JPS5911585B2 - ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なる３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導
体及びその酸付加塩に関する。

本発明の誘導体は、新規な化合物であり、下記一般式〔
Ｉ〕で表わされる。

上記式中Ｒ１及びＲ２は一方が水素原子又はフェニル低
級アルキル基で他方が低級アルキル基を示す。

Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、及びＡは−Ｃｏ−
基又は−ＣＨ（ＯＨ）一基を示す。上記一般式〔Ｉ〕で
表わされる本発明の３・４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体及びその酸付加塩は、β−アドレナリン作動神経遮
断作用、末梢血管拡張作用を有し、不整脈治療剤、血圧
降下剤、末梢血管拡張剤として有用である。本発明の化
合物が末梢血管拡張作用を有することは、後記薬理試験
例より明らかである。上記一般式〔Ｉ〕中Ｒ、、Ｒ２及
びＲ。

で表わされる低級アルキル基には、炭素数１〜４の直鎖
又は分枝状アルキル基、即ち具体的にはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基が包含される。またＲ
７及びＲ２で表わされるフェニル低級アルキル基には、
炭素数１〜２のアルキレン基にフェニル基が結合した基
、具体的には、ベンジル、β−フェネチル、α−フェネ
チル基が包含される。以下本発明の３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体の具体例を示す。〇８−エトキシ−
６ −（α一エチルアミノアセチル） −３ ・４−
ジヒドロカルボスチリル〇８−メトキシ−６−（α−イ
ソプロピルアミノアセチル） −３ ・４−ジヒドロカ
ルボスチリル〇８−メトキシ− ６ −（α−ブチルア
ミノアセチル） −３ ・４−ジヒドロカルボスチリル
〇８−ブトキシ一 ６ −（α−Ｔｅｒｔブチルアミノ
アセチル） −３ ・４−ジヒドロカルボスチリル。

８−メトキシ− ６ −（α−ベンジルアミノアセチル
） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボスチリル〇８−
メトキシ−６−〔α一（ Ｎ −メチル−Ｎ−ベンジル
アミノ）アセチル〕−３ ・４−ジヒドロカルボスチリ
ル。

８−ヒドロキシ− ６ −（α−イソプロピルアミノア
セチル） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボスチリノ
レ〇８〜ヒドロキシ− ６ −（α−Ｔｅｒｔ−ブチル
アミノアセチル） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボ
スチリノレ〇８−ヒドロキシ− ６ −〔α−（ Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）アセチル〕＝ ３ ・
４ −ジヒドロカルボスチリル〇８−ヒドロキシ−６
−〔α−（β−フ１ネチ”アミノ）アセチル〕− ３
・ ４ −ジヒドロカルポスチリル〇８−メトキシ−
６ −（１−ヒドロキシ−２−工要： チルアミノエチ
ル） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボスチリル〇８
−イソプロポキシ一 ６ −（１−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルアミノエチル） − ３ ・ ４ −ジヒド
ロカルボスチリル〇８−メトキシ− ６ −（ １−ヒ
ドロキシ−２一Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル） −
３ ・ ４ −ジヒドロカルボスチリル〇８−メトキシ
− ６ −〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノ）エチル〕− ３ ・ ４ −ジヒドロ
カルボスチリル〇８−エトキシ− ６ −〔１−ヒドロ
キシ−２一（β−フエネチルアミノ）エチル〕− ３
・ ４ −ジヒドロカルボスチリル〇８−ヒドロキシ−
６−（ １−ヒドロキシ−２−イソグロピルアミノエチ
ル） −３ ・４−ジヒドロカルボスチリル〇８＝ヒド
ロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２一Ｔｅｒｔ−ブチル
アミノエチル） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボス
チリル。

８−ヒドロキシ− ６ −〔１−ヒドロキシ−２一（β
−フエネチルアミノ）エチル〕− ３ ・ ４ −ジヒ
ドロカルボスチリル本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる
３ ・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は、例えば下
記反応行程式〔１〕に示される如くして製造される。

