DE3784401T2 - Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. - Google Patents

Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.

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DE3784401T2 DE8787111045T DE3784401T DE3784401T2 DE 3784401 T2 DE3784401 T2 DE 3784401T2 DE 8787111045 T DE8787111045 T DE 8787111045T DE 3784401 T DE3784401 T DE 3784401T DE 3784401 T2 DE3784401 T2 DE 3784401T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbostyril-Derivate und Salze davon. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Carbostyril-Derivate und Salze davon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie auf eine kardiotonische Zusammensetzung, die das Carbostyril-Derivat als aktives Ingrediens enthält.
  • Es sind wohl einige Carbostyril-Derivate und Salze davon bekannt, die eine chemische Strukturformel haben, die denen der neuen Carbostyril-Derivate und deren Salze, die durch die allgemeine Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, ähnlich sind (siehe US- Patent Nr. 4 415 572; US-Patent Nr. 4 435 404; US-Patent Nr. 4 454 130; US-Patent Nr. 4 487 772; US-Patent Nr. 4 514 401; US-Patent Nr. 4 593 035; europäisches Patent Nr. 0 187 322; europäisches Patent 0 202 760; britisches Patent Nr. 2 017 701; britisches Patent Nr. 2 063 869; britisches Patent Nr. 2 071 094; japanische Offenlegungsschrift Nr. 51-68574 (1976); japanische Offenlegungsschrift Nr. 54-16478 (1979); japanische Offenlegungsschrift Nr. 55-85520 (1980); japanische Offenlegungsschrift Nr. 57-154129 (1982); japanische Offenlegungsschrift Nr. 58-135865 (1983); japanische Offenlegungsschrift Nr. 59-29668 (1984) und japanische Offenlegungsschrift Nr. 55-83749 (1980).
  • Der am nächsten kommende Stand der Technik wird durch GB- A-2 094 789, welche den vorgenannten US-Patenten Nr. 4 454 130 und 4 487 772 und FR-A-2 512 019 entspricht, geliefert.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Carbostyril-Derivate und Salze davon, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyril-Derivaten und Salzen davon, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, bereitzustellen.
  • Es ist ferner Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine kardiotonische Zusammensetzung, die das Carbostyril- Derivat oder Salze davon enthält, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird, als aktives Ingrediens enthält.
  • Die Erfindung ist auf die Carbostyril-Derivate oder Salze davon gerichtet, die durch die allgemeine Formel (1) gemäß Patentanspruch 1 dargestellt sind.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel
  • (worin B eine
  • C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe ist), R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind.
  • Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und R² eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 3, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Doppelbindung ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 3, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst eine Einfachbindung ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten, daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
  • (worin Z und R³ wie oben definiert sind) bilden.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 6, worin Z eine Gruppe der Formel
  • (worin B und R&sup4; wie oben definiert sind) ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 7, worin A eine Gruppe der Formel
  • ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 8, worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 9, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst eine Einfachbindung ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 6, worin Z eine Gruppe der Formel
  • (worin B und R&sup5; wie oben definiert sind) ist.
  • Das Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 7, worin A eine Gruppe der Formel
  • (worin B wie oben definiert ist) ist.
  • Neue Carbostyril-Derivate und Salze davon, die durch die allgemeine Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, besitzen erfindungsgemäß nützliche pharmakologische Aktivitäten wie z. B. eine die myokardiale Kontraktion steigernde Aktivität (positive inotrope Aktivität), eine koronaren Blutfluß steigernde Aktivität, hypotensive Aktivität, Aktivität zur Hemmung der durch Norepinephrin induzierten Vascokonstriktion sowie eine Wirkung gegen Entzündungen. Daher sind sie als herzstärkende Mittel zur Heilung und Behandlung verschiedener Herzkrankheiten wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Mitralklappen-Erkrankung, arterielles Fibrillieren, arterielles Flattern, paroxysmale arterielle Tachykardie und dergleichen; als hypotensive Mittel und als Mittel gegen Entzündungen verwendbar. Speziell zeigen Carbostyril-Derivate und Salze davon der allgemeinen Formel (1) ausgezeichnete positive inotrope Aktivität, eine den koronaren Blutfluß verstärkende Aktivität wie auch hypotensive Aktivität einerseits, während sie andererseits keine Aktivität zur Erhöhung des Herzschlags an sich besitzen. Die neuen Carbostyril- Dererivate und Salze davon, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, zeichnen sich auch dadurch aus, daß sie ganz niedrige Toxizität zeigen und auch geringe Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem haben wie z. B. Erbrechen, Verminderung der Motorik und Zittern oder Vibrieren.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden die speziellen Beispiele für die Substituenten, die in dem jeweiligen Symbolen definiert sind, wie folgt erläutert.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkylgruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkanoylgruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Beispiele umfassen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, tert- Butylcarbonyl- und Hexanoylgruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigere Alkylgruppe" meint eine Phenylalkylgruppe, in der der Alkylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und die Beispiele umfassen Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl- 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl- und 2-Methyl-3-phenylpropyl- Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkoxycarbonylgruppe" meint gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Beispiele umfassen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonyl- Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Beispiele umfassen Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, tert-Butylsulfonyl-, Pentylsulfonyl- und Hexylsulfonyl- Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe und einem Halogenatom, am Phenylring haben kann" meint eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring haben kann, wobei die Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom ausgewählt sind, und die Beispiele enthalten Benzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, 3-Brombenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 3-Chlorbenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 4-Jodbenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 2-Propoxybenzoyl-, 4-n-Butoxybenzoyl-, 3-Pentyloxybenzoyl-, 2-Hexyloxybenzoyl-, 3,4-Dichlorbenzoyl-, 2,6-Dichlorbenzoyl-, 2,4-Dibrombenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 2,6-Dimethoxybenzoyl- und 2,4,6-Trimethoxybenzoyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigeres Alkanoyl-Gruppe" meint eine Phenylalkanoylgruppe, in welcher der Alkanoylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele dafür sind 3-Phenylpropionyl-, 4-Phenylbutyryl-, 5-Phenylpentanoyl-, 6-Phenylhexanoyl-, 2-Methyl-3-Phenylpropionyl- und 2,2-Dimethyl-3-Phenylpropionyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigere Alkenylcarbonyl- Gruppe, welche niedrigere Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann" meint eine Phenylalkenylcarbonylgruppe, welche 1 bis 3 gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten am Phenylring haben kann, wobei der Alkenylcarbonylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylcarbonylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Beispiele dafür sind Cinnamoyl-, 4-Phenyl-2-butenoyl-, 5-Phenyl-3-pentenoyl-, 5-Phenyl-4- pentenoyl-, 4-Phenyl-2-methyl-2-butenoyl-, 6-Phenyl-3- hexenoyl-, 4-Methoxycinnamoyl-, 3,4-Dimethoxycinnamoyl-, 4-(3-Ethoxyphenyl)-2-butenoyl-, 5-(2-Propoxyphenyl)-3- pentenoyl-, 5-(4-n-Butoxyphenyl)-4-pentenoyl-, 4-(3-Pentyloxyphenyl)-2-methyl-2-butenoyl-, 6-(2-Hexyloxyphenyl)-3-hexenoyl- und 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenoxy-niedrigeres Alkyl-Gruppe" meint eine Phenoxyalkylgruppe, in welcher der Alkylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Beispiele dafür sind Phenoxymethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 1-Phenoxyethyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 1,1-Dimethyl-2- phenoxyethyl-, 5-Phenoxypentyl-, 6-Phenoxyhexyl- und 2-Methyl-3-phenoxypropyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, wobei der Alkylteil ferner mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann" meint eine Phenylalkylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten am Phenylring haben kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei der Alkylteil ferner eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ferner mit 1 bis 2 Phenylgruppen substituiert sein kann; Beispiele sind zusätzlich zu den Beispielen bei der oben erwähnten "Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe" 4-Methoxybenzyl-, 3-Ethoxybenzyl-, 2-Propoxybenzyl-, 4-n-Butoxybenzyl-, 3-Pentyloxybenzyl-, 2-Hexyloxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 1-(3-Ethoxyphenyl)ethyl-, 3-(2-Propoxyphenyl)propyl-, 4-(4-n-Butoxyphenyl)butyl-, 5-(2-Nitrophenyl)pentyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Brombenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Jodbenzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 2,4,6-Trichlorbenzyl-3,4- dimethoxybenzyl-, 2,6-Dimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 6-(4-Chlorphenyl)hexyl-, 5-(2-Chlorphenyl)pentyl-, 3-(3-Chlorphenyl)propyl-, 2-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyethyl-, 3-Cyano-3-phenylpropyl-, 1-Phenyl-1-hydroxymethyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 5-Hydroxy-5-phenylpentyl-, 6-Hydroxy-6-phenylhexyl-, 3-Hydroxy-5-phenylpentyl-, 4-Hydroxy-6-phenylhexyl-, 2-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 1-Phenyl-1-cyanomethyl-, 2-Phenyl-2-cyanoethyl-, 1-Phenyl-1-chlormethyl-, 2-Phenyl-2-bromethyl-, 2-Fluor- 3-phenylpropyl-, 4-Jod-4-phenylbutyl-, 5-Chlor-5- phenylpentyl-, 6-Chlor-6-phenylhexyl-, 3-Chlor-5- phenylpentyl-, 4-Brom-6-phenylhexyl-, 2-Fluor-4- phenylbutyl-, Diphenylmethyl-, 2,2-Diphenylethyl-, 3,3-Diphenylpropyl-, 3,4-Diphenylbutyl-, 4,5-Diphenylpentyl-, 6,6-Diphenylhexyl-, 2-Cyano-3- phenylpropyl-, 4-Cyano-4-phenylbutyl-, 5-Cyano-5- phenylpentyl-, 6-Cyano-6-phenylhexyl-, 3-Cyano-5- phenylpentyl-, 4-Cyano-6-phenylhexyl-, 2-Cyano-4- phenylbutyl-, 3-Cyano-3-(4-methoxyphenyl)propyl-, 2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl-, 3-Hydroxy-3-(4- nitrophenyl)-propyl-, 3-Hydroxy-3-(3,4- dimethoxyphenyl)propyl-, 2-(3-Chlorphenyl)-2- hydroxyethyl-, 3-Hydroxy-3-(4-chlorphenyl)propyl-, 3-Cyano-3-(2,6-Dichlorphenyl)propyl- und 3-Cyano-3-(3- nitrophenylpropyl)-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Benzoyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe" meint eine Benzoylalkylgruppe, in der der Alkylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Beispiele umfassen Benzoylmethyl-, 2-Benzoylethyl-, 1-Benzoylethyl-, 3-Benzoylpropyl-, 4-Benzoylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2- benzoylethyl-, 5-Benzoylpentyl-, 6-Benzoylhexyl- und 2-Methyl-3-benzoylpropyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigere Alkenyl-Gruppe" meint eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkenylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Beispiele umfassen Styryl-, 3-Phenyl-1-propenyl-, 3-Phenyl-2-propenyl-, 4-Phenyl-3-butenyl-, 4-Phenyl-2- butenyl-, 5-Phenyl-4-pentenyl-, 5-Phenyl-3-pentenyl-, 5-Phenyl-2-pentenyl-, 6-Phenyl-5-hexenyl-, 6-Phenyl-4- hexenyl-, 6-Phenyl-3-hexenyl-, 6-Phenyl-2-hexenyl-, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenyl-, 2-Methylstyryl- und 1-Methylstyryl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Alkenyl-Gruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Doppelbindungen enthält. Beispiele sind Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 1-Heptenyl-, 1-Octenyl-, 1-Nonenyl-, 1-Decenyl-, 1-Undecenyl-, 1-Dodecenyl-, 1-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 2-Methyl-4- heptenyl-, 2-Methyl-5-heptenyl-, 4-Methyl-2-heptenyl-, 3-Methyl-1-heptenyl-, 1,3-Heptadienyl-, 1,4-Heptadienyl-, 1,5-Heptadienyl-, 1,6-Heptadienyl-, 2,4-Heptadienyl-, 2-Methyl-2,4-heptadienyl-, 2,6-Dimethyl-2,4-heptadienyl-, 2,5-Dimethyl-1,3-heptadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-2,4- heptadienyl-, 2-Octenyl-, 3-Octenyl-, 4-Octenyl-, 2-Methyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-octenyl-, 2-Methyl-6- octenyl, 2-Methyl-7-octenyl-, 1,3-Octadienyl-, 1,4-Octadienyl-, 1,5-Octadienyl-, 1,6-Octadienyl-, 1,7-Octadienyl-, 2,4-Octadienyl-, 3,7-Octadienyl-, 4,8-Dimethyl-3,7-octadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-3,7- octadienyl-, 3,4-Dimethyl-2,5-octadienyl-, 4,8-Dimethyl- 2,6-octadienyl-, 2-Nonenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Nonenyl-, 2-Methyl-5-nonenyl-, 2-Methyl-6-nonenyl-, 2-Methyl-7- nonenyl-, 2-Methyl-8-nonenyl-, 1,3-Nonadienyl-, 1,4-Nonadienyl-, 1,5-Nonadienyl-, 1,6-Nonadieneyl-, 1,7-Nonadienyl-, 1,8-Nonadienyl-, 2,4-Nonadienyl-, 3,7-Nonadienyl-, 4,8-Dimethyl-3,7-nonadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-3,7-nonadienyl-, 3,4-Dimethyl- 2,5-nonadienyl-, 4,8-Dimethyl-2,6-nonadienyl-, 2-Decenyl-, 3-Decenyl-, 4-Decenyl, 5-Decenyl-, 2-Methyl- 6-decenyl-, 3-Methyl-7-decenyl-, 4-Methyl-8-decenyl-, 5-Methyl-9-decenyl-, 1,3-Decadienyl-, 1,4-Decadienyl-, 1,5-Decadienyl-, 1,6-Decadienyl-, 1,7-Decadienyl-, 1,8-Decadienyl-, 1,9-Decadienyl-, 2-Methyl-2,4- decadienyl-, 3-Methyl-2,5-decadienyl-, 4,8-Dimethyl- 2,6-decadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-3,7-decadienyl-, 2,9-Dimethyl-3,7-decadienyl-, 2-Undecenyl-, 3-Undecenyl-, 4-Undecenyl-, 5-Undecenyl-, 2-Methyl-6-undecenyl-, 3-Methyl-7-undecenyl-, 4-Methyl-8-undecenyl-, 5-Methyl- 9-undecenyl-, 2-Methyl-10-undecenyl-, 1,3-Undecadienyl-, 1,4-Undecadienyl-, 1,5-Undecadienyl-, 1,6-Undecadienyl-, 1,7-Undecadienyl-, 8-Undecadienyl-, 1,9-Undecadienyl-, 1,10-Undecadienyl-, 2-Methyl-2,4-undecadienyl-, 3-Methyl- 2,5-undecadienyl-, 4,8-Dimethyl-2,6-undecadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-3,8-undecadienyl-, 2,9-Dimethyl- 3,8-undecadienyl-, 2-Dodecenyl-, 3-Dodecenyl-, 4-Dodecenyl-, 5-Dodecenyl-, 6-Dodecenyl-, 2-Methyl- 7-dodecenyl-, 3-Methyl-8-dodecenyl-, 4-Methyl- 9-dodecenyl-, 5-Methyl-10-dodecenyl-, 6-Methyl- 11-dodecenyl-, 2-Methyl-2,4-dodecadienyl-, 3-Methyl- 2,5-dodecadienyl-, 4,8-Dimethyl-2,6-dodecadienyl-, 2,4,6-Trimethyl-2,7-dodecadienyl-, 2,10-Dimethyl- 2,8-dodecadienyl-, 2,5-Dimethyl-3,7-dodecadienyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-dodecadienyl-, 1,3,5-Heptatrienyl-, 2,4,6-Octatrienyl-, 2,4,6-Octatrienyl-, 1,3,6-Nonatrienyl-, 2,6,8-Decatrienyl und 1,5,7-Undecatrienyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Phenylthio-niedrigeres Alkyl-Gruppe" meint eine Phenylthioalkylgruppe, in welcher der Alkylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele sind Phenylthiomethyl-, 2-Phenylthioethyl-, 1-Phenylthioethyl-, 3-Phenylthiopropyl-, 4-Phenylthiobutyl-, 1,1-Dimethyl- 2-phenylthioethyl-, 5-Phenylthiopentyl-, 6-Phenylthiohexyl und 2-Methyl-3-phenylthiopropyl-Gruppen oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine Anilino-niedrigeres Alkyl-Gruppe, in welcher der Aminteil mit einer niedrigeren Alkylgruppe substituiert ist" meint eine Anilinoalkylgruppe, in welcher der Alkylteil eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und der Aminteil mit gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Beispiele sind Anilinomethyl-, 2-Anilinoethyl-, 1-Anilinoethyl-, 3-Anilinopropyl-, 4-Anilinobutyl-, 1,1-Dimethyl- 2-anilinoethyl-, 5-Anilinopentyl-, 6-Anilinohexyl-, 2-Methyl-3-anilinopropyl-, N-Methylanilinomethyl-, 2-(N-Methylanilino)ethyl-, 1-(N-Ethylanilino)ethyl-, 3-(N-Propylanilino)propyl-, 4-(N-Butylanilino)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(N-pentylanilino) ethyl-, 5-(N-Hexylanilino)pentyl-, 6-(N-Methylanilino)hexyl- und 2-Methyl-3-(N-ethylanilino)propyl-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkanoyloxy-Gruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Beispiele umfassen Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pentanoyloxy-, tert-Butylcarbonyloxy und Hexanoloxy-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkylendioxy-Gruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylendioxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; die Beispiele umfassen Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy-, und Tetramethylendioxy-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkoxy-Gruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Beispiele umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxy-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkylengruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Beispiele umfassen Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltrimethylen-, Methylmethylen-, Ethylmethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylen-Gruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "ein Halogenatom" meint ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ein Jodatom oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "eine niedrigere Alkylthiogruppe" meint eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Beispiele umfassen Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert-Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthiogruppen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "R&sup6; und R&sup7; können zusammen mit dem benachbarten daran gebundenen Stickstoffatom und ferner mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe bilden" meint eine Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Imidazolyl-, Pyrrolyl- und Pyrrolidyl-Gruppe und dergleichen.
