JPS6335562A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

カルボスチリル誘導体

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JPS6335562A
JPS6335562A JP61181662A JP18166286A JPS6335562A JP S6335562 A JPS6335562 A JP S6335562A JP 61181662 A JP61181662 A JP 61181662A JP 18166286 A JP18166286 A JP 18166286A JP S6335562 A JPS6335562 A JP S6335562A
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重晴 玉田
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藤岡　孝文
Hidenori Ogawa
英則 小川
Shuji Teramoto
寺本　修二
Kazumi Kondo
一見 近藤
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされる。
−ＯＨ 〔式中Ａは基−Ｃ−８−（Ｂは低級アルキレン○ 基）又は基−Ｃ−を示す。Ｒ１及びＲ２は、同−又は異
なって低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アル
キル基を示す。またこのＲ１とＲ２とはこれらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合して こでＲ３はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基及び低級アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれ
た基を１〜２個有することのあるフェニル基を示す。Ｚ
は基−Ｃ−１基−８−Ｃ−又は基 −Ｂ−ＣＨ−を示す。Ｒ５はシアノ基、ハロゲン原子又
はｍ−ＮＲｅＲ７（Ｒ８及びＲ’は同−又は異なって水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
、ベンゾイル基又は低級アルカノイル基を示す。またこ
のＲ８及びＲ７はこれらが結合する窒素原子と共に、他
に酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく
互いに結合して５員又は６員の飽和乃至不飽和複素環を
形成してもよい。）を示す。Ｒ４は水酸基、低級アルカ
ノイルオキシ基又は低級アルコキシ基を示す。
Ｂは前記に同じである。カルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。但し
Ｒ１及びＲ２が同−又は異なって低級アルキル基又はフ
ェニル環よに置換基として低級アルコキシ基を有してい
でもよいフェニルアルキル基を示す場合、又はＲ１とＲ
２とがこれらが結合する窒素原子Ｉ を形成する場合であって、Ｚが基−Ｃ−を示Ｎ−０ト１ す場合には、Ａは基−Ｃ−８−を示すものとする。〕 上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又
はその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作用
）、冠血流役増加作用、降圧作用、ノルエピネフィリン
による血管収縮抑制作用及び消炎作用を有し、例えばう
つ血性心不全、僧帽弁膜性、心房性細動、粗動、発作性
心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための強心剤、降
圧剤及び消炎剤として有用である。特に上記−最大（１
）で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩は、優
れた陽性変力作用、返血流口増加作用及び降圧作用を有
する反面、心拍数の増加作用は殆んど有していない点に
おいて特徴を有している。また、上記−最大（１）で表
わされるカルボスチリル誘導体又はその塩は、非常に安
定であり、製剤化し易いという特徴をも有している。更
に上記−最大（１）で表わされるカルボスチリル誘導体
又はその塩は、低毒性であり、中枢性の副作用、例えば
嘔吐、運動機能の低下、振せん等のｎ１作用も少ないと
いう特徴を有している。
上記−最大（１）において、定義される多基の具一体側
はそれぞれ以下の通りである。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２゜２−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキレン基を例示できる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有して
いてもよいフェニル低級アルキル基としては、ベンジル
、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル
−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フ
ェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、
４−メトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−プ
ロポキシベンジル、４−ｎ−ブトキシベンジル、３−ペ
ンチルオキシベンジル、２−へキシルオキシベンジル、
２−（４−メトキシフェニル）エチル、１−（３−エト
キシフェニル）エチル、３−（２−プロポキシフェニル
）プロピル、４−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ブチル
、３，４−ジメトキシベンジル、３．４．５−トリメト
キシベンジル、５−（２，３−ジメトキシフェニル）ペ
ンチル、６−（３−メトキシフェニル）ヘキシル基等の
アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基であり且つフェニル環上に置換基として炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよいフェニルアルキル基を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔａ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を例示
できる。
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テ
トラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキレンジオキシ基を例示できる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級
アルキレンジオキシ基からなる詳から選ばれた基を１〜
２個有することのあるフェニル基としては、例えばフェ
ニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−
クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロムフェニル
、３−ブロムフェニル、４−ブロムフェニル、２−ヨー
ドフェニル、４−ヨードフェニル、３．５−ジクロロフ
ェニル、２．６−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロ
フェニル、３．４−ジフルオロフェニル、３．５−ジブ
ロムフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−エチルフェニル、３−イソプロピル
フェニル、４−へキシルフェニル、３，４−ジメチルフ
ェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェ
ニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エ
トキシフェニル、４−イソブＯボキシフェニル、４−へ
キシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３，４−ジェトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェ
ニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、２−エチルチオフェニル
、３−エチルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、
３−イソプロピルチオフェニル、４−へキシルチオフェ
ニル、３，４−ジメチルチオフェニル、２，５−ジメチ
ルチオフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２
−メチル−３−クロ０フエニル、４−メチル−３−ブロ
モフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２．
３−メヂレンジオキシフエニル、３．４−エチレンジオ
キシフェニル、３．４−トリメチレンジオキシフェニル
、２，３−テトラメチレンジオキシフ工二ル基等のフェ
ニル環上にハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチ
オ基及び炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状アルキレンジ
オキシ基からなる群から選ばれた基を１〜２個有するこ
とのあるフェニル基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキ、ジカルボニル ブトキシカルボニル ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。
低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示でき
る。
イ氏扱アルカノイルオキシ キシ ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンクノイルオ
．キシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノ
イルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
カノイルオキシ基を例示できる。
Ｒ６及びＲ７がこれらが結合する窒素原子と共に、他に
酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互
いに結合して形成する５日又は６員の飽和乃至不飽和複
素環基としては、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ
、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジル基等を例示でき
る。
本発明化合物は、例えば下記反応式に示す方法に従い製
造される。
−旧式−１ ＨＨ （２）　　　　　　　　　　　　　（ｌａ）（式中、Ａ
、Ｂ、Ｒ３並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ８は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。）−最大（
