DE3144455A1 - Benzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und bakteriostatische mittel, welche diese enthalten - Google Patents

Description

Benzoheterozyklische Verbindungen, Verfahren zu

deren Herstellung und bakteriostatische Mittel, welche

diese enthalten

Die Erfindung betrifft benzoheterozyklische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die als bakteriostatisches Mittel geeignet sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen oder deren Salze enthalten.

Es ist bekannt, dass gewisse Arten von polyheterozyklisehen Verbindungen bakteriostatische . Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden in US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1^-Dihydro-ö-oxo-eH-pyrrolo-/3,2,1-isochinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.

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Aus den US-Patentschriften 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877, der GB-A 2 057 und der japanischen Offenlegungsschrift 30 964/81 sind 6 ^-Dihydro-i-oxo-IHiSH-benzo/i^chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.

Aus der GB-A 2 020 279 sind 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäurederivate und 1, 2-' Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo/3,2,1 -i;j7chinolin-5-karbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten und 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo/3,2,1-i^-chinolin-S-arbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.

Die erfindungsgemässen piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind von solchen Chinolin- und Chinolizinverbindungen verschieden.

Eine Aufgabe der Erfindung ist es, benzo-

heterozyklische Verbindungen mit bakteriostatischer Aktivität und niedriger Toxizität zu zeigen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, bakteriostatische Mittel zu zeigen, die sehr wirksam gegenüber solchen Bakterien sind, die sonst gegenüber Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin, etc., resistent sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zu zeigen, die die vorerwähnten bakteriostatischen Mittel oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in einer bakteriostatisch wirksamen Menge enthalten.

Schliesslich ist es auch eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen zu zeigen.

Die Erfindung betrifft benzoheterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

-GOOH Y^ Il Π

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze 15 worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkylgruppe,

20 R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, _· oder eine Gruppe der Formel

30 —N \

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4
worin R ein Wasserstoffatom, eine

Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigc alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe,

die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein

-JQ Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder

eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,

η 1 oder 2,

' ' 3

mit dem Proviso, dass dann, wenn η 2 bedeutet, R

keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, btäeutet.

Die Erfindung betrifft weiterhin auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer bakteriostatisch wirksamen Menge enthalten.

Die Erfindung betrifft schliesslich auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethy!gruppe, eine

Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe.

Der Begriff "Halogen" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.

Der Begriff "Phenyl-niedrigalkyl" bedeutet eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Der Alkylteil kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für eine Phenylalkylgruppe sind eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylpropy!gruppe, eine 1-Phenylpropy lgruppe , eine 2-Phenylpropylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 1-Phenylbuty!gruppe, eine 2-Phenylbutylgruppe, eine 3-Phenylbuty!gruppe, eine 4-Phenylbuty!gruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenylethy!gruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 2-Methyl-3-phenylpropylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Valeryloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.

Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1. bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyry!gruppe,

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eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.

Der Ausdruck "Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine Aminogruppe, die mit ein oder zwei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine Aminogruppe, eine N-Methylaminogruppe, eine N-Ethylaminogruppe, eine N-Propylaminogruppe, eine N-Isopropylaminogruppe, eine N-Butylaminogruppe, eine Ν,Ν-Dimethylaminogruppe, eine N,N-Diethylaminogruppe, eine N-Methyl-N-ethylaminogruppe, eine Ν,Ν-Dipropylaminogruppe, eine Ν,Ν-Diisopropylaminogruppe, eine Ν,Ν-Dibutylaminogruppe, eine N-Methyl-N-t-butylaminogruppe, eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Valerylaminogruppe, eine Hexanoylaminogruppe, etc..

Der Ausdruck "Niedrighalogenalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1

25 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethyl-

gruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoroethylgruppe, eine 2,2,2-Trichloroethylgruppe, eine 2-Chloroethylgruppe, eine 1,2-Dichloroethylgruppe, eine 3,3,3-Trichloropropylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, eine 4-Chlorobutylgruppe, eine 3-Fluoropropyl-

gruppe, oder eine Pentafluoroethylgruppe.

Der Ausdruck "1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrxghalogenalkylgruppe substituiert ist", bedeutet eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine 3-Oxo-1-piperazinylgruppe, eine 4-Trifluoromethyl-1-piperazinylgruppe, eine 4-Trichloromethyl-i-piperazinylgruppe, eine 4-Tribromomethyl-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trichloroethyl)-1-plperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Tribromoethyl)-1-piperazinylgruppe, eine 4-(1,2-Dichloro-

15 ethyl)-1-piperaz inylgruppe, etc.

Beispiele für eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann" schliessen eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 2-Hydroxymethyl-.20 1-pyrrolidynilgruppe und eine 3-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinylgruppe ein.

Beispiele für die Gruppe der allgemeinen Formel 25

-N

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sind eine 1-Piperixylgruppe, eine 4-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2,3-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,5-Dihydroxy-i-piperidylgruppe, eine 4-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-i-piperidylgruppe, eine 2-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 3-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 4-Butyl-1-piperidylgruppe, eine 4-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4-Dimethoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Butoxy-1~piperidylgruppe, eine 4-Benzyl-1-piperidylgruppe, eine 3-Benzyl-1-piperidylgruppe, eine 4-(4-Phenylbutyl)-1-piperidylgruppe, eine 4-Carbamoyl-1-piperidylgruppe, eine 2-Carbamoyl-1-piperidylgruppe, eine 3-Carbamoyl-i-piperidylgruppe, eine 4-Acetyloxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Acetyloxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Acetyloxy-1-piperidylgruppe, eine -4-Butyryloxy-i-piperidylgruppe, eine 4-N,N-Dimethylamino-1-piperidylgruppe, eine 2-N,N-Dibutylamino-1-piperidinylgruppe, eine 4-Acetylamino-1-piperidylgruppe, eine 2-Acetylamino-1-piperidylgruppe, eine 3-acetylamino-i-piperidylgruppe, eine 4-Butyrylamino-1-piperidylgruppe, eine 4-Amino-1-piperidylgruppe, eine 2-Amino-1-piperidylgruppe, eine 3-Amino-1-piperidylgruppe, eine 4-0x0-1-piperidylgruppe, eine 2-0xo-1-piperidylgruppe, eine 3-0xo-1-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxymorpholinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine 3-Hydroxythiomorpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine 3-Acetyloxymorpholinogruppe, eine 2~Hydroxymorpholinogruppo, eine 3-Mßtlioxymorpholinogruppe und eine 3-Carbanioylmorpholinogruppe. Bevorzugt

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ist, dass die durch R angegebene Gruppe eine Niedrigalkylgruppe ist. Von den Alky!gruppen werden die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt ist. 5

Als Substituent für R wird ein Halogenatom bevorzugt. Von den Halogenatomen sind Chlor und Fluor bevorzugt, wobei Fluor ganz besonders bevorzugt ist.

Die Stellung im benzoheterozyklischen Ring, an den der Substituent R gebunden ist, ist vorzugsweise die 8-Stellung wenn η = 1 ist, und die 9-Stellung, wenn η = 2 ist.

Weiterhin ist die Stellung, in welcher der Substituent R an dem benzoheterozyklischen Ring substituiert ist, vorzugsweise die 9-Stellung, wenn η = 1 ist und die 8-Stellung, wenn η = 2 ist.

20 Vorzugsweise ist η = 2.

Bevorzugte Beispiele für den Substituenten R sind eine 1-Piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe und eine .Thiomorpholinogruppe, die jeweils mit ein oder zwei Hydroxygruppen oder Niedrigalkanoylgruppe* t substituiert sein können und wobei eine 4-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe und eine 4-Acetyloxy-1-piperidy!gruppe besonders bevorzugt sind.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (II)

CXX)H

(ID „1/ Il

12

worin R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R³H (III)

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.

Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyloxy bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulf onyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine t-Butansulfonyloxygruppe.

Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" schliesst eine

Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphtalinsulfonyloxygruppe und dergleichen ein. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann mit 1 oder mehreren Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht besonders begrenzt und kann in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung mit wenigstens äquirnolaren Mengen durchgeführt und vorzugsweise von 1 bis 6 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der For-

15 mel (II).

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme (DiethylenglykoldimethyΙο ther), etc.; Dlmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.

Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen

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des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliuitihydroxid, oder anorganische Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat, etc., und tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, N-Methy!pyrrolidon und Triethylamin.

Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wünschenswerterweise unter Druck, d.h. bei Drücken zwischen etwa 1 und 20 bar und vorzugsweise 1 und 10 bar und bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 150⁰C und vorzugsweise 140 und 200⁰C, während etwa 5 bis 20 Stunden unter Erhalt der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.

Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial· zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen und werden in den US-Patentschriften 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877 beschrieben.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (III), einem weiteren Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bekannt und im Handel erhältlich.

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen

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4
bei denen R eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel acyliert.

Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Niedrigalkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, etc., die Säureanhydride davon, wie Essigsäureanhydrid, oder die Säurehalogenide davon, wie Acetylchlorid, Propionylbromid, Butyrylbromid,isobutyrylbromid,_? etc.. Bei Verwendung von Niedrigalkansäureanhydriden und Säurehalogeniden als Acylierungsmittel wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.

Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Hydroxide, Karbonate und Bikarbonate davon, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, und aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin und dergleichen. Bevorzugt wird Kaliumkarbonat.

Die obige Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in dessen Gegenwart durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Ether,

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wie Diethylether, Dioxan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Wasser. Aceton und Wasser werden bevorzugt.

5 Eine geeignete Menge des Acylierungsmittels ist

eine äguiraolare Menge bis zu einer grossen überschussmenge, im allgemeinen 5 bis 10 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung .

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 15O⁰C und vorzugsweise von 0 bis 80⁰C, durchgeführt werden und ist nach etwa 1 bis 20 Stunden beendet. Werden Niedrigalkansäuren als Acylierungsmittel verwendet, so wird die Acylierungsreaktxon vorteilhaft durchgeführt, indem man eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure als Dehydratisier^ngsmittel zu dem Reaktionssystem gibt und die Reaktionstemperatur

20 vorzugsweise bei 50 bis 120⁰C hält.

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen R eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, auch herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituiert ist, bedeuten, hydrolysiert.

Die Hydrolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder einer basischen

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Verbindung durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Mischungen davon. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen verwendet werden. Geeignete basische Verbindungen sind Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid.

Diese Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150⁰C und vorzugsweise 80 bis 120⁰C und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden beendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Halogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV)

COOH

1 2

in welcher R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, nach dem vorher beschriebenen Verfahren herstellt und die Verbindung der Formel (IV) dann mit einem Niedrighalogenalkan umsetzt. Bei dieser Umsetzung können übliche Dehydrohalogenierungsreaktionen

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angewendet werden. So kann man diese Reaktion in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, in Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon, oder in Ethern, wie Diethylether und Dioxan, oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, in Gegenwart eines geeigneten Dehydrohalogenierungsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriummetall, Kaliummetall, Pyridin,

10 Piperidin und dergleichen, vornehmen. Die Menge

des zu verwendenden niedrigen Halogenalkans beträgt 1 Mol bis zu einer Überschussmenge, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (IV). Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis 150⁰C und vorzugsweise 50 bis 12O⁰C ablaufen und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 12 Stunden beendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt 0 werden.

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Reaktionsschema

R⁸OCH=¹

R⁹OCH«C(COOR¹⁰).

.-.CH-CCCOOR¹⁰)

/ 1) "Zyklisierung 2) Hydroly.se'^:-/

R¹

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12 3 In den obigen Formeln haben R , R , R und η die vor-

6 7 8 9 her angegebenen Bedeutungen und R , R , R , R und

R bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.