  • Neue Carbostyrol-Derivate und Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren beispielsweise nach den folgenden Verfahrens- Schemen hergestellt werden. Reaktionsverfahren-Schema-1
  • worin R6' eine Gruppe der Formel
  • (worin R1' wie oben definiert ist) oder eine Gruppe der Formel
  • ist (worin R2' und R3' wie oben definiert sind); und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert ist.
  • Nach dem Reaktionsverfahren-Schema-1 kann ein Carbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (1a) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates oder seine Carboxylgruppe-aktivierten Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin oder seiner Aminogruppeaktivierten Verbindung der allgemeinen Formel (3) unter Reaktionsbedingungen einer herkömmlichen Amidbindungs- Bildung hergestellt werden.
  • Als Beispiele für Bedingungen zur Amidbindungs-Bildung können die folgenden Verfahren aufgeführt werden:
  • (a) Verfahren des gemischten Anhydrids: z. B. ein Verfahren, bei dem eine Carbonsäure (2) mit einer Alkylhalogencarbonsäure unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids reagiert, das gemischte Säureanhydrid dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird;
  • (b) Verfahren des aktivierten Ester: z. B. ein Verfahren, bei dem ein aktivierter Ester einer Carbonsäure, beispielsweise p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, mit einem Amin (3) umgesetzt wird;
  • (c) Carbodiimid-Verfahren: z. B. ein Verfahren, bei dem eine Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) in Gegenwart eines dehydratisierenden Agenzes beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen kondensiert;
  • (d) anderes Verfahren: z. B. ein Verfahren, bei dem eine Carbonsäure (2) mit einem dehydratisierenden Agens beispielsweise Essigsäureanhydrid, unter Erhalt eines Carbonsäureanhydrids reagiert; und anschließend das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (3) umgesetzt wird;
  • (e) ein Verfahren, bei dem ein Ester einer Carbonsäure (2), der aus der Säure mit einem niedrigeren Alkohol gebildet wird, mit einem Amin (3) unter Bedingungen von hohem Druck und hoher Temperatur reagiert;
  • (f) ein Carbonsäurehalogenid-Verfahren z. B. ein Verfahren, bei dem eine Carbonsäure (2) in ein Halogenid übergeführt wird, dann das Carbonsäurehalogenid (2) mit einem Amin (3) umgesetzt wird;
  • (g) ein Verfahren, bei dem eine Carbonsäure (2) mit einer Phosphorverbindung beispielsweise Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphat oder Diethylchlorphosphat aktiviert wird, anschließend die aktivierte Verbindung der Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) zur Reaktion gebracht wird.
  • Im Verfahren des gemischten Anhydrids (a) wird das gemischte Anhydrid durch herkömmliche Schotten-Baumann- Reaktion erhalten, und das gemischte Anhydrid wird im allgemeinen, ohne daß es aus dem Reaktionsgemisch der Schotten-Baumann-Reaktion abgetrennt wird, unter Erhalt des erfindungsgemäßen Carbostyril-Derivates (1a) mit einem Amin (3) umgesetzt. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Anwesenheit einer basischen Verbindung, beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylamiopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder dergleichen ebenso einer anorganischen basischen Verbindung wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen, bei einer Temperatur von 200 bis 100ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 50ºC, für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise für 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Die Reaktion des so erhaltenen gemischten Anhydrids mit einem Amin (3) wird bei einer Temperatur von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 10º bis 50ºC für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise für 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.
  • Das oben genannte Verfahren des gemischten Säureanhydrids wird im allgemeinen in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittel, das üblicherweise für diesen Typ des gemischten Säureanhydrid-Verfahrens verwendet wird, durchgeführt. Ein solches Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen, ein organischer Kohlenwasserstoff beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein Ether beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen, ein Ester beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder dergleichen.
  • Zur Herstellung des oben genannten gemischten Säureanhydrids können als Alkylhalogencarbonsäure beispielsweise Methylchloroformat, Methylbromoformat, Ethylchloroformat, Isobutylchloroformat oder dergleichen verwendet werden. Im allgemeinen wird mindestens eine äquimolare Menge an Alkylhalogencarbonsäure verwendet, vorzugsweise die 1- bis 2-fache molare Menge der Carbonsäure (2). Das Amin (3) wird im allgemeinen in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Menge an Carbonsäure (2) verwendet.
  • Im oben genannten Verfahren des aktivierten Esters (b), das beispielsweise unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimidester durchgeführt wird, wird die Reaktion im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind ein halogenierter Kohlenwasserstoff beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff beispielweise Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein Ether beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen, ein Ester beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder dergleichen.
  • Die Reaktion wird 5 bis 30 Stunden lang bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC vorzugsweise bei 10ºC bis 100ºC durchgeführt. Das Amin (3) wird üblicherweise in einer äquimolaren Menge, vorzugsweise in der 1- bis 2- fachen molaren Menge des N-Hydroxysuccinimidester verwendet.
  • In dem oben genannten Verfahren des Carbonsäurehalogenids (d), bei dem ein Carbonsäurehalogenid mit einem Amin (3) reagiert, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines dehydrohalogenierenden Agens durchgeführt. Als dehydrohalogenierendes Agens kann eine übliche basische Verbindung welche hinreichend bekannt ist, verwendet werden, beispielsweise eine basische Verbindung wie sie in der oben genannten Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird, zusätzlich Natriumhydroxid, Caliumhydroxid, Natriumhydrid, Silbercarbonat, ein Alkoholat wie Natriummethylat oder Natriumethylat. Es kann auch ein Überschuß an Amin (3) als dehydrohalogenierendes Agenz eingesetzt werden. In dem Carbonsäurehalogenid-Verfahren kann als Lösungsmittel irgendein Lösungsmittel, das auch in der oben genannten Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird, eingesetzt werden, außerdem ein Alkohol wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve oder dergleichen, Pyridin, Aceton, Acetonitril oder dergleichen oder ein Gemisch, das zwei oder mehrere der genannten Lösungsmittel in Kombination enthält.
  • Es besteht keine Beschränkung beim Verhältnis der Menge an Amin (3) zur Menge an Carbonsäurehalogenid in der oben genannten Reaktion; das Verhältnis kann in einem weiten Bereich gewählt werden, und die zuletzt genannte Verbindung kann in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in äquimolarer bis 2-facher molarer Menge der zuerst genannten Verbindung eingesetzt werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -30º bis 180ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 150ºC durchgeführt, und die Reaktion ist nach 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
  • Das in dieser Reaktion verwendete Carbonsäurehalogenid kann durch Umsetzung eines Carbonsäurederivates (2) mit einem halogenierenden Agens in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt werden. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, verwendet werden, z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, ein Ether wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, Diethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen. Als halogenierendes Agens kann ein übliches halogenierendes Agens, welches die Hydroxylgruppe in der Carboxylgruppe durch Halogenatom ersetzt, verwendet werden; Beispiele dafür sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder dergleichen.
  • Es besteht keine spezielle Beschränkung für das Verhältnis der Menge an Carbonsäure (2) zu der Menge an halogenierendem Agens in der Reaktion; das Verhältnis kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Wenn die Reaktion ohne ein Lösungsmittel durchgeführt wird, wird die zuletzt genannte Verbindung in einem Überschuß zu der zuerst genannten eingesetzt, und wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird die zuletzt genannte Verbindung mindestens in einer äquimolaren Menge, vorzugsweise in der 2- bis 4-fachen molaren Menge der zuerst genannten verwendet. Die Reaktionstemperatur (und die Reaktionszeit) können nicht limitiert sein, und im allgemeinen kann die Reaktion in 30 Minuten bis 6 Stunden bei Raumtemperatur bis 100ºC, vorzugsweise bei 50º bis 80ºC durchgeführt werden.
  • In dem Verfahren (g), bei dem eine Carbonsäure (2) mit einer Phosphorverbindung, beispielsweise Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphat oder Diethylchlorphosphat aktiviert wird, dann die aktivierte Verbindung der Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, verwendet werden, insbesondere z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein Ether wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen, ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder dergleichen.
  • Da ein Amin (3) per se als basische Verbindung wirkt, kann diese Reaktion bei Verwendung des Amins (3) in einem Überschuß zur theoretischen Menge glatt durchgeführt werden, und außerdem können, wenn notwendig, andere basische Verbindungen beispielsweise eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, DBN, DBU, DABCO oder dergleichen, eine anorganische basische Verbindung wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen eingesetzt werden.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 100ºC durchgeführt werden, und die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 30 Stunden. Das Verhältnis der Mengen an Phosphorverbindung und Amin (3) zu der Menge an Carbonsäurederivat (2) ist mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 3-fache molare Menge. Reaktionsverfahren-Schema-2 Reduktion
  • worin gleich 0 oder 1 ist; R7' eine niedrigere Alkanoyloxygruppe ist; R8' eine niedrigere Alkanoylgruppe, eine niedrigere Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe und einem Halogenatom, am Phenylring haben kann, eine Phenyl-niedrigere Alkanoylgruppe oder eine Phenyl-niedrigere Alkenylcarbonyl-Gruppe, welche niedrigere Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, ist; R9' eine niedrigere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedrigeres Alkylgruppe, eine niedrigere Alkylsulfonylgruppe oder eine Phenoxy-niedrigeres Alkyl- Gruppe ist; R9'' das gleiche wie R9' ist und ferner ein Wasserstoffatom ist; R10' und R11' jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe sind; X1' ein Halogenatom, eine niedrigere Alkansulfonyloxy- Gruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxy-Gruppe ist; die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
  • In der allgemeinen Formel (6) ist das Symbol X1' definitionsgemäß ein Halogenatom, speziell ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, eine niedrigere Alkansulfonyloxy-Gruppe beispielsweise Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Butansulfonyloxy-, tert- Butansulfonyloxy-, Pentansulfonyl- und Hexansulfonyloxy- Gruppen und dergleichen; eine Arylsulfonyloxygruppe, speziell eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxy-Gruppe wie Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy- und α-Naphthylsulfonyloxy-Gruppen und dergleichen; eine Aralkylsulfonyloxygruppe, speziell eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonylgruppe wie Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy- und α-Naphthylmethylsulfonyloxy-Gruppen und dergleichen.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) mit Hydroxylamin (4) kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für die in dieser Reaktion verwendete basische Verbindungen sind eine anorganische basische Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder dergleichen; eine organische basische Verbindung wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Natriumacetat oder dergleichen. In dieser Reaktion kann irgendein Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, als inertes Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere ein niedrigerer Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein Ether wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglycolmonomethylether oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder dergleichen. Das Verhältnis der Menge von Hydroxylamin (4) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5-fache molare Menge der zuerst genannten Verbindung zu der zuletzt genannten sein. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150ºC. Im allgemeinen ist die Reaktion in etwa 1 bis 15 Stunden beendet.
  • Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) oder (1d) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mittels katalytischer Hydrierung durchgeführt werden. Beispiele für in dieser Reduktion verwendete Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, ein niedrigerer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan oder dergleichen, ein Ether wie Diethylenglycoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, ein Ester wie z. B. Ethylacetat, Methylacetat oder dergleichen, und ein aprotisches polares Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder dergleichen. Als Katalysatoren können in dieser Reduktion Palladium, schwarzes Palladium, Palladium-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel oder dergleichen eingesetzt werden. Der Katalysator kann in einer üblichen katalytischen Menge verwendet werden, vorzugsweise wird im allgemeinen das 0,02-fache einer äquivalenten Menge des Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) oder (1d) verwendet. Die Reduktion kann allgemein bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa Raumtemperatur vorzugsweise bei 0ºC bis etwa Raumtemperatur, unter 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt werden; im allgemeinen ist die Reduktion in 0,5 bis 1 Stunde beendet.
  • Die Reduktion kann auch nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion bevorzugt unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels erfolgen. Beispiele für hydrierende Reduktionsmittel sind Natrium-Aluminium-Hydrid, Natrium- Borhydrid, Diboran oder dergleichen. Das hydrierende Reduktionsmittel wird im allgemeinen mindestens in einer äquimolaren Menge verwendet, vorzugsweise wird eine äquimolare Menge bis zur 10-fachen molaren Menge des Reduktionsmittels zur Verbindung der allgemeinen Formel (1c) oder (1d) verwendet. Diese Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem niedrigeren Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, einem Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen durchgeführt werden.
  • Diese Reduktion kann bei einer Temperatur von etwa -60º bis 50ºC vorzugsweise bei -30ºC bis Raumtemperatur für etwa 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion unter Verwendung von Lithium- Aluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel kann vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether eingesetzt werden.
  • Die Reaktion zur Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1d) kann in Gegenwart eines niedrigeren Alkanoylierungsagenzes durchgeführt werden. Beispiele für niedrigere Alkanoylierungsagenzien sind eine niedrigere Alkansäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; ein niedrigeres Alkansäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder dergleichen; und ein niedrigeres Alkansäurehalogenid wie Acetylchlorid, Propionylbromid oder dergleichen. Im Fall der Verwendung eines niedrigeren Alkansäureanhydrids oder -halogenids als das niedrigere Alkanoylierungsagenz, wird die Reaktion in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Beispiele für die basische Substanz sind ein Alkalimetall wie z. B. metallisches Natrium oder metallisches Kalium und ein Hydroxid, Carbonat und Bicarbonat dieser Alkalimetalle; sowie eine organische basische Verbindung wie z. B. Triethylamin, Pyridin oder Piperidin.
  • Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden und im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind: ein Keton wie z. B. Aceton, Methylethylketon oder dergleichen; ein Ether wie z. B. Diethylether, Dioxan oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Wasser, Pyridin und dergleichen.
  • Die Menge an niedrigerem alkanoylierendem Agens kann mindestens eine äquimolare Menge sein, im allgemeinen ist sie eine äquimolare Menge bis zu einem großen Überschuß zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1c). Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei 0º bis 100ºC; und sie ist in etwa 5 Minuten bis 15 Stunden beendet.
  • Im Fall der Verwendung einer niedrigeren Alkansäure als niedrigeres Alkanoylierungsagens kann die Reaktion in Anwesenheit eines dehydratisierenden Mittels, beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder dergleichen; einer Sulfonsäure wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure oder dergleichen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist speziell festgelegt auf etwa 50 bis 120ºC.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die jenen ähnlich sind, die in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) gemäß Reaktionsverfahren-Schema-1 angewendet wurden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (1g) wird durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) unter Bedingungen durchgeführt, die denen, die in der Reaktion unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel (3), angewandten ähnlich sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) oder (1i) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in Anwesenheit eines Reduktionsmittels durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; Essigsäure; ein Ether wie z. B. Dioxan, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen.
  • Die Reduktion kann unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels wie z. B. Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithium- Aluminiumhydrid oder dergleichen oder unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators wie schwarzes Palladium, Palladium-Kohle, Platinoxid, schwarzes Platin, Raney- Nickel oder dergleichen durchgeführt werden. Im Fall der Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel, liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei 50 bis 150ºC, und die Reaktion ist in etwa 1 bis 10 Stunden beendet. Die Menge an Ameisensäure kann im großen Überschuß in Bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1e) oder (1i) sein. Im Fall der Verwendung anderer hydrierender Reduktionsmittel liegt die Temperatur im allgemeinen bei -30 bis 100ºC, vorzugsweise bei 0 bis 70ºC, und die Reaktion ist in etwa 30 Minuten bis 12 Stunden beendet. Die Menge des Reduktionsmittels ist im allgemeinen die äquimolare Menge bis zum 20-fachen der molaren Menge, vorzugsweise die 1- bis 5-fache molare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) oder (1i). Speziell, wenn Lithium- Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, wird ein Ether wie z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet.
  • Im Fall der Verwendung eines katalytischen Hydrierungskatalysators kann die Reaktion unter Normaldruck bis 20 Atmosphären vorzugsweise bei Normaldruck bis 10 Atmosphären Druck eines Wasserstoffgasstromes, und im allgemeinen bei -30º bis 100ºC, vorzugsweise bei 0º bis 60ºC durchgeführt werden; und im allgemeinen ist die Reaktion in 1 bis 12 Stunden beendet. Die Menge des Katalysators kann im allgemeinen 0,1 bis 40 Gewichtsteile, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 Gewichtsteilen bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e) oder (1i) verwendet werden.