＜反応行程式〔１〕＞〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｘは
上記に同じ〕即ち一般式〔〕で表わされる６−（α−・
・口アセチル） − ３ ・ ４ −ジヒドロカルボス
チリル誘導体に、一般式〔〕で表わされるアミン類を反
応させることにより一般式〔１ａ〕で表わされる６−位
に置換アミノアセチル基を有する本発明の３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体を収得できる。

また該〔１ａ〕で表わされる化合物を還元することによ
つて、６−位に１−ヒドロキシ−２−置換アミノエチル
基を有する本発明化合物〔Ｉｂ〕を収得できる。上記に
おいて出発原料として使用される６（α−ハロアセチル
）−３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体〔〕は、新
規な化合物であり、例えば下記反応行程式〔より製造さ
れる。

〈反応行程式〔２〕〉 ２〕に示される合成法に 〔式中Ｒ′３は低級アルキル基、Ｘ１はハロゲン原子を
示す。

Ｒ３及びＸは上記に同じ。〕即ち公知の８ヒドロキシ３
・４ジヒドロカルボスチリル〔〕を濃塩酸の存在下無水
酢酸及び濃硫酸でアセチル化して得られる８−アセチル
オキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル〔Ｖ〕を濃硝
酸一酢酸でニトロ化して６−ニトロ−８アセチルオキシ
−３・４−ジヒドロカルボスチリル〔］を得、次いで該
化合物〔〕を濃塩酸で加水分解して６−ニトロ−８−ヒ
ドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル〔〕を得る
。

該化合物〔〕をパラジウム炭素を触媒として接触還元す
ることにより一般式〔〕に於てＲ３が水素原子である化
合物が得られ、また化合物〔〕を水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウへ炭酸カリウム等の塩基性化合物の存在下ジ
アルキル硫酸又はアルキルハライドを反応させて６−ニ
トロ−８アルコキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル
誘導体〔〕とし、次いで該化合〔〕を前述の接触還元反
応させることにより一般式〔〕に於てＲ３が低級アルキ
ル基である化合物が得られる。斯くして得られる６−ア
ミノ−３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体〔〕の塩
酸水溶液に亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾニウム塩
〔Ｘ〕としたのち、これにアセトアルドキシム又はアセ
トアルデヒドセミカルバジドを反応させ、次いで塩酸で
加水分解して６−アセチル−３・４−ジヒドロカルボス
チリル誘導体〔Ｍ〕を得、更に該化合物〔Ｍ〕にハロゲ
ンを作用させることにより、所望の６−（α−ハロアセ
チル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体〔〕が
得られる。上記の如くして得られる化合物〔〕とアミン
類（一般式〔〕で表わされる）との反応は、更に詳しく
は、無溶媒で又は水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸アミド等の溶媒中で行なわれる
。

各原料化合物の使用割合は、特に制限はないが、無溶媒
での反応では化合物〔〕に対しアミン類を等モル以上好
ましくは大過剰用いるのがよく、溶媒を用いる時には化
合物〔〕に対しアミン類を等モル以上好ましくは１．２
〜１０倍モル程度用いるのがよい。反応温度は室温〜１
５０℃程度の範囲を適宜選択でき、通常室温〜６０℃程
度とするのが好ましい。反応は一般に１〜２４時間で完
結する。かくして前記一般式〔１ａ〕で表わされる本発
明化合物を収得できる。また該化合物〔１ａ〕の還元反
応は、公知の各種還元反応に従い行ない得る。

例えばパラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金
黒、ラネーニツケル等の触媒を用いる接触還元法、水素
化硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等によ
る還元法、亜鉛、鉄、錫等の金属と酸による還元法等を
適用できる。接触還元法による還元に際しては水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒を用い、上記
触媒の存在下通過常常圧〜２０気圧、好ましくは常圧〜
５気圧の水素雰囲気中、通常室温〜１００℃好ましくは
室温〜５０℃の反応で反応させるのが良い。触媒の使用
量は、一般式〔１ａ〕の化合物に対して通常０．１〜４
０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。反応時間
は通常１〜１２時間である。また水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤を用いて還元を行なう場合には還元剤を一
般式〔１ａ〕の化合物に対して等モル〜２０倍モル好ま
しくは１．５〜３倍モル量を用い、慣用の溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等の溶媒中で通常−３０〜７０℃好まし
くは０℃〜室温で３０分〜１２時間程度反応させればよ
い。これらの還元反応によつて容易に一般式〔Ｉｂ〕で
表わされる本発明化合物を得ることが出来る。また本発
明の一般式〔１〕で表わされる化合物中、Ｒ３が水素原
子を示すものは、下記反応行程式〔３〕に従う方法によ
つても製造できる。