5 Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Fomrel

(V) und der Verbindung der Formel (VI) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (VI) beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (X). Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeintn bei Raumtemperatur bis etwa 150⁰C, vorzugsweise 60 bis 120⁰C und die Umsetzung kann im allgemeinen in etwa 0,5 bis 6 Stunden unter Erhalt der Verbindungen der Formel (VIII) beendet werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VII) kann in analoger Weise wie die der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgen, wobei sich dann leicht die Verbindung der Formel (IX) bildet.

Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) kann unter Verwendung verschiedener

üblicher Zyklisierungsreaktionen vorgenommen werden, z.B., indem man unter Erhitzen zyklisiert oder mit einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, PhospKqrtrich'loridy Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder;Polyphosphorsäure,

""■- ·. .-■■■■"**■- „.-^^vv . - zyklisiert. Wird die 2fyk'lisierung 'durch Erhitzen vorgenommen, so kann die Reaktion in einem Lösungsmit7 tel, wie einem Kohlenwasserstoff und Ethern, die beide einen hohen Siedepunkt haben, z.B. Tetrahydronaphthalin, Diphenylether, Diei:hylenglykoldimethylether, bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 250⁰C und vorzugsweise 150 bis 200⁰C bewirkt werden. Wird die Zyklisierung mit einer_sauren Substanz durchgeführt, so kann die Umsetzung in Gegenwart von 1 Mol bis zu einer Überschussmenge und vorzugsweise von 10 bis Molen der sauren Substanz pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) bei einer Temperatur von.im allgemeinen 100 bis 150⁰C während etwa 0,5,bis 6 Stunden erfolgen. ,

Wenn.eine. Verbindung der Formel (II).als ^usgangsverbindung. verwendet wird,^ so können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel JI) nach der obigen Zyklisierungsreaktion erhalten werden.

Wird eine. Verbindung der Formel (IX)^als Ausgangsma-. terial verwendet, so erhält man eine Verbindung der Formel (X) ....,-.'.■■" . .

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- 35 -

0OR¹⁰

(X)

2 3 10

worin R , R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mittels der vorher angegebenen Zyklisierungsreaktion, und die Verbindungen der Formel (X) können mit oder ohne Isolierung dann einer anschliessenden Hydrolyse unterworfen werden.

Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (X) kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, oder in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Sulfonsäure.

Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Ethylenglykol, Aceton, Methylethylketon oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200⁰C und vorzugsweise bei 50 bis 150⁰C. So kann man die Verbindungen der Formel (I) herstellen.

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• · 4 .

- 36 -

Die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind neue Verbindungen und können nach den Reaktionsschemata 2, 3, 4 und 5 hergestellt werden.

Reaktionsschema

(XI)

Nitration

(XII)

• NO₂

(XIII)

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* O · « ft

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10

R³H (III)

Reduction

. 20 25

Deamination

(XVc)

Hydrolysis \Halogenation

Hydrolysis

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3H4455

In den obigen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom, R eine Niedrigalkanoylgruppe oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel

R bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X und X1 bedeuten jeweils ein Halogenatom und
gen

2 3

und R und R haben die vorher angegebenen Bedeutun-

Im Reactionsschema 2 kann die Umsetzung, bei der ein Anilinderivat der Formel (XI) in ein Anilinderivat der Formel (XII) überführt wird, durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XI) mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid in einem Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, THF, Essigsäure, Pyridin, DMF, DMS, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Als Säureanhydrid kann man beispielsweise Essigsäur eanhydr id, Phthalsäureanhydrid und dergleichen verwenden und als Säurehalogenid beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlörid, Butyrylbromid und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Säureanhydrids oder Säurehalogenids beträgt wenigstens etwa 1 Mol und

·· ·· · · mm » · » · β * Λί" Αϊ ί β β ♦ D ft φ«

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vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol des Anilinderivates (XI). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und etwa 200⁰C liegt und vorzugsweise bei Raumtempertur und 16O⁰C durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach 0,5 bis 5 Stunden beendet.

Die Nitrierung der Verbindung der Formel (XII) kann unter Verwendung üblicher Nitrierungsmittel, beispielsweise von rauchender Schwefelsäure, konzentrierter Salpetersäure, Mischsäure (einem Gemisch aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäurüanhydrid), Alkalinitraten, wie Kaliumnitrat,, Natriumnitrat etc. und Schwefeisäure erfolgen. Die Menge des zu verwendenden Nitrierungsmittels beträgt im allgemeinen wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XII). Die umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen -20 bis 50⁰C und vorzugsweise -10⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach etwa 1 bis 7 Stunden beendet.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIII) und der Verbindung der Formel (III) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schliessen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder Ether, wie Dioxan, THF, Ethylenglykoldimethylether, Diethylether und dergleichen, ein, sowie auch

polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, DMF, DMSO, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Die obige Umsetzung kann noch vorteilhafter in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor ablaufen. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbobat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, sowie Pyridin und Chinolin. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (III) beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Mole und vorzugsweise 3 bis 7 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XIII). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 50 bis 150⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in

15 etwa 1,5 bis 10 Stunden beendet.

Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (XVa) können Reduktionsreaktionen für Nitrogruppen der bekannten Art angewendet werden. Hierfür sind beispielsweise geeignet (1) ein Verfahren, bei dem die Reduktion katalytisch in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF, Diethylether, unter Verwendung von Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle und dergleichen, als Reduktionskatalysatoren in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Drücken von im allgemeinen 1 bis 10 bar und vorzugsweise 1 bis 3 bar und bei Temperaturen von im allgemeinen -3O⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 0⁰C bis Raumtemperatur, durchführt und (2) ein Verfahren, bei dem man die Reduktion in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, unter Verwendung

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von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, durchführt, und (3) ein Verfahren, bei dem man die Reduktion in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Methanol, Essigsäure und dergleichen, unter Verwendung einer Metallverbindung, wie Eisen, Zink, Zinn, Zinn(II)Chlorid, und einer Säure, wie Salzsäure, Essigsäure, durchführt. Von diesen Verfahren wird das Verfahren (3) bevorzugt.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 0 bis 100⁰C und vorzugsweise 10 bis 5O⁰C erfolgen und ist im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Die Menge der verwendeten Metallverbindung liegt im allgemeinen bei wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 2 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVa).

Die Deaminierungsreaktion der Verbindung der Formel (XVb) kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser und dergleichen erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (XVb) in ein entsprechendes Diazoniumsalz unter Verwendung einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorborsäure und von Natriumnitrit überführt und dann das Diazoniumsalz mit einem Hydrierungsmittel, wie Alkoholen, z.B. Ethanol, Aldehyden, alkalischem Formaldehyd, Metallen, wie Zink, Kupfer, oder von Hypophosphorsäure, umsetzt. Die Menge des zu verwendenden Natriumnitrits liegt im allgemeinen bei 1 bis 2 Molen und vorzugsweise 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Weiterhin ist die Menge des zu verwendenden Hydrierungsmittels im

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allgemeinen eine grosse Überschussmenge und vorzugsweise 5 bis 15 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen -20⁰C bis Raumtemperatur und vorzugsweise -5 bis 5⁰C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 5 bis 24 Stunden beendet.

Die Halogenierungsreaktion der Verbindung der Formel (XVb) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (XVb) in das entsprechende Diazoniumsalz in einem Lösungsmittel, wie Wasser, überführt, unter Verwendung einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorborsäure, und von Natriumnitrit, worauf man dann entweder das gebildete Diazoniumsalz mit Kupferpulver oder einem Kupferhalogenid (d.h. Kupfer(II)bromid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(I)chlorid) in Gegenwart einer Halogenwasserstoff säure (z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure) umsetzt oder indem man das Diazoniumsalz mit Kaliumjodid in Gegenwart oder Abwesenheit von Kupferpulver umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (XVb) mit Kupferpulver in Gegenwart einer Halogenwasserstoff säure umsetzt.

Die Menge des zu verwendenden Natriumnitrits beträgt im allgemeinen 1 bis 2 Mole und vorzugsweise 1 bis 1,5-Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die Menge des verwendeten Kupferpulvers liegt im allgemeinen bei 1 bis 3 Molen und vorzugsweise 1 bis 2 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die

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- 43 -

Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen -2O⁰C bis etwa Raumtemperatur und vorzugsweise -5 bis +5⁰C erfolgen und ist nach etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.
5

Die Verbindung der Formel (XVd) kann man auch herstellen, indem man die Verbindung der Formel (XVc) mit einem Halogenid, wie einem Chlorid oder Bromid, umsetzt.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVc) und einem Halogenid kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Diclormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, etc., in Essigsäure,konzentrierter Schwefelsäure und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, konzentrierter Schwefelsäure, etc., oder einem Katalysator, wie Silbersulfat, Jod, etc., bei etwa Raumtemperatur bis 100⁰C während etwa 0,5 bis 5 Stunden. Die Menge des verwendeten Halogenids beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro'Mol der Verbindung der Formel (XVc). Die Menge des zu verwendenden Katalysators beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mole Katalysator pro Mol der Verbindung der Formel (XVc).

Die Hydrolysereaktion der Verbindungen der Formeln (XVc) oder (XVd) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen.

O I

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Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol.Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat. Die Menge der zu verwendenden basischen Verbindung ist im allgemeinen ein grosser überschuss und vorzugsweise 4 bis 8 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVc) oder (XVd). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa Raumtemperatur bis 150⁰C und vorzugsweise 50 bis 100⁰C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.

Reaktionsschema 3

R¹CH=CHCHO

(XVII)

(XVIa)

(XVIII)

... - · ;	V	■ R3	H
:"-■-'
,· . Reduction. ·		Pll

(Va)

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3U4455

12 3 In der obigen Formel haben R , R und R die vorher

angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVIa) und der Verbindung der Formel (XVII) kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels ohne ein Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für Kondensationsmittel sind Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäuren und dergleichen, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorverbindungen, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Kondensationsmittels ist im allgemeinen eine grosse Überschussmenge in bezug auf die Menge der Verbindung der Formel (XVIa). Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XVII) zu der Verbindung der Formel (XVIa) liegt im allgemeinen bei etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole der ersteren pro Mol der letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 70 bis 15O⁰C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in einigen Minuten bis etwa 1 Stunde beendet.

Bei der Reduktion der Verbindung der Formel (XVIII) kann man eine übliche katalytische Reduktion anwenden.

Beispiele für geeignete Reduktionskatalysatoren sind Platinoxid, Platinkohle, Platinschwarz, Palladiumkohle, Raney-Nickel und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel schliessen Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie THF, Diethylether, Essigsäure und Essigsäureanhydrid ein. Die Umsetzung kann in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Drücken

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- 46 -

zwischen im allgemeinen 1 bis 10 bar und vorzugsweise 2 bis 5 bar bei Temperaturen von im allgemeinen -30⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 0⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Menge des Reduktionskatalysators liegt im allgemeinen bei 5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.%_r bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel (XVIII).

10

15

20

25

30

Reaktionsschema

Halogenating .Agent,

H-X¹ >

R -CO-CH₂-SR

' RS¹

(XXI)

12 *?

In den obigen Formeln haben R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen, R und X' bedeuten je-

weils ein Halogenatom und R bedeutet eine Niedrigalky!gruppe.

Die Umsetzung zwischen dem Anilinderivat der Formel (XVIb) und dem Halogenierungsmittel kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes übliche Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, kann verwendet werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ether, wie Dioxan, Diethylether, THF, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, polare Lösungsmittel, wie DMSO HMTA*,Acetonitril und dergleichen. Als Halogenierungsmittel kann man verschiedene Komponenten, die bei üblichen Halogenierungsreaktionen Verwendung finden, einsetzen. Beispiele hierfür sind N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Bleichpulver, Thionylchlorid, t-Butylhypochlorit und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Halogenierungsmittels beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen -78 bis 0⁰C und vorzugsweise -60 bis -1O⁰C durchgeführt werden und ist in einigen Minuten beendet.