  • Die Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) oder (1i) ist im allgemeinen eine äquimolare Menge, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge bis zu einem großen Überschuß.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1g), worin R9' eine niedrigere Alkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe ist, kann durch Reduktion einer Verbindung (1f) oder (1h) worin R8' eine niedrigere Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe oder eine Phenyl-niedrigere Alkanoylgruppe ist, dargestellt werden. Diese Reduktion läßt sich durch Arbeitstechniken durchführen, die jenen, die bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) oder (1d) unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels angewandt wurden, ähnlich sind. Die Reduktion kann im allgemeinen bei -60º bis 150ºC, vorzugsweise bei -30º bis 100ºC erfolgen. Reaktionsverfahren-Schema-3
  • worin , R9', R9'' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel sowie in Abwesenheit oder Anwesenheit eines dehydratisierenden Agenzes durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder dergleichen. Als dehydratisierendes Agens kann ein üblicherweise bei der Dehydratisierung eines Lösungsmittels verwendetes Trocknungsmittel wie z. B. Molekularsieb oder dergleichen; eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid oder dergleichen, eine organische Säure wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen, verwendet werden. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 250ºC, vorzugsweise bei 50º bis 200ºC durchgeführt werden; im allgemeinen ist die Reaktion in 1 bis 48 Stunden beendet. Die Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) ist nicht speziell beschränkt, und im allgemeinen kann mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise ein großer Überschuß im Vergleich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) eingesetzt werden. Das dehydratisierende Agens, das Trocknungsmittel, kann in einem großen Überschuß eingesetzt werden; und die Säure kann in einer katalytischen Menge verwendet werden. Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1k) kann, ohne daß sie speziell aus dem Reaktionssystem entfernt wird im nächsten Reduktionsschritt verwendet werden. Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1k) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die jenen bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) oder (1d) im Reaktionsverfahren-Schema-2 angewendeten ähnlich sind.
  • Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (8), in der R9'' ein Wasserstoffatom ist, eingesetzt wird, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (1l)
  • gebildet, und diese Verbindung wird unter Bedingungen, die jenen bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1k) verwendet wurden, ähnlich sind, wobei eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1m) erhalten wird: Reaktionsverfahren-Schema-4
  • worin R2', X1' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; R12' eine niedrigere Alkanoylgruppe ist und R13' eine niedrigere Alkanoylgruppe und das gleiche wie in R3' definiert, außer einem Wasserstoffatom ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1n) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-2 angewendeten ähnlich sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1n) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-2 verwendeten, ähnlich sind.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (1p), die im Reaktionsverfahren-Schema-4 erhalten werden, kann, wenn R13' eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe ist, die Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe abgespalten werden (z. B. durch Debenzylierung), wobei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1n) erhalten wird. Die Abspaltung der Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in Wasser, einem niedrigeren Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen; oder Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines reduzierenden Katalysators wie z. B. Platinoxid, Palladium-Kohle, schwarzes Palladium und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0º bis 100ºC, unter 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffgasdruck, für etwa 0,5 bis 10 Stunden. (Die Reduktion kann durch Zusatz einer Mineralsäure wie Salzsäure oder durch Hitzebehandlung in einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure erfolgen).
  • Außerdem kann die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1n) durch Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (10), die in dem obigen Reaktionsverfahren-Schema-4 hergestellt wird, erhalten werden. Diese Hydrolyse kann unter Bedingungen einer üblichen Hydrolyse erfolgen, beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen; einer Mineralsäure wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen; einer organischen Säure wie z. B. einer aromatischen Sulfonsäure, und in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; einem Keton wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; einem Ether wie Dioxan, Ethylenglykol und dergleichen; Essigsäure; oder einem Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt, und ist in etwa 1 bis 30 Stunden beendet.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1p) können jene, bei denen R13' eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1p), in der R13' eine Formylgruppe ist, übergeführt werden, in dem die zuerst genannte Verbindung in einem Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen in Anwesenheit eines Katalysators wie Ameisensäure und schwarzes Palladium reduziert und formyliert wird. Diese Reduktion und Formylierung werden im allgemeinen bei einer Temperatur von 0º bis 100ºC, vorzugsweise bei 0º bis 70ºC durchgeführt und sind in etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R1' eine niedrigere Alkylendioxygruppe ist, in Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R1' eine Oxogruppe ist, übergeführt werden, in dem die zuerst genannte Verbindung hydrolysiert wird. Diese Hydrolyse kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die den in der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) angewendeten ähnlich sind. Reaktionsverfahren-Schema-5 Ringschluß-Reaktion
  • worin R' wie oben definiert ist; und R14' ein Halogenatom ist.
  • Die Ringschluß-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) wird allgemein als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet und wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das üblicherweise bei diesem Reaktionstyp eingesetzt wird, beispielsweise Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethan und dergleichen. Als Lewis-Säure können in dieser Reaktion beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, konzentrierte Schwefelsäure verwendet werden. Die Lewis-Säure wird im allgemeinen in einer Menge, die der 2- bis 6-fachen molaren Menge, vorzugsweise der 3- bis 4-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) entspricht, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 20 und 120ºC, vorzugsweise zwischen 40 und 70ºC, die Reaktion ist im allgemeinen nach 0,5 bis 6 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-6
  • worin R', R12' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind, und R15' eine Hydroxylgruppe oder eine niedrigere Alkoxygruppe darstellt.
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann wie folgt durchgeführt werden:
  • (i) durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines die Reduktion katalysierenden Katalysators, oder
  • (ii) durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung einer Mischung eines Metalls oder Metallsalzes mit einer Säure, oder eines Metalls oder Metallsalzes mit einem Alkalimetallhydroxids, -sulfids, Ammoniumsalz und dergleichen als Reduktionsmittel.
  • Im Fall der Anwendung einer katalytischen Reduktion (i) können beispielsweise folgende Lösungsmittel verwendet werden: Wasser, Essigsäure, ein Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan oder dergleichen, ein Ether wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, ein Ester wie Ethylacetat, Methylacetat oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder dergleichen. Bei der katalytischen Reduktion können Palladium, schwarzes Palladium, Palladium-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel oder dergleichen als Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann in einer Menge von 0,02 bis 1,00 Gewichtsteile bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (12) verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur, unter 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffgas-Druck durchgeführt, und sie ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 10 Stunden beendet.
  • Bei Anwendung eines reduzierenden Verfahrens (ii) kann ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid und einer Mineralsäure wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure; oder Eisen, Eisensulfat, Zink oder Zinn und ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Sulfid wie z. B. Ammoniumsulfid oder dergleichen, wäßriges Ammoniak und ein Ammoniumsalz wie z. B. Ammoniumchlorid als Reduktionsmittel verwendet werden. Als inertes Lösungsmittel wird in der Reduktion beispielsweise Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Dioxan oder dergleichen verwendet. Die Bedingungen der oben genannten Reduktion werden geeigneterweise nach dem verwendeten Reduktionsmittel ausgewählt, beispielsweise kann die Reduktion bei Verwendung von Zinnchlorid mit Salzsäure vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur in 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel kann mindestens in äquimolarer Menge, im allgemeinen in äquimolarer bis zur 5-fachen molaren Menge des Ausgangsmaterials eingesetzt werden.
  • Bei Durchführung des oben genannten Verfahrens (i) bei etwa Raumtemperatur bis 150ºC kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) direkt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) hergestellt werden.
  • Die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den in der Reaktion zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) in eine der allgemeinen Formel (1d) ähnlich sind, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) durch Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) oder (14) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer basischen Verbindung oder einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, durchgeführt. Als basische Verbindung kann irgendeine bekannte Verbindung verwendet werden, beispielsweise eine organische basische Verbindung wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, DBN, DBU, DABCO und dergleichen; eine anorganische basische Verbindung wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen. Beispiele für die Säure sind eine anorganische Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Als Lösungsmittel kann irgendein inertes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, eingesetzt werden, beispielsweise ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen; Pyridin, Aceton; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein Ether wie Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diphenylether und dergleichen; ein Ester wie Ethylacetat, Methylacetat; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 0º bis 150ºC durchgeführt und sie ist im allgemeinen in 5 Minuten bis 30 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-7
  • worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; R16' eine Phenylgruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, eine Phenyl-niedrigere Alkyl-Gruppe, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ist; R17' ein Wasserstoffatom oder das gleiche wie die Definition des oben genannten R16' ist; R18' und R19' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellen.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1r) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Abwesenheit oder Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die Reaktion geht im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei 60º bis 220ºC vor sich, und ist in 1 bis 24 Stunden beendet. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; ein niedrigerer Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; ein polares Lösungsmittel wie z. B. N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen. Beispiele für die basische Verbindung sind eine anorganische basische Verbindung wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und dergleichen, sowie eine organische basische Verbindung wie z. B. Triethylamintripropylamin, Pyridin, Chinolin und dergleichen.
  • Die Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (1r) kann im allgemeinen eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine 1- bis 5-fache molare Menge sein.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (15), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann nach einem Verfahren wie es in dem folgenden Reaktionsverfahren- Schema-8 dargestellt ist, hergestellt werden. Reaktionsverfahren-Schema-8
  • worin R16', R17', R18' und R19' wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit Schwefel-Ylid (17) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein Ether wie z. B. Tetrahydrofuran oder dergleichen, ein polares Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -50º bis 70ºC, vorzugsweise bei -30º bis 50ºC ausgeführt und sie ist in etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet. Als Schwefel-Ylid (17) wird in dieser Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • verwendet
  • (worin R18' und R19' wie oben definiert sind; m gleich 0 oder 1 ist; R20' und R21' gleich oder verschieden sind, und jeweils eine niedrigere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine niedrigere Alkylaminogruppe, eine Phenyl-niedrigere Alkyl-Gruppe, eine niedrigere Alkenyl- Gruppe oder eine niedrigere Alkoxygruppe sind.
  • Das Schwefel-Ylid (17) kann in einer Menge, die mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren bis 2-fachen molaren Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (16) entspricht, verwendet werden. Reaktionsverfahren-Schema-9
  • worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1t) kann mit verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, und bevorzugt kann ein Verfahren unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels verwendet werden.
  • Beispiele für das hydrierende Reduktionsmittel sind Lithium-Aluminiumhydrid, Natrium-Borhydrid, Diboran und dergleichen. Die Menge an hydrierenden Reduktionsmitteln ist im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise liegt sie im Bereich einer äquimolaren bis zur 10-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1t). Die Reduktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Wasser, einem niedrigeren Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, einem Ether wie Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Essigsäure und dergleichen, oder einem Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei 60º bis 50ºC, vorzugsweise bei 30º bis Raumtemperatur, die Reaktionszeit bei etwa 10 Minuten bis 3 Stunden.
  • Im Fall der Verwendung von Lithium-Aluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel kann ein wasserfreies Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether bevorzugt verwendet werden. Reaktionsverfahren-Schema-10 Halogenierung
  • worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; R22' eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, außerdem der niedrigere Alkyl-Teil mit Hydroxylgruppen substituiert ist; R23' eine Phenylniedrigeres Alkyl-Gruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, außerdem der niedrigere Alkylteil mit Halogenatomen substituiert ist; R24' eine Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, wobei der niedrigere Alkylteil mit Cyanogruppen substituiert ist.
  • Die Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1v) kann in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1v) mit einem halogenierenden Agens durchgeführt werden. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, ein Ether wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen. Als halogenierendes Agens kann ein übliches halogenierendes Agens, welches fähig ist, die Hydroxylgruppe in der Carboxylgruppe in Halogenatome umzuwandeln in einem breiten Bereich ausgewählt und verwendet werden, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid.
  • Hinsichtlich des Verhältnisses der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1v) zu der Menge des halogenierenden Agenzes besteht keine Beschränkung, und das Verhältnis kann geeigneterweise in einem breiten Bereich gewählt werden. Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann im allgemeinen ein großer Überschuß an halogenierendem Agenz bezogen auf die zuerst genannte Verbindung eingesetzt werden. Wenn hingegen die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, kann das halogenierende Agenz mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in 2- bis 4-facher molarer Menge bezogen auf die zuerst genannte Verbindung eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht speziell begrenzt, und im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur bis 100ºC, und für etwa 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1w) mit Verbindung M-CN (18) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für M-CN sind Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Silbercyanid, Kupfercyanid, Calciumcyanid oder dergleichen. Als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion Wasser, ein Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, ein polares Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Das Verhältnis der Menge an M-CN-Verbindung (18) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (1w) kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zu dem 1,5-fachen der molaren Menge betragen. Die Reaktion wird allgemein bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 50 bis 120ºC durchgeführt, sie ist in etwa 30 Minuten bis 10 Stunden beendet. Die Reaktion kann vorteilhafterweise durch Zusatz eines Phasen- Transfer-Katalysators beispielsweise eines Alkylammoniumhalogenids wie tetra-n-Butylammoniumjodid, tetra-Butylammoniumbromid oder dergleichen oder eines Kronenethers wie 1,4,7,10-Tetraoxacyclododecan, 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan, 1,4,7,10,13,16- Hexaoxacyclooctadecan oder dergleichen, zu dem Reaktionssystem ausgeführt werden. Reaktionsverfahren-Schema-11 Ringschluß
  • worin R' wie oben definiert ist; B' eine Gruppe der Formel R25' -CH=CH- (worin R25' eine niedrigere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ist), eine Gruppe der Formel
  • (worin R26' und R27' jeweils eine niedrigere Alkylgruppe sind), oder eine Gruppe der Formel CH÷C- ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den bei der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) angewendeten, ähnlich sind.
  • Die Ringschluß-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) kann in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der in dieser Reaktion verwendeten Säure; es kann eine übliche anorganische Säure oder organische Säure verwendet werden, insbesondere eine anorganische Säure wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; eine Lewis-Säure wie z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, und dergleichen; eine organische Säure wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Von diesen Säuren werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure bevorzugt verwendet. Es besteht keine spezielle Beschränkung im Verhältnis der Menge an Säure zur Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (21), das Verhältnis kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen kann ein äquivalenter Gewichtsteil, vorzugsweise 10 bis 50 Gewichtsteile an Säure bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (21) eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann irgendein übliches inertes Lösungsmittel, welches hinreichend bekannt ist, verwendet werden, beispielsweise Wasser, ein niedrigerer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen.
  • Unter diesen Lösungsmitteln ist ein wasserlösliches Lösungsmittel wie z. B. ein niedrigerer Alkohol, ein Ether, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen bevorzugt.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60ºC durchgeführt, und sie ist nach 5 Minuten bis 6 Stunden abgeschlossen.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (12), die als Ausgangsmaterial in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-6 verwendet wird, kann beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsverfahren- Schema-12 hergestellt werden. Reaktionsverfahren-Schema-12 Veresterung
  • worin R1', R14', R26' und R27' wie oben definiert sind; und R15'' eine niedrigere Alkoxygruppe ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) mit einem Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (24) kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein niedrigerer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, ein polares Lösungsmittel wie z. B. N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuern des Agenz durchgeführt. Beispiele für die basische Verbindung sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin und dergleichen, Pyridin, Chinolin und dergleichen.
  • Das Verhältnis der Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) kann im allgemeinen das 1- bis 10-fache der molaren Menge, vorzugsweise das 3- bis 7- fache der molaren Menge der zuerst genannten Verbindung zu der zuletzt genannten Verbindung betragen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 50ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei 50º bis 150ºC durchgeführt, und sie ist in etwa 1,5 bis 15 Stunden abgeschlossen.
  • Die Hydrolyse-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und 30 Minuten bis 3 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (26) mit Malonsäure (27) wird in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion irgendein Lösungsmittel, das in der oben genannten Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) verwendet wurde, ebenfalls verwendet werden. Darüber hinaus können irgendwelche polaren Lösungsmittel einschließlich Pyridin ebenfalls verwendet werden. Beispiele für die basische Verbindung sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, ein tertiäres Amin wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Piperidin oder dergleichen, Pyridin, Chinolin und dergleichen. Das Verhältnis der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (26) zu der Menge an Malonsäure (27) soll mindestens eine äquimolare Menge sein, vorzugsweise soll die 1- bis 7-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung bezogen auf die zuerst genannte Verbindung verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei 0ºC bis 200ºC vorzugsweise bei 70º bis 150ºC durchgeführt, und sie ist in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.
  • Die Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel (12a) wird in einem Lösungsmittel beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder eines halogenierenden Agenzes wie z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder dergleichen und bei 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei 50º bis 100ºC für etwa 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Säure kann allgemein in einer Menge der 1- bis 1,2-fachen molaren Menge, bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (12a) verwendet werden, und das halogenierende Agenz kann in einer Menge von mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise der 1- bis 5-fachen molaren Menge bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (12a) verwendet werden. Reaktionsverfahren-Schema-13
  • worin R1', R14' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen, Pyridin, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen. Beispiele für das basische Kondensationsmittel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin und dergleichen.
  • Das Verhältnis der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (27) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (24) ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen kann mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 5-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung gegenüber der zuerst genannten verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180ºC, vorzugsweise bei 100º bis 150ºC durchgeführt, und sie ist im allgemeinen in etwa 3 bis 30 Stunden beendet. Diese Reaktion kann vorzugsweise durch Zugabe von Kupferpulver als Katalysator durchgeführt werden. Reaktionsverfahren-Schema-14 Dehydrierung Reduktion
  • worin R wie oben definiert ist.
  • Die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1A) erfolgt in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise ein Benzochinon wie z. B. 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) und dergleichen, ein halogenierendes Agenz wie z. B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom und dergleichen, ein dehydrierender Katalysator wie z. B. Selendioxid, Palladiumkohle, schwarzes Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel und dergleichen verwendet werden. Die Menge an Oxidationsmittel ist nicht speziell beschränkt, sie kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden und im Fall der Verwendung des halogenierenden Agenzes kann eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen molaren Menge, vorzugsweise die 1- bis 2-fache molare Menge an halogenierendem Agens bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (1A) verwendet werden. Im Fall der Verwendung des dehydrierenden Katalysators wird im allgemeinen eine überschüssige Menge des Katalysators eingesetzt. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein Ether wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxymethanol, Dimethoxyethan und dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Kumol und dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, ein Alkohol wie z. B. Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dergleichen, ein polares Lösungsmittel wie Essigsäure sowie ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure und dergleichen.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200ºC ausgeführt und ist in etwa 1 bis 40 Stunden beendet.
  • Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1B) wird unter Bedingungen durchgeführt, die den bei der üblichen katalytischen Reduktion angewandten ähnlich sind. Als Katalysator kann bei dieser Reduktion beispielsweise Palladium, Palladium-Kohle, Platin, Raney- Nickel und dergleichen verwendet werden. Der Katalysator kann in einer üblichen katalytischen Menge zugesetzt werden. Beispiele für das in dieser Reduktion verwendete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat sowie ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann entweder unter atmosphärischem Druck oder unter Druck durchgeführt werden, meistens wird sie unter atmosphärischem Druck bis 20 kg/cm², vorzugsweise unter atmosphärischen Druck bis 10 kg/cm² durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann gewöhnlich bei 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC liegen.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (10), die als Ausgangsmaterial in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-4 verwendet wird, kann beispielsweise durch ein im folgenden Reaktionsverfahren- Schema-15 gezeigtes Verfahren hergestellt werden. Reaktionsverfahren-Schema-15
  • worin X1' wie oben definiert ist; X2' ein Halogenatom ist; D' eine niedrigere Alkylengruppe ist; und R28' eine Phenylgruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrigeren Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (29) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (29) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (28) kann gewöhnlich ein äquimolare Menge sein, vorzugsweise eine äquimolare bis 1,5-fache molare Menge der zuerst genannten Verbindung in Bezug auf die zuletzt genannte Verbindung. Die Reaktion geht meistens bei 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC von statten und ist in 1 bis 24 Stunden beendet. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan und dergleichen, ein Keton wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Pyridin, Acetonitril und dergleichen, sowie ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel.
  • Beispiele für die in der Reaktion eingesetzte basische Verbindungen sind eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Piperidin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, DBN, DBU, DABCO, Kaliumacetat, Natriumacetat und dergleichen, eine anorganische basische Verbindung wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Silbercarbonat, ein Alkoholat wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen.
  • Die Reaktion kann vorzugsweise durch Zugabe eines Phasen- Transfer-Katalysators, z. B. eines Alkylammoniumhalogenids wie tetra-n-Butylammoniumjodid, tetra-Butylammoniumbromid oder dergleichen, oder eines Kronenethers wie 1,4,7,10-Tetraoxacyclododecan, 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan, 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacycloocadecan oder dergleichen zum Reaktionssystem durchgeführt werden.
  • Unter den neuen Carbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel (1), sind jene, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst haben, fähig, in einem tautomeren System als Lactim-Lactam-Form aufzutreten, was in dem Reaktionsverfahren-Schema-16 dargestellt ist. Reaktionsverfahren-Schema-16
  • worin R wie oben definiert ist. Reaktionsverfahren-Schema-17
  • worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert ist; R&sup8; eine Hydroxyl-Gruppe oder eine niedrigere Alkoxygruppe ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy- 1-butanol, Ethylcellosolve und Methylcellosolve und dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, und dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und dergleichen; ein Keton wie Aceton und Methylethylketon und dergleichen; Pyridin und Acetonitril und dergleichen; ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel. Beispiele für die basische Verbindung sind eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Piperidin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Kaliumacetat und Natriumacetat und dergleichen; eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid und dergleichen; Silbercarbonat; ein Alkoholat wie Natriummethylat und Natriumethylat und dergleichen.
  • Hinsichtlich des Verhältnisses der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (102) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (103) besteht keine spezielle Beschränkung, das Verhältnis kann in einem breiten Bereich gewählt werden. Gewöhnlich wird eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 5-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet. Die Reaktion wird meistens bei 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 120ºC durchgeführt, und sie ist in 1 bis 24 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-18
  • worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und R&sup9; eine niedrigere Alkanoylgruppe ist; und X ein Halogenatom ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (101b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (104) oder (105) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung und in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt, meistens erfolgt die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel. Als basische Verbindung kann eine basische Verbindung, die in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 verwendet wurde, auch hier verwendet werden. Als Lösungsmittel kann ein Lösungsmittel, das in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 verwendet wurde, auch hier verwendet werden. Für das Verhältnis der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (101b) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (104) oder (105) gilt, daß mindestens eine äquimolare Menge, meistens eine äquimolare Menge bis zu einem groben Überschuß der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet wird. Die Reaktion wird meistens bei 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 0º bis 80ºC durchgeführt und sie ist gewöhnlich in etwa 0,5 bis 24 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-19
  • worin A, B, R³, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe sind; ferner R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne zusätzliches Sauerstoffatom oder Stickstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe bilden.
  • Die Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (106) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (106) mit einem halogenierenden Agens reagiert. Bezüglich des in dieser Halogenierung verwendeten Lösungsmittels können ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether und dergleichen; Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) als Beispiele genannt werden. Beispiele für das halogenierende Agens, ein übliches halogenierendes Agens, das fähig ist, die Hydroxylgruppe der Carboxylgruppe in ein Halogenatom überzuführen, sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid und Phosphorpentabromid und dergleichen.
  • Hinsichtlich des Verhältnisses der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (106) zu der Menge an halogenierendem Agens besteht keine Beschränkung, es kann in einem weiten Bereich je nach Eignung ausgewählt werden. Im Fall der Durchführung der Halogenierung ohne ein Lösungsmittel wird ein großer Überschuß der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet, und im Fall der Durchführung der Halogenierung in einem Lösungsmittel wird mindestens eine äquimolare Menge vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht speziell beschränkt, und meistens wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC durchgeführt, und zwar etwa 30 Minuten bis 10 Stunden lang.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (101d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (107) wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. In dieser Reaktion kann als basische Verbindung eine basische Verbindung verwendet werden, die in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 verwendet wurde. Außerdem kann als Lösungsmittel irgendein Lösungsmittel, das in der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 verwendet wurde, eingesetzt werden.
  • In Bezug auf das Verhältnis der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (101d) zu der Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (107) gilt, daß im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 10-fache molare der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet werden kann. Die Reaktion wird meistens bei 0ºC bis 150ºC durchgeführt, vorzugsweise geht die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC vonstatten und sie ist in 1 bis 10 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-20
  • worin A, B, R³, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und R¹¹ eine niedrigere Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine niedrigere Alkanoylgruppe ist.
  • Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (101f) kann unter Verwendung eines Hydrierungsmittels, beispielsweise eines hydrierenden Reduktionsmittels wie Lithium-Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diboran oder dergleichen durchgeführt werden, und im allgemeinen wird mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 10-fache molare Menge des Reduktionsmittels in Bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (101f) verwendet. Die Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise Wasser; einem niedrigeren Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder dergleichen; einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen; oder Essigsäure erfolgen, und zwar im allgemeinen bei 0º bis 200ºC, vorzugsweise bei 0º bis 170ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden.
  • Außerdem kann im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen verwendet werden. Die Reduktion kann unter Bedingungen wie oben beschrieben durchgeführt werden, und vorzugsweise kann die Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung erfolgen. Beispiele für das in dieser katalytischen Hydrierung verwendete Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan oder dergleichen; ein Ether wie Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen; ein Ester wie Ethylacetat, Methylacetat oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder dergleichen sowie ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel. Beispiele für den in dieser katalytischen Hydrierung verwendeten Katalysator sind Palladium, schwarzes Palladium, Palladiumkohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromid und Raney-Nickel und dergleichen. Im allgemeinen wird der Katalysator in einer Menge von 0,02 bis zu einer gleichen Menge mit einer Verbindung der allgemeinen Formel verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei etwa -20º bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 70ºC, und der Wasserstoffdruck liegt im allgemeinen bei 1 bis 10 Atmosphären Druck, und die Reaktion ist meistens in 0,5 bis 20 Stunden beendet.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (101g) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (108) wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung und in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als basische Verbindung und als Lösungsmittel können in dieser Reaktion irgendeine basische Verbindung bzw. irgendein Lösungsmittel wie sie in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 verwendet wurden, eingesetzt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (108) kann mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in äquimolarer bis 1,5-facher molarer Menge in Bezug auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (101g) verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei 0º bis 80ºC durchgeführt, und sie ist im allgemeinen in 0,5 bis 10 Stunden beendet. Reaktionsverfahren-Schema-21
  • worin R¹, R², B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (109) mit Hydroxylamin (103a) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (103) in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 angewandten ähnlich sind. Reaktionsverfahren-Schema-22
  • worin R¹, R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Das oben genannte Reaktionsverfahren-Schema-22 wird durchgeführt, indem ein bekanntes Carbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (110) oder sein an der Carbostyril- Gruppe aktiviertes Derivat mit Amin oder seiner an der Aminogruppe aktivierten Verbindung unter Bedingungen einer herkömmlichen Amidbindungsbildung umgesetzt wird.
  • Beispiele für die Reaktion der Amidbindungs-Bildung sind folgende Verfahren,
  • (a) Verfahren des gemischten Säureanhydrids: z. B. ein Verfahren, bei dem ein Carbostyril-Derivat (110) mit einer Alkylhalogencarbonsäure unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids reagiert, anschließend das gemischte Säureanhydrid mit einem Amin (111) umgesetzt wird;
  • (b) Verfahren des aktivierten Esters: z. B. ein Verfahren, bei dem ein aktivierter Ester eines Carbostyril-Derivates (110), beispielsweise p-Nitrophenylester, N-Hydroxy-succinimidester, 1-Hydroxybenztriazolester oder dergleichen, mit einem Amin (111) reagiert;
  • (c) Carbodiimid-Verfahren: z. B. ein Verfahren, bei dem ein Carbostyril-Derivat (110) mit einem Amin (111) in Gegenwart eines aktivierenden Agenzes, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen, kondensiert;
  • (d) anderes Verfahren: z. B. ein Verfahren, bei dem ein Carbostyril-Derivat (110) mit einem dehydratisierenden Agens, beispielsweise Essigsäureanhydrid unter Erhalt eines Carbonsäureanhydrids reagiert, anschließend das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (111) umgesetzt wird;
  • (e) ein Verfahren, bei dem ein Ester, der aus einem Carbostyril-Derivat (110) mit einem niedrigeren Alkohol hergestellt wurde, unter einem hohen Druck und bei einer hohen Temperatur mit einem Amin (111) reagiert;
  • (f) Carbonsäurehalogenid-Verfahren: z. B. ein Verfahren, bei dem ein Carbostyril-Derivat (110) in eine Säurehalogenidform übergeführt wird, das Halogenid der Carbonsäure (111) mit einem Amin (111) umgesetzt wird;
  • (g) ein Verfahren, bei dem Carbostyril-Derivat (110) mit einer Phosphorbindung, beispielsweise Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphat oder Diethylchlorphosphat oder dergleichen aktiviert wird, danach das aktivierte Carbostyril-Derivat (110) mit einem Amin (111) umgesetzt wird.
  • In dem Verfahren des gemischten Säureanhydrids (a) wird das in dieser Methode eingesetzte gemischte Säureanhydrid durch ein Verfahren einer herkömmlichen Schotten-Baumann- Reaktion erhalten, und im allgemeinen wird das gemischte Säureanhydrid mit einem Amin (111) umgesetzt, ohne aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt worden zu sein, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (111j) erhalten wird. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Anwesenheit einer üblichen basischen Verbindung, die bei diesem Reaktionstyp verwendet wird, durchgeführt; Beispiele für die basische Verbindung sind eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, DBN, DBU oder DABCO oder dergleichen; oder eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt -20º bis 100ºC, vorzugsweise 0º bis 50ºC, die Reaktionsdauer 5 Minuten bis 10 Stunden vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktion des so erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit einem Amin (111) wird bei etwa -20º bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 10º bis 50ºC, in etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise in etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.
  • Das oben genannte Verfahren des gemischten Säureanhydrids wird im allgemeinen in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie es üblicherweise bei diesem Typ des Verfahrens des gemischten Säureanhydrids verwendet wird. Beispiele für das Lösungsmittel sind insbesondere ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen, ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie DMF, DMSO, Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) oder dergleichen. Beispiele für die zur Herstellung des genannten gemischten Säureanhydrids verwendeten Alkylhalogencarbonsäure sind Methylchloroformat, Ethylbromoformat, Isobutylchloroformat oder dergleichen. Im allgemeinen wird die Alkylhalogencarbonsäure in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in 1- bis 2- facher molarer Menge in Bezug auf das Carbostyril-Derivat (110) verwendet. Das Amin (111) kann allgemein in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in 1- bis 2- facher molarer Menge des Carbostyril-Derivates (110) verwendet werden.
  • Bei dem genannten Verfahren des aktivierten Esters (b) wird beispielsweise im Fall der Verwendung von N-Hydroxysuccinimidester die Reaktion allgemein in einem geeigneten Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind konkret ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen; ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA oder dergleichen.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von 10º bis 100ºC für 5 bis 30 Stunden durchgeführt. Das Verhältnis der Menge eines Amins (111) zu der Menge an N-Hydroxysuccinimid ist im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge; vorzugsweise wird die 1- bis 2-fache molare Menge der zuerst genannten Verbindung in Bezug auf die zuletzt genannte verwendet.
  • Im Fall der Durchführung des Carbonsäurehalogenid Verfahrens (d), bei dem ein Carbonsäurehalogenid mit einem Amin (111) reagiert, kann die Reaktion in Anwesenheit eines dehydrohalogenierenden Agenzes und in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als dehydrohalogenierendes Agens kann eine übliche basische Verbindung, die allgemein bekannt ist, verwendet werden, beispielsweise andere als jene in der herkömmlichen Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat, ein Alkoholat wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen. Darüber hinaus kann ein Amin (111) in großem Überschuß als dehydrohalogenierendes Agens eingesetzt werden. Als Lösungsmittel können andere als die in dem oben genannten Verfahren des gemischten Anhydrids (a) verwendeten eingesetzt werden, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen; Pyridin, Aceton, Acetonitril und dergleichen; ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel kann ebenfalls verwendet werden.
  • Es besteht keine spezielle Beschränkung im Verhältnis der Menge an Amin (111) zu der Menge an Carbonsäurehalogenid, es kann in einem breiten Bereich gewählt werden, und ist mindestens eine äquimolare Menge; vorzugsweise wird die 1- bis 2-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -30º bis 180ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 150ºC durchgeführt und ist in 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
  • Das in der oben genannten Reaktion verwendete Carbonsäurehalogenid wird beispielsweise durch Umsetzung eines Carbostyril-Derivates (110) mit einem halogierenden Agens in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, verwendet werden, beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen; DMF, DMSO oder dergleichen.
  • Beispiele für das halogenierende Agens, das ein übliches halogenierendes Agens ist, welches fähig ist, die Hydroxylgruppe in der Carboxygruppe in ein Halogenatom umzuwandeln, kann eingesetzt werden, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder dergleichen.
  • Es besteht keine spezielle Beschränkung im Verhältnis der Menge des Carbostyril-Derivates (110) zu der Menge des halogenierenden Agenzes; und wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, kann im allgemeinen ein großer Überschuß an halogenierendem Agens in Bezug auf das Carbostyril-Derivat (110) verwendet werden, wenn andererseits die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge an halogenierendem Agens in Bezug auf das Carbostyril- Derivat (110) verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht speziell beschränkt, im allgemeinen wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, vorzugsweise bei 50º bis 80ºC für etwa 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
  • Bei Durchführung des Verfahrens (g), bei dem das Carbostyril-Derivat (110) mit einer Phosphorverbindung beispielsweise Triphenylphosphin oder Diethylchlorphosphat oder dergleichen aktiviert wird, das aktivierte Carbostyril-Derivat (110) dann mit einem Amin (111) umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, beispielsweise insbesondere ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen; ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA oder dergleichen.
  • In der vorstehend genannten Reaktion kann die Umsetzung vorzugsweise so ausgeführt werden, daß eine überschüssige, über der theoretischen Menge liegende Menge an Amin (111) eingesetzt wird, da das Amin (111) per se als basische Verbindung wirkt, und wenn notwendig, können andere basische Verbindungen beispielsweise eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, DBU, DABCO oder dergleichen; sowie eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei etwa 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 100ºC für etwa 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Das Verhältnis der Menge an Carbostyril-Derivat (110) zu den Mengen von Phosphorverbindung und Amin (111) kann mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 3-fache molare Menge der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte sein. Reaktionsverfahren-Schema-23
  • worin R³, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und x¹ ein Halogenatom, eine niedrigere Alkansulfonyloxy-Gruppe, eine Arylsulfonyloxy- Gruppe oder eine Aralkylsulfonyloxy-Gruppe ist.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (101k) wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (112) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (113) dargestellt. Die Reaktion kann unter Bedingungen und mit Arbeitstechniken durchgeführt werden, die den bei der Reaktion eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (111) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-22 angewendeten ähnlich sind.
  • In der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (113) dargestellt wird, ist das Halogenatom, das im Symbol X¹ definiert ist, konkret ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom; die niedrigere Alkansulfonyloxygruppe, die bei Symbol X¹ definiert ist, ist insbesondere ein Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Butansulfonyloxy-, tert-Butansulfonyloxy-, Pentansulfonyloxy-, Hexansulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen; die Arylsulfonyloxy-Gruppe, die bei Symbol X¹ definiert ist, ist eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere eine Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylphenylsulfonyloxy, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy-, α-Naphthylsulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen. Außerdem ist die Aralkylsulfonyloxygruppe, die bei Symbol X¹ definiert ist eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppe, z. B. insbesondere eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-, α-Naphthylmethylsulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen.