２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応は、適当
な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１−
ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等の
アルコール類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ピリジ
ン、アセトニトリル等やこれらの混合溶媒等を挙げるこ
とができる。また塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン
、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメ
チルアミノビリジン、１，５−ジアザビシフ０　（４，
３，Ｏ）／ネジ−５（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢＵ）　、１．４
−ジアザビシクロ（２，２゜２〕オクタン（ＤＡ８ＧＯ
）　、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、炭［
！、ナトリウムメチラート、ナトリウムメチラート等の
アルコラード等を挙げることができる。
−最大（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使用
割合としては、特に限定がなく広い範囲内から適宜選択
しくｑるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル−５倍モル程度使用するのがよ
い。該反応は、通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは室温
〜１２０℃付近にて好適に進行し、一般に１〜２４時間
程度で完結する。
反応式−２ Ｈ（５）　　　　　　　　Ｈ （Ｉｂ）　　　　　　　　　　　　　（１ｃ）〔式中Ａ
、Ｂ、Ｒ３並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は航記に同じ。Ｒ９は低級アルカノイル基、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕 一般式（１ｂ）の化合物と一般式（４）又は（５）の化
合物との反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒又は適
当な溶媒中、通常は適当な溶媒中で行なわれる。ここで
使用される塩基性化合物としては、前記反応式−１にお
ける化合物（２）と化合物（３）との反応で使用される
塩基性化合物をいずれも開用し得る。また溶媒としても
面記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）と
の反応で使用される溶媒をいずれも使用し得る。
−最大（１ｂ）の化合物と一般式（４）又は（５）の化
合物との使用割合としては、前者に対して後者を少なく
とも等モル程度、一般には等モル−大過創世使用するの
がよい。該反応は、通常０〜１５０″Ｃ１好ましくはＯ
〜８０°Ｃ程度にて好適に進行し、一般に０．５〜２４
時間程度で完結する。
反応式−３ ０ＨＸ ＨＨ （６）　　　　　　　　　　　　　（ｌｄ）Ｒ９ＲＩＯ 〔式中ＡＳＢ、Ｒ３、ｘ並びにカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ９及びＲＩＯは同−又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。またこのＲ９及びＲＩＯはこれらが結
合する窒素原子と共に、他に酸素原子もしくは窒素原子
を介し又は介することなく互いに結合して５員又は６員
の飽和乃至不飽和複素環を形成してもよい。〕 一般最大６）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
中又は無溶媒下、−最大（６）の化合物にハロゲン化剤
を反応させることにより行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては
、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハ
ロゲン化剤を広く使用でき、例えば塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
等を挙げることができる。化合物（６）とハロゲン化剤
との使用割合としては、特に限定されず広い範囲から適
宜選択され得るが、無溶媒下で反応を行なう場合には、
通常前者に対し後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行
なう場合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル徂、好ましくは２〜４倍モルＭ用いるのがよい。その
反応温度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温
〜１００℃程度にて３０分〜１０時間程度で行なわれる
。
−最大（１ｄ）の化合物と一般式（７）の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下、適当な溶媒
中で行なわれる。ここで使用される塩基性化合物として
は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３
）との反応で使用される塩基性化合物をいずれも使用し
得る。また溶媒としても前記反応式−１における化合物
（２）と化合物（３）どの反応で使用される溶媒をいず
れも使用し１りる。−最大（１ｄ）の化合物と一般式（
７）の化合物との使用割合としては、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−１０
倍モル措使用するのがよい。該反応は、通常Ｏ〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて好適に進行し、
一般に１〜１０時間程時間路了する。
反応式−４ ＨＨ （１ｆ）　　　　　　　　　　　　　（１ｇ）〔式中Ａ
、Ｂ、Ｒ３、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ１＋は低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基又
は低級アルカノイル基を示す。〕一般式（１ｆ）の化合
物の還元反応は、水素化還元剤を用いる還元法、例えば
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム
、ジボラン等の水素化還元剤を化合物（１ｆ）に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル−１０倍モル用い
、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類
、酢酸等を用い、通常的○〜２００℃、好ましくは０〜
１７０℃にて、約１０分間〜１０時開路度で行なうのが
よい。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムや
ジボランを用いた場合には、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよ
い。このような還元反応の条件も利用できるが、好まし
くは適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加すること
により行なうのがよい。使用される溶媒としては、例え
ば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、
ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等が挙げられる。また使用される触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロムｌ！銅、ラネーニッケル等が挙
げられる。
斯かる触媒の使用量としては、化合物（１ｆ）に対して
一般に０．０２〜１倍ｍ程度用いるのがよい。反応温度
は通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜７０℃付
近、水素力は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応
は一般に０．５〜２０時間程時間路了する。
一般式（１ｑ）の化合物と一般式（８）の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下又は不存在下、適当な溶媒
中で行なわれる。ここで使用されるＪｇ基性化合物及び
溶媒としては、前記反応式−１における化合物（２）と
化合物（３）との反応にて使用される塩基性化合物及び
溶媒をいずれも使用し１ｑる。化合物（８）の使用量と
しては、化合物（１ｑ）に対して少なくとも等モル、好
ましくは等モル−１，５倍モル】とするのがよい。該反
応は、通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは０〜８０℃に
て進行し、一般に０．５〜１０時間程度で完結する。
反応式−５ トＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ（９）　　　　　
　　　　　　　　　　（１ｉ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂ並
びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は
前記に同じ。〕一般最大９）の化合物とヒドロキシルア
ミン（３ａ）との反応は、前記反応式−１における化合
物（２）と化合物（３）との反応と同様の反応条件下に
て行ない得る。
反応式−６ Ｈ，Ｈ （１０）　　　　　　　　　　　　　　　（１ｊ）〔式
中Ｒ１、Ｒ２並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は前記に同じ。〕上記反応式−６で示され
る方法は、公知の一般式（１０）で表わされるカルボス
チリル誘導体又はそのカルボキシ基の活性化された誘導
体と一般式（１１）で表わされるアミン又はそのアミノ
基の活性化された化合物とを通常のアミド結合生成反応
させることにより実施される。アミド結合生成反応は、
公知の各種方法、例えば（イ）混合酸無水物法、例えば
カルボスチリル誘導体（１ｏ）にアルキルハロカルボン
酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン（１１
）を反応させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカ
ルボスチリル誘導体（１０）をｐ−ニトロフェニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステル
とし、これにアミン（１１）を反応させる方法：（ハ）
カルボジイミド法、即ちカルボスチリル誘導体（１０）
にアミン（１１）をジシクロへキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合
させる方法：（ニ）その他の方法、例えばカルボスチリ
ル誘導体く１０）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン
酸無水物とし、これにアミン（１１）を反応させる方法
、カルボスチリル誘導体（１０）と低級アルコールとの
エステルにアミン（１１）を高圧、高温下に反応させる
方法、カルボスチリル誘導体く１０）の酸ハロゲン化物
、即ちカルボン酸ハライドにアミン（１１）を反応させ
る方法等により実施することができる。またカルボスチ
リル誘導体く１０）をトリフェニルホスフィン、シアノ
リン酸ジエチル、ジエチルクロロホスフェート等のリン
化合物で活性化し、これにアミン（１１）を反応させる
方法等によることもできる。
上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（１１）と
反応させることにより一般式（１ｊ）の化合物が製造さ
れる。ショツテン−バウマン反応は、通常ショツテン−
バウマン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、［）ＢＮ、ＤＢＵ、０ＡＢＣＯ等の有職塩基及び炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−２０〜１０
０℃、好ましくは０〜５０℃にて約５分〜１０時間、好
ましくは５分〜２時間を要して行なわれる。得られた混
合酸無水物とアミン（１１）との反応は、約−２０〜１
５０℃、好ましくは１０〜５０℃にて約５分〜１０時間
、好ましくは５分〜５時間を要して行なわれる。また上
記混合酸無水物は、一般にこの種混合酸無水物法に慣用
の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、Ｍ　ｂｉメチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｄ
ＭＦ。
ＤＭＳＯ，ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒中又は非存在
下で行なわれる。尚、上記混合酸無水物の製造において
使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸
メチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を
例示でき、これらは通常カルボスチリル誘導体（１０）
に対し少なくとも等モル口、好ましくは約１〜２倍モル
量用いられる。またアミン（１１）の使用量としては、
通常カルボスチリル誘導体（１０）に対した少なくとも
等モル量、好ましくは約１〜２倍モルとするのがよい。
上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
ＤＭＦｌＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非フロトン性極性溶媒
等が挙げられる。反応は、０〜１５０℃、好ましくは１
０〜１００℃で５〜３０時間で終了する。アミン（１１
）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割
合は、後者に対して前者を通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル−２倍モルとするのが望ましい。
上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（１１）
を反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン
化水素化剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱
ハロゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物が用い
られる。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用
でき、例えばショツデンーバウマン反応に用いられる塩
基性化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムメチラート−等のアルコラ
ード等を挙げることができる。尚、アミン（１１）を過
剰■用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒
としては前記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ
、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセ
トン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二双上の混合溶
媒等を挙げることができる。アミン（１１）とカルボン
酸ハライドとの使用割合は、特に限定されず広範囲内で
適宜選択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるの
がよい。該反応は、通常−３０〜１８０℃程度、好まし
くは約Ｏ〜１５０℃で行なわれ、一般に５分〜３０時間
で反応は完結する。
上記においてカルボン酸ハライドは、例えばカルボスチ
リル誘導体く１０）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶
媒の存在下に反応させることにより製造される。溶媒と
しては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき
、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＦ。
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ等が挙げられる。ハロゲン化剤としては
、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常のハ
ロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩
化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が
例示される。カルボスチリル誘導体（１０）とハロゲン
化剤との使用割合は、特に限定されず適宜選択されるが
、無溶媒下で反応を行なう場合には、通常前者に対して
後者を大過剰ｍｌまた溶媒中で反応を行なう場合には、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル借程度、好ま
しくは２〜４倍モル凹を用いるのがよい。その反応温度
（及び反応時ＩＪ）も特に限定されないが、通常室温〜
１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて、３０分間
〜６時間開路で行なわれる。
またカルボスチリル誘導体（１０）をトリフェニルホス
フィンやジエチルクロロホスフェート等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（１１）を反応させる方法は、
適当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒として
は、反応に影響を与えないものならいずれでも使用でき
るが、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。上記反応では、アミン（１１）自体が塩基性化
合物として働くため、これを理論母より過剰屋用いるこ
とにより、反応は良好に進行するが、必要に応じて、池
の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ＤＢＮ、Ｄ８Ｕ、ＤＡＢＣＯ等の有職塩基及び
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもできる。
該反応は、約Ｏ〜１５０℃、好ましくは約Ｏ〜１００℃
において行なわれ、反応時間は約１〜３０時間である。
カルボスチリル誘導体（１０）に対するリン化合物及び
アミン（１１）の使用圀としては、それぞれ通常少なく
とも等モル恐程度、好ましくは１〜３倍モル量とされる
。
反応式−７ Ｈ）−１ （１２）（Ｉｋ＞ 〔式中Ｒ３、Ａ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘ＋はハロゲン原子、低
級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオ
キシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 一般式（１ｋ）で表わされる化合物は、−最大（１２）
で表わされる化合物と一般式（１３）で表わされる化合
物とを反応させることにより製造される。この反応は、
前記したカルボン酸ハライドにアミン（１１）を反応さ
せる方法と同様の操作及び条件下に実施することができ
る。
尚、上記−最大（１３）で表わされる化合物において、
×１で定義されるハロゲン原子としては具体的には塩素
、弗素、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、イソプロパンスルホニルオ゛キシ、ブタンスルホニ
ルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタ
ンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を
例示でき、またアリールスルホニルオキシ基としては具
体的にはフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニ
ルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオ
キシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メト
キシフェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルス
ルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の
置換又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示で
き、またアラルキルスルホニルオキシ基としては具体的
にはベンジルスルボニルオキシ、２−フェニルエチルス
ルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ
、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベ
ンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニ
ルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３
−クロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチ
ルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキル
スルホニルオキシ基等を例示できる。
前記反応式−１，３，５及び７において、出発原料とし
て用いられる化合物（２）、化合物（６）、化合物（９
）及び化合物（１２）は、例えば下記反応式に示す方法
に従い合成され得る。またこの化合物（２）、化合物（
６）、化合物（９）及び化合物（１２）は、化合物（１
）を合成するための中間体として有用であるばかりでな
