀 、53.46、8.61、、31.21 実斜䟋  前蚘実斜䟋ず同様にしお䞋蚘化合物をえる。 −−ニトロプニル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酞アミド、淡黄色鱗片状晶メタノヌル−氎、
融点167〜168℃ −゚チル−−シクロヘキシル−−−
プニル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド、無色粒状晶酢酞゚チル−ヘ
キサン、融点68〜71.5℃ −tert−ブチル−−ベンゞル−−−
メチル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド、耐色液䜓、n17.5 D1.5400 −〔−フリルメチル〕−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酞アミド、無色針状晶ヘキサン−酢酞゚チル、
融点90.5〜91.5℃ −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n18 D1.5121 −シクロヘキシル−−−ヒドロキシ゚
チル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n17.5 D1.5120 実斜䟋  チオニルクロリド10mlを−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞
に加え、時間撹拌する。過剰のチオニルクロリ
ドを枛圧留去し、その残枣に也燥ベンれンを加
え、埮量のチオニルクロリドを共沞陀去する。そ
の残枣を也燥ベンれン50mlにずかし、これに撹
拌、冷华䞋に−メトキシアニリンを滎䞋す
る。この混合物を宀枩で時間撹拌し、ベンれン
を加え、぀いで垌塩酞、飜和重そう氎および飜和
食塩氎で掗浄埌、硫酞ナトリりムで也燥する。ベ
ンれンを留去し、残枣を゚タノヌルより再結晶し
お−−メトキシプニル−−−メチ
ル−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド2.4をえる。無色プリズム状晶、融
点132〜134℃ 実斜䟋  䞊蚘実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物をえ
る。 −−メトキシシクロヘキシル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド、耐色液䜓、NMRÎŽCDCl3 ppn1.40〜
2.008H、、2.00〜2.404H、、2.563H、
、3.273H、、3.20〜3.401H、、3.50
〜4.001H、、4.352H、、Hz、
5.60〜6.001H、 −メチル−−〔−−メチル−−ピペ
ラゞニルカルボニルプロピル〕−
−テトラゟヌル、耐色液䜓、n20 D1.5085 −−フリルメチル−−−メチル
−テトラゟヌル−−むル酪酞
アミド、無色針状晶ヘキサン−酢酞゚チル、
融点90.5〜91.5℃ −〔−−ゞメトキシプニル゚チ
ル〕−−−メチル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞アミド、無色針状晶ヘ
キサン−酢酞゚チル、融点75〜76℃ −−ゞメチルアミノプニル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド氎和物、淡黄色粉末状晶ヘ
キサン−酢酞゚チル、融点139.5〜140.5℃ −−メチル−−クロロプニル−−
−メチル−−テトラゟヌル−
−むル酪酞アミド、無色針状晶ヘキサン−
酢酞゚チル、融点116〜117℃ −−ニトロプニル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酞アミド、淡黄色鱗片状晶メタノヌル−氎、
融点167〜168℃ −−チアゟリル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド、淡黄色針状晶゚タノヌル、融点200〜202
℃ −−カルボキシプニル−−−メ
チル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド、淡黄色粉末状晶ヘキサン−酢
酞゚チル、融点176〜178℃ −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n18 D1.5121 −シクロヘキシル−−−ヒドロキシ゚
チル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n17.5 D1.5120 −メチル−−−モルホリノカルボニル
プロピル−−テトラゟヌル、耐
色液䜓n19 D1.5130 −メチル−−〔−−ピペリゞルカルボ
ニルプロピル〕−−テトラゟヌ
ル、耐色液䜓、n17 D1.5162 −tert−ブチル−−ベンゞル−−−
メチル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド、耐色液䜓、n17.5 D1.5400 −゚チル−−−ピリゞルメチル−
−−メチル−−テトラゟヌル
−−むル酪酞アミド、耐色液䜓、n19 D
1.5429 −ゞ゚チル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド、無色プリズム状晶酢酞゚チル−ヘキサン、
融点62.5〜63.5℃ 実斜䟋  −メチル−−−クロロブチリルピペ
ラゞン6.2を也燥ベンれン50mlに溶かし、これ
に−メチル−−テトラゟヌル−
2.6、炭酞カリりム4.5およびペり化ナトリり
ム0.2を加え、その混合物を時間還流する。