く反応行程式〔３〕〉〔式中Ｒ１及びＲ２は上記に同じ
。

またＫ３は低級アルキル基を示す〕即ち前記反応行程式
〔１〕に従い合成されるＲ３が低級アルキル基である一
般式〔１ａ′〕又は〔Ｉｂ″〕で表わされる化合物を脱
アルキル化反応させるか、又は上記〔１ａ′〕で表わさ
れる化合物の脱アルキル化反応生成物を次いで還元する
ことにより、Ｒ３が水素原子である本発明化合物を製造
できる。

上記脱アルキル化反応は、例えば原料化合物を臭化水素
酸水溶液又は沃化水素酸水溶液中で加熱するか、又は各
種の不活性有機溶媒中で原料化合物にルイス酸を反応さ
せることにより行なわれる。不活性有機溶媒としては、
ベンゼントルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等を例示でき、またルイス酸としては
三塩化硼素、三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、四塩化錫等を例示できる。反応温度は室温から１５
０℃程度までの範囲で適宜に選択できる。またかくして
得られる一般式〔Ｉｃ〕の化合物の還元反応は、前記一
般式〔１ａ〕の還元反応と同様にして行ない得る。

上記した方法により製造される本発明の一般式〔１〕で
表わされる化合物は、薬理的に許容される酸付加塩とす
ることができ、該酸付加塩もまた本発明に包含される。

かかる酸付加塩を形成するに用いられる酸としては薬理
的に許容される各種の酸をいずれも使用できる。例えば
塩酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸等の無機
酸、酢酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トシル酸、安息香酸等の有機酸を例示できる
。かくして得られる本発明の一般式〔１〕で表わされる
化合物及びその酸付加塩ぱ、上記した各反応行程の終了
後に慣用の分離手段で容易に単離精製できる。

分離手段としては例えば溶媒抽出法、稀釈法、沈殿法、
．再結晶法、カラムクロマトグラフイ一、プリパラテイ
ブ薄層クロマトグラフイ一等を例示できる。更に本発明
は一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル誘導体の光
学異性体を包含する。

以下本発明をより一層明らかにするため参考例及び実施
例を挙げる。

参考例 １ ８−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル１６
．３ｒを無水酢酸１００７１Ｚ１に分散し、濃硫酸５滴
を加え６０〜７０′Ｃで１時間、次いで９０℃で３０分
加熱攪拌する。

反応液に酢酸１００ｍ１を加え氷冷後、攪拌下に濃硝酸
（６１％、比重１．３８）７．５ｍ１及び酢酸５０ｍ１
溶液を３０分で滴下し、さらに室温で２時間攪拌する。
反応液を氷水に投与し、析出晶を沢取、水洗、乾燥する
と６ニトロ−８−アセチルオキシ−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリルの粗結晶が２２ｔ得られる。このものをジ
メチルホルムアミドから再結晶すると融点３０５〜３０
６℃の淡黄色鱗片結晶を１８ｆ７得る。参考例 ２ ６−ニトロ−８−アセチルオキシ−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル２５．０？を濃塩酸５００ｍ１に分散し、
４時間加熱還流する。

冷却ののち、不溶物質を沢取、水洗、乾燥すると６−ニ
トロ−８ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル
の粗結晶が１９．８ｔ得られる。このものをメタノール
から再結晶すると融点２７０℃の淡黄色針状結晶が得ら
れる。参考例 ３ ６−ニトロ−８−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル２０．８ｙ及び炭酸カリウム３０？をアセトン
２００ｍ１及び水２００ｍ１の溶液に分散し、この溶液
の加熱還流下にジメチル硫酸３０ｖを約３０分で滴下し
、次いで２時間加熱還流する。