Auf diese Weise erhält man eine Zwischenverbindung (XIX). Die Verbindung der Formel (XIX) kann aus dem Reaktionssystem isoliert werden und den weiteren Reaktionsstufen unterworfen werden. Alternativ kann man die anschliessenden Reaktionen auch mit der Thioverbindung der Formel (XX) ohne Isolierung aus dem Reaktionssystem vornehmen.

*Hexamethylphosphortriamid

_ 49 -

■ . Die Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel (XIX) mit der Thioverbindung der Formel (XX) wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung und im gleichen Lösungsmittel wie vorher beschrieben, unter den gleichen, vorher angegebenen Temperaturbedingungen, durchgeführt. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, und organische basische Verbindungen, wie tertiäre Amine, ζ.B.Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin. Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XIX) zu der Verbindung der Formel (XX) beträgt im allgemeinen 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole der ersteren pro Mol der letzteren. Die Reaktion kann in etwa 1 bis 5 Stunden beendet werden. Auf diese Weise erhält man das erf'indungsgemässe Indolderivat der Formel (XXI) .

Die Entschwefelungsreaktion der Verbindung der Formel (XXI) kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erfolgen. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Aluminiumamalgam, Lithium - niedrigalkylamin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Triethylphosphit, Triphenylphosphin, wobei Raney-Nickel bevorzugt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, THF, Diethylether. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200⁰C und vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen werden und ist in etwa 1 bis 5 Stunden beendet. Die Menge des zu verwendenden Katalysators liegt im allgemeinen bei

1 bis 10 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des Indolderivates der Formel (XXI).

Die Dehalogenierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXIII) kann entsprechend einer üblichen Dehalogenierung erfolgen. Hierfür ist beispielsweise ein Verfahren geeignet, bei dem man Zinkpulver in Essigsäure verwendet oder eine katalytische Reduktion. Das erstere Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150⁰C während 2 bis 5 Stunden durchgeführt. Die Menge des zu verwendenden Zinkpulvers liegt im allgemeinen bei etwa 2 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XXIII). Bei der katalytischen Reduktion verwendet man vorteilhaft ein geeignetes Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B.

Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure und als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumschwarz und dergleichen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwisehen etwa 0⁰C und Raumtemperatur, bei Drücken von etwa 1 bis 3 bar während etwa 0,5 bis 3 Stunden erfolgen. Die Menge des zu verwendenden Katalysators liegt im üblichen Bereich, beispielsweise bei 1/10 bis 1/20 Gew.-Teil pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel (XXIII). Es ist auch möglich, Natriumacrylat und dergleichen während der obigen katalytischen Reduktion zuzugeben.

Die Verbindung der Formel (XXII) kann man auch direkt aus dem Indolderivat der Verbindung der Formel (XXI) herstellen. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem

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3U4455

• · * ft ·

- 51 -

geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt. Alle Lösungsmittel, die für die obige Entschwefelungsreaktion angegeben wurden, können verwendet werden. Als Katalysator kann man Triethylphosphit, Diphenylphosphin, Raney-Nickel und dergleichen verwenden, wobei man Raney-Nickel bevorzugt. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei 0 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C. Die weiteren Bedingungen sind die gleichen wie bei der obigen Entschwefelungsreaktion.

Die Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXII) kann katalytisch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für ge-

15 eignete inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie

Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Essigsäure, Wasser, etc.. Beispiele für Reduktionskatalysatoren sind Platin, Raney-Nickel, Palladiumschwarz, Kupferchromat, Platinkohle, Palladiumkohle, Rhodiumkohle, Rutheniumkohle und dergleichen. Die Reduktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis 200⁰C unter Drücken von 1 bis 250 bar während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Menge des Katalysators liegt im allgemeinen bei etwa 1/10 bis 1/20 Gew.-Teile pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel (XXII).

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- 52 -

Reaktionsschema

5 ·

Nitration

CXXIV)

R³H

N'

• /

/NH₂

Deamination „

Halogenation

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Reduction

(Va)

12 3 In In den obigen Formeln haben X, X1, R ,R und R die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Nitrierung des Chinolinderivates der Formel (XXIV) wird analog der Nitrierung des Anilinderivates der Formel (XII) durchgeführt. Die Umsetzung zwischen dem Chinolinderivat der Formel (XXV) und der Verbindung der Formel (III) kann in analoger Weise zu der Reduktion des Anilindervates der Formel (XIII) und der Verbindung der Formel (XIT) vorgenommen werden. Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (XXVI) kann in analoger Weise zur Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (XVa) erfolgen. Die Deaminierungsreaktion des Chinolinderivates der Formel (XXVII) kann in analoger Weise zur Deaminierung der Verbindung der Formel (XVb) erfolgen. Die Halogenierungsreaktion des Chinolinderivates der Formel (XXVII) kann in analoger Weise zu der des Anilinderivates der Formel (XVb) erfolgen. Die Reduktion der Verbindung der Formel (XXVIII) kann in analoger Weise zu der des Chinolinderivates der Formel (XXVIII) erfolgen.

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Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach dem Reaktionsschema 6 hergestellt werden.

5 Reaktionsschema

(Hi)

(Ha)

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Rl 2

ein tertiäres Stickstoffatom, enthaltend aromatische heterozyklische Verbindung oder ein Trialkylamin und eine anionenliefernde Verbindung

Hydrolysä

COOH

(CH

12 3 1 In den obigen Formeln haben R , R , R , X und η

11 12

die vorher angegebenen Bedeutungen. R und R bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y bedeutet einen aromatischen heterozyklisehen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches es gebunden ist, oder eine Alkylaminogruppe und Z bedeutet ein Anion.

Die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der Formel (Ha) ist eine bekannte Verbindung.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Ha) mit der Verbindung der Formel (lila) kann unter analogen Bedingungen zu der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Ha) und dem Pyrolidin, das mit einer Hydroxymethy!gruppe substituiert sein kann, einem 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridin, einem Piperazin, das mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert sein kann, oder der Verbindung der Formel

20 (III) erfolgen.

Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) aus der Verbindung der Formel (Ia) kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (Ia) mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen, heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin und einer ein Anion abgebenden Verbindung in einem aprotischen inerten Lösungsmittel umsetzt, unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ib), worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) nach der Isolierung oder ohne Isolierung hydrolysiert, unter Erhalt der

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Verbindung der Formel (I)·

Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für geeignete, ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische, heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridine und alkylsubstituierte Pyridinverbindungen, wie Picoline, Lutidine, etc., Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin, Lepidin, etc..

Beispiele für ein geeignetes Trialkylamin sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin.

Beispiele für geeignete anionenabgebende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion, wie ein Jodion, ein Bromion oder ein Chlorion abgeben können, beispielsweise Jod, Brom, Chlor, oder Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen Phosphatrest, einen • 20 Perchloratrest, etc., abgeben können, beispielsweise ^ Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Reaktion verwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, etc., Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und Pyridin.

30

Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische

3HU55

heterozyklische Verbindung oder das Trialkylamin und die anionenabgebende Verbindung werden in einer überschüssigen Menge über der äquimolaren Menge, relativ zu der Verbindung der Formel (Ia) und vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Molen pro Mol der Formel (Ia) angewendet.

Die Umsetzung kann im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 120⁰C und vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C während 30 Minuten bis 6 Stunden erfolgen.

Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ib) kann man in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels'vornehmen.

Beispiele für geeignete alkalische Hydrolysierungsmittel für die Hydrolyse sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid; Ammoniumhydroxid und Karbonate von diesen Metallen und Ammonium.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ib) kann auch in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Tr ialkylamins, wie ein Niedrigtrialkylamin, z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol;

3U4455

aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, etc..
5

Die Hydrolyse kann im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150⁰C und vorzugsweise 80 bis 12O⁰C während 30 Minuten bis 6 Stunden vorgenommen werden. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines Niedrigalkohols beschleunigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in die Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können,' können anorganisch oder organisch sein, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,- Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate durch Umsetzen der Karbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung überführt werden. Geeignete basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbikarbonat und organische Basen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Ethylamin,

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Dimethylamin, Triethylamin und Anilin.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach Beendigung isoliert werden und können in üblicher Weise, z.B.

durch Lösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzentrationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikamente für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschliesslich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, geeignet, sondern sind auch als Sterilisierungsmittel oder Antiseptika für äussere Anwendungen bei medizinischen Werkzeugen und Vorrichtungen, etc., geeignet.

Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Antibiotika,wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.

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3HU55

Weiterhin werden die erfindungsgemassen Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und infolgedessen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält. 5.

Bei der Verwendung der erfindungsgemassen Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen, zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, formulieren. Geeignete Träger sind beispielsweise Verdünnungsmittel oder Exzipientien, .wie Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung solcher Arzneimittel, je nach der Art der Dosierungsform, verwendet werden.

Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als bakteriostatische Mittel können, je nach dem Zweck der Therapie, gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen, etc.).

Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthalten, können zahlreiche bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Laktose, weiseer Zucker,

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3H4455

Natriumchlorid, Glukoselösungen,. Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Shellak, Methylzellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver. Laminarienpulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween (Fettsäureester von Polyoxyethylensorbit, hergestellt von Atlas Powder Co.), Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonogylzerid, Stärke und Laktose; Zerfallinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearinsäure, Glycerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Arninoniumbasen und Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke; Adsorbentien, wie Stärke, Laktose', Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macrogol (Handelsname für PoIyethylenglykol der Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.) und festes Polyethylenglykol.

Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit Zucker oder Gelatine überzogen sein oder als enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Schichten vorliegen.

Bei der Verarbeitung der pharmazeutischen Zusammen-Setzungen zu Pillen können zahlreiche übliche Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind

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Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.

Bei der Herstellung von Suppositorien können zahlreiche für diesen Zweck bekannte Träger verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise PoIyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und semisynthetische GIyzeride.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammen-Setzungen für injizierbare Zubereitungen werden die gebildeten Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und zu Blut isotonisch eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle für diesen Zweck bekannten Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbxt und Sorbitester.. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können in therapeutische Mittel, z.B. bei Mitteln zur Behandlung von Nephritis, in einer zur Herstellung von isotonischen. Lösungen ausreichenden Menge eingearbeitet werden. Die bakteriostatischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus übliche Auflösungshilfen; Puffer, Schmerzmittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Farbstoffe, Parfüms

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64 -

Geschmackstoffe, Süssungsmittel und weitere Arzneimittel enthalten.

Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen für bakteriostatische Mittel ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Eine"geeignete wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis 70 Gew.% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.

Hinsichtlich der Anwendung der therapeutischen Mittel besteht keine besondere Beschränkung und sie können daher über die geeigneten Routen, entsprechend den jeweiligen Zubereitungsformen als therapeutisches Mittel zugeführt werden. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose oder Aminosäuren. Gewünschtenfalls kann das therapeutische Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht und Cremes werden auf die Haut aufgetragen.

Die Dosierung des bakteriostatischen Mittels wird dem jeweiligen Zweck, den Symptomen, etc., angepasst.

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30

- 65 -

Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindung liegt bei etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag bei drei oder vier täglichen Dosierungen.

(I) Bakteriostatische Aktivität

·*·'. (1) Testmethode

Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) (siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)) bestimmt und die minimalen Inhibierungskonzentrationen(mcg/ml) die dabei erhalten wurde, werden in Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.

■ 20 Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt,

dass die Population des Organismus 1x10 Zellen/ml

·-...·"' (O.D. 660 um = 0,07 bis 0,16) und 1 χ 10 Zellen/ml

(erhalten, indem man die obige 1x10 Zellen/ml-Zubereitung um das 100-fache verdünnte) herstellte. 25

1444

»ν β α

β(ιρ OQO

*> t»

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Tüstoraanisiiien

ijUvi o-ü.