く、それ自身化合物（１）と同様の薬理作用を有し、例
えば強心剤として有用である。
反応式−８ ＨＨ （１０）　　　　　　　　　　　　　　（２ａ）〔式中
Ｒ３、Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は前記に同じ。〕一般式（１０）の化合物と一
般式（１４）の化合物との反応は、前記反応式−６にお
ける化合物（１０）と化合物（１１）との反応と同様の
反応条件下にて行ない得る。
反応式−９ （式中Ｒ３、ＡｌＢ、Ｘ’並びにカルボスチリル骨格の
３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（１
２）の化合物と一般式（１５）の化合物との反応は、前
記反応式−７における化合物（１２）と化合物（１３）
との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
反応式−１０ トＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ（２＞　　　　　　
　　　　　　　（６）〔式中Ｒ３、Ａ、Ｂ並びにカルボ
スチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ
。〕一般式（２）の化合物の還元反応には、種々の方法
が適用されるが、例えば水素化還元剤を用いる方法が好
適に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ジボラン等が挙げられ、これらの使用量は通常化
合物（２）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル−１０倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適
当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ＤＭ
Ｆ１酢酸等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を用い、
通常的−６０〜５０℃、好ましくは３０℃〜室温にて、
約１０分間〜３時開路度で行なわれる。尚、還元剤とし
て水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合
には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム等の無水の溶媒を用いるのがよい。
反応式−１１ ＨＨ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の
３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。）−最大（１
６）の化合物とアミン誘導体（１７）との反応は、無溶
媒で又は通常の不活性溶媒中で、室温〜２００℃程度、
好ましくは至１〜１２０℃の温度条件下、１〜２４時間
程度開路結する。不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ１ＨＭＰＡ１アセトン、アセトニ
トリル等の極性溶剤を使用できる。上記反応は、より有
利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。
該塩基性化合物には、原料とするアミン誘導体（１７）
自体も含まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性
化合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無職塩基、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キ
ノリン等の有機塩基等を使用することができる。上記反
応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物又はＨＭＰＡ
を添加しても行ない得る。上記反応における化合物（１
６）とアミン誘導体（１７）との使用割合は、特に限定
されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対し
て後者を等モル−過剰缶、好ましくは等モル−５倍モル
とするのがよい。
反応式−１２ 〔式中Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は前記に同じ。〕 一般式（１８）の化合物とヒドロキシルアミン（３ａ）
との反応は、前記反応式−１における化合物（２）と化
合物（３）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る
。
反応式−１３ １−Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ（１ｄ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　（１１）〔式中Ｒ３
、Ａ、Ｂ、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（１ｄ）の化合物
とＭＣＮ（１９）との反応は、適当な溶媒中で行なうこ
とができる。ここでＭＣＮとしては、例えばシアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム、シアン化銀、シアン化銅
、シアン化カルシウム等のシアン化物を例示できる。
使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等のアルコール類、クロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の極性溶媒等を
例示できる。ＭＣＮ（１９）の使用量としては、通常化
合物（１ｄ）に対して少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜１．５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常
室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃付近にて、
３０分〜１０時間開路で終了する。また該反応系内に、
トリーｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド等のアルキルアンモニウム
ハライド類、１．４゜７．１０−テトラオキサシクロド
デカン、１，４゜７．１０．１３−ペンタオキサシクロ
ペンタデカン、１，４，７，１０，１３．１６−ヘキサ
オキサシクロオクタデカン等のクラウンエーテル類等の
相関移動触媒等を加えることにより、上記反応は有利に
進行する。
反応式−１４ Ｈト１ 〔式中Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｘ’並びにカルボスチリル骨格の
３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
ここでＲ’　、Ｒ５及びＢは前記に同じ。〕一般式（１
２）の化合物と一般式（２０）の化合物との反応は、前
記反応式−１１における化合物（１６）と化合物（１７
）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
上記反応式−１４において、原料として用いられる化合
物（２０）は、例えば下記反応式−１５に示す方法によ
り装造され得る。
反応式−１５ Ｒ３ＣＨ２ＣＮ　　　　　　　　　　Ｒ３ＣＨ８Ｘ（２
１）　　　　　　　　　　　　　　（２０ａ）〔式中Ｒ
３、Ｂ及びＸは前記に同じ。×２はハロゲン原子を示す
。〕 一般式（２１）の化合物と一般式（２２）の化合物との
反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行ない得
る。ここで使用される溶媒及び塩基性化合物としては、
前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）と
の反応において使用される溶媒及び塩基性化合物をいず
れも使用することができる。化合物（２２）の使用量と
しては、化合物（２１）に対して通常少なくとも等モル
、好ましくは等モル−１，５倍モルｍとするのがよい。
該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００
℃付近にて好適に進行し、一般に１〜２４時間程度開路
了する。該反応系内には、前記反応式−１３における化
合物（１ｄ）とＭＣＮ（１９）との反応で例示した相関
移動触媒等を加えることにより、上記反応は有利に進行
する。
反応式−１６ ）Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ（１ｍ）　　　
　　　　　　　　　　　（１ｎ）〔式中Ｒ１、Ｒ２及び
Ａは前記に同じ、〕一般最大１ｎ）の化合物の還元には
、通常の接触還元条件が適用される。用いられる触媒と
しては、パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラ
ネーニッケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通常の
触媒ｍで用いるのがよい。また用いられる溶媒としては
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。該反応は、常圧及び加圧下のいずれで
も行ない得るが、通常常圧〜２０　ｋａ／ｃｍ２、好ま
しくは常圧〜１０ｋｇ／Ｃ１２にて行なうのがよい。ま
た反応温度としては、通常０〜１５０℃程度、好ましく
は至瀉〜１００℃とするのがよい。
また−最大（１ｍ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶
媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤と
しては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベ
ンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−チトラクロ
ロペンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロ
ゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジウム
黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等の脱水素化触媒
を挙げることができる。酸化剤の使用岱としては、特に
限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、ハロゲ
ン化剤の場合には通常化合物（１ｍ）に対して等モル−
５倍モル伍、好ましくは等モル−２倍モル量使用するの
がよく、また脱水素化触媒の場合には通常過剰ａ用いる
のがよい。
また溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシエタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミ
ルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等
の極性プロトン溶媒、ＤＭＦｌＤＭＳＯ，トＩＭＰＡ等
の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反応は、通