冷却後、析出黄色針状結晶を▲取、水洗、乾燥すると融
点２３０℃の６−ニトロ−８−メトキシ−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリルが１９．０７得られる。参考例 ４ ６−ニトロ−８−メトキシ−３・４−ジヒドロカルボス
チリル２２．２７をエタノール５．００ｍ１に溶解し５
％パラジウム−カーボン２７を加え水素圧２気圧、室温
で２時間攪拌下に接触還元する。

反応液を沢過し、母液を減圧濃縮乾固して、残渣をベン
ゼンから再結晶すると融点１５７〜１５８℃の無色針状
結晶の６−アミノ−８−メトキシ３・４−ジヒドロカル
ボスチリルが１８７得られる。参考例 ５ ６−アミノ−８−メトキシ−３・４−ジヒドロカルボス
チリル１２７を濃塩酸１６ｍ１、氷片４０ｙ及び水４０
ｍ１中に分散し、氷冷・撹拌下に亜硝酸ナトリウム５ｙ
の水２０ｍ１溶液を徐々に加え、１時間攪拌し、ジアゾ
ニウム塩溶液を調製する。

別に酢酸ソーダ３４Ｖを水４０ｍ１に溶解した液に、ア
セトアルデヒドセミカルバジド１０ｙを水５０ｍ１に加
温溶解した液を加え、さらに系内に硫酸銅３．２７及び
亜硝酸ナトリウム０．２５７を加え、撹拌下に内温を１
０〜２０℃とする。この溶液に、攪拌下、先に調製した
ジアゾニウム塩溶液と酢酸ナトリウム２６ｆを水４０ｍ
１に溶解した液との反応混合物を徐々に加え、２時間室
温で攪拌後、一夜放置する。析出褐色結晶を沢取し、２
Ｎ一塩酸２００ｍ１に分散後２時間加熱還流後冷却し、
１５０ｍｊのクロロホルムで２回抽出する。クロロホル
ム層を水洗ののち活性炭処理しクロロホルムを減圧留去
して、残渣をベンゼンから再結晶して、融点１５０℃の
黄色針状結晶の６−アセチル−８−メトキシ−３・４−
ジヒドロカルボスチリル７．５７を得る。参考例 ６ ６−アセチル−８−メトキシ−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル１１７をクロロホルム１００ｍ１に溶解し、室
温・攪拌下に臭素８７を滴下後、２時間攪拌する。

反応終了後減圧下に濃縮乾固し、残渣をメタノールから
再結晶して、融点２０６〜２０７℃の無色針状結晶の６
−（α−ブロモアセチル）−８−メトキシ−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル９？を得る。実施例 １ ８−メトキシ−６−（α−ブロムアセチル）３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル６ｔをイソプロピルアミン４０ｍ
１１テトラヒドロフラン８０ｍ１に分散し、攪拌下、５
０〜６０℃で４時間加温する。

反応終了後、減圧下で濃縮乾固する。残渣に水５０ｍ１
を加え溶解し、この溶液を冷却下に２Ｎ苛性ソーダ水溶
液にてＰＨ９としてクロロホルム８０ｍ１で抽出する。
クロロホルム層を水洗・脱水ののち、１５％塩化水素含
有メタノール３０ｍ１を加え減圧下に濃縮乾固する。残
渣にアセトン１５０ｍ１を加え攪拌し不溶物質を沢取す
る。乾燥ののちメタノール・エーテルから再結晶して、
融点２０５〜２０６゜ｃ（分解）の無色不定形結晶の８
−メトキシ−６−（α−イソプロピルアミノアセチル）
−３◆４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩５．５ｆを得
る。実施例 ２ ８−メトキシ−６−（α−ブロムアセチル）３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル６ｙ及びＴｅｒｔブチルアミン４
０ｍ１を出発原料とし実施例１と同様にして得られる粗
結晶を、イソプロパノールエタノールから再結晶して、
融点２１４〜２１７℃の無色不定形結晶の８−メトキシ
−６−（αＴｅｒｔ−ブチリルアミノアセチル）−３・
４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩・１／２水和物５．
１ｔを得る。