Bacillus Bacillus

t:2O i ¹J 'Κ,ΐ

' Bacillus ! ι»· p ρ f-. ·' "f "5 s n ^

Wr= 20 sta

staphylococcus g^apliylococcus anthracis cereus cereus cereus pumilus circuluns aureus "aureus aureus

HD S--3 PCI 2X9

ATCC 11778 IFO 3001 IFO 3446 IFO 3813 ATCC 8241 ATCC 12692 Newmann Smith

67

Nr.	22	Staphylococcus	aureus	IFO 3761
Nr.	23	Staphylococcus	aureus	IFO 3060
Nr.	24	Staphylococcus	aureus	No. 80
Nr.	25	Staphylococcus	aureus	E-46
Nr.	26	Staphylococcus	aureus	B-70
Nr.	27	Staphylococcus	aureus	B-5
Nr.	28	Staphylococcus	aureus	7447
Nr.	29	Staphylococcus	aureus	No.286
Nr.	30	Staphylococcus	aureus	90124
Nr.	31	Staphylococcus	aureus	50774
Nr.	32	Staphylococcus	epidermidis	ATCC 12228
Nr.	33 "	Staphylococcus	epidermidis	IFO 3762
Nr.	34	Microcbccus	luteus	ATCC 4698
Nr.	35	Micrococcus	lysodeikticus	IAM 1313
Nr.	36	Micrococcus	flavus	. ATCC 10240a
Nr.	37	Sarcina	lutea	PCI 1001
Nr.	38	Corynebacterium	diphteriae
Nr.	39	Pseudomonas	aeruginosa	NCTC 10490
Nr. Nr.	40 41	Peptococcus Bacteroides	asaccharoly- ticus thetaiotaomi- cron	WAL 3218 WAL 2926

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31U455

(3)

Testverbindungen

Verbindung 1 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl) 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 2:

10

Verbindung 3:

9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Ij7-chinolizin-2-karbonsäure

9-Fluoro-8-(4-acetyloxy-1-piperidyl) 5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure

15

Verbindung 4:

9-Fluoro-8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7-chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 5:

20

9-Fluoro-8-(4-dimethylamine-1-piperidyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 6:

9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1^-dihydro-G-oxo-pyrrolo/S,2_r17 chinolin-5-karbons äure

Verbindung 7:

9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1 -12/-chinolin-5-carbonsäure

- 69 -

3KU55

♦ 4 *» » λ

- 69 -

Verbindung 8: 9-(4-Trifluoromethyl-i-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo/3, 2,1 -i^chinolin-S-karbonsäurehydrochlorid 5 Verbindung 9: 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-(Vergleich) 1,8-naphthyridin-3-karbonsäure

- 70 -

3UU55

Tabelle 1

Minimale Inhibierungskonzentration (ug/ml)

Testor ganismus	1	T e s tverb in dung	1 χ 10b	Verbindung 9	1 x 10b
Nr.	2	Verbindung 1	0,39	1 χ 108	3,13
	3	1 χ 108	0,59	3,15	1,56
4	0,39	0,1	1,56	1,56
5	0,39	6,25	1,56	>100
' 6	0,2	6,25	>100	>I00
7	6,25	3,13	>100	>100
8	6,25	0,05	>100	3,13
9	3,13	0,2	3,13	3,13
10	0,1	0,78	5,13	3,13
11	0/2	<0,025	5,13	50
12	1,56	0,39	50	>100
13	<0,05	0,024	>100
14	0,78	0,05
15	0, 024	0r10
16	0,05	0,10
	0,10	0f10
0,10
0,10

- 71 -

Fortsetzung Tabelle 1

Testor ganismus Nr.	Te s tverb indung	0,024
17	Verbindung 1 Verbindung 9 1 χ 108 1 χ 106 1 χ 108 1 χ 106	0,024
18	0,024	0,05
19	0,024	0,024
20	0,05	0,05
21	0,05	0,024
22	0,05	0,05
23 .	0,10	0,024
24	0,10	0,05
25	0,05	0,024 -
'■ 26	0,05 '	0,024
27	0,05	0,05
•28	0,024	0,05
29	0,05	0,10
30	0,10	0,05
31	0,10	0,05
32	0,05	0,20
33	0,05	0,10
34	0,59
	0,20

- 72 -

Fortsetzung Tabelle 1

Testor- ganismus Nr.	1 χ	Testverbindung	0,10	Verbindung 9 O8 1 χ 106
35	o,	Verbindung 1 108 1 xiO6 1x1	0,20
36	0,	20	0,39
37	o,	39	0,05 -
38	o,	39	0,78
40		05	1,56
41	6,	56
		25

Tabelle 2

Minimale Inhibierungskonzentration ^g/ml)

Test- Verbindung 2 Verbindung 3 Verbindung 4 Verbindung 5

ganis

Organis mus Nr.	ι -j	1 χ ΙΟ8	ix ΙΟ6	1 χ ΙΟ8	1 χ ΙΟ6	1 χ ΙΟ8	1 χ ΙΟ6	1 χ ΙΟ8	1 χ ΙΟ6	».
1	0,2	0,1	0,39	0,39	1,56	1,56	0,2	0,2
2	0,2	0,2	0,39	0,39	1,56	1,56	0,2	0,1
3	0,1	0,05	0,2	0,2	1,56	1,56	0,39	0/2	ι cn -J
4	6,25	3,13	6,25	6,25	25	12,5	6,25	6,25	ι
5	6,25	3,13	6,25	6,25	25	25	6,25	6,25
6	3,13	3,13	6,-25	3,13	12,5	12,5	6,25	3,13	• · ΰ ♦ » J * ·
7	0,1	0,05	0,1	0,1	0,39	0,39	0,2	0,2	• · · 3 · O 1)11
8	0,1	0,1	0,2	0,2	0,78	0,78	0,2	0,2	9
9	0,78	0,39	3,13	1,56	12,5	6,25	1,56	0,78	» Ö · * · · » ·
10	0,05	0,025	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	• * *
11	0,78	0,78	0,78	0,78	1,56	0,78	0,78	0,39	> I Λ % » » ί » J t

Tabelle 3
Minimale Inhibierungskonzentration (ng/ml)

Testor ganismus Nr.	1 1	X X	ΙΟ8 10«	Verbindung 6	Verbindung 7	Verbind. 8
1	1 1	X X	ΙΟ8 10«	0,39 0,20	0,20 0,20	0,05 0,024
2	1 1	X X	ΙΟ8 10«	0,20 0,20	0,20 0,10	0,05 0;012
3	1 1	X X	ΙΟ8 ΙΟ6	0,10 0,05	0,05 0,05	0,012 <0,006
4	1 1	χ χ	ΙΟ8 10«	1,56 1,56	1,56 1,56	0,39 0,39
6	1	χ	ΙΟ8	1,56 1,56	1,56 1,56	0,39 0,39
7 ·	1	χ	ΙΟ6	0,10	0,024	^0,006
Q	1	χ	ΙΟ8	0,10	0,024	£0,006
O	1	χ	ΙΟ6	0,05	0,024	0,012
9	1 1	χ χ	ΙΟ8 10«	0,024	0,024	£0,006
• ίο 11	1 1 1 1	χ χ χ χ	ΙΟ8 ΙΟ6 ΙΟ8 ΙΟ6	0,78 0,39	0,39 · 0,20	0,2 0,1
39	1 1	χ	ίο8 10«	0,024 0,024 0,78 0,78	0,024 0,024 0,78 0,78	0,05 0,024 0,78 0,39
			1,56 1,56	1,56 1,56	0,39 0,39

- 75 -

3H4455

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Zubereitungsbeispielen näher erläutert.

Referenzbeispiel 1

70,2 g Essigsäureanhydrid wurden portionsweise zu einer Lösung aus 50 g 3-Chloro-4-fluoroanilin in 150 ml Essigsäure gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer verdünnten wässrigen Kaliumkarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 62 g.3-Chloro-4-fluoroacetamid, F 116-117⁰C.

Referenzbeispiel 2

10 g 3-Chloro-4-fluoroanilin und 10,2 g Phthalsäureanhydrid wurden in 30 ml DMF gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und die

M9

- 76 -

Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydröyenkarbo· natlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 14,4 g N-(3-Chloro-4-fluoro-1-phenyl)-phthalimid, F 192-193°C, erhielt.

Referenzbeispiel 3

Eine Lösung aus 6,5 g Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise im Laufe von 30 Minuten bei 0⁰C zu 10 g 3-Chloro-4-fluoroacetanilid in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei 0⁰C gerührt und dann zu 400 ml'Eiswasser gegossen, wobei Kristalle ausfielen, die durch. Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden und 12,3 g 2-Nitro-4-fluoro-5-chloroacetanilid, F 111-112°C, ergaben.

Referenzbeispiel 4

Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15 bis 2O⁰C wurden 14 g N-(3-Chloro-4-fluoro-1-phenyl)-phthalimid in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde tropfenweise in 30 Minuten bei -5°C eine Lösung aus 5,6 g Kaliumnitrat in 20 ml kon zentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -5 bis 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch zu

- 77 -

3H4455

1,5 1 Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Kristalle in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 15,4 g N-(2-Nitro-4-fluoro-5-chloro-1-phenyl)-phthalimid, F 222-224⁰C, erhielt.

Referenzbeispiel· 5

12g 2-Nitro-4-fluoro-5-chloroacetanilid und 25,8 g 4-Hydroxy-piperidin wurden in 120 ml DMF gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden bei 7 0⁰C gerührt. Überschüssiges 4-Hydroxy-piperidin und DMF wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser und anschliessend aus Isopropanol erhielt man 14,2 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid.

Elementaranalyse	für C.	52	3H1	6N	3°4F	N	1	4,	14
Berechnet: C	52,	40	H	LTl	,43		1	4,	03
Gefunden:	52,		5	,56

Referenzbeispiel 6

Eine Lösung aus 10g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-ipiperidyU-acetanilid und 9,5 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser wurde in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 3 0 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 7,8 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-anilin erhielt.

Elementaranalyse für C₁₁H₁₄NoO₃F 15

Berechnet:	C	51	,76	H	5,	53	N	1	6,	46
Gefunden:		51	,68		5,	64		1	6,	58

20 Referenzbeispiel 7

Zu einer Lösung aus 25 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid in 250 ml konzentrierter Salzsäure wurden einmal eine Lösung aus 57,2 g Zinn (II)-chlorid-dihydrat in 250 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Während der Zugabe stellte man eine Erhöhung der Temperatur auf 40⁰C fest. Nach 1-stündigem Rühren unter Abkühlung wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und in einer geringen Menge Wasser gelöst.

0 Unter Eiskühlung wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit

Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumkarbonat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand η-Hexan gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 15,6 g 2-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid erhielt.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₈N₃O_nF 10

Berechnet:	C	58,	41	H	6	,79	N	15,	72
Gefunden:		58,	63		6	,92		15,	93

15 Referenzbeispiel· 8

Eine wässrige Natriumnitritlösung, die erhaiten worden war durch Auflösen von 0,77 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, wurde zu einer Lösung aus 3,0 g 2-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid in 10 ml Wasser und 30 ml Salzsäure tropfenweise bei 0⁰C zugegeben und das Gemisch wurde 2 Minuten gerührt. Dann wurden 2 Tropfen n-Octanol und 0,96 g Kupferpulver auf einmal zugegeben'. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-

30 säulenchromatografie (Chloroform:Methanol = 4:1)

gereinigt, wobei man 0,87 g 3-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-4-fluoroacetanilid erhielt.

- 80 -

Elementaranalyse für C

Berechnet: C 61,89 H 6,79 N 11,11 Gefunden: 61,76 6,90 11,00 5

Referenzbeispiel 9

0,80 g 3- (4-Hydroxy-i-piperidyl) -4-f luoroacetanilid wurden zu einer Lösung aus 0,60 g Silversulfat in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Zu der Mischung wurden 0,61 g Brom gegeben und anschliessend wurde bei einer Innentemperatur von 30 bis 4O⁰C 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Konzentrieren wurde das Extrakt durch Kieselgelsäulenchromatografie (ChloroformMethanol = 8:1) gereinigt, wobei man 0,16 g 2-Bromo-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid erhielt.