  • Die in den Reaktionsverfahren-Schema-17, Schema-19 und Schema-21 als Ausgangsmaterialien verwendete Verbindungen (102), (106), (109) und (112) können mittels Methoden nach den folgenden Verfahrensschemen hergestellt werden. Darüber hinaus sind die Verbindungen (102), (106), (109) und (112) nicht nur als Zwischenprodukte zur Synthese einer Verbindung (101) nützlich, sondern sie besitzen auch nützliche pharmakologische Aktivitäten, die ähnlich denen der Verbindung (101) sind, beispielsweise sind sie als herzstärkende Mittel verwendbar. Reaktionsverfahren-Schema-24
  • worin R³, B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (110) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (114) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich den in der Reaktion einer Verbindung (110) mit einer Verbindung (111) im oben genannten Reaktionsverfahren- Schema-22 verwendeten sind. Reaktionsverfahren-Schema-25
  • worin R³, A, B, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (112) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (115) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den bei der Reaktion einer Verbindung (112) mit einer Verbindung (113) in den genannten Reaktionsverfahren-Schema-23 angewandten ähnlich sind. Reaktionsverfahren-Schema-26 Reduktion
  • worin R³, A, B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (102) kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden, ein Verfahren unter Verwendung eines Hydrierungs- Reduktionsmittels wird bevorzugt angewendet. Beispiele für das Hydrierungs-Reduktionsmittel sind Lithium- Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran und dergleichen. Die Menge des Hydrierungs-Reduktionsmittels zu der Menge der Verbindung (102) ist im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 10-fache molare Menge der zuerst genannten Verbindung zu der zuletzt genannten. Die Reduktion wird meistens in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Wasser, einem niedrigeren Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; einem Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen; einem polaren Lösungsmittel wie DMF, Essigsäure oder dergleichen, und meistens bei etwa -60º bis 50ºC vorzugsweise bei etwa -30º bis Raumtemperatur für etwa 10 Minuten bis 3 Stunden. Wenn Lithium-Aluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet werden, kann außerdem ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether oder dergleichen vorzugsweise benutzt werden. Reaktionsverfahren-Schema-27
  • worin R¹, R², B, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (116) mit einem Amindervivat (117) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder meistens in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und bei etwa Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 120ºC durchgeführt, und ist nach etwa 1 bis 24 Stunden beendet.
  • Als inertes Lösungsmittel kann ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Diethylether oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein niedrigerer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein polares Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA, Aceton, Acetonitril oder dergleichen verwendet werden. Die oben erwähnte Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel durchgeführt. Beispiele für die basische Komponente umfassen auch ein Aminderivat (117) per se, das als eines der Ausgangsmaterialien verwendet wird, und wenn dieses Aminderivat (117) in einem Überschuß verwendet wird, muß nicht unbedingt eine andere basische Verbindung eingesetzt werden. Ganz allgemein kann als basische Verbindung eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid oder dergleichen; eine organische basische Verbindung wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin oder dergleichen verwendet werden. Die oben genannte Reaktion kann unter Zusatz eines Alkalimetalljodids wie Kaliumjodid, Natriumjodid oder dergleichen oder HMPA als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden. Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich des Verhältnisses der Menge an Verbindung (116) zu einem Aminderivat (117), und es kann in einem weiten Bereich gewählt werden; im allgemeinen wird eine äquimolare bis eine überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen molaren Menge der zuletzt genannten Verbindung in Bezug auf die zuerst genannte verwendet. Reaktionsverfahren-Schema-28
  • worin B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) mit Hydroxylamin (103a) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den bei der Reaktion einer Verbindung (102) mit einer Verbindung (103) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 angewandten ähnlich sind. Reaktionsverfahren-Schema-29
  • worin R³, A, B, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (101d) mit M-CN (119) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete M-CN ist ein Cyanid wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Silbercyanid, Kupfercyanid oder Calciumcyanid oder dergleichen. Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; und ein polares Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, DMSO oder dergleichen. Die Menge an MCN (119) kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise die 1- bis 1,5-fache molare Menge der Verbindung (101d) sein. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 50º bis 120ºC durchgeführt, und ist nach etwa 30 Minuten bis 10 Stunden beendet.
  • Darüber hinaus kann diese Reaktion vorzugsweise unter Zugabe eines Phasen-Transfer-Katalysators beispielsweise eines Alkylammoniumhalogenids wie Tri-n-butylammoniumjodid, Tetrabutylammoniumbromid oder dergleichen; oder eines Kronenethers wie 1,4,7,10-Tetraoxacyclododecan, 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan, 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclododecan oder dergleichen zu dem Reaktionssystem durchgeführt werden. Reaktionsverfahren-Schema-30
  • worin R³, A, B, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und Z' eine Gruppe der Formel
  • oder eine Gruppe der Formel
  • (worin R&sup4;, R&sup5; und B wie oben definiert sind) ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (112) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (120) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die den bei der Reaktion der Verbindung (116) mit Verbindung (117) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-27 verwendeten, ähnlich sind.
  • Die Verbindung (120), die als eines der Ausgangsmaterialien in dem oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-30 verwendet wird, kann nach einer Methode gemäß dem folgenden Reaktionsverfahren- Schema-31 hergestellt werden. Reaktionsverfahren-Schema-31
  • worin R³, B und X wie oben definiert sind; und X ein Halogenatom ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (121) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (122) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Als Lösungsmittel bzw. basische Verbindung können in dieser Reaktion irgendein Lösungsmittel bzw. irgendeine basische Verbindung verwendet werden, die bei der Reaktion von Verbindung (102) mit Verbindung (103) im oben genannten Reaktionsverfahren-Schema-17 eingesetzt wurden. Das Verhältnis der Menge an Verbindung (122) zur Menge an Verbindung (121) kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 1,5- fache molare Menge der zuerst genannten Verbindung in Bezug auf die zuletzt genannte sein.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0ºC bis 150ºC durchgeführt, vorzugsweise geht die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC von statten, und sie ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Stunden beendet.
  • Diese Reaktion kann darüber hinaus vorzugsweise durch Zusatz eines Phasen-Transfer-Katalysators - wie in der Reaktion von Verbindung (101d) mit M-CN (119) in dem vorstehenden Reaktionsverfahren-Schema-29 erwähnt - zu dem Reaktionssystem durchgeführt werden. Reaktionsverfahren-Schema-32 Dehydrierung Reduktion
  • worin R¹, R² und A wie oben definiert sind.
  • Die Reduktion einer Verbindung (101o) kann unter Bedingungen, die den bei der normalen katalytischen Reduktion angewandten ähnlich sind, durchgeführt werden. Als Katalysator können in dieser Reduktion ein metallischer Katalysator wie beispielsweise Palladium, Palladium-Kohle, Platin, Raney-Nickel oder dergleichen verwendet werden. Der Katalysator kann in einer üblichen katalytischen Menge zugesetzt werden. Beispiele für das in dieser Reduktion eingesetzte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat oder ein Lösungsmittelgemisch aus 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel.
  • Die katalytische Reduktion kann entweder bei atmosphärischem Druck oder unter Druck durchgeführt werden, und im allgemeinen wird ein atmosphärischer Druck bis 20 kg/cm², vorzugsweise ein atmosphärischer Druck bis 10 kg/cm² angewandt. Ferner wird eine Reaktionstemperatur von im allgemeinen 0º bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC angewandt.
  • Die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (101n) wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Beispiele für das Oxidationsmittel sind ein Benzochinon wie z. B. 2,3-Dichlor-5,6-Dicyanobenzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) oder dergleichen; ein halogenierendes Agens wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom oder dergleichen; ein dehydrierender Katalysator wie z. B. Selendioxid, Palladiumkohle, schwarzes Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder dergleichen. Die Menge des Oxidationsmittels ist nicht speziell beschränkt, und sie kann geeigneterweise in einem weiten Bereich ausgewählt werden. Wenn ein halogenierendes Agens verwendet wird, kann eine äquimolare bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 2-fache molare Menge in Bezug auf Verbindung (101n) verwendet werden. Wenn ein dehydrierender Katalysator verwendet wird, kann darüber hinaus im allgemeinen ein Überschuß an Katalysator in Bezug auf eine Verbindung (101n) verwendet werden.
  • Beispiele für das Lösungsmittel sind ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethan oder dergleichen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen. Ein Alkohol wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Essigsäure oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA oder dergleichen.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200ºC durchgeführt, und sie ist nach 1 bis 40 Stunden beendet.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (101) sind jene, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst aufweisen, fähig, in einem tautomeren System in Form Lactim-Lactam gemäß dem folgenden Reaktionsverfahren- Schema-33 vorzuliegen. Reaktionsverfahren-Schema-33
  • worin A, R¹ und R² wie oben definiert sind.
  • Unter den Carbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung können jene, die eine basische Gruppe aufweisen leicht in ihre sauren Additionssalze durch Reaktion mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren übergeführt werden. Die Beispiele für solche Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergleichen; organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder dergleichen. Die gewünschten Carbostyril-Derivate können durch Arbeitstechniken gemäß den oben genannten verschiedenen Reaktionsverfahren hergestellt werden, sie sind leicht zu isolieren und zu reinigen durch übliche Separationsmittel wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder dergleichen.
  • Carbostyril-Derivate der vorliegenden Erfindung umfassen auch ihre optischen Isomeren.
  • Carbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung können in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit üblichen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen verwendet werden. Beispiele für die Trägerstoffe, welche in Abhängigkeit von der gewünschten Form der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, umfassen Verdünnungsmittel oder Vehikel wie z. B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Desintegratoren, oberflächenaktive Mittel und Gleitmittel.
  • Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Einheitsformen der Verabreichung, und die Zusammensetzungen können in irgendeiner Einheitsform gewählt werden, einschließlich Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (Lösungen und Suspensionen).
  • Zur Bildung von Tabletten werden Trägerstoffe, welche auf diesem Gebiet bekannt sind, verwendet, beispielsweise Vehikel wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel wie Wasser, Ethanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Desintegratoren wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaliapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke und Lactose; Desintegrations-Inhibitoren wie Sucrose, Stearin, Kokosnußbutter und hydriertes Öl; Absorptionsbeschleuniger wie eine quarternäre Ammoniumbase und Natriumlaurylsulfat; Benetzungsmittel wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; Gleitmittel wie gereinigter Talg, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Im Fall der Herstellung von Tabletten können diese ferner mit üblichen Überzugsmaterialien beschichtet werden, um daraus mit Zucker überzogene Tabletten, mit Gelatinefilm überzogene Tabletten, Tabletten enterischen Überzügen, mit Filmen überzogene oder doppelschichtige Tabletten und mehrschichtige Tabletten zu machen. Zum Zweck der Herstellung von Pillen können Trägerstoffe, die auf diesem Gebiet bekannt sind, verwendet werden, beispielsweise Vehikel wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokusnußbutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talg; Bindemittel wie pulverförmiger Gummi arabicum, gepulverter Traganthgummi, Gelatine und Ethanol; Desintegratoren wie Laminaria und Agar-Agar.
  • Zum Zweck der Bildung von Suppositorien können Trägerstoffe, welche bekannt sind und auf diesem Gebiet in weitem Rahmen angewendet werden, verwendet werden, beispielsweise Polyethylenglykole, Kokusnußbutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetisierte Glyceride.
  • Zum Zweck der Bildung von Injektions-Präparationen werden Lösungen und Suspensionen sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch mit Blut. Bei der Herstellung von Injektionspräparationen können Träger, die auf diesem Gebiet üblicherweise eingesetzt werden, verwendet werden, beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol sowie Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan. In diesen Fällen können adäquate Mengen an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugesetzt werden, um diese gewünschten Präparationen isotonisch zu machen. Darüber hinaus können übliche lösende Agenzien, Puffer, analgetische Agenzien, Konservierungsmittel, wie auch färbende Agenzien, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, süßende Agenzien und andere Medikamente, wenn notwendig, den gewünschten Injektionspräparationen zugesetzt werden.
  • Die Menge eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel (1) oder (101), die in der pharmazeutischen Präparation enthalten ist, ist nicht speziell beschränkt und sie kann je nach Eignung in einem weiten Bereich ausgewählt werden; üblicherweise sind 1 bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsprozent Carbostyril-Derivat in der gesamten Zusammensetzung enthalten.
  • Die oben genannte pharmazeutische Präparation kann in verschiedenen Formen in Abhängigkeit von der Zielsetzung ohne irgendwelche Beschränkung verwendet werden; demnach wird die pharmazeutische Präparation nach einer geeigneten Methode entsprechend den Formen der Präparation, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, dem Zustand des Symptoms und anderen Faktoren verabreicht. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, Injektions-Präparationen werden intravenös einzeln oder gemischt mit Injektions-Transfusionen wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen verabreicht; wenn notwendig, werden die Injektionspräparationen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht; Suppositorien werden rektal verabreicht.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Präparation wird geeigneterweise gemäß der Verwendung, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, dem Zustand der Symptome und anderen Faktoren ausgewählt, im allgemeinen können 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Carbostyril-Derivat der allgemeinen Formeln (1) oder (101) als aktives Ingrediens verabreicht werden, und 0,1 bis 200 mg des aktiven Ingrediens können in der Einheitsform zur Verabreichung enthalten sein.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun genauer erläutert, indem Referenzbeispiele, die sich auf Beispiele für die Herstellung von Ausgangsmaterialien der gegenständlichen Produkte beziehen, Beispiele, die sich auf Beispiele zur Herstellung der gegenständlichen Produkte, Beispiele für pharmazeutische Präparationen sowie auf pharmakologische Tests beziehen, dargestellt werden. Allerdings soll die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele nicht beschränkt werden.
    • Referenzbeispiel 1
  • 4,12 g 2-(4-Chlorbenzoyl)ethylchlorid und 6,08 g Natriumjodid wurden in 50 ml Dimethylformamid dispergiert und für 1,5 Stunden auf 50ºC erwärmt. Dann wurden zu dieser Dispersion 50 ml Dimethylformamid-Lösung, die 3 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril enthielt, sowie ferner 9,8 g Kaliumcarbonat gegeben und unter Erwärmung auf 70ºC für 3 bis 4 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt; das Lösungsmittel im Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, anschließend konzentriert. Der derart erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan: Methanol = 50:1) gereinigt, dann aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 2,29 g 6-{4-[2-(4-Chlorbenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden. Weiße pulverige Substanz. Schmelzpunkt: 198-200ºC (Zers.)
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und unter Anwendung von Verfahren, die den in Referenzbeispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, wurden - wie in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt - Verbindungen der Referenzbeispiele Nr. 2-4 dargestellt. Tabelle 1 Referenzbeispiel Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt weiße pulverige Substanz (Ethanol-Diethylether) (Methanol-Diethylether) leicht gelbe
    • Referenzbeispiel 5
  • 3,45 g 6-Carbostyril-3,4-dihydrocarbostyril und 3,1 ml Triethylamin wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden, unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 5 ml einer Dimethylformamidlösung, die 2,8 ml Isobutylformiat enthielt, gegeben. Die gesamte Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 10 ml Dimethylformamid-Lösung, die 5,31 g 1-[2-(4-Chlorbenzoyl)ethyl]piperazin enthielt, tropfenweise dem Gemisch zugesetzt, und 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung - in dieser Reihenfolge - gewaschen, danach mit wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 3,1 g 6-{4-[2-(4- Chlorbenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid·Monohydrat erhalten wurden. Weiße pulverige Substanz. Schmelzpunkt: 198-200ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und unter Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Referenzbeispiel 5 beschriebenen ähnlich sind, wurden Verbindungen der oben genannten Referenzbeispiele Nr. 2-4 hergestellt.
    • Referenzbeispiel 6
  • 2,6 g 6-[4-(2-Bezoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in 150 ml Methanol- Dimethylformamid (1:1) suspendiert, dann wurden zu dieser Suspension 0,26 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt. Durch Zugabe von 2 M-Salzsäure wurde ein Überschuß an Natriumborhydrid im Reaktionsgemisch abgebaut, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser-Ethylacetat mittels Verteilungs- Extraktion extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von konz. Salzsäure/Ethanol in ein Hydrochlorid übergeführt, das Hydrochlorid wurde aus Ethanol-Wasser unter Erhalt von 0,8 g 6-[4-(3-Phenyl)-3-hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid umkristallisiert.
  • Farblose pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 236-238ºC
    • Referenzbeispiel 7
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials und unter Anwendung von Arbeitstechniken die den in Referenzbeispiel 6 beschriebenen ähnlich sind, wurde die folgende Verbindung hergestellt: 6-[4-(2-Phenyl- 2-hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid·½-Hydrat.
  • Farblose pulverige Substanz (aus Ethanol-Wasser).
  • Schmelzpunkt: 214-223ºC (Zers).
    • Referenzbeispiel 8
  • Zu 60 ml einer Lösung von 6,7 g 6-(α-Chloracetyl)- 3,4-dihydrocarbostyril in wasserfreiem Dimethylformamid wurden 11,5 g 4-(3-Chlorbenzoyl)piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben, und die gesamte Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50º bis 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen, und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, anschließend wurde das Chloroform durch Verdampfung entfernt. Man kristallisierte den so erhaltenen Rückstand aus Methanol-Chloroform um, wobei 5,5 g 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat in Form einer farblosen pulverigen Substanz erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 231-234ºC.
    • Referenzbeispiel 9
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials und unter Anwendung von Arbeitstechniken, die den im Referenzbeispiel 8 beschriebenen ähnlich sind, wurde folgende Verbindung dargestellt: 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyril·Monochlorid·Monohydrat.