常空温〜３００℃、好ましくは空温〜２００℃にて行な
われ、一般に１〜４０時間程度開路応は終了する。
更に一般式（１）で表わされる化合物のうち、カルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合が二重結合であ
る化合物は、下記反応式−１７に示すようにラクタムー
ラクチム型の互変異性をとり得る。
反応式−１７ 〔式中Ａ、Ｒ’及びＲ２は前記に同じ。〕本発明の一般
式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体のうら、塩
基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸を作用
させることにより容易に酸付加塩とすることができる。
該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
等の無噸酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール醒、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げる
ことができる。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。
尚本発明は光学異性体及び立体異性体も当然に包含する
ものである。
一般式（１）の化合物は通常、−膜内な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは鼠形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、半期、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の試形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、゛ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被疑、フィルムコーティング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成
形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の斌形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示
できる。半期の形態に成形するに際しては、担体として
従来公知のものを広く便用でき、例えばポリ１チレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げ
ることができる。注射剤として調製される場合には、液
剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製
するに充分な１の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や曲の医薬
品を該製剤中に含有せしめてもよい。
斯くして調製される医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物のｍは、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましく
は１〜３０ｆｆｉ！ｍ％とするのがよい。
また上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしく
は腹腔的投与される。半期の場合には直腸内投与される
。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その池
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の役は１日当り体重
１ｋ（ｌ当り約０．０１〜１０靭とするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００ｍａ含有
せしめるのがよい。
実　　施　　例 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。
参考例１ ２−（４−クロロベンゾイル）エチルクロリド４．１２
０及びヨウ化ナトリウム６．０８ｇをジメチルホルムア
ミド５〇−中に分散させ、５０℃にて１．５時間加熱後
、６−（１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩３Ｑのジメチルホルムアミド
５０ｍＱ溶液を加え、次に炭酸カリウム９．８ｇを加え
、７０℃にて３〜４時間加熱反応する。反応終了後、不
溶物を枦去後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をク
ロロホルムにて抽出、Ｌｍ　ＩＩカルシウムにて乾煽後
、濃縮する。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝５
０　：　１　）より精製後、エタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して、２．２９０の６−　（４−（２−
（４−クロロベンゾイル）エチル）−１−ピペラジニル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 白色粉末状 ｍｐ．１９８−２００℃（分解） 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記第１
表に示す化合物を得る。
参考例５ ６−カルポキシカルポスチリル３．４５ｇ及びトリエチ
ルアミン３．１−をＤＭＦ３５１１１１２に溶解し空温
撹拌下、クロルギ酸イソブチル２．８１１１２のＤＭＦ
５ｍ１２溶液を滴下する。空温で１時ｌＩｌ撹拌後、（
２−（４−クロロベンゾイル）エチルコピペラジル５．
３１にｌのＤＭＦ１０１１１１２溶液を滴下し、空温で
１０時間撹拌する。反応混合物を、飽和重替水に注ぎ込
み、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水、飽
和食塩水の順に洗浄後、硫酸カルシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、エタノール−ジエチルエーテルより再
結晶して３．１ｇの６−（４−（２−（４−クロロベン
ゾイル）エチル）−１−ピペラジニルカルボニル −ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水和物を得る。
ｍｐ．１９８−２００℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、参考ＰＡ５と同様にして前記参
考例２〜４の化合物を得る。
参考例６ ６−　（４−　（２−ベンゾイルエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル
２．６９をメタノール−ジメチルホルムアミド（１：１
）１５０ｍＱに懸濁し、室温下に水素化ホウ素ナトリウ
ム０．２６ｇを加えて１時間撹拌する。２モル塩酸にて
、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、溶媒を留去
する。残渣を水−酢酸エチルにて分配し、有ＩｌｌＷＪ
を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をエタノール−濃
塩酸にて塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、
０、８ｑの６−　（４−　（３−フェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３
．４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩を得る。
ｍｐ．２３６−２３８℃ 無色粉末状 参考例７ 適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして下記化合
物を得る。
６−　（４−　（２−フェニル−２−ヒトＯキシエチル
）−１−ピペラジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩震塩・　１／２水和物 無色粉末状 ｆｆ１．２１４−２２３　（分解）（エタノール−水よ
り再結晶） 参考例８ ６−（α−クロロアセチル）−３．４−ジヒドロカルボ
スチリル６、７ｇの無水ジメチルホルムアミド６〇−溶
液に、４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン１１．
５ｑ及びトリエチルアミン５ｍＱを加え５０〜６０℃で
１時間撹拌する。反応液を５遣の水に注ぎ、有機層をク
ロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水
ののち、クロロホルムを留去する。メタノール−クロロ
ホルムより再結晶して無色粉末状の６−　（４−　（３
−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチル〕・
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・　１／２水和物５
．５ｇを得る。
ｒＴｌ．２３１−２３４℃ 参考例９ 参考例８と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。
６−　（４−　（３．４−メチレンジオキシベンゾイル
）−１−ピペラジニルアセチル）−３．４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩Ｍｍ・１水和物ｍｐ．２０７ー２１
０℃（メタノールより再結晶）無色粉末状品 参考例１０ ６−　（４−　（１−ピペラジニル）アセチル〕−３、
４−ジヒドロカルボスチリル 水和物３．１２Ｇをエタノール３０−及び水１５或中に
分散し、酢酸ナトリウム２．５ｑ及びヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１．２ｇを加え、１時間加熱還流する。反応終
了後、溶媒を減圧留去後、得られた残渣に炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルムにて抽出する。飽和食塩水
にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、６−　（２−ヒドロキシルイミノ−２
−（１−ピペラジニル）エチル）−３，４−ジヒドロカ
ルボチリル 参考例１１ ベンゼン４鵬及び５０％水酸化ナトリウム水溶液１０−
中に、α−フェニルアセトニトリル１、２戒、ブロモク
ロロプロパン１−及び触媒量のヨウ化トリーｎ−ブチル
アンモニウムを加え、窒素気流中、室温にて終夜撹拌す
る。その後、ブロモクロロプロパン０．５ｍＱを追加し
、４０’Ｃにて３時間反応する。反応終了後、ジエチル
エーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去して、得られた
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、１．７ｇの４−クロロ−１−シアノ−ブチルベンゼ
ンを得る。
ＮＭＲ　（ＣＯＣＯ２　）δ： １、７０　〜２．２０　（ｍ．４Ｈ） ３、３０　〜３．６０　（ｍ，２Ｈ） ３、７５　（ｔ．ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ　）７、３０　（ｓ