	Elementaranalyse	für C1	3H1(	5N2	°2FB	r	N	8	,46
25								8	,57
	Berechnet: C	47,15	H	4,	87
	Gefunden:	47,03		4,	94

- 81 -

Referenzbeispiel 1O

0,10 g 2-Bromo-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-acetanilid wurden zu 5 ml einer 47 %-igen Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abdestillieren der 47 %-igen Bromwasserstoffsäure wurde der Rückstand durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und der ausgefallene weisse Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,07 g 2-Bromo-4-fluoro-(4-hydroxy-1-piperidyl)-anilin erhielt.

Elementaranalyse f	C	45	ur C1	1H1	4N	„OFBr	N	9	,69
Berechnet:		45	,69	H	4	,88		9	,78
Gefunden:	,55		4	/92

Referenzbeispiel 11

Eine Lösung aus 11,5 g Kaliumnitrat in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde zu 21,0 g 5-Bromo-6-fluorchinaldin in 117 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei -5⁰C zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu 2 1 Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Filtrat wurde alkalisch eingestellt, wobei eine weitere geringe Menge Feststoff gebildet wurde, die zusammen mit dem zuerst

- 82 -

gebildeten Feststoff in Dichlormethan gelöst wurde. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhielt man 22,9 g 5-Bromo-6-fluoro-8-nitrochinaldin, F 135-137°C.

Elementaranalyse für C .,H₅N₀O₇FBr

Berechnet:	C	42	,13	H	2	,12	N	9	,83
Gefunden:		42	,03		2	,07		9	,65

Referenzbeispiel 12

40 g S-Bromo-ö-chlorochinaldin wurden in 220 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Nach dem Kühlen auf 0⁰C wurde eine Lösung von 20,5 g Kaliumnitrat in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise zu der Lösung innerhalb von 30 Minuten zugegeben und dann wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 1,5 1 Eiswasser gegossen und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde alkalisch gemacht, wobei man eine geringe Menge Feststoff erhielt, die zusammen mit dem zuerst gebildeten Feststoff aus Isopropanol umkristallisiert wurde und dann 42,3 g S-Bromo-ö-chloro-S-nitrochinaldin, F 141-142°C, ergaben.

30 Elementaranalyse für C.„Η,Ν O-BrCl

Berechnet:	C	39	,83	H	2	,00	N	9	,29
Gefunden:		39	,97		1	,92		9	,14

Referenzbeispiel 13

20 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-piperidyl)-anilin wurden zu einer 60 %-igen Schwefelsäure gegeben, die aus 40 ml konzentrierter Schwefelsäure und 48 ml Wasser hergestellt worden war und zu dem Gemisch wurden 13,2 g Natriummethanitrobenzolsulfonat gegeben. Das Gemisch wurde durch -Erhitzen auf 110⁰C gelöst und zu der Lösung wurden innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 6,6 g Krotonaldehyd gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml Eiswasser gegossen, wobei man 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-nitrochinaldin erhielt, zu dem, ohne Isolierung, eine Lösung aus 71 g Zinn(II)chlorid-dihydrat in 140 ml konzentrierter SaIzsäure gegeben wurde, worauf man das Gemisch dann 30 Minuten rührte. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und der ausgefallene Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde zum Auflösen des Rückstandes Isopropanol zugegeben. Zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei man das Chlorwasserstoffsalz erhielt, das dann mit Aceton gut ; gewaschen wurde und in Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt und der ausgefallene Feststoff wurde

- 84 -

durch Filtrieren gesammelt, wobei man 8,5 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-aminochinaldin erhielt.

C	Elementaranalyse	für C1	,44	5H1i	6	30F	N	15	,26
Z)	Berechnet: C	65	,58	H	6	,59		15	,12
	Gefunden:	65		,73

""■-' 10

Referenzbeispiel 14

Zu 1,5 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-aminochinaldin wurden 1O ml konzentrierte Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben und zu dem Gemisch wurden bei -2⁰C

2 ml einer wässrigen Lösung aus 0,39 g Natriumnitrit tropfenweise zugegeben. Nach 3 Minuten wurde 1 Tropfen n-0ctanol (Entschäumungsmittel) zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurden 5,7 g auf 0⁰C gekühlte Hypophosphorsäure (50 %-ige wässrige Lösung) tropfenweise zu dem Gemisch bei -2⁰C gegeben. Dann wurde 7 Stun- £ den bei 0 bis 5⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde,

in Wasser gegossen, mit einer wässrigen Natriumhyroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,68 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluorochinaldin erhielt.

Elementaranalyse für C₁J-H₁₇N₃OF 30

Berechnet: C 69,21 H 6,58 N 10,76 Gefunden: 69,10 6,39 10,92

- 85 -

Referenzbeispiel 15

2,0 g 5- (4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-aminochinaldin wurden in 7 ml Wasser gelöst und dazu wurden tropfenweise bei 0⁰C 20 ml konzentrierte Salzseäure und 0,53 g Natriumnitrit in 3 ml einer wässrigen Lösung gegeben. Nach 5 Minuten wurden 1 Tropfen n-Oktanol (Entschäumungsmittel) und dann 0,4 6 g Kupferpulver auf einmal zu-dem Gemisch zugegeben. Es fand sofort eine Schäumung statt.

Nach dem Aufhören des Schäumens wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumhydroxid-lösung alkalisch gemacht, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt und in einem Mischlösungsmittel aus Methanol-Chloroform zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen gelöst wurde. Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie (Chloroform: Methanol = 5:1) gereinigt, wobei man 1,62 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-chlorochinaldin erhielt.

Elementaranalyse für C₁₁-H ,N

Berechnet:	C	61	,12'	H	5	,47	N	9	,50
Gefunden:		61	,33		5	,49		9	,42

Referenzbeispiel 16 30

9,0 g 5-Bromo-6-fluoro-8-nitrochinaldin und 13,7 g

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3H4455

Morpholin wurden in 9 0 ml DMF gelöst und die Lösung wurde bei einer Innentemperatur von 70⁰C innerhalb 6,5 Stunden gerührt, überschüssiges Morpholin und DMF wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und η-Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und dann wurde gerührt. Anschliessend wurde Isopropanol zu der Lösung gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Man erhielt 3,3 g 5-Morpholino-6-fluoro-8-nitrochinaldin.

Elementaranalyse C ,H N₃O₃F 15

Berechnet: C 57,73 H 4,84 N 14,43

Gefunden: 57,62 4,98 14,29

Referenzbeispiel 1 7

5,7 g Zinn(II)chlorid-dihydrat wurdenzu einer Lösung aus 1,8 g 5-Morpholino-6-fluoro-8-nitrochinaldin in 30 ml Essigsäure gegeben und zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 20 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Niederschlag ausfiel, der mit Dichlormethan extrahiert wurde, worauf

- 87 -

3U4455

»fts n

- 87 -

es über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Man erhielt 1,30 g 5-Morpholino-6-fluoro-8-aminochinaldin.

Elementaranalyse für C₁₄H ,N-OF

Berechnet:	C	64	,35	H	6	,17	N	16	,08
Gefunden:		64	,51		6	,03		16	,89

'." 10

Referenzbeispiel 18

3,7 g 5-4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluorochinaldin wurden in einem Mischlösungsmittel aus 100 ml Essigsäure und 1Q ml Ethylacetat gelöst und zu dem Gemisch wurde 1 g 5 %-rige Palladiumkohle gegeben und das Gemisch dann in einen mit Glas ausgelegten Autoklaven überführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 3 Stunden gerührt. Nach Entfernen des

Wasserstoffgases wurde das Gemisch herausgenommen. Der S***. Katalysator wurde entfernt und das Gemisch zur Trockene konzentriert, in 100 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nach dem Trennen und zweimaligem Waschen mit je 100 ml Wasser wurde die Ghloroformschicht getrocknet und zur.Trockne konzentriert. Zum Rückstand wurden 20 ml η-Hexan und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde de Hexanschicht gekühlt, wobei Kristalle ausfielen,

- 88 -

3UU55

- 88 -

die gesammelt wurden und 3,4 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin ergaben.

Elementaranalyse für C.,H N OF
5

Berechnet: C 66,64 H 8,39 N 11,10

Gefunden: 66,78 8,51 11,02

Referenzbeispiel 19

In analoger Weise wie in Beispiel 18 wurde 5-Morpholino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrichinaldin aus 5-Morpholino-6-fluoro-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin gewonnen .

Elementaranalyse für C..H _gN OF

Berechnet: C 67,18 H 7,65 N 11,19 Gefunden: 67,32 7,78 11,27

Referenzbeispiel 20

Eine Lösung aus 145 g 2-Bromo-4-fluoro-5-morpholinoanilin in 1 1 Methylenchlorid wurde auf eine Temperatur von nicht höher als -50⁰C auf einem Eis-Aceton-Bad gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurden 20 g t-Butylhypochlori.t zugetropft, wobei aus dem heterogenen

- 89 -

Gemisch eine homogene Lösung entstand. Dann wurden 67 g Methylthio-2-propanon tropfenweise zu der Lösung zugegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie oben 2 Stunden umgesetzt und anschliessend wurden tropfenweise 80 ml Triethylamin zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches langsam auf Raumtemperatur erhöht. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde T 1 Wasser zugegeben, wobei sich die Methylenchloridschicht abtrennte, die dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wobei man 150 g 2-Methyl-3-methylthio-5-fluoro-4-morpholino-7-bromoindol erhielt.

Elementaranalyse für C. .H ,N₂OSFBr 15

Berechnet:	C	46	,81	H	4	,49	N	7	,80
Gefunden:		46	,97		4	,34		7	,72

20

Referenzbeispiel 21

Eine Lösung aus 800 g 2-Bromo-4-fluoro-5-morpholinoanilin in 4 1 trockenem Methylenchlorid wurde auf -6O⁰C gekühlt und dazu wurde tropfenweise bei der gleichen Temperatur eine Lösung aus 350 g t-Butylhypochlorit in 500 ml Methylenchlorid und dann eine Lösung aus 680 g Ethylthio-2-propanon in 1 1 Dichlormethan gegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden reagieren und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 325 g Triethylamin in

- 90 -

1 1 Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Raumtemperatur ansteigen und dann wurden 5 1 Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich eine Methylenchloridschicht abtrennte, die über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck erhielt man 0,95 kg 2-Methyl-3-ethylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol.
10

Elementarane	ilysi	2 f	15	,26	H1i	r	2OSFBr	N	7	,50
Berechnet:	C	48	,38	H	4	,86		7	,36
Gefunden:		48		4	,75

Referenzbeispiel 22

1,5 kg Raney-Nickel wurden zu einer Lösung aus 214 g 2-Methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol in 3 1 Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden rückflussbehandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Raney-Nickel durch Filtrieren entfernt. Beim Konzentrieren des Filtrats erhielt man 101 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₅N-OF 30

Berechnet: C 66,65 H 6,45 N 11,96 Gefunden: 66,53 6,55 11,83

- 91 -

Referenzbeispiel 23

400 g Raney-Nickel wurden zu einer Lösung aus 58 g 2-Methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol in 1 1 Dioxan gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 33 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol erhielt.

Elementaranalyse für

Berechnet:	C	49	,86	H	4	,51	N	8	,95
Gefunden:		49	,92		4	,63		8	,82

Referenzbeispiel 24

Zu einer Lösung aus 24 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol in 200 ml Ethanol wurden 1 g Palladium-Kohle und dann 15 ml 20 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Die Umsetzung wurde beendet, nachdem eine theoretische Menge (etwa 1,7 1) Wasserstoff absorbiert worden war und dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsaulenchromatografie (Wako Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform_n-Hexan = 5:1) gereinigt,

- 92 -

wobei man 11,8 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol erhielt.