  • Schmelzpunkt: 207-210ºC (aus Methanol umkristallisiert).
  • Farblose pulverige Substanz.
    • Referenzbeispiel 10
  • 3,12 g 6-[4-(1-Piperazinyl)acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril Monochlorid Trihydrat wurden in 30 ml Ethanol und 15 ml Wasser dispergiert, dann wurden 2,5 g Natrimacetat und 1,2 g Hydroxylamin Hydrochlorid zu der Dispersion gegeben, und die gesamte Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, den so erhaltenen Rückstand versetzte man mit einer wäßrigen Lösung aus Kaliumcarbonat und extrahierte dann mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1), wobei 1,5 g 6-[2- Hydroxylimino-2-(1-piperazinyl)ethyl]-3,4- dihydrocarbostyril erhalten wurden.
    • Referenzbeispiel 11
  • Zu 4 ml Benzol und 10 ml 50%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden 1,2 ml α-Phenylacetonitril, 1 ml Bromchlorpropan und eine katalytische Menge Tri-nbutylammoniumjodid gegeben, und das ganze Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und unter Stickstoffgas gerührt. Dann wurden außerdem 0,5 ml Bromchlorpropan dem Reaktionsgemisch zugesetzt und bei 40ºC 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit Diethylether extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung bei reduziertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), wobei 1,7 g 4-Chlor-1-cyanobutylbenzol erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.70-2.20 (m, 4H) 3.30-3.60 (m, 3H), 3.75 (t, 1H, J=6Hz), 7.30 (s, 5H).
    • Referenzbeispiel 12
  • 12 g 2-Nitro-5-chlorbenzaldehyddimethylacetat, 16,3 g 4-Acetylaminopiperidinhydrochlorid, 13,7 g Natriumcarbonat und 13 ml Triethylamin in 150 ml N-Methylpyrrolidinlösung wurden miteinander vermischt und durch Erwärmen auf 120ºC 12 Stunden lang bei Rühren und unter Stickstoffgasstrom umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert, dann wurde der Extrakt mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, dann wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 11,2 g 2-Nitro-5-(4-acetylamino-1- piperidyl)benzaldehyddimethylacetal erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22-1.70 (2H, m), 1.86-2.17 (5H, m), 1.99 (3H, s), 2.92-3.22 (2H, m), 3.47 (6H, s), 3.76-4.20 (3H, m), 5.39 (1H, d, J=7Hz), 6.6 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J=9Hz, J=3Hz), 7.19 (1H, d, J=3Hz), 8.02 (1H, d, J=9Hz).
    • Referenzbeispiel 13
  • 0,3 g 2-Nitro-5-(4-acetylamino-1-piperidyl)benzaldehyddimethylacetal, 5 ml Formal, 1 ml Ethanol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter Erhalt des Rückstandes entfernt, anschließend wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 0,22 g 2-Nitro-5- (4-acetylamino-1-piperidyl)benzaldehyd erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.21-1.75 (2H, m), 1.92-2.22 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.97-3.28 (2H, m), 3.85-4.31 (3H, m), 5.39 (1H, d, J=7Hz), 6.95 (1H, dd, J=9Hz, J=3Hz), 7.14 (1H, d, J=3Hz), 8.11 (1H, d, J=9Hz), 10.52 (1H, s).
    • Referenzbeispiel 14
  • 0,22 g 2-Nitro-5-(4-acetylamino-1-piperidyl)benzaldehyd, 0,16 g Malonsäure, 2 ml Pyridin und 2 Tropfen Piperidin wurden für 4 Stunden auf 80ºC, dann für 1 Stunde auf 90ºC unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Anschließend wurden 10 ml 0,5 N-Salzsäure zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei 0,19 g 2-Nitro-5-(4-acetylamino-1-piperidyl)bernsteinsäure erhalten wurden. Gelbe pulverige Substanz. Schmelzpunkt: 265-268ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 1
  • 20 g 6-[4-(2-Benzoylethy)-1-piperazinyl-carbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril und 5,33 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 40 ml Pyridin dispergiert und die Suspension wurde 4 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, anschließend das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan: Methanol = 50 : 1) gereinigt, dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 8,79 g 6-[4-(3- Hydroxyimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167-169ºC (Zers.)
    • BEISPIEL 2
  • 1,7 g 6-{4-[2-(4-Chlorbenzoyl)ethyl]-1- piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril, 0,83 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2,29 g Natriumacetat wurden in 40 ml Ethanol und 20 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, dann der so erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 50 : 1) gereinigt, anschließend aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,2 g 6-{4-[3-(4-Chlorbenzoyl}-3-hydroxyliminopropyl]- 1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 207-209ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 3
  • 2 g 6-[4-(Benzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril, 0,53 g Methoxylamin und 0,78 g Natriumacetat wurden in 10 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst, dann wurde die Lösung 4 Stunden bei Rühren unter Rückfluß erhitzt. Ferner wurden 0,53 g Methoxylaminhydrochlorid und 0,78 g Natriumacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und 2 Stunden bei Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 50 : 1) gereinigt, dann wurde die gewünschte Verbindung durch Zugabe von Oxalsäure in Aceton in ein Oxalat umgewandelt, und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Es wurden 2,6 g 6-[4-(2-Phenyl-2-methoxyiminoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyriloxalat erhalten.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 203-205ºC (Zers.)
  • Bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 4-13, wie sie in der folgenden Tabelle 2 dargestellt sind, hergestellt. Tabelle 2 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung leicht gelbe pulverige Substanz (Ethanol-Diethylether) weiße (Ethanol-Wasser) Oxalat (Ethanol) Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weißes Pulver (Ethanol) weiße pulverige Substanz (Methanol) (Ethanol-Diethylether) Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol) (Ethanol-Dichlormethan-Diethylether) (Zers.) (Ethanol-Wasser) Oxalat
    • BEISPIEL 14
  • 5,3 g 6-[4-(2-Phenyl-2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,91 ml Essigsäureanhydrid und 5,64 ml Triethylamin wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, anschließend wurde diese Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet, anschließend das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde durch Rühren mit Oxalsäure in Aceton in ein Oxalat übergeführt. Das Oxalat wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 5,28 g 6-[4-(2-Phenyl-2-acetoxyiininoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Oxalat·Monohydrat erhalten wurden.
  • Gelbe pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 110-130ºC (Zers.)
    • BEISPIEL 15
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 14 beschriebenen ähnlich sind, wurden folgende Verbindungen erhalten:
  • 6-[4-(3-Phenyl-3-acetoxyiminopropyl)-1- piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Oxalat. Weiße pulverige Substanz (umkristallisiert aus Ethanol- Wasser).
  • Schmelzpunkt: 193-194ºC (Zers.).
  • 6-[4-(4-Phenyl-4-acetoxyiminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Oxalat· Hydrat. Weiße pulverige Substanz (umkristallisiert aus Ethanol- Wasser).
  • Schmelzpunkt: 175º-180ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 16
  • 5,2 g 6-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Chloroform gelöst, zu dieser Lösung wurden tropfenweise 3,16 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurden 8 Stunden lang auf 70ºC erwärmt, dann wurden die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei 3,5 g 6-[4-(2-Chlor-2-phenylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid erhalten wurden.
  • Leicht gelbe pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 229º-231ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 17
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials und unter Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 16 beschriebenen ähnlich sind, wurden folgende Verbindungen erhalten:
  • 6-[4-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril·Hydrochlorid.
  • Leicht gelbe pulverige Substanz (umkristallisiert aus Ethanol-Wasser).
  • Schmelzpunkt: 239º-241ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 18
  • 1 g 6-[4-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril Hydrochlorid, 0, 17 g Methylamin Hydrochlorid und 1,2 g Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Acetonitril dispergiert, und die Dispersion wurde bei 60ºC 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 20 : 1) dann wurde das gewünschte Produkt in ein Citrat umgewandelt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 0,5 g 6-[4-(3- Methylamino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril·Dicitrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 150º-156ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 19
  • 3 g 6-[4-(3-Phenyl-3-chlorpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril und 2,8 ml Pyrrolidin wurden in 50 ml Acetonitril dispergiert, dann wurde die Dispersion bei 60ºC 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, dann wurde der Extrakt mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chlormethan:Methanol = 20 : 1), dann in ein Citrat durch Zusatz von Zitronensäure in Aceton umgewandelt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 2,8 g 6-{4-[3-Phenyl-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1- piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril·Dicitrat erhalten wurden.
  • Leicht gelbe pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 111º-119ºC (Zers.).
    • BEISPIELE 20-24
  • Bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 20 bis 24, die in der folgenden Tabelle 3 dargestellt sind, hergestellt. Tabelle 3 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol-Wasser) (Zers.) Dicitrat 1/2-Hydrat Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol) (Zers.) Dicitrat (Ethanol-Wasser) Dihydrochlorid 1/2-Hydrat
    • BEISPIEL 25
  • 21,7 g 6-[4-(4-Phenyl-4-acetoxyiminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 1 g Platinoxid wurden in 300 ml Essigsäure dispergiert, dann wurde die Dispersion bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde Platinoxid durch Filtration entfernt, dann wurde das Filtrat konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 20 : 1) dann durch Reaktion mit Salzsäure in Ethanol in das Hydrochlorid übergeführt, und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 8,5 g 6-[4-(4-Phenyl-4- aminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril·Dihydrochlorid·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 258º-259ºC
    • BEISPIEL 26
  • 2 g 6-[4-(4-Phenyl-4-aminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Chloroform gelöst, dann wurden zu dieser Lösung bei 0ºC bis 5ºC 0,76 ml Isobutylchloroformat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, dann konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 40 : 1) gereinigt, dann durch Rühren mit Oxalsäure in Aceton in ein Oxalat übergeführt, und das Oxalat wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 1,9 g 6-[4-(4-Phenyl-4-isobutoxycarbonylaminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril·Oxalat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 221º-222ºC.
    • BEISPIELE 27-28
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 26 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 27 bis 28, die in der folgenden Tabelle 4 dargestellt sind, hergestellt. Tabelle 4 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol) Oxalat. 1/4-Hydrat (Ethanol-Wasser) 3/4-Hydrat
    • BEISPIEL 29
  • 4 g 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyril Hydrochlorid Monohydrat wurden in 390 ml Ethanol und 15 ml Wasser dispergiert, dann wurde diese Dispersion mit 2,5 g Natriumacetat und 1,2 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt, das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, zu dem so erhaltenen Rückstand wurde eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat gegeben, und diese Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 10 : 5), dann aus Methanol- Chloroform umkristallisiert, wobei 2,0 g 6-{2- Hydroxyimino-2-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-ethyl}- 3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Farblose prismenähnliche Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 205º-207ºC (Zers.)
    • BEISPIELE 30-31
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 29 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 30 und 31, die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführt sind, dargestellt. Tabelle 5 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung farblose prismenähnliche Kristalle (Ethanol-Chloroform) (Zers.) Doppelbindung farblose pulverige Substanz (Chloroform-Ethanol)
    • BEISPIEL 32
  • 127 mg Succinimid 3,4-Dihydrocarbostyril-6-carbostyril- 6-carboxylat und 123 mg (3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)piperazin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dann wurde diese Mischung 24 Stunden lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, anschließend mit Chloroform extrahiert und dieser Extrakt wurde mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Als nächstes wurde der gewaschene Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittels wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 102 mg 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º bis 169ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und unter Verwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 32 beschriebenen ähnlich sind, wurden Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 33
  • 1 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,47 g (3-Hydroxyimino- 3-phenylpropyl)piperazin wurden in 10 ml Dioxan suspendiert, dann wurde die Suspension 5 Stunden lang bei 60º bis 70ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Ether gegeben, um so Kristalle zu bilden, dann wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Mutterflüssigkeit wurde konzentriert, dann wurde der so erhaltene Rückstand durch Zugabe von Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 320 mg 6-[4-(3-Hydroxyimino- 3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º-169ºC (Zers.)
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 33 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 34
  • 1,6 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 ml Triethylamin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert, zu dieser Suspension wurden tropfenweise 1,0 g Diethylchlorphosphat in 10 ml Tetrahydrofuran-Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden weiter gerührt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise 1,47 g (3-Hydroxyphenylpropyl)piperazin in 10 ml Tetrahydrofuran-Lösung gegeben und 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle durch Filtration entfernt, dann wurde das Filtrat unter Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gegossen, dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,02 g 6-[4-(3-Hydroxyimino- 3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º-169ºC (Zers.)
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 34 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 35
  • 34,5 g 6-Carboxycarbostyril- und 31 ml Triethylamin wurden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 28 ml Isobutylchloroformat in 14 ml Dimethylformamid-Lösung tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 49 g Geranylpiperazin in 21 ml Dimethylformamid-Lösung tropfenweise zugegeben, dann wurde das gesamte Gemisch bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gegossen, dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 29 g 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º-169ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 35 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 36
  • In 100 ml Ethanol wurden 2,0 g 6-Ethoxycarbonyl-3,4- dihydrocarbostyril, 0,5 g Natriumethylat und 2,2 g Geranylpiperazin gegeben und das Gemisch wurde in einem Autoklaven bei 140º bis 150ºC 6 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, dann der so erhaltene Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und mit einer 1%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 324 mg 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)- 1-piperazinylarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º-169ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 36 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 37
  • 1,9 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert, dann wurden 2 ml Pyridin zugegeben. Unter Rühren wurde die Temperatur des Reaktionsgefäßes bei 0º bis 20ºC gehalten, 1,4 g Thionylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurden 2,30 g Geranylpiperazin, in 10 ml Methylenchlorid gelöst, tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch ausreichend mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat gewaschen, dann außerdem mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 340 mg 6-[4-(3-Hydroxylimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º bis 169ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 37 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 38
  • 3,6 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 40 ml Dimethylformamid dispergiert, zu dieser Dispersion wurden 3,38 g Geranylbromid und 5,1 ml Triethylamin gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde Chloroform durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,8 g 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 167º bis 169ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 38 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 bis 28 und der später genannten Beispiele 39 bis 41 hergestellt.
    • BEISPIEL 39
  • 500 mg 6-[4-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst, dann wurden 87 g Kaliumcyanid zugegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 50º bis 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan → Dichlormethan : Methanol = 100 : 5), dann wurde das gewünschte Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 100 mg 6-[4-(3-Cyano- 3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Farblose pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 249 bis 251ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 40
  • 3,8 g 3-Phenyl-3-cyanopropylmesylat wurden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, dann wurden zu dieser Lösung 4,0 g Natriumjodid gegeben und 30 Minuten lang bei 60º bis 70ºC gerührt. Als nächstes wurden 5,8 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril Hydrochlorid und 5,5 ml Triethylamin zugegeben und 5 Stunden lang auf 70º bis 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, zu dem so erhaltenen Rückstand wurde eine 5%-ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegeben, dann wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der so erhaltene Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan → Dichlormethan : Methanol = 100 : 5), dann wurde das gewünschte Produkt in ein Hydrochlorid übergeführt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 2,0 g 6-[4-(3-Cyano-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid erhalten wurden.
  • Farblose pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 249º bis 251ºC (Zers.)
    • BEISPIEL 41
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in den Beispielen 39 und 40 beschriebenen ähnlich sind, wurde die folgende Verbindung hergestellt.
  • 6-[4-(4-Cyano-4-phenylbutyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid Farblose prismenähnliche Kristalle (aus Ethanol- Wasser)
  • Schmelzpunkt: 261º bis 263ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 42
  • 3 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g 4-Methylamino-1-benzylpiperidin wurden in 40 ml Dimethylformamid dispergiert, zu dieser Dispersion wurden tropfenweise unter Eiskühlung 2,61 ml Diethylcyanophosphat und 2,39 ml Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Ferner 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, dann wurde der Extrakt mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, anschließend das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3 g [N-Methyl-N-(1-benzyl- 4-piperidyl)-amino]carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·½- Hydrat erhalten wurden.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 42 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 43 bis 93, die in der folgenden Tabelle 6 aufgeführt sind, dargestellt. Tabelle 6 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol-Diethylether) Dicitrat 1/2-Hydrat (Methanol-Diethylether) 1/4-Hydrat freie Form Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol-Diethylether) freie Form leicht gelbe pulverige Substanz (Ethylacetat-Diethylether) Citrat 3/2-Hydrat 1/2-Hydrat (Zers.) Hydrochlorid Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Doppelbindung weiße pulverige Substanz (Ethanol) freie Form Einfachbindung (Ethanol-Diethylether) (Zers.) (Methanol) 1/2-Hydrat (Methanol-Diethylether) 1/4-Hydrat Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Methanol-Diethylether) 1/4-Hydrat leicht gelbe (Zers.) (Methanol) farblose plattenähnliche freie Form Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung leicht braune pulverige Substanz (Methanol) (Zers.) 1/2-Hydrat weiße pulverige Substanz (Methanol-Diethylether) freie Form (Methanol) 1/4-Hydrat Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung weiße pulverige Substanz (Methanol) (Zers.) 1/2-Hydrat 1/4-Hydrat freie Form (Ethanol-Diethylether) Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung leicht gelbe pulverige Substanz (Ethanol-Wasser) Hydrochlorid farblose nadelähnliche Kristalle (Methanol-Wasser) (Zers.) farblose prismenähnliche Kristalle (Methanol) Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung farblose nadelähnliche Kristalle (Methanol-Diethylether) (Zers.) Hydrochlorid leicht gelbe prismenartige Kristalle (Methanol-Wasser) (Ethanol-Wasser) 1/4-Hydrat farblose flockenartige Kristalle (Ethanol-Diethylether) Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung gelbe prismenartige Kristalle (Isopropanol) freie Form weiße pulverige Substanz (Ethylacetat-n-Hexan) (Ethanol-Wasser) (Zers.) Hydrochlorid 1/2-Hydrat farblose flockenähnliche Kristalle (Ethanol-Wasser) Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung farblose flockenähnliche Kristalle (Ethanol-Wasser) Hydrochlorid freie Form NMR-Daten wurden bei der freien Form des Produkts bestimmt.