，５Ｈ） 実施例１ ６−　（４−　＜２−ベンゾイルエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル
２０ｇ及びヒドロキシルアミン・塩酸塩５．３３ｑをピ
リジン４０ｍＱに分散させ、１００℃にて４時間撹拌す
る。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ込み、クロロホ
ルムにて抽出、炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：ジクｏＯメタン：メタノール−５０：１）
にて精製後、エタノールより再結晶して、６−　（４−
　（３−ヒドロキシイミノ−３−フェニルプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−３。
４−ジヒドロカルボスチリル・　１／２水和物８、７９
０を得る。
白色粉末状 ｍｐ．１６７〜１６９℃（分解） 実施例２ ６−　（４−　（２−　（４−クロロベンゾイル）エチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３．４＝ジヒド
ロカルボスチリル１．７ａ，ヒドロキシルアミン・塩酸
塩０．８３Ｑ及び酢酸ナトリウム２、２９０をエタノー
ル４０田及び水２０＋１！！２に溶かし、室温にて一夜
撹拌後、反応混合物を減圧濃縮する。得られた残渣をク
ロロホルムにて抽出、炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去する。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ＝（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝５
０：１）により精製後、エタノールより再結晶して、１
、２ｇの６−　（４−　（３−　（４−クロロベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシルイミノプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。
白色粉末状 ｒＴｌ．２０７〜２０９℃（分解） 実施例３ ６−　（４−　（ベンゾイルメチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ
、メトキシルアミン・塩酸塩０．５３ｑ及び酢酸ナトリ
ウム０．７Ｅｌをエタノール１０ｍ１２及び水５−に溶
解し、４時間撹拌、加熱還流する。その後、更にメトキ
シルアミン塩酸塩０、５３０及び酢酸ナトリウム０．７
８０を追加後、更に２時間撹拌、加熱還流する。反応終
了後、溶媒を減圧留去する。得られた残漬をクロロホル
ムにて抽出、炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝５０　：　
１　）にて精製後、アセトン中蓚酸と撹拌することによ
り蓚酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、２．６
ｇの６−　（４−（２−フェニル−２−メトキシイミノ
エチル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・蓚酸塩を得る。
白色粉末状 ｍｐ、２０３〜２０５℃（分解） 適当な出発原料を用い、前記実施例１〜３と同様にして
下記第２表に示す化合物を得る。
実施例１４ ６−（４−＜２−フェニル−２−ヒドロキシイミノエチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル５．３ｇ、無水酢酸１．９１−及びト
リエチルアミン５．６４ｍＱを塩化メチレン６０鵬に溶
解し、室温にて一夜撹拌する。反応終了後、反応混合物
を水に注ぎ込み、炭酸ナトリウムにて塩基性にした後、
塩化メチレンにて抽出する。乾燥、溶媒を留去後、アセ
トン中蓚酸と撹拌することにより蓚酸塩とし、エタノー
ル−水より再結晶して、５．２８０の６−（４−（２−
フェニル−２−アセトキシイミノエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・蓚酸塩・１水和物を得る。
黄色粉末状 ｍｐ、１１０〜１３０℃（分解） 実施例１５ 実施例１４と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。
６−　（４−（３−フェニル−３−アセトキシイミノプ
ロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・蓚酸塩白色粉末状（エタノール
−水より再結晶）ｍｐ、１９３〜１９４℃（分解） ６−　（４−（４−フェニル−４−アセトキシイミノブ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・蓚酸塩・　１／２水和物 白色粉末状（エタノール−水より再結晶）ｍｐ、１７５
〜１８０℃（分解） 実施例１６ ６−　（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル５．２ｇをクロロホルム１００戒に溶解し
、これに塩化チオニル３．１６−を滴下する。７０℃に
て８時間加熱後、析出晶を枦取、得られた結晶を、水−
エタノールより再結晶して、３．５ｇの６−　（４−（
２−クロロ−２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
を得る。
ｍｐ、２２９〜２３１℃（分解） 淡黄色粉末状 実施例１７ 適当な出発原料を用い、実施例１６と同様にし、　て以
下の化合物を得る。
６−　（４−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・塩酸塩 ｍｐ、２３９〜２４１℃（分解） 淡黄色粉末状（エタノール−水より再結晶）実施例１８ ６−　（４−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・塩酸塩１１ｇ、メチルアミン・塩酸塩０．
１７ｇ及び炭酸カリウム１．２３ｇをアセトニトリル２
０鵬に分散させ、６０℃にて４時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物を水に注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出
する。炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去する。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロ
メタン：メタノール＝２０　：　１　）にて精４Ｌクエ
ン酸塩として、エタノール−水より再結晶して０．５０
の６−　（４−（３−メチルアミノ−３−フエニルブロ
ビル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・２クエン酸塩を得る。
白色粉末状 ｍｐ、　１５０〜１５６　（分解） 実施例１つ ６−　（４−（３−フェニル−３−クロロプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル ジヒドロカルボスチリル３ｑ及びピロリジン２．８−を
アセトニトリル５０ｍＧに分散させ、６０℃にて、４時
間撹拌する。反応終了後、反応混合物をクロロホルムに
て抽出、炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去する。
得られた残漬をシリカゲルカラムクロマドグラフイー（
溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝２０　：　１　
’）にて精製後、アセトン中クエン酸と撹拌することに
より、クエン酸塩とし、エタノール−水より再結晶して
、２．８ｇの６−　（４−（３−フェニル−３−（１−
ピロリジニル）プロピル〕−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・２クエン酸塩
を得る。
ｍｐ、１１１〜１１９℃（分解） 淡黄色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例１８及び１つと同様にし
て下記第３表に示す化合物を得る。
実施例２５ ６−　（４−（４−フェニル−４−アセトキシイミノブ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル び酸化白金１ｇを酢１１３００ｍ１２に分散させ、室温
、常圧にて、水素添加する。水素添加終了後、酸化白金
を枦去し、炉液を濃縮する。得られた残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：
メタノール−２０　：　１　）にて精製後、エタノール
中塩酸と反応させることにより、塩酸塩とし、エタノー
ル−水より再結晶して、８。
５ｇの６−　（４−　（４−フェニル−４−アミノブチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３．４−ジヒド
ロカルボスチリル２塩酸塩・　１／２水和物を得る。
白色粉末状 ｒＴｌｐ．２５８〜２５９℃ 実施例２６ ６−　（４−　（４−フェニル−４−アミノブチル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカル
ボスチリル２ｇをクロロホルム３０噌に溶解し、０〜５
℃でギ酸イソブチルクロリド０、７６ｗＪを加える。同
温度にて３時間撹拌袋、反応液を濃縮する。得られた残
漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロマトグラフイｍ：メタノール−４０：１）にて精製後
，アセトン中蓚酸と撹拌することにより蓚酸塩とし、エ
タノール−水より再結晶して、１．９ｇの６−（４−（
４−フェニル−４−イソブトキシカルボニルブチル）−
１−ピペラジニルカルボスチリル・蓚酸塩を得る。
ｒｒｌ．２２１〜２２２℃ 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例２６と同様にして下記第
４表に示す化合物を得る。
実施例２９ ６−（４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル スチリル・塩酸塩・１水和物４ｇをエタノール３９０−
及び水１５−中に分散し、酢酸ナトリウム２．５ｇ及び
ヒドロキシアミン塩酸塩１．２ｇを加え、１時間加熱還
流する。反応終了後、溶媒を減圧留去後、得られた残漬
に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出す
る。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン→ジク０ロ
メタン：メタノール−１０：５）にて精製後、メタノー
ル−クロロホルムにて再結晶して、６−（２−ヒトＯキ
シルイミノ）−２−　（４−（３−クロロベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル）−３．４−ジヒドロカル
ボスチリル２、０ｇを得る。
ｍｐ，２０５〜２０７℃（分解） 無色プリズム状 適当な出発原料を用い、実施例２９と同様にして下記第
５表に示す化合物を得る。
実施例３２ コハク酸イミド　３，４−ジヒドロカルボスチリル−６
−カルボスチリル−６−カルボキシレート１２７Ｉ！１
ｇ及び（３−ヒドロキシイミノ−３−）工二ルブロビル
）ピペラジン１２３Ｉｌ１ｇをジメチルホルムアミド２
−に溶解し、−昼夜撹拌する。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水を洗浄する。
炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残漬をエタ
ノールより再結晶して６−　（４−（３−ヒドロキシイ
ミノ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニルカル
ボ二／Ｌ、）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・　１
／２水和物１０：２ｎｏを得る。
ｍｐ、１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして前記実
施例２〜２８及び後記実施例３９〜４１の化合物を得る
。
実施例３３ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
００．ＤＣＣｌ、３Ｑ及び（３−ビトロキシイミノ−３
−フェニルプロピル）ピペラジン１．４７Ｇをジオキサ
ン１０ＩＩ１１２に懸濁させ、６０〜７０℃で５時間撹
拌する。反応終了後溶媒を留去し、エーテルを加えて析
出晶を枦去する。母液を濃縮後、残漬にクロロホルムを
加えて溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄する。炭酸カリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去する。残漬をエタノールより
再結晶して、３２０１ｇの６−　（４−（３−ヒドロキ
シイミノ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・　１
／２水和物を得る。
ｍｌ）、１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして前記実
施例２〜２８及び後記実施ＶＡ３９〜４１の化合物を得
る。
実施例３４ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
６ｇ及びトリエチルアミン０．８−をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１０ｍｆｌｌに懸濁させ、室温撹拌下にジ
エチルクロロホスフェート１．０９のＴＨＦＩＯ−溶液
を滴下し室温で３時間撹拌する。このものに（３−ヒド
ロキシ−フェニルプロピル〉ピペラジン１．４７ｇのＴ
ＨＦＩＯＩＩＩＩＩＩ溶液を滴下し、室温で更に１０時
間撹拌する。反応終了後溶媒品を枦去し、母液を濃縮し
て、残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロロホルム抽出する。
有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノールより再結晶して、６
−　（４−（３−ヒドロキシイミノ−３−フェニルプロ
ピル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル和物１．０２０を得る。
ｍｐ．１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして前記実
施例２〜２８後記実施例３９〜４１の化合物を得る。
実施例３５ ６−カルポキシカルボスチリル トリエチルアミン３１ｍ１２をＤＭＦ３５０ｍＱに溶解
し室温撹拌下、クロルギ酸イソブチル２８鵬のＤＭＦ１
４ｎ１２溶液を滴下する。室温で１時間撹拌後、ゲラニ
ルピボラジン４９ＧのＤＭＦ２１ｍＱ溶液を滴下し、室
温で１０時間撹拌する。反応混合物を、飽和重曹水に注
ぎ込み、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、炭酸カ
リウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。
エタノールより再結晶して２９ｇの６−　（４−（３−
ヒドロキシイミノ−３−フェニルプロピル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリ
ル・　１／２水和物を得る。
ｍｐ、１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３５と同様にして前記実
施例２〜２８、後記実施例３９〜４１の化合物を得る。
実施例３６ エタノール１００−に６−ニトキシカルポニルー３，４
−ジヒドロカルボスチリル トリウムエチラート０．５ａ及びゲラニルピペラジン２
．１２ｇを加えてオートクレーブ中、１４０〜１５０℃
にて６時間反応させる。６後、反応液を減圧下濃縮し、
残渣をクロロホルム２００ｍ１２溶解させ、１％炭酸カ
リウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、炭酸
カリウムで乾燥し、溶媒を留去し、エタノールから再結
晶して、６−　（４−　（３−ヒドロキシイミノ−３−
７エ二ルブロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−
３．４−ジヒドロカルボスチリル・　１／２水和物３１
４ｍａを得る。
ｒＴｌ．１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３６と同様にして前記実
施例２〜２８、後記実施例３９〜４１の化合物を得る。
実施例３７ ローカルボキシー３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
９ｇを塩化メチレン２００ｍＱに懸濁させ、ピリジン２
ＩＩ１１２を加えた後、撹拌下、０〜２０℃に内温を保
ちつつ塩化チオニル１．４ｇを滴下する。
滴下終了後同温度で１時間撹拌し、ゲラニルピペラジン
２．３０（Ｊの塩化メチレン１０ｍ１２溶液を滴下する
。滴下終了後、室温で４時間撹拌する。反応液を炭酸カ
リウム水溶液で充分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、
炭酸カリウムで乾燥したのち、溶媒を留去する。エタノ
ールから再結晶して、６−　（４−　（３−ヒドロキシ
イミノ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−３。
４−ジヒドロカルボスチリル・　１／２水和物３４０ｍ
ｇを得る。
ｍｌ）、１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３７と同様にして前記実
施例２〜２８及び後記実施例３９〜４１の化合物を得る
。
実ＩＭＰＡ３８ ６−（１−ごベラジニルカルポニル）−３．４−ジヒド
ロカルボスチリル３．６ｇをジメチルボルムアミド４０
鯨中に分散し、ゲラニルプロミド３、３８（７及びトリ
エチルアミン５．１−を加え、空温にて３時間撹拌する
。反応終了後、反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムに
て抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ク
ロロボルムを減圧留去する。エタノールより再結晶して
、１、８ｇの６−　（４−　（３−ヒドロキシイミノ−
３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル
）−３．４−ジヒドロカルボスチリル１／２水和物を得
る。
ｍｐ．１６７〜１６９℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例３８と同様にして前記実
施例２〜２８及び後記実１Ｍ例３９〜４１の化合物を得
る。
実施例３９ ６−　（４−　（３−クロロ−３−フェニルプロピル）
−１−ピペラジニルカルボニル）−３．４−ジヒドロカ
ルボスチリル５００＋ｎｏをジメチルスルホキシド２０
鵬中に溶解し、シアン化カリウム８７Ｉｌ１ｇを加え、
５０〜６０℃で５時間撹拌する。
その後反応混合物を水に注ぎ込みクロロホルムにて抽出
する。水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥、溶媒を留去する。１りられた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン
−ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）にて精製
後、ｊ３！酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、
１００ｍｏの６−（４−（３−シアノ−３−フェニルプ
ロピル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジ
ヒドロルボスチリル塩酸塩を得る。
ｍｐ、２４９〜２５１℃（分解） 無色粉末状 実施例４０ ３−フェニル−３−シアノプロピルメシレート３．８ｇ
をジメチルホルムアミド６０１Ｔｌ１２に溶解し、ヨウ
化ナトリウム４．Ｃ１を加え、６０〜７０℃にて３０分
間撹拌する。その後６−（１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸ｊ！５．８ｇ
及びトリエチルアミン５．５−を加え、７０〜８０℃に
て５時間加熱する。溶媒を留去し、残漬に５％炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出する。水、飽
和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ジクロロメタン−ジクロロメタ
ン：メタノール＝１００：５）にて精製後、塩酸塩とし
、エタノール−水より再結晶して、２．０ｇの６−　（
４−（３−シアノ−３−フェニルプロピル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩を得る。
ｍｐ、２４９−２５１℃（分解） 無色粉末状 実施例４１ 実施例３９及び４０と同様にして適当な出発原料を用い
て、以下の化合物を得る。
６−　（４−（４−シアノ−４−フェニルブチル）−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩 無色プリズム状（エタノール−水） ｍｐ、２６１〜２６３℃（分解） 製剤例１ ６−　（４−（３−フェニル　　　　　　５ｍｇ−３−
ヒドロキシイミノプ ロピル）−１−ピペラジニ ルカルボニル ジヒドロカルボスチリルデ ンプン マグネシウムステアレート　　　　　１８１１１（１？
Ｌ　　　　Ｉ−一一ーーーーーーーーー土立」計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　０　０　Ｉｌｌ
！ＩＩ常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した
。
製剤例２ ６−　（４−　（３−フェニル−　　　　１０１１ｇ３
−メチルアミノプロピル） −１−ピペラジニルカルボニ ル）−３．４−ジヒドロカル ボスチリル・２クエン酸塩 デンプン　　　　　　　　　　　　　１２７＋ｎｇマグ
ネシウムステアレート　　　　　１８ｍｇ乳　　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５＋ｎ
ｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　０　０
　＋ｎ。
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例３ ６−（１−ヒドロキシイミノ　　　５００１′ｌ１ｇ−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４ 一メトキシベンジル）アミノ〕 ブチル）カルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３ｇ（分子量：