Elementaranalyse für ^C-\2^H"\5^2^OF 5

Berechnet: C 66,65 H 6,45 N 11,96

Gefunden: 66,53 6,38 11,78

=■*" 10

Referenzbeispiel 25

138 g 2-Methyl-5-fluoro-4-morpholinoindol wurden in 1,5 1 Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 200 g metallisches Zinn gegeben und das Gemisch wurde unter Essigsäurerückfluss gehalten. Während des Rückflusses wurden im Laufe von einer Stunde tropfenweise 1,5 1 konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur reagieren. Nach Beendigung der

Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem ii.^ Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde 1 1 Wasser gegeben und dann wurde die Lösung mit einer 20 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 13 eingestellt und anschliessend 1 1 Ether zugegeben. Nach Rühren wurden die unlöslichen Substanzen durch Filtrieren entfernt. Die Etherschicht wurde vom Filtrat abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Beim Abdestillieren des Ethers erhielt

30 man 75 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol.

Elementaranalyse für C₃H₁₇N₃OF

Berechnet: C 66,08 H 7,25 N 11,86 Gefunden: 66,13 7,46 11,71

Referenzbeispiel 26

8g wasserfreies Piperidin wurden zu 5,3 g 8-Chloro-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/i;j7chinolizin gegeben. 70 ml Hexamethylphosphortriamid wurden zugegeben und man liess das Gemisch dann auf einem ölbad während 6 Stunden bei 140⁰C reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurden der Überschuss an Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristclle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und dann wurden 300 ml Wasser zugegeben, worauf man die Lösung mit 1N Salzsäure auf einen pH von 2 einstellte. Die Lösung wurde erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydröxidlösung alkalisch gemacht, wobei man 3,0 g 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin erhielt.

Elementaranalyse für C_2nH₅₁-N₇OF 30

Berechnet:	C	73	,14	H	7	,67	N	8	,53
Gefunden:		73	,36		7	,76		8	,41

3UU55

Referenzbeispiel 27

1,94 g ?.-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperidyl) acetanilid wurden in 7 ml Wasser und 20 ml Bromwasserstoffsäure gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 0,53 g Natriumnitrit in 3 ml einer wässrigen Lösung bei 0⁰C gegeben. Nach 5 Minuten wurde 1 Tropfen n-Oktanol (Entschäumungsmittel) zu dem Gemisch gegeben und dann gab man 0,46 g Kupferpulver hinzu. Es trat sofort ein Schäumen ein. Nach Beendigung des Schäumens wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt, in einem Mischlösungsmittel aus Methanol und Chloroform zur Entfernung der Verunreinigungen gelöst wurden. -Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Man erhielt 1,6 g 2-Bromo-4-fluoro-5-(4-hydroxy-1-piperazinyl)

20 acetanilid, F 126-127°C.

Beispiel 1

In einen 100 ml Kolben wurden 7,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i^7chinolizin-2-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon gegeben und das Gemisch wurde in einer-Stickstoffgasatmosphäre bei 150⁰C gerührt. Nach 6 ,5!Std'i .'. stellte man durch Dünnschichtchromatografie

- 95 -

314U55

fest, dass das Ausgangsmaterial nicht mehr vorhanden war und N-Methylpyrrolidon und 4-Hydroxypiperidin wurden unter dem Druck einer Wasserstrahlpumpe bei einer Badtemperatur von 140 bis 150⁰C entfernt. Zum Rückstand wurden Dimethylformamid, Ethanol und Wasser gegeben und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag wurden 1,6 g Kristalle gesammelt, die zweimal aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,05 g 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo/i;27chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 244-247⁰C,

Elementaranalyse für C₁₉H₂₁N₂O₄F 15

Berechnet (%):	63	,32	H	5	,87	N	7	,78
Gefunden (%);	63	,28		5	,76		7	,89
: C
•

20 Beispiel 2

In einen 100 ml Kolben wurden 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure, 10,2 g 4-Methy!piperidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 16O⁰C gerührt. Nach 6,5 Stunden stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest, dass die Ausgangsmaterialien nicht mehr vorhanden waren und dann wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte Salzsäure

und dann Ethylacetat gegeben, wobei sich eine ölige kristalline Substanz abtrennte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 200 mg 9-Fluoro-8-(4-methyl-i-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 266-268⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₂O₃F 10

Berechnet	(%) :	C	67	,02	H	6	,47	N	7	,82
Gefunden	(%) :		66	,93		6	,41		7	,91

Beispiel 3

In einen 200 ml Autoklaven wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,SH-benzo/ij/-

.20 chinolizin-2-karbonsäure, 5 g Piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde bei 160⁰C gerührt.. Nach 5,5 Stunden wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und die Umsetzung des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt, und darauf wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Vakuumpumpe (120°C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte trockene Salzsäure und anschliessend Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden die Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert

und zu den erhaltenen Kristallen wurde anschliessend Natriumhydroxid und Wasser gegeben, wobeiman eine wässrige Lösung mit einem pH von 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt und'die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 570 mg 9-Fluoro-8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i;27chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 258-261⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C₁₀H₀₁N₉O-F

Berechnet (%):	66	,26	H	6	,15	N	8	,14
Gefunden (%):	66	,31		6	,02		8	,23
: C

Beispiel 4

In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure, 6,8 g 4-Methoxy-1-piperidin und 45 ml •Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde bei 160⁰C gerührt. Nach 6,5 Stunden wurde das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt und das Hexamethylphosphortriamid wurde mit einer Vakuumpumpe (160°C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat

gewaschen. Dann wurden sie aus Dimethylformaldehyd-Wasser umkristallisiert und in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung mit dem pH 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Da durch die Dünnschichtchromatogradas Verschwiriden des Ausgangsmaterials bestätigt wurde, wurden die Kristalle in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung von pH 13 erhielt, die mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,5 g 9-Fluoro-8-(4-methoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karbonsäure.

15 F 249-251⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für ^C2o^H23^N2°4^F

Berechnet (%): C 64,16 H 6,19 N 7,48 20 Gefunden (%): 64,01 6,23 7,31

Beispiel 5

In einen 50 ml Kolben wurden 2,5 g 9-Fluoro-8-brorno-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i j/chinolizin-2-karbonsäure, 6,4 g 4-Benzylpiperidin und 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und die Mischung wurde in einer Argongasatmosphäre 7 Stunden bei 160⁰C gerührt. Nachdem man das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt

- 99 -

hatte, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschliessend wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und dann einige Tropfen konzentrierte Salzsäure und das Gemisch wurde 1 Tag in einen Kühlschrank gestellt. Die gebildeten Kristalle wurden dann durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,45 g 9-Fluoro-8-(4-benzyl-i-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i^7chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 230-232⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C₃₅H -N^®^ 15

Berechnet (%) :	71	,87	H	6	,26	N	6	,45
Gefunden (%) ;	71	,68		6	,45		6	,32
: C

20 Beispiel 6

In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i;j7chinolizin-2-karbonsäure, 9,4 g Nipicotamin und 45 ml Hexamethyiphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre während 7 Stunden bei 16O⁰C gerührt. Nachdem man durch Dünnschichtchromatografie feststellte, dass die Ausgangsmaterialien verschwunden waren, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschliessend wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat

- 100 -

3UU55

und anschliessend einige Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Essigsäure gewaschen und abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhielt man 0,87 g 9-Fluoro-8-(3-carbarnoyl-i-piperidyl) -5-methyl-6 ,7-dihydro-ioxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure. F nicht niedriger als 300⁰C, weisse rhombische Kristalle.

10 Elementaranalyse für ^c ₂o^H22^N3°4^F

Berechnet (%):	62	,00	H-	5	,73	N	10	,85
Gefunden (%):	61	,90		5	,78		10	,76
: C

Beispiel 7

In einen 25 ml Kolben wurden 0,43 g 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl) -S-methyl-S^-dihydro-i-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure, 0,2 g Essigsäure und 5 ml Dichlormethan vorgelegt und das Gemisch wurde nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gehalten. Während der Umsetzung trat am Boden des Kolbens eine ölige Substanz auf. Nach 5 Stunden wurde die Umsetzung abgebrochen, Dichlormethan entfernt und Wasser zugegeben, und dann wurde filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol gewaschen, wobei man 150 mg 9-Fluoro-8-(4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo/Ϊ27chinol·izin-2-karbonsäure erhielt. F 250-253⁰C,

- 101 -

hellgelbe, rhombische Kristalle. Elementaranalyse für ^C2i^H23^N2°5^F

Berechnet (%): C 62,67 H 5,76 N 6,96 Gefunden (%): 62,53 5,87 6,87

10 Beispiel 8

In einen 200 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl wur- - den 10 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure, 12,8 g Morpholin und 80 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 160⁰C umgesetzt. Nach 7 Stunden wurde die Temperatur des Autoklaven auf Raumtemperatur gesenkt und das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Dann wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven in einen 300 ml Erlenmeyer-Kolben überführt und dazu wurde Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 4 g 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1H ,5H-benzo/i;|7chinolizin-2 karbonsäure erhielt. F 279-280⁰C, weisse rhombische Kristalle.

30 Elementaranalyse für C₁₈H₁₉N₂FO₄

- 102 -

β · t> • «Ml·

- 102 -

Berechnet (%);	62	,42	H	5	,53	N	8	,09
Gefunden (%):	62	,25		5	,68		8	,03
: C
■

Beispiel 9

In einen 100 ml Kolben wurden 6,1 g S-Chloro-S-methyl-

säure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methy!pyrrolidon vorgelegt und das Gemisch wurde bei 150⁰C in einer Argongasatmosphäre gerührt. Nach 6 Stunden wurden N-Methy!pyrrolidon und überschüssiges 4-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abgezogen. Zum Rückstand wurde Dimethylformamid, Ethanol und Wasser gegeben und beim Stehen über Nacht erhielt man 2,3 g rohe Kristalle, die aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und 1,8 g 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure ergaben. F 238-240⁰C.

Elementaranalyse für ^c-iq^H22^N2^O4

Berechnet (%):	66	,65	H	6	,48	N	8	,18
Gefunden (%):	66	,74		6	,50		8	,15
: C

Beispiel 10
30

Wie in Beispiel 9 wurden 1,5 g IO-Chloro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-

- 103 -

3H4455

2-karbonsäure hergestellt aus 6,6 g 8,1O-Dichloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i^7chinolizin-2-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 100 ml N-Methylpyrrolidon. F 253-256°C.

Eleincntaranalysc für C.gILgü.N-Cl

Berechnet (%):	59	,59	H	5	,28	N	7	,72
Gefunden (%):	59	,42		5	,12		7	,84
ι C

Beispiel 11

In einen 200 ml Autoklaven wurden 4,6 g 8,9-Dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i^7chinolizin-2-karbonsäure, 5 g Piperidin und 5 0 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und da« Gemisch wurde aui einem ölbad während 5 Stunden bei 160⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden Hexamethylphosphortriamid und Piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,3g 9-Chloro-8- (1-piperidyl) -6 ^-dihydro-i-oxo-IH^H-benzo-/l27chinolizin-2-karbonsäure. F 246-248⁰C.

Elementaranalyse für C_1nH₀₁O₁₁N₀Cl

1 y / 1 j ζ

Berechnet	(%) :	C	63	,24	H	5	,87	N	7	,76
Gefunden	U):		G3	,12		5	,95		7	,68

- 104 -

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5-ineth.yl-6 ,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure, 12 g 4-Dimethylaminopiperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad 5 Stunden auf 150°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Diese wurden in 500 ml Wasser suspendiert und dazu wurde eine 47 %-ige wässrige Bromwasserstoffsäure unter Einstellung eines pH-Wertes von 3 gegeben und dann erwärmt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Mas Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden in einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und dann wurde zu der Lösung verdünnte Salzsäure gegeben bis zu pH 8, wobei weisse Kristalle ausfielen, die getrocknet wurden und 2,4 g 9-Fluoro-8-(4-dimethylamino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure ergaben. F 259-261⁰C, weisse rhombische Kristalle.