    • BEISPIEL 94
  • 1,25 g Methyl-3-[4-(N-methylacetylamino)-1-piperidyl]-6- nitrocinnamat wurden in 50 ml Ethanol gelöst, dann wurden 0,4 g 10%-iges Palladium-Kohle zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck gerührt, bis die Absorption von Wasserstoffgas beendet war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde durch Verdampfung des Lösungsmittels konzentriert, der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 50 : 1), dann aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 0,82 g 6-[4-(N-Methylacetylamino)-1-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Leicht gelbe nadelähnliche Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 195º bis 197ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 94 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 95 bis 105, die in der folgenden Tabelle 7 aufgeführt sind, dargestellt. Tabelle 7 Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung farblose nadelähnliche Kristalle (Ethanol) freie Form leicht gelbe flockenähnliche Kristalle (Methanol) farblose prismenähnliche Kristalle (Ethanol) (Ethanol-Diethylether) Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung leicht gelbe nadelähnliche Kristalle (Ethanol-Diethyl-Ether) freie Form farblose nadelähnliche Kristalle (Ethanol-Chloroform) leicht gelbe prismenähnliche Kristalle 1/2-Hydrat Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung zwischen den Positionen 3 u. 4 Kristallform (Umkristallisierungslösungsmittel) Schmelzpunkt Salzform Einfachbindung leicht gelbe nadelähnliche Kristalle (Ethanol-Chloroform) (Zers.) freie Form farblose Hydrochlorid 2/3-Hydrat leicht gelbe pulverige Substanz (Methanol-Diethylether) 1/2-Hydrat
    • BEISPIEL 106
  • Ein Gemisch aus 1 g 6-(4-Amino-1-piperidyl)-carbonyl- 3,4-dihydrocarbostyril, 1 ml 98%-iger Ameisensäure und 0,7 ml 35%-igem Formalin wurden 3 Stunden lang bei 100ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung bei reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser dispergiert und die Dispersion wurde durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Danach wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Mitteldruck-Flüssig- Chromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 100 : 1) gereinigt, dann wurde das gewünschte Produkt in ein Citrat übergeführt und aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 0,8 g 6-(4-Dimethylamino- 1-piperidyl)carbonyl-3,4-dihydrocarbostyril·Dicitrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 115º bis 120ºC.
    • BEISPIEL 107
  • 0,8 g 6-(4-Oxo-1-piperidyl)carbonyl-3,4-dihydrocarbostyril, 1,6 ml Benzylamin und 1 g Molekularsieb 3A (Warenzeichen für synthetischen Feldspat, hergestellt durch Linde Co., U.S.A.) wurden in 15 ml Chloroform dispergiert und 6 Stunden durch Erwärmen unter Rückfluß gehalten. Molekularsieb 3A wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde konzentriert, dann wurde der erhaltene Rückstand mehrmals mit Diethylether extrahiert, als nächstes Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 6-(4-Benzylimino-1-piperidyl)carbonyl- 3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Das so erhaltene 6-(4-Benzylimino-1-piperidyl)-carbonyl- 3,4-dihydrocarbostyril wurde in 30 ml Methanol gelöst, dann wurde 1 g Natriumborhydrid schrittweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Mischung aus eis-verdünnter Salzsäure gegossen, dann wurde das gesamte Gemisch durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie (Entwicklungsmittel: Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei 0,2 g 6-(4-Benzylamino- 1-piperidyl)carbonyl-3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.16-2.03 (6H, m), 2.50-3.08 (7H, m), 3.61 (2H, s), 4.17-4.58 (1H, brs), 8.82 (1H, d, J=7.7Hz), 7.14-7.38 (7H, m), 9.32 (1H, brs).
    • BEISPIEL 108
  • 200 mg schwarzes Palladium wurden in 10 ml 4,4%-iger Ameisensäure dispergiert, zu dieser Dispersion wurden 200 mg 6-(1-Benzyl-4-piperidylamido)-3,4-dihydrocarbostyril gegeben, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang unter einem Argongas-Strom gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, dann wurde das Filtrat konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10 : 1), dann aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 150 mg 6-(1-Formyl-4-piperidylamido)-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 246º bis 248ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 109
  • 1,9 g 6-(1-Benzyl-4-piperidylamido-3,4-dihydrocarbostyril und 150 mg Platinoxid wurden in 40 ml Essigsäure dispergiert, dann bei 80º bis 100ºC hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel (wurde zur Neutralisation mit Natriumhydrogencarbonat behandelt)- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan Methanol = 5 : 1) gereinigt, aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,8 g 6-(4-Piperidylamido)- 3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 265º bis 268ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 110
  • 1,1 g 6-(4-Piperidylamido)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,12 ml Triethylamin wurden in 20 ml Acetonitril gelöst, zu dieser Lösung wurde 0,88 ml p-Methoxybenzylchlorid gegeben, und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,2 g 6-[1-(4-Methoxybenzyl)-4-piperidylamido] 3,4-dihydrocarbostyril·½-Hydrat erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 209º-210ºC (Zers.)
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 110 beschriebenen ähnlich sind, wurden Verbindungen der oben genannten Beispiele 42-44, 48-52, 55-62, 64-70, 72-87 und 96 hergestellt.
    • BEISPIEL 111
  • 2 g 6-(4-Amino-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,06 ml Triethylamin wurden in 40 ml Methylenchlorid dispergiert, dann wurden unter Eiskühlung 0,78 ml Acetylchlorid tropfenweise zugesetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen, dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan Methanol = 10 : 1), dann aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 0,3 g 6-(4-Acetylamino-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril·¼-Hyderat erhalten wurde.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 228º-229ºC (Zers.).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 111 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 45-47, 53, 94-95 und 97-105 hergestellt.
    • BEISPIEL 112
  • (a) 16 g p-[4-(N-Methylacetylamino)-1-piperidyl]anilin wurden in 150 ml Toluol gelöst. Dann wurden zu dieser Lösung 9,12 ml Triethylamin gegeben. Als nächstes wurden 11 g β-Brompropionylchlorid in 30 ml Toluollösung tropfenweise unter Rühren bei 80ºC zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde das im Reaktionsgemisch gebildete harzige Material entfernt, die zurückbleibende Flüssigkeit wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, wobei 18 g N-(β-Brompropionyl)-p-[4-(N-methylacetylamino)-1-piperidyl]anilin in Form einer öligen Substanz erhalten wurde.
  • (b) 2,7 g N-(β-Brompropionyl)-p-[4-(N-methylacetylamino)-1-piperidyl]anilin und 28 g pulverisiertes Aluminiumchlorid wurden in 50 ml Kohlenstoffdisulfid suspendiert, dann wurde das Gemisch bei Erwärmen 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen, dann wurde der gebildete Niederschlag gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen, dann wurde diese Substanz in ein Hydrobromid umgewandelt und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 0,8 g 6-[4-(N-Methylacetylamino)-1-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Leicht gelbe nadelähnliche Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 195º-197ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 112 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 42-50, 52-93 und 95-105 hergestellt.
    • BEISPIEL 113
  • (a) 10,4 g p-[4-(N-Methyl-N-benzylamino)-1-piperidylcarbonyl]anilin wurden in 100 ml Benzol gelöst, zu dieser Lösung wurden 4,56 ml Triethylamin gegeben. Als nächstes wurden 3,94 g β-Methoxyacrylsäurechlorid in 20 ml Benzol-Lösung tropfenweise unter Rückfluß dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 8 g N-(3-Methoxy-acryloyl)-p-[4-(N-methyl-N-benzylamino)- 1-piperidyl-carbonyl]anilin erhalten wurden.
  • (b) 4,79 g N-(β-Methoxyacryloyl)-p-[4-N-methyl-N-benzylamino)-1-piperidylcarbonyl]anilin wurden zu 50 ml 60%-iger Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, die Reaktion wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger 10 N-Natrium-hydroxyd-Lösung neutralisiert, dann wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 200 mg 6-[4-(N-Methyl-N-benzylamino)-1-piperidylcarbonyl]carbostyril erhalten wurden.
  • Weiße pulverige Substanz.
  • Schmelzpunkt: 198º-200ºC.
    • BEISPIEL 114
  • 5,6 g 6-Brom-3,4-dihydrocarbostyril, 1,8 g 4-(N-Methylacetylamino)-1-piperidin, 1,8 g Kaliumcarbonat und 0,2 g Kupferpulver wurden mit 60 ml 3-Methoxybutanol vermischt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das so erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert, der so erhaltene Rückstand wurde mit Methanol-Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde durch Verdampfung konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer Silicagel- Dünnschichtchromatographie gereinigt. Es wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 450 mg 6-[4-(N-Methylacetylamino)-1-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • Leicht gelbe nadelähnliche Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 195º-197ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und bei Anwendung von Arbeitstechniken, die den in Beispiel 114 beschriebenen ähnlich sind, wurden die Verbindungen der Beispiele 95-105 hergestellt.
    • BEISPIEL 115
  • 2,7 g 6-[N-(1-Benzoylmethyl-4-piperidyl)-N-methylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in 150 ml Methanol- Dimethylformamid (1:1) suspendiert, dann wurden 0,26 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt. Der Überschuß an Natriumborhydrid wurde durch Zugabe von 2 M-Salzsäure abgebaut, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser-Ethylacetat behandelt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in ein Hydrochlorid unter Verwendung von Ethanol-konzentrierter Salzsäure übergeführt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 0,8 g 6-{N-[1-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)- 4-piperidyl]-N-methylamido}- 3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid·¼-Hydrat erhalten wurden.
  • Farblose nadelähnliche Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 275º-278ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 116
  • 4,7 g 6-[N-(4-Piperidyl)-N-methylamido]-3,4-dihydrocarbostyril und 1,79 g 2-Phenylepoxid in 30 ml N-Methylpyrrolidonlösung wurden auf 100º-110ºC 11 Stunden bei Rühren erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 25 : 1), dann unter Verwendung von Ethanol-konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei 2,9 g 6-{N-[1-(2-Hydroxy-2- phenylethyl)-4-piperidyl]-N-methylamido}-3,4- dihydrocarbostyril·Monochlorid·¼-Hydrat erhalten wurden.
  • Farblose nadelartige Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 275º- 278ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 117
  • 37 g 6-(4-Oxo-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 83,5 g Natriumacetat wurden in 600 ml Ethanol und 300 ml Wasser gelöst, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 16 g 6-(4-Hydroxylimino-1-piperidylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 2.20-2.63 (6H, m), 2.79-3.02 (2H, m), 3.20-3.68 (5H, m), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.13-7.30 (2H, m), 10.22 (1H, brs).
    • BEISPIEL 118
  • 15 g 6-(4-Hydroxyimino-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 11,4 ml Essigsäureanhydrid und 31,8 ml Triethylamin in 300 ml Methylenchloridlösung wurden miteinander vermischt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, wobei 16,5 g 6-(4-Acetyloxyimino- 1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2.18 (3H, s), 2.50-2.80 (6H, m), 3.01 (1H, t, J=8.1Hz) , 3.77 (4H, m) , 6.80 (1H, d, J=8.0Hz) 7.25-7.32 (2H, m), 8.18 (1H, brs).
    • BEISPIEL 119
  • 10 g 6-(4-Acetyloxyimino-1-piperidylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Platinoxid wurden in 150 ml Essigsäure dispergiert, dann wurde das Gemisch katalytisch bei Raumtemperatur unter Normaldruck reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, dann wurde das Filtrat bei reduziertem Druck durch Verdampfung des Lösungsmittels konzentriert, der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) wobei 3 g 6-(4-Amino-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.26 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.89-3.10 (3H, m), 4.37 (6H, m), 6.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 10.27 (1H, brs).
    • BEISPIEL 120
  • 46 g 6-(4,4-Ethylendioxy-1-piperidylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in 400 ml Dioxan und 150 ml Wasser dispergiert, dann wurden 15 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die ganze Mischung wurde 7 Stunden unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch zur Abkühlung stehen gelassen worden war, wurde es durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10 : 1), wobei 37,6 g 6-(4-Oxo-1-piperidylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril erhalten wurden.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2.37-2.49 (4H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.77-3.92 (4H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 9.87 (1H, brs).
    • Beispiel zur Herstellung von Tabletten-1
  • Bei Anwendung eines üblichen Verfahrens wurden Tabletten der folgenden Formulation hergestellt:
  • 6-[4-(3-Phenyl-3-hydroxyiminopropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
  • Stärke 132 mg
  • Magnesiumstearat 18 mg
  • Lactose 45 mg
  • Gesamt 200 mg
    • Beispiel zur Herstellung von Tabletten-2
  • Bei Anwendung eines üblichen Verfahrens wurden Tabletten, die die folgende Formulation haben, hergestellt:
  • 6-[4-(3-Phenyl-3-methylaminopropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyrildicitrat 10 mg
  • Stärke 127 mg
  • Magnesiumstearat 18 mg
  • Lactose 45 mg
  • Gesamt 200 mg
    • Beispiel der Herstellung von Tabletten-3
  • Bei Anwendung eines üblichen Verfahrens wurden Tabletten, die die folgende Formulation haben, hergestellt:
  • 6-[4-(3-Phenyl-3-pyrrolidinyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyrildicitrat 5 mg
  • Stärke 132 mg
  • Magnesiumstearat 18 mg
  • Lactose 45 mg
  • Gesamt 200 mg
    • Beispiel der Herstellung von Tabletten-4
  • Bei Anwendung eines üblichen Verfahrens wurden Tabletten, die die folgende Formulation haben, hergestellt:
  • 6-{4-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 3-hydroxyiminopropyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
  • Stärke 132 mg
  • Magnesiumstearat 18 mg
  • Lactose 45 mg
  • Gesamt 200 mg
    • Beispiel der Herstellung von Tabletten-5
  • Bei Anwendung eines üblichen Verfahrens wurden Tabletten, die die folgende Formulation haben, hergestellt:
  • 6-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-piperidylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
  • Stärke 132 mg
  • Magnesiumstearat 18 mg
  • Lactose 45 mg
  • Gesamt 200 mg
    • Beispiel der Herstellung von Injektion-1
  • 6-{1-Hydroxyimino-2-[-methyl-N- (4-methoxybenzyl)amino]butyl}carbostyril 500 mg
  • Polyethylenglycol (Molekulargewicht: 4000) 300 mg
  • Natriumchlorid 900 mg
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 400 mg
  • Natriummetabisulfit 100 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 180 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 20 mg
  • Destilliertes Wasser zu Injektion 100 ml
  • Das oben beschriebene Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriumchlorid und Natriummetabisulfat wurden in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, und 6-{1-Hydroxyimino-2-[N-methyl-N-(4-methoxybenzyl)amino]butyl}carbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat wurden in dieser Reihenfolge in der genannten Lösung gelöst. Zu dieser Lösung wurden außerdem destilliertes Wasser zur Injektion bis zum endgültigen eingestellten Volumen gegeben und dann durch Sterilfiltration mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert. Jeweils 1 ml der erhaltenen Lösung wurde in eine Ampulle gefüllt um separate Injektionspräparationen herzustellen.
    • Beispiel der Herstellung von Injektionen-2
  • 6-[4-(3-Phenyl-3-hydroxyiminopropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 500 mg
  • Polyethylenglycol Molekulargewicht: 4000) 300 mg
  • Natriumchlorid 900 mg
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 400 mg
  • Natriummetabisulfit 100 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 180 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 20 mg
  • Destilliertes Wasser zu Injektion 100 ml
  • Das oben beschriebene Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriumchlorid und Natriummetabisulfat wurden in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, und 6-[4-(3-Phenyl-3-hydroxyiminopropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat wurden in dieser Reihenfolge in der genannten Lösung gelöst. Zu dieser Lösung wurden außerdem destilliertes Wasser zur Injektion bis zum eingestellten Endvolumen zugesetzt und dann durch Sterilfiltration mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert. Jeweils 1 ml der erhaltenen Lösung wurden getrennt in eine Ampulle gefüllt, um Injektionspräparationen herzustellen.
    • Beispiel der Herstellung von Injektion-3
  • 6-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1- piperidylcarbonyl)carbostyril 500 mg
  • Polyethylenglycol (Molekulargewicht: 4000) 300 mg
  • Natriumchlorid 900 mg
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 400 mg
  • Natriummetabisulfit 100 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 180 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 20 mg
  • Destilliertes Wasser zu Injektion 100 ml
  • Das oben beschriebene Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriumchlorid und Natriummetabisulfat wurden in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, und 6-[4-(N- Benzyl-N-methylamino)-1-piperidylcarbonyl]carbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat wurden in dieser Reihenfolge in der genannten Lösung gelöst. Zu dieser Lösung wurde außerdem destilliertes Wasser zur Injektion bis zum eingestellten Endvolumen gegeben und dann mittels Sterilfiltration mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert. Jeweils 1 ml der erhaltenen Lösung wurden separat in eine Ampulle gefüllt, um Injektionspräparationen herzustellen.
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST
  • Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formeln (1) und (101) der vorliegenden Erfindung wurden durch ein Testverfahren, das unten erläutert wird und dessen Ergebnisse angeführt werden, nachgewiesen.