４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９Ｃ］ポリオキ
シエチレンソルビタン　　０．４０モノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１Ｑメチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．１８ａプロピル−パラベン
　　　　　　　０．０２１；１注射用蒸留水　　　　　
　　　　　１００１Ｔｌ１２上記パラベン類、メタ重亜
硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０
℃で上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃ま
で冷却し、本発明化合物、ポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを順次溶
解さけ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容
量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾
過することにより滅菌して１−ずつアンプルに分注し、
注射剤を調製する。
製剤例４ ６−　（４−（３−フェニル−３−５１１１（］ピロリ
ジニル）−１−ピペラジニ ルカルボニル ロカルボスチリル・２クエン酸塩 デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍａマグネシ
ウムステアレート　　　　　１８ＩＩＩｇ乳　　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍ。
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０Ｏｎ＋。
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例５ ６−（４−　（３−　（３．４−ジ　　　　５１１１１
３メトキシフエニル）−３−ヒド ロキシイミノプロピル）−１− ピペラジニルカルボニル）− ３、４−ジヒドロカルボスチリルデ ンプン マグネシウムステアレート　　　　　１８＋ｎｇ乳　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
５ｍｑ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
＋ｎ。
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例６ ６−　（４−　（３−フェニル−　　　５００１１１！
７３−ヒドロキシイミノプロピ ル）−１−ピペラジニルカル 、ボニル）−３．４−ジヒドロ カルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３ｇ（分子母：
　４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９０ポリオキシ
エチレンソルビタン　　０．４ｇモノオレート メタ重亜５Ａ酸ナトリウム　　　　　０．１９メチル−
パラベン　　　　　　　　０．１８ｇプロピル−パラベ
ン　　　　　　　０．０２ｑ注射用蒸留水　　　　　　
　　　　１００ｍＱ上記パラベン項、メタ重亜硫酸ナト
リウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記
の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷部し
、本発明化合物、ポリエチレングリコール及びポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートを順次溶解させ、
次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量にＷＪ
製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過する
ことにより滅菌して１−ずつアンプルに分注し、注射剤
を調製する。
血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜１３ノ主の雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０１１！Ｊ／ｋｏの割合で静脈内投
与し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００
Ｕ／ｋ（Ｉの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を
摘出する。標本は主に乳頭筋及び必至中隔からなり、前
中隔動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導かれ
た血液で１００ｍｍＨｑの定圧で潅流される。供血穴は
体重１８〜２７ｋｇで予めベンドパルビタール・ナトリ
ウム塩３０ｍｇ／　ｋ（］の静脈内投与して麻酔し、ヘ
パリン・ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋｇを静脈内投与し
ておく。
双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧（０，５〜３Ｖ
）　、５ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激須度の
矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．５
ｇで乳糖筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する
。前中隔動脈の血流量は電磁流口計を用いて測定する。
発生張力及び血流量の記録はインク書き記録計上により
記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告
されている（Ａｌ１１．　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２１
８　、１４５９〜１４６３゜１９７０）。
供試化合物派１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内投
与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わした。
冠血流量に対する作用は投与前からの絶対値の変化（鵬
／分）として表わした。結果を第６表に示す。
供試化合物ＮＯ。
１　６−（４−（３−アセチルオキシイミノ−３−フェ
ニル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・蓚酸塩２　６−（４−（４−シア
ノ−４−フェニルブチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ３　６−（４−（３−ヒドロキシイミノ−３−〕工二ル
ブロビル）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・　１／２水和物 ４　６−（１−ヒドロキシイミノ−２−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミン）ブチル）カルボ
スチリル 第　　　６　　　表 手続補正書（自発） 昭和６２年４月１４日 特許庁長官　　　黒田明雄　　　殿 １、事件の表示 昭和６１年　特　許　願第１８１６６２　　号３、補正
をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 大阪市東区嘔野町２の！０沢の鶴ビル　４話（０６）２
０３−０９４１（代）７・補１″対象ｑａ＋ｓ中「発、
。エフつ、」。わ８、補正の内容 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第８１頁に記載の表中「実施例２４」の項一
　「融点（℃）」の欄、ｒ２５８−２５９（分解）」と
あるをｒ２５８−２５９Ｊと訂正する。
（以　上）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂは
    低級アルキレン 基）又は基▲数式、化学式、表等があります▼を示す。 Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なつて低級アルキル基
    又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有
    していてもよいフェニル低級アルキル基を示す。またこ
    のＲ＾１とＲ＾２とはこれらが結合する窒素原子と共に
    互いに結合して 基▲数式、化学式、表等があります▼を形成してもよい
    。こ こでＲ＾３はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子
    、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
    オ基及び低級アルキレンジオキシ基からなる群から選ば
    れた基を１〜２個有することのあるフェニル基を示す。 Ｚは基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、
    化学式、表等があります▼又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。Ｒ＾５はシ
    アノ基、ハロ ゲン原子又は基−ＮＲ＾８Ｒ＾７（Ｒ＾６及びＲ＾７は
    同一又は異なつて水素原子、低級アルキル基、低級アル
    コキシカルボニル基、ベンゾイル基又は低級アルカノイ
    ル基を示す。またこのＲ＾６及びＲ＾７はこれらが結合
    する窒素原子と共に、他に酸素原子もしくは窒素原子を
    介し又は介することなく互いに結合して５員又は６員の
    飽和乃至不飽和複素環を形成してもよい。）を示す。Ｒ
    ＾４は水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は低級アル
    コキシ基を示す。 Ｂは前記に同じである。カルボスチリル骨格の３位及び
    ４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。但し
    Ｒ＾１及びＲ＾２が同一又は異なって低級アルキル基又
    はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有し
    ていてもよいフェニルアルキル基を示す場合、又はＲ＾
    １とＲ＾２とがこれらが結合する窒素原子と共に互いに
    結合して基▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する場合であつて、Ｚが基▲数式、化学式、表等
    があります▼を示す場合には、Ａは基▲数式、化学式、
    表等があります▼を示すものと する。） で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。
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