25 Elementaranalyse für ^C2i^H26°3^N3^F

Berechnet (%): C 65,10 H 6,76 N 10,85 Gefunden (%): -64,97 6,88 10,72

- 105

3KU55

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 3,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure, 6g 4-Acetylaminopiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 4 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle wurden nochmals aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,82 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino1-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 274-277⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C₂-H₂₄O₄N₃F

Berechnet (I):	62	,83	Ή	6	,03	N	10	,47
Gefunden (%):	62	,78		6	,15		10	,42
: C
■

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino-i-piperidyl) 5-methyl-6, 7-dihydro--1-oxo-1H,5H-benzo/ϊ;37chinolizin-2-karbonsäure und 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 10 Minuten erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit verdünnter Salzsäure (10 %-ig) auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus

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Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,7 g 9-Fluoro-8-(4-Amino-i-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, SH-benzo/i^chinolizin^-karbonsäure-hydrochlorid erhielt. F nicht unter 300⁰C, weisse rhombisehe Kristalle.

Elementaranalyse für

Berechnet (%) : C 57,65 H 5,86 N 10,61 Gefunden (%): 57,46 5,97 10,52

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure, 5 g 4-Ethylendioxypiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 6 Stunden auf einem ölbad bei 16O⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hcxaniethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Dimethylformamid, enthaltend eine geringe Menge verdünnter Salzsäure, umkristallisiert, wobei man 0,87 g 9-Fluoro-8-(4-oxo-1-piperidyl)-5-methyl-6 , 7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i;i7-chinoliζin-2-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300⁰C, weisse rhombische Kristalle.

30 Elementaranalyse für C₁₉H₁QO₄N₂F

- 107 -

Berechnet (%):	63	,68	H	5	,34	N	7	,82
Gefunden (%):	63	,62		5	,45		7	,73
: C

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 3,4 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure, 5g 3,5-Dimethylpiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 5 Stunden auf einem Ölbad auf 15O⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid wurde der Rückstand in 10 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter 10 %-iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei 9-Fluoro-8-(3,5-dimethyl-1-piperidyl) -S-methyl-i-oxo-IH^H-benzo/ij7chinolizin-2-karbonsäure ausfiel. Diese wurde bei 70⁰C 12 Stunden getrocknet, wobei man 1,2 g weisse rhombische Kristalle erhielt. F 214-216⁰C.

Elementaranalyse für C₂₁H₇₁-N₂FO₃ 25

Berechnet (%):	67	,72	H	6	,77	N	7	,52
Gefunden (%):	67	,68		6	,82		7	,48
: C

30 Beispiel 17

Ein Autoklav, enthaltend ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-

- 108 -

3H4455

8-chloro-5-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H-benzo/i;j7-chinolizin-2-karbonsäure, 8 g Morpholin und 3 0 ml Hexamethylphosphortriamid wurde bei 190⁰C in ein Ölbad getaucht und die Umsetzung wurde 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Sie wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,77 g 9-Morpholino-8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,SH-benzo/i^?- chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 271-274⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C.gH N_O.C1

15 Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72 Gefunden (%) : 59,53 5,35 7,61

20 Beispiel 18

Ein Gemisch aus 56 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij7chinolin-5-karbonsäure, 71 g Pyrrolidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde 8 Stunden bei 150⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde wiederholt aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 25 g 9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihy- .

dro-6-oxo- pyrrolo/3,2,1-i27chinolin-5-karbonsäure- erhielt,

- 109 -

F nicht niedriger als 300⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₇O^N₂F

Berechnet (%): C 64,55 H 5,42 N 8,86 Gefunden (%) : 64,28 5,57 8,72

Beispiel 19

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
15

9- (1 ,2 ,5 ,6-tetrahydro-1 -pyridyl) -8-£luoro-2-methyl-i ,3-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2, i-i^chinolin-S-karbonsäure. F 243-245⁰C/ hellgelbe rhombische Kristalle.

20 Elementaranalyse für C„_OEL-,FN„O_

Io 1 / /J

Berechnet (%): C 65,85 H 5,22 N 8,53 Gefunden (%): 65,63 5,34 8,41

25 .

Beispiel 20

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung .hergestellt:

110 -

9-(4-Hydroxy-i-piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/cinholin-S-karbonsäure. F 228-231⁰C, weisse rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C „Η-|q^fn ₂°4

Berechnet (%):	62	,42	H	5	,53	N	8	,09
Gefunden (%) ■ :	62	,25		5	,67		7	,92
: C

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 28 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^/chinolin-S-karbonsäure, 5 g Thiomorpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurde 7 Stunden bei 15O⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1,5g 9-Thiomorpholino-8-fluoro-2-methyl-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3 ,2 ,1-ij7chinolin-5-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle. 25

Elementaranalyse für C₁₇H -FN₃O₃S

Berechnet (%): C 58,61 H 4,92 N 8,04 Gefunden (%): 58,52 5,11- 7,92 30

- 111 -

- 111 -

Beispiel 22

In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
5

9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo/3,2,1-ij7chinolin-5-karbonsäure. F 277-28O⁰C, weisse rhombische Kristalle.

10 Elementaranalyse für C₁₇H _FN„O.

Berechnet (%):	61	,44	H	5	,16	N	oo	,43
Gefunden (%);	61	,23		5	,29		oo	,32
: C
t

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 6 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-1,2-

8,6 g 2-Oxopiperazin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad wührend 6 Stunden auf 140 bis 150⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Sie wurden dann zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,4 g 9-(3-Oxo-i-piperazinyl) 8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo^3,2,1~i^7~ chino.1 in-S-karbonti.'iuLe erhielt. V nicht niedriger als

- 112 -

• · * W

- 112 -

300⁰C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₇H₁^FN₃O₄

Berechnet	(%):	C	59	,13	H	4	,67	N	12	,17
Gefunden	(%):		59	,01		4	,69		12	,02

Beispiel 24

Zu einem Gemisch aus 3,3 g 9-(1-Piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^/chinolin-5-karbonsäure und 20 ml Dimethylformamid wurden 20 ml einer 10g Trifluormethyljodid enthaltenden Dimethylformamidlösung gegeben und das Gemisch wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Sta-1 auf einem Ölbad 5
Stunden bei 110 bis 120⁰C umgesetzt. Nach Beendigung
der Umsetzung wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zu einer
10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben,
wobei man eine Lösung mit einem pH von 13 erhielt.
Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das FiI-trat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dann konzentriert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol-Wasser erhielt man 1,8 g
9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300⁰C, weisse rhombische Kristalle.

- 113 -

Elementaranalyse für

Berechnet	(%)■■:	C	49	,61	Il	4	,16	N	9	,65
Gefunden	(%):		49	,75		4	,32		9	,42

In analoger Weise zu Beispiel 24 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10

Beispiel 25

9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-ethyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^chinolin-S-karbonsäure-hydrochlird. F nicht niedriger als 300⁰C, weisse Kristalle.

20 Elementaranalyse für

Berechnet	(%) :	C	50	,72	H	4	,45	N	9	,34
Gefunden		50	,57		4	,63		9	,22

Beispiel 26

9-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl7-8-fluoro
2-methyl~1 ^-dlhydro-e-oxo^^
5-karbonsäure-hydrochlorid.

- 114 -

3U4455

F nicht niedriger als 300⁰C, weisse Kristalle. Elementaranalyse für C _gH QClF₄N₃O₃

Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 9,34 Gefunden (%): 50,62 4,71 9,21

10 Beispiel 27

9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-karbonsäurehydrochlorid. F nicht niedriger als 300⁰C, weisse Kristalle.

Elernentaranalyse für C

Berechnet	(%) :	C	48	,40	H	3	,80	N	9	,96
Gefunden	(%) :		48	,27		3	,93		9	,51

Beispiel 28

5 g 8,9-Difluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-/3,2,1-i^7chinolin-5-karbonsäure und eine Lösung aus 7,5 g 3-Hydroxypiperidin in 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurden 7 Stunden unter Rühren bei 120 bis 130⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid und nicht umgesetztes

- 115 -

• · «Β

- 115 -

3-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g 8-Fluoro-9-(3-hydroxy-1-piperidyl)-2-methyl-i,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-/3,2,1-ijychinolin-S-karbonsäure erhielt. F 251 bis 253⁰C.

Elementaranalyse für C₁₈H₇₁N₂O₃F

Berechnet (%): C 65,05 H 6,37 N 8,43 Gefunden (%): 65,16 6,50 8,21

In analoger Weise zu Beispiel 28 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 29

9-(2-Hydroxymethyl-i-pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^/chinolin-S-karbonsäure. F 235-237⁰C, weisse rhombische Kristalle (DMF), 25

Elementaranalyse für C^H^NpO.F

Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09 Gefunden (%): 62,27 5,36 8,16 30

- 116 -

Beispiel 30

9-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl7-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2, 1-i;j7chinolin-5-karbonsäure. F 287-289⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle (DMF).

Elementaranalyse für C. „H.. qN^O-F .

Berechnet (%): C 55,21 H 4,63 N 10,17 Gefunden (%): 55,18 4,78 10,26

15 Beispiel 31

9-Morpholino-8-fluoro-2-ethyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-karbonsäure. F 275-278°C hellgelbe rhombische Kristalle (DMF). 20

Beispiel 32

(a) 12 g 4-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl7-5-fluoro-2-methylindolin und 8 g Isopropylidenylmethoxy-methylen-malonat wurden bei Raumtemperatur erhitzt und dann 30 Minuten unter Erwärmen auf 100⁰C gerührt, wobei sich das Gemisch verfestigte. 13g zyklisches I sopropy lidenyl N- {.4-/4- (2 ,2 ,2-Trif luoroethyl)-1-piperazinyl/-5-fluoro-2-methyl-1-indolinyl}- aminomethylenmalonat.

- 117 -

Elementaranalyse für

Berechnet (%):	63	,76	H	6	,08	N	10	,14
Gefunden (%):	63	,83		6	,17		10	,32
: C

(b) 50 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 g Phosphorsäure, und 13,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N- i,4-/4- (2 ,2 ,2-trif luoroethyl)-i-piperazinyiy-S-fluoro-^-methyl-i-indolinyliaminomethylen-malonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde unter Erwärmen auf 100⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf 80°C wurden 60 ml Wasser zum Auflösen des Produktes zugegeben und die Lösung wurde mit einer 20 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschliessend mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und zur Trockene konzentriert. Die Kristalle wurden zu 40 ml DMF und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde in der Wärme gelöst. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt so 540 mg 9-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1~piperazinyl7-8-fluoro-2-methyl-i,2- dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^7chinolin-5-karbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.

- 118 -

3Ί

- 118 -

Beispiele 33 bis 46

In analoger Weise zu Beispiel 32 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 unter Verwendung des jeweils geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.

10 Beispiel 47

(a) Ein Gemisch aus 9,3 g 4-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl-1-piperazinyl7-5-fluoro-2-methylindolin und 9 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten auf 160⁰C erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren aus DMF erhielt man 13 g N- i4-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl/-5-fluoro-2-methyl 1-indoHnyll aminomethylenmalonat.

20 Elementaranalyse für C₂₂H₃₅N₃O₄F

Berechnet (%):	63	,76	H	6	,08	N	10	,14
Gefunden (%):	63	,8S		6	,19		10	,02
: C
»

25

(b) 70 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 35 g Phosphorpentoxid und 35 g Phosphorsäure, und 13,0 g Diethyl-N- {. 4-/4- (2 ,2,2-Trif luoroethyl) -1-piperazi- . nyl/—5-fluoro-2-methyl-1-indolinyl^aminomethylenmalonat, erhalt in (a) , wurden auf 140 bis 150⁰C während 1 Stunde erwärmt und umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung

wurde das Reaktionsgemisch zu 200 g Eiswasser gegossen und mit einer 10N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und anschliessend wurde das Gemisch dann 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erwärmen, gab man 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Beim ümkristallisieren erielt man 558 mg .5-/4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1-piperazinyl7-8-fluoro-2-methyl-1, 2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/ 3,2,1-i2?chinolin-5-karbonsäure. F 287-289⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle.