    • 1. Testverbindungen
  • Testverbindung Nr.
  • 1. 6-[4-(3-Phenyl-3-acetoxyiminopropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Oxalat
  • 2. 6-[4-(4-Cyano-4-phenylbutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid
  • 3. 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat
  • 4. 6-{1-Hydroxyimino-2-[N-methyl-N-(4-methoxybenzyl)amino]butyl}carbostyril
  • 5. 6-(4-Benzylamino-1-piperidyl)-3,4-dihydrocarbostyril·Dihydrochlorid·Hydrat
  • 6. 6-(4-Ethoxycarbonylamino-1-piperidyl)-3,4-dihydrocarbostyril
  • 7. 6-(4-Amino-1-piperidyl)-3,4-dihydrocarbostyril·Dihydrochlorid·Semihydrat
  • 8. 6-(4-Methylamino-1-piperidyl)-3,4-dihydrocarbostyril·Dihydrochlorid·Hydrat
  • 9. 6-(4-Dimethylamino-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril·Dicitrat
  • 10. 6-{4-[N-(2-Phenoxyethyl)-N-methylamino]-1-piperidylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid Sesquihydrat
  • 11. 6-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-piperidylcarbonyl]carbostyril
  • 12. 6-[1-(2-Phenylthioethyl)-4-piperidylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril
  • 13. 6-{1-[2-(N-Methyl-N-phenylamino)-ethyl]-4-piperidylamido}-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat
  • 14. 6-[1-(4-Methoxybenzyl)-4-piperidylamido]-3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat
  • 15. 6-[1-(2,6-Dichlorbenzyl)-4-piperidylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat
  • 16. 6-[N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-N-methylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Semihydrat
  • 17. 6-{N-[1-(2-Phenylthioethyl)-4-piperidyl]- N-methylamido}-3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
  • 18. 6-[N-{1-[2-(N-Methyl-N-phenylamino)ethyl]- 4-piperidyl}-N-methylamido]-3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
  • 19. 6-[N-(1-Benzoylmethyl-4-piperidyl)-N-methylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
  • 20. 6-{N-[1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-piperidyl]- N-methylamido}-3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid·Quaterhydrat
  • 21. 6-[N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-N-ethylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
  • 22. 6-[4-(N-Ethyl-N-benzylamino)-1-piperidylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril
  • 23. 6-[N-(1-Isobutyl-4-piperidyl)-N-methylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid·Quaterhydrat
  • 24. 6-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-piperidylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril
  • 25. 6-[N-(1-Cinnamyl-4-piperidyl)-N-ethylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
  • 26. 6-{N-[1-(2-Phenoxyethyl)-4-piperidyl]-N-ethylamido}- 3,4-dihydrocarbostyril·Hydrochlorid
    • 2) Test-Verfahren
  • Ein erwachsener Hund einer Mischrasse, irgendeines Geschlechts, Gewicht 8-13 kg, wurde mit Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von Natrium-Heparin in einer Dosis von 1000 E/kg wurde der Testhund durch Verbluten getötet. Das Herz des Testhundes wurde herausgeschnitten und die Präparation bestand im wesentlichen aus dem vorderen papillaren Muskel und dem venticularen Septum. Die Präparation wurde durch die kanülierte vordere septale Arterie mit dem Blut eines Spender-Hundes bei einem konstanten Druck von 10 mm Hg durchströmt. Der als Spender verwendete Hund wog 18-27 kg und war mit Phenobarbital-Natrium durch intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 30 ml/kg betäubt worden, und außerdem war er durch eine intravenöse Verabreichung von Heparin mit einer Dosis von 1000 E/kg behandelt worden. Der papillare Muskel wurde durch Anlegen eines rechtwinkligen Pulses mit der etwa 1,5-fachen Schwellenspannung (0,5-3 Volt) für eine Dauer von 5 Millisekunden bei einer festgelegten Rate von 120 Schlägen pro Minute durch eine bipolare Schrittmacherelektrode stimuliert. Der papillare Muskel wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet und die durch den papillaren Muskel entwickelte Spannung wurde mit einem train-guage-Umwandler gemessen. Das Blut, das durch die vordere septale Arterie floß, wurde durch einen elektromagnetischen Durchflußmesser gemessen. Die entwickelte Spannung und der Blutfluß wurden unter Verwendung von rektigraphischen Aufzeichnungsgeräten in Diagrammen aufgezeichnet. Einzelheiten dieser Testmethode sind in einem Artikel von Endoh und Hashimoto: "American Journal of Physiology, 218 pp. 1459-1463 (1970)" nachzulesen.
  • Jede der Testverbindungen wurde in einer Menge von 10 bis 30 l in 4 Sekunden intraarteriell verabreicht.
  • Die inotrope Wirkung jeder der Testverbindungen ist als Prozentzahl der entwickelten Spannung vor der intraarteriellen Verabreichung jeder der Testverbindungen ausgedrückt.
  • Die Wirkung der Änderung des Blutflusses in der koronaren Arterie jeder Test-Verbindungen wird als Differenz der absoluten Werte (ml/Min) vor und nach der intraarteriellen Injektion jeder der Testverbindungen angegeben.
  • Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 aufgeführt: Tabelle 8 Test Verbindung Nr. Dosierung (Mol) Änderung der Kontraktion des Ventriculus-Muskels Änderung des Blutflusses in der Kranzarterie (ml/Minute)

Claims (1)

1. Carbostyril-Derivat oder Salz davon, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
(worin R eine Gruppe der Formel
(worin A eine Gruppe der Formel
((worin B eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist)) oder eine Gruppe der Formel
ist;
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, welche C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind; ferner R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
((worin R³ eine Phenylgruppe, welche 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-dioxygruppe, haben kann, ist; Z eine Gruppe der Formel
eine Gruppe der Formel
worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist; oder eine Gruppe der Formel
worin B wie oben
definiert ist, ist,
und R&sup5; eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup6; und R&sup7; gleich
oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe darstellen; ferner R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem benachbarten daran gebundenen Stickstoffatom und außerdem mit oder ohne ein zusätzliches Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe bilden können)));
oder eine Gruppe der Formel
(worin R1' eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe, eine Oxogruppe, eine Hydroxyliminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyliminogruppe, eine Gruppe der Formel =N-A' ((worin A' C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-gruppe, eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-gruppe ist)) oder eine Gruppe der Formel
ist ((worin R&sup4;, und R&sup5;, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom, am Phenylring haben kann, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkanoyl-gruppe, eine Phenyl- C&sub3;-C&sub6;-alkenylcarbonylgruppe, welche C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, oder eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist)) und gleich 0 oder 1 ist);
oder eine Gruppe der Formel
ist, (worin
R2' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; R3' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe am Phenylring haben kann, ferner der Alkylteil außerdem durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Benzoyl-C&sub1;-C&sub6;alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe, eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Phenylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Anilino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, in welcher der Aminteil mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, ist);
die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
unter der Voraussetzung, daß wenn R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind, und wenn R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten, daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
(worin R³ wie oben definiert ist; und Z eine Gruppe der Formel
ist)
bildet, dann A eine Gruppe der Formel;
ist;
(worin B wie oben definiert ist),
ferner unter der Voraussetzung, daß, wenn gleich 0 ist, und R4' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, dann R5' weder ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe noch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe sein sollte.
2. Carbostyril-Derivat oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei das Carbostyril-Derivat oder das Salz davon durch die allgemeine Formel
dargestellt wird,
worin A eine Gruppe der Formel
(worin B eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist) oder eine
Gruppe der Formel
ist; R¹ und R² gleich oder
verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, darstellen; darüber hinaus R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
(worin R³ eine Phenylgruppe, welche 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylen-dioxygruppe, haben kann, ist; Z eine Gruppe der Formel
eine Gruppe der Formel
worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist; B wie oben definiert ist; oder eine Gruppe der Formel - worin B wie oben definiert ist, und R&sup5; eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine niedrigere Alkoxycarbonylgruppe, in welcher der niedrigere Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Benzoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe sind; ferner R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem benachbarten, daran gebundenen Stickstoffatom und außerdem mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Imidazolyl-, Pyrrolyl- oder Pyrrolidylgruppe bilden können);
die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
unter der Voraussetzung, daß, wenn R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, und wenn R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten, daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
(worin R³ wie oben definiert ist; und Z eine Gruppe der Formel
ist) ist, dann A eine Gruppe der Formel
(worin B wie oben definiert ist) ist.
3. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel
(worin B eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe ist) ist, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind.
4. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und R² eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, ist.
5. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 4, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Doppelbindung ist.
6. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 4, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfachbindung ist.
7. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R¹ und R² mit dem benachbarten, daran gebundenen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
(worin Z und R³ wie oben definiert sind) bilden.
8. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 7, worin Z eine Gruppe der Formel
(worin B und R&sup4; wie oben definiert sind) ist.
9. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 8, worin A eine Gruppe der Formel
ist.
10. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 9, worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist.
11. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 10, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfachbindung ist.
12. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 7, worin Z eine Gruppe der Formel
(worin B und R&sup5; wie oben definiert sind) ist.
13. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 8, worin A eine Gruppe der Formel
(worin B wie oben definiert ist) ist.
14. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel
R1' (worin R1' eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe, eine Oxogruppe, eine Hydroxyiminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxyiminogruppe, eine Gruppe der Formel =N-A' ((worin A' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Phenoxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist)), oder eine Gruppe der Formel
(worin R4' und R5' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom, am Phenylring haben kann, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub3;-C&sub6;-alkenylcarbonylgruppe, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, oder eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;alkylgruppe sind)); ist; gleich 0 oder 1 ist; ferner die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist; vorausgesetzt daß, wenn gleich 0 ist und R4' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, dann R&sup5;, weder ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe noch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe sein soll) ist.
15. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 14, worin gleich 0 ist.
16. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 14, worin gleich 1 ist.
Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel
R3' ist (worin R2' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und R3' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ferner der Alkylteil in der Phenylalkylgruppe Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe und einer Hydroxylgruppe haben kann, eine Benzoyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Phenylthio- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Anilino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten im Aminteil haben kann, ist); und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
18. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 17, worin R2' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
19. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 18, worin R3' eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten am Phenylring haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei der C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil in der Phenylalkylgruppe die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe und einer Hydroxylgruppe, enthalten kann.
20. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 19, worin R3' eine unsubstituierte Phenylalkylgruppe ist, in der der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
21. Carbostyril-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 20, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst eine Einfachbindung ist.
22. 6{1-Hydroxyimino-2-[N-methyl-N-(4-methoxy-benzyl)amino]butyl}carbostyril.
23. 6-[4-(3-Hydroxyimino-3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril.
24. 6-[4-(4-Phenyl-4-hydroxyiminobutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
25. 6-[N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-N-methylamido]- 3,4-dihydrocarbostyril.
26. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril- Derivates, das durch die allgemeine Formel
dargestellt wird (worin A, R¹, R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind),
(a) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
dargestellt wird (worin A, B, R³ und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
NH&sub2;-R&sup8;
(worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(in der A, B, R³, R&sup8; und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(b) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R&sup9;-X oder (R&sup9;)&sub2;O
(worin R&sup9; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist; und X ein Halogenatom) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, R&sup9; und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(c) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einem halogenierenden Agens unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine
Formel
(in der A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und X ein Halogenatom ist) dargestellt wird;
(d) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind; außerdem R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem benachbarten daran gebundenen Stickstoffatom mit oder ohne zusätzliches Sauerstoffatom oder Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe bilden können) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, R&sup9;, R¹&sup0; und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(e) durch Reduktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, R&sup4; und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(f) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R¹¹-X (worin R¹¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist;
X ein Halogenatom ist) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, R¹¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(g) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R¹, R², B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit Hydroxylamin der Formel NH&sub2;OH unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel
(worin R¹, R², B und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind);
(h) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates der Formel
(worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R¹ und R² wie oben definiert sind)
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R¹, R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind), dargestellt wird;
(i) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R³ wie oben definiert ist; und X¹ ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxygruppe, eine Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy-, α-Naphthylsulfonyloxy- Gruppe oder eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-, α-Naphtylmethylsulfonyloxy-Gruppe ist) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R³, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(j) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung der Formel
M-CN
(worin M ein Metallatom ist),
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, B, R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird;
(k) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
X¹-Z'-R³
(worin X¹ und R³ wie oben definiert sind; und Z' eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der
Formel
worin R&sup4;, R&sup5; und B wie oben definiert sind, ist) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin A, R³, Z' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird.
27. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril- Derivates, das durch die allgemeine Formel
dargestellt wird (worin R' eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
(worin R1', R2', R3' wie oben definiert sind)) ist; und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Derivates wie oben definiert sind)
(a) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel
(worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist) mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R&sup6;'-H
dargestellt wird (worin R6' eine Gruppe der Formel -N -R1' ((worin R1' wie oben definiert ist)) oder eine Gruppe der Formel
((worin R2' und R3' wie oben definiert sind)) ist)
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
dargestellt wird (worin R6' und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind),
(b) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit Hydroxylamin der Formel NH&sub2;-OH unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(c) durch Reduktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(d) durch Reduktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind; und R7' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(e) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R8'-OH
(worin R8' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom am Phenylring haben kann, eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkanoylgruppe oder eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenylcarbonylgruppe, die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, ist) unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R8' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(f) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R9'-X1'
(worin R9' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist; und X1' ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxygruppe, eine Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy- und α-Naphthylsulfonyloxy- Gruppe oder eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy- und α-Naphthylmethylsulfonyloxy-Gruppe ist) unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind; und R9'' das gleiche wie in R9' definiert ist oder ein Wasserstoffatom ist), dargestellt wird,
(g) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9', R9'' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R8'-OH
(worin R8' wie oben definiert ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R8', R9' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(h) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R10' und R11' jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R10', R11' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 im Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(i) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R10', R11' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R10' und R11' wie oben definiert sind) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R10' und R11' und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(j) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R9' und R9'', wie oben definiert sind) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9', R9'' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(k) durch Reduktion eines Carbostyril-Derivates das durch die allgemeine Formel
(worin , R9', R9'' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9', R9'' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(l) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R9'-NH&sub2;
(worin R9' wie oben definiert ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, und/oder eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin , R9' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(m) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R12'-OH
(worin R12' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist), dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2', R12' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(n) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
R13'-X1'
(worin X1' wie oben definiert ist; und R13' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist oder die gleiche Definition wie für das oben genannte Symbol R³ ausschließlich eines Wasserstoffatoms, gilt) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2', R13' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(o) durch Ringschließung bei einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist; und R14' ein Halogenatom ist) dargestellt wird,
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist) dargestellt wird,
(p) durch Ringschluß bei einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist; und R15' eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die durch eine Gruppe der Formel -CH---CH- dargestellt ist, eine Einfach- oder Doppelbindung ist) dargestellt wird, oder durch Ringschluß bei einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R', R12', R15' und eine Gruppe der Formel -CH---CH- wie oben definiert sind) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(q) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R16' eine Phenylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann; oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, welche 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ist;
R17' ein Wasserstoffatom ist oder dieselbe Bedeutung wie das oben erwähnte R16' hat; und R18' und R19' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2', R16', R17', R18', R19' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(r) durch Reduktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemein Formel
(worin R2', B' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind; und B' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R², B' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
(s) durch Halogenierung eines Carbostyril- Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind; und R22' eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-gruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ferner der Alkylteil in der Phenylalkylgruppe Hydroxylgruppen als Substituenten haben kann) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind; und R23'), eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ferner der Alkylteil in der Phenylalkylgruppe Halogene als Substituenten haben kann) dargestellt werden,
(t) durch Reaktion eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2', R23' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril-Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
M-CN
(worin M ein Metallatom ist),
unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R2' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind; und R24' eine Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, am Phenylring haben kann, ferner der Alkylteil in der Phenylalkylgruppe Cyanogruppen als Substituenten haben kann) dargestellt wird,
(u) durch Ringschluß bei einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist; und B' eine Gruppe der Formel R25' -CH=CH- ((worin R25' eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ist)), eine Gruppe der Formel
((worin R26' und R27' jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind)) oder eine Gruppe der Formel CH=C- ist) dargestellt wird, unter Erhalt eines Carbostyril-Derivates, das durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist) dargestellt wird,
(v) durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
(worin R14' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird, mit einer Verbindung die durch die allgemeine Formel
(worin R' wie oben definiert ist) dargestellt wird,
die allgemeine Formel
(worin R' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie oben definiert sind) dargestellt wird.
28. Kardiotonische Zusammensetzung, die als aktives Ingrediens ein Carbostyril-Derivat enthält, das durch die allgemeine Formel
(worin R und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Positionen 3 und 4 in dem Carbostyril- Gerüst wie in Anspruch 1 definiert sind) dargestellt wird.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK391189A (da) * 1988-08-10 1990-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
GB8820174D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found Quinoline compound
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
CA2066104C (en) * 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
TWI250152B (en) 1998-07-21 2006-03-01 Eisai Co Ltd N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
ATE362926T1 (de) * 2000-01-20 2007-06-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige cyclische verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
AU2003253149A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004052858A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Eli Lilly And Company Inhibitors of monoamine uptake
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
US4442107A (en) * 1980-03-06 1984-04-10 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
JPS57154129A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic drug
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JPS5929668A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5911585B2 (ja) * 1983-01-20 1984-03-16 大塚製薬株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH05168574A (ja) * 1991-12-25 1993-07-02 Hitachi Ltd 電気掃除機

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