実施例 ３ ８−メトキシ−６−（α−ブロムアセチル）３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル３７及びＮ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミン８ｙをジオキサン４０ｍ１に分散し、攪拌下、
５０〜６０℃で４時間加温する。

反応終了後、析出物を除去し、母液を減圧濃縮する。残
渣にクロロホルム８０ｍ１を加え、攪拌し不溶解物質を
除去し、クロロホルム層を２Ｎ塩酸で２回、次いで１Ｎ
一苛性ソーダで２回、さらに水で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去し、
残渣をエーテル一石油エーテルで結晶化し▲取する。得
られる粗結晶をリグロインから再結晶して、融点１０９
〜１１０℃の淡黄色針状結晶の８−メトキシ−６−〔α
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）アセチル〕−３
・４−ジヒドロカルボスチリル２．６７を得る。実施例
４ ８−メトキシ−６−（α−イソプロピルアミノアセチル
）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩３．１ｔを
４７％臭化水素酸水溶液８０ｍ１に加え４時間加熱還流
する。

反応終了後濃縮乾固して残渣に水５０ｍ１を加え活性炭
処理する。母液を濃縮乾固して残渣をアセトン２０ｍ１
で結晶化し得られる粗結晶をエタノール−エーテルから
再結晶して融点２４２〜２４４℃（分解）の無色不定形
結晶の８−ヒドロキシ−６−（α−イソプロピルアミノ
アセチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル・臭化水
素酸塩を２．５７得る。また、８−ヒドロキシ−６−（
α−イソプロピルアミノアセチル）−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル臭化水素酸塩１．５ｙを水８０ｍ１に溶
解し、この溶液に粉末塩化銀３１を分散して室温で５時
間攪拌後、沢過し母液を減圧濃縮乾固する。

残渣をアセトン２０ｍ１で結晶化し、エタノール−アセ
トンから再結晶して融点２４６〜２５０℃の無色不定形
結晶の８−ヒドロキシ−６−（α−イソプロピルアミノ
アセチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１
．３Ｖを得る。実施例 ５ ８−メトキシ−６−（α−Ｔｅｒｔ−ブチリルアミノア
セチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩３．
２７及び塩化アルミニウム６７をベンゼン５０ｍ１に分
散し、攪拌下に３時間加熱還流する。

反応終了後、氷水５０ｍ１を加え、撹拌して水層を分取
し苛性ソーダ水溶液を加えＰＨｌ２としたのち、クロロ
ホルム抽出する。クロロホルム層を水洗後１５％塩化水
素含有メタノール溶液２０ｍ１を加え減圧濃縮乾固する
。残渣をアセトン３０ｍ１で結晶化し、メタノール−エ
ーテルから再結晶して融点２４１〜２４３℃の無定形結
晶の８−ヒドロキシ−６−（α−Ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノアセチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
２．２ｔを得る。実施例 ６ ８−ヒドロキシ−６−（α−ブロムアセチル）３・４−
ジヒドロカルボスチリル６Ｖを、イソプロピルアミン４
０ｍ１及びテトラヒドロフラン８０ｍ１に分散し、攪拌
下５０〜６０℃で４時間加温する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固する。残渣に臭化水素酸溶
液を加えたのち、減圧下濃縮乾固する。残渣をエタノー
ル−エーテルから再結晶して融点２４２〜２４４℃（分
解）の無色無定形晶の８−ヒドロキシ−６−（α−イソ
プロピルアミノアセチル）−３．４−ジヒドロカルボス
チリル・臭化水素酸塩５．１７を得る。実施例 ７ ８−メトキシ−６−（α−イソプロピルアミノアセチル
）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩３．１ｒの
水８０ｍｅ溶液に、パラジウム黒０．５ｙを分散し、水
素圧２．５気圧５０〜６０℃で３時間接触還元する。