その反応混合液をベンれンで垌釈し、氎、飜和重
゜り氎および飜和食塩氎で掗浄し、硫酞ナトリり
ムで也燥する。ベンれンを留去し、その残枣をカ
ラムクロマトグラフむワコりゲル−200で
粟補する。ベンれン−クロロホルムで
溶出しお、−メチル−−〔−−メチル−
−ピペラゞニルカルボニル〕プロピル−
−テトラゟヌル4.2をえる。耐色液
䜓、n20 D1.5085 実斜䟋  䞊蚘実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物をえ
る。 −−メトキシシクロヘキシル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド、耐色液䜓、NMRÎŽCDCl3 ppn1.40〜
2.008H、、2.00〜2.404H、、2.563H、
、3.273H、、3.20〜3.401H、、3.50
〜4.001H、、4.352H、、Hz、
5.60〜6.001H、 −−メトキシプニル−−−メチ
ル−−テトラゟヌル−−むル
酪酞アミド、無色プリズム状晶゚タノヌル、
融点132〜134℃ −−フリルメチル−−−メチル
−テトラゟヌル−−むル酪酞
アミド無色針状晶ヘキサン−酢酞゚チル、融
点90.5〜91.5℃ −〔−−ゞメトキシプニル゚チ
ル〕−−−メチル−−テトラ
ゟヌル−−むル酪酞アミド、無色針状晶ヘ
キサン−酢酞゚チル、融点75〜76℃ −−ゞメチルアミノプニル−−
−メチル−−テトラゟヌル−−
むル酪酞アミド氎和物、淡黄色粉末状晶ヘ
キサン−酢酞゚チル、融点139.5〜140.5℃ −−メチル−−クロロプニル−−
−メチル−−テトラゟヌル−
−むル酪酞アミド、無色針状晶ヘキサン−
酢酞゚チル、融点116〜117℃ −−ニトロプニル−−−メチル
−−テトラゟヌル−−むル酪
酞アミド、淡黄色鱗片状晶メタノヌル−氎、
融点167〜168℃ −−チアゟリル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド、淡黄色針状晶゚タノヌル、融点200〜202
℃ −−カルボキシプニル−−−メ
チル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド、淡黄色粉末状晶ヘキサン−酢
酞゚チル、融点176〜178℃ −゚チル−−−ヒドロキシシクロヘキ
シル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n18 D1.5121 −シクロヘキシル−−−ヒドロキシ゚
チル−−−メチル−−テト
ラゟヌル−−むル酪酞アミド、淡黄色液䜓、
n17.5 D1.5120 −メチル−−−モルホリノカルボニル
プロピル−−テトラゟヌル、耐
色液䜓、n19 D1.5130 −メチル−−〔−−ピペリゞルカルボ
ニルプロピル〕−−テトラゟヌ
ル、耐色液䜓、n17 D1.5162 −tert−ブチル−−ベンゞル−−−
メチル−−テトラゟヌル−−む
ル酪酞アミド、耐色液䜓、n17.5 D1.5400 −゚チル−−−ピリゞルメチル−
−−メチル−−テトラゟヌル
−−むル酪酞アミド、耐色液䜓、n19 D
1.5429 −ゞ゚チル−−−メチル−
−テトラゟヌル−−むル吉草酞アミ
ド、淡黄色液䜓、n13 D1.4940 −ゞ゚チル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミ
ド、無色プリズム状晶酢酞゚チル−ヘキサン、
融点62.5〜63.5℃ 補剀䟋 −ゞ゚チル−−−プニル−
−テトラゟヌル−−むル酪酞アミド
150 アビセル商暙名、旭化成(æ ª)補 40 コヌンスタヌチ 30 ステアリン酞マグネシりム  ヒドロキシプロピルメチルセルロヌス 10 ポリ゚チレングリコヌル−6000  ヒマシ油 40 メタノヌル 40 本発明化合物、アビれル、コヌンスタヌチおよ
びステアリン酞マグネシりムを混合研磚埌、糖衣
R10mmのキネで打錠する。埗られた錠剀をヒドロ
キシプロピルメチルセルロヌス、ポリ゚チレング
リコヌル−6000、ヒマシ油およびメタノヌルから
なるフむルムコヌテむング剀で被芆を行ないフむ
ルムコヌテむング錠を補造する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキルたたはプニル、
    は䜎玚アルキレン、R2はヒドロキシ、䜎玚アル
    コキシ、たたは匏−NR3R4R3およびR4は、
    各々、氎玠、䜎玚アルキルヒドロキシ、フリ
    ル、ピリゞル、プニルおよび〜個のアルコ
    キシ眮換プニルから遞ばれる眮換基を有しおい
    おもよい、シクロアルキルヒドロキシおよび
    䜎玚アルコキシから遞ばれる眮換基を有しおいお
    もよい、プニル䜎玚アルキル、䜎玚アルコ
    キシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシおよび䜎玚
    アルキルアミノから遞ばれる〜個の眮換基を
    有しおいおもよい、チアゟリル、たたはR3ずR4
    は結合する窒玠原子ずずもに窒玠原子たたは酞玠
    原子で䞭断されおいおもよい−たたは−員飜
    和異項環基䜎玚アルキル眮換基を有しおいおも
    よいを圢成しおいおもよいで瀺される基であ
    る。ただし、R1が䜎玚アルキルであるずき、R2
    はヒドロキシ、䜎玚アルキル、たたは匏−
    NR3R4R3およびR4は、各々、氎玠、䜎玚アルキ
    ルたたはシクロアルキルであるではないで衚
    されるテトラゟヌル誘導䜓およびその塩。
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