反応終了後、沢過し母液を減圧濃縮乾固し残渣をアセト
ン３０ｍ１で結晶化する。得られる粗結晶をエタノール
−エーテルから再結晶して、融点２１３〜２１４℃の無
色不定形結晶の８−メトキシ−６−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノエチル）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩２．９ｙを得る。実施例 ８ ８−メトキシ−６−（Ｔｅｒｔ−ブチリルアミノアセチ
ル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩３．２７
を実施例６と同様にパラジウム黒を接触として用い接触
還元し、得られる粗結晶をメタノール−エーテルから再
結晶して、融点２１８〜２１９゜Ｃの無色不定形結晶の
８−メトキシ−６一（１−ヒドロキシ−２−Ｔｅｒｔ−
ブチリルアミノエチル）−３・４−ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩２．５７を得る。

実施例 ９ ８−メトキシ−６−〔α一（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノ）アセチル〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩１．５ｙをメタノール２５ｍ１に分散し、攪拌冷
却下に水素化ホウ素ナトリウム２７を徐々に加える。

２時間攪拌後、反応液を塩酸々性とし析出物を除去する
。

母液を減圧濃縮し、残渣を３０ｍ１の水に溶解し２Ｎ一
苛性ソーダでＰＨｌＯとしたのち、クロロホルム８０ｍ
１で抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、ク
ロロホルムを留去し残渣をアセトン３０ｍ１にとかす。
この溶液に５％蓚酸アセトン溶液を加えＰＨを４とし、
析出物質を▲取する。得られる粗結晶をエタノール−エ
ーテルから再結晶して、融点１９３〜１９５℃の無色不
定形結晶の８−メトキシ−６−〔１−ヒドロキシ−２−
（Ｎ−メチルＮ−ベンジルアミノ）エチル〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩・１水和物０．８７を
得る。実施例 １０ ８−ヒドロキシ−６−（α−イソプロピルアミノアセチ
ル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１．５７
を実施例６と同様に接触還元して得られる粗結晶をメタ
ノール−エーテルから再結晶して融点２２６〜２２９℃
の無色不定形結晶の８ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキ
シ−２−イソプロピルアミノエチル）−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩１．４ｙを得る。

実施例 １１ ８−ヒドロキシ−６−（α−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノア
セチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１．
５ｔを実施例６と同様に接触還元して得られる粗結晶を
エタノール−エーテルから再結晶して、融点２０１〜２
０２℃の無色不定形結晶の８ーヒドロキシ−６−（１−
ヒドロキシ−２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−３
・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１．１ｔを得る。

以下本発明化合物の薬理試験例を挙げる。

く薬理試験例〉 大腿動脈血流量測定 イヌを用い、ペツトバルビタールナトリウム塩３０〜／
Ｋｇを静脈内に投与して麻酔し、背位に固定した。

血液の凝固を防ぐためヘパリン１０００Ｕ／Ｋｇを静脈
内に投与した。右総頚動脈より導いた動脈血をペリスタ
ーポンプを用いて右大腿動脈に送り込み、その血流量を
電磁血流計にて測定した。潅流圧を一定にするために電
磁血流計のプローブと並列に含気抵抗（Ｐｎｅｕｍａｔ
ｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を設置し、潅流圧は、血圧
と等しくした。供試化合物はマイクロシリンジを用い右
大腿動脈に注入した。前記各実施例により得られた本発
明化合物を用いて得られた結果を下記第１表に示す。尚
比較のために本発明化合物と構造上若干類似した３種の
化合物（比較例１〜３の化合物）についても同様に試験
を行つた。この結果を第１表に併記する。但し比較例１
〜３の化合物は夫々次の化合物である。

比較例１の化合物 ５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）エチ
ル−８−メトキシカルボスチリル塩酸塩１水和物比較例
２の化合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は一方が水素原子又はフェニル
   低級アルキル基で他方が低級アルキル基を示す。 Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基、及びＡは−ＣＯ
   −基又は−ＣＨ（ＯＨ）−基を示す。〕で表わされる３
   ・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体及びその酸付加塩
   。