Beispiele 48 bis 61

In analoger Weise zu Beispiel 47 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 jeweils unter Anwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 62

Ein Gemisch aus 7,2 g 4-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl-1-piperazinyl7-5-fluoro-2-methylindolin und 6,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 16O⁰C unter Erwärmen umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und

- 120 -

24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen

und dann getrocknet. Die Kristalle wurden zu 70 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110⁰C umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde αχεί Ο se mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser .gewaschen und aus DMF umkristallisiert, wobei man 440 mg 9-/4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl/-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-i^7~ chinolin-5-karbonsäure erhielt. F 287-289⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle.

20 Beispiel 63 bis 76

In analoger Weise zu Beispiel 62 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 77 30

(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,9 g 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-

- 121 -

31U455

i-oxo-IH/SH-benzo/i^/chinolin gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH/SH-benzo/ij^chinolizin-2-karbonylmethy!pyridiniumjodid erhielt.

(b) Das gemäss (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Konzentrat wurde mit 1N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei man 1,5 g 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/i;j7chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 258-261⁰C, weisse rhombische Kri-

20 stalle.

Beispiele 78 bis 94 " 25

In analoger Weise zu Beispiel 77 wurden die Verbindungen gemäss Beispielen 1 bis 17 hergestellt, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.

- 122 -

3UU55

Beispiel 95

(a) 3g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,78 g 9- (1 -Pyridyl) -8-f luoro-2-methyl-5-acet.yl-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij7chinolin gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Ethanol gewaschen, wobei man 9-(1-Piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,i-i^/chinolin-5- .Rarbonylmethylpyridiniumjodid erhielt.

(b) Das gemäss (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Konzentrat wurde mit 1N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei

man 1,8 g 9-(1-Piperidyl)-8-fluoro-2-methy1-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij7chinolin-5-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300⁰C, hellgelbe rhombische Kristalle.
25

Beispiele 96 bis 109

In analoger Weise wie in Beispiel 95 wurden die gleichen Verbindungen die Gemäss Beispielen 18 bis 31 erhalten worden waren, unter Verwendung der geeigneten

- 123 -

3UU55

*« ι

- 123 -

Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 110

(a) 10 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 8 g Isopropylidenylmethoxymethylenmalonat wurden bei Raumtemperatür vermischt und dann 30 Minuten bei 100⁰C unter Rühren erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren des Feststoffes erhielt man 14,5 g zyklisches Isopropylidenyl-N-/5- (4-hydroxy-1 piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 chinaldinyl]aminomethylenmalonat

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₂O₅F

Berechnet (%): C 63,15 H 6,50 N 6,70 Gefunden (%): 63,28 6,63 6,57

(b) 50 g Polyphosphorsäure, die aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 g Phosphorsäure hergestellt worden war, und 14,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N-/5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinyl7-aminomethylenmalonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde unter Rühren auf 100⁰C erwärmt. Nach dem Abkühle auf 8O⁰C wurden 60 m-Wasser zugegeben, wobei sich das Produkt löste, und die erhaltene Lösung wurde mit einer 20 %-igen wässrigen

- 124 -

31U455

Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Zu den gebildeten Kristallen wurden 40 ml Ethanol-Wasser und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt 6 00 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/I;i7-chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247⁰C.

Elementaranalyse für C. „H-.. O₄N₃F 15 Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78 Gefunden (%): 63,25 5,79 7,90

Beispiele 111 bis 127

In analoger Weise zu Beispiel 110 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 1 bis 17, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

- 125 -

3UU55

Beispiel 128

(a) 7,6 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro- 2-methyl-i,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 9 g Diethylethoxy-methylenmalonat wurden vermischt und das

Gemisch wurde 3 0 Minuten bei 160⁰C erwärmt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren erhielt man 11,3 g Diethyl-N-/5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3 ^-tetrahydro-i-chinaldinyl?-
aminomethylenmalonat.

Elementaranalyse für C₂₃H₃ N₃O₅F

Berechnet (%):	63	,58	H	6	,19	N	6	,45
Gefunden (%):	63	,67		6	,25		6	,58
: C
•

(b) 65 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus
32,5 g Phosphorpentoxid und 32,5 g Phosphorsäure, und 11,3 g Diethyl-N-/5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinylV-aminoinethylenmalonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde bei
140 bis 150⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch in 200 g Eiswasser gegeben und mit einer 10N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und dann wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erwärmen wurden 100 ml Wasser zu

dem Reaktionsgemisch gegeben, die ausgefallenen Kristalle

- 126 -

- 126 -

wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser erhielt man 480 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-9~fluoro-5-methyl-6, 7-dihydro-1-oxo-1H_/5H-benzo/i2'7chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247°C.

Elementaranalyse für C₁₉H₃₁N₂O₄F

Berechnet (%):	63	,32	H	5	,87	N	7	,78
Gefunden (%):	63	,26		5	,75		7	,91
: C

Beispiele 129 bis 145 15

In analoger Weise zu Beispiel 128 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispiele 1 bis 17 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 146

Ein Gemisch aus 6,6 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 6,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 16O⁰C umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu

150 g Eiswasser gegossen und der gebildeten Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden zu 70 inl einer 70 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 11O⁰C umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde dat.; Reaktionsgemisch mit konzentrierter ß<ilzBÜur<"· ..«Ihn I lisch «jcJimcht und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 440 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-9-fluoro-S-methyl-on^-dihydro-1-oxo-1H,SH-benzo/ij?- chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 244-247"C.

	Elementaranalyse	für	63	19H21	N2°^	5	,87	N	7	,78
15			63			5	,77		7	,92
	Berechnet (%):	C	,32	H
	Gefunden (%):		,27

Beispiele 147 bis 163

In analoger Weise zu Beispiel 144 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss Beispielen 1 bis 17 erhalten worden waren, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

- 128 -

Beispiel 164

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-thiomorpholino-5-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H-benzo/i2/chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7~ chinolin-2-karbonsäure und Thiomorpholin hergestellt. F 292-294⁰C, weisse rhombische Kristalle (DMF)

Beispiel 165

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-(1-pyrrolidinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo/i27chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5'-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H-benzo/i^7~ chinolin-2-karbinsäure und Pyrrolidon hergestellt. F 248-250⁰C, weisse rhombische Kristalle (DMF). 20

Beispiel 166

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Chloro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- ^i;j/chinolizin-2-karbonsäure aus Q-Chloro-S-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-TH,5H-benzo/i27chinolin-2-karbonsäure und Morpholin hergestellt. F 279-280⁰C,

30 hellgelbe rhombische Kristalle.

- 129 -

Zubereitungsbeispiel 1

Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-S-methyl-emV-dihydri-1-oxo-1H,5H-benzo/i^7chinolizin-2-

karbonsäure 200 mg

Glukose 250 mg

destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml

10 Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst un in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde durch Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und 15 Minuten bei 121⁰C sterilisiert unter Erhalt einer injizierbaren

Zubereitung.

Herstellungsbeispiel 2

Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/i;j7chinolizin-2-karbonsäure 100 g

Avicel (Handelsname für ein Produkt

25 der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2 g

TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt von Shinetsu Chem.

30 Ind. Co., Ltd.) 10g

- 130 -

Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g Kastoröl 40 g Methanol 40 g 5

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für Zuckerbeschichtungen (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co. Ltd.) tablettiert. Die erhaltenen Tabletten, wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.

Zubereitungsbeispiel 3

Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-

•20 piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H/5H-benzo/ij7chinolizin-2-

carboxylat 2 g

gereinigtes wässriges Lanolin 5 g

Japanwachs 5 g

Vaseline 88 g

Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt und die aktive Verbindung, gereinigtes wässriges Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und anschliessend wurde alles verschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung unter Ausbildung einer Salbe.

- 131 -

3UU55

100	g
40	g
30	g
2	g
10	g
3	g
40	g
40	g

Zubereitungsbeispiel 4

Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo/i27chinolizin-2-carboxylat

Avicel
Maisstärke
Magnesiumstearat
TC-5

Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000)
Kastoröl
Methanol

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann mit einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu filmüberzogenen Tabletten verarbeitet.

Zubereitungsbeispiel 5

Natrium-9-fluoro-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/!j7chinolizin-2-carboxylat 100 g

- 132 -

ν ο

- 132 -

Avicel	40 g
Maisstärke	30 g
Magnesiumstearat	2 g
TC-5	10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekularge
wicht 6000)	3 g
Kastoröl	40 g
Methanol	40 g

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzugsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.

Zubereitungsbeispiel· 6

9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6— oxo4?i~pyrrolo/3 ,2,1 -ij?-

chinoiin-5-karbonsäure 200 mg

Glukose 250 mg

destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml

Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und

- 133 -

3U4455

- 133 -

15 Minuten bei 121⁰C sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.

Zubereitungsbeispiel 7

g-Morpholino-e-fluoro-Z-methyl-r^-	100 g
dihydro-6-oxo—:—pyrrolo/3,2,1-ij7-	40 g
chinolin-5-karbonsäure	30 g
Avicel	2 g
Maisstärke	10 g
Magnes iumstearat
TC-5	3 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekularge	40 g
wicht 6000)	40 g
Kastoröl
Methanol

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiums tearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu filmbeschichteten Tabletten verarbeitet.

- 134 -

Zubereitungsbeispiel 8

9-(4-Trifluoromethyl-i-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-i,2-dihydro-6-oxo-5 pyrrolo/3/2,1-i^chinolin-S-karbonsäure-

hydrochlorid 2 g

gereinigtes wässriges Lanolin 5 g

Japanwachs 5 g

Vaseline 88 g

gesamt: 100g

Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt und die aktive Verbindung, gereinigtes wässriges Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und in der Wärme verschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung unter Ausbildung einer Salbe.

20 Zubereitungsbeispiel 9

9-(4-Trifluoromethyl)-i-piperazinyl-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo/ 3,2,1 -i^chinolin-S-karbon-

säure-hydrochlorid 200 mg

Glukose 250 mg

destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml

Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit

- 135 -

31U455

Stickstoff abgezogen und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121⁰C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.

5 Zubereitungsbeispiel 10

Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-i-

oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-carboxylat 200 mg

Glukose 250 mg

destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml

Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121⁰C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung

Claims (1)

1. ♦ K η ·

   314A4S5

   35 705 o/wa

   OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN

   Benzoheterozyklische Verbindungen, Verfahren zu

   deren Herstellung und bakteriostatitische Mittel, welche

   diese enthalten

   PATENTANSPRÜCHE

   Eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   ^R2 ρ

   COOH

   oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:

   — 2 «·

   31U455

   1
   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-

   gruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-i-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel

   —N 15

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky!gruppe, eine Niedrigalkoxy-

   gruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoy!gruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoy!gruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,

   η 1 oder 2,

   mit dem Proviso, dass dann, wenn η 2 bedeutet, R keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet.

   2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, dass η 2 ist.

   3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, dass η 1 ist.

   4. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch g e k e η η 15

   zeichnet, dass R eine Gruppe der Formel

   -N

   gen haben.

   4
   worin Z, R und m die vorher angegebenen Bedeutun-

   3 5. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe oder eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe substituiert ist, bedeutet.

   6. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch g e k e η η -

   zeichnet, dass R ein Wasserstoffatom,

   eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkanoyloxy gruppe ist und dass die Gruppe der Formel

   4
   in welcher Z, R und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, in der 8-Stellung gebunden ist.

   7. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Phenyl-Niedrigalkylgruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, und die Gruppe der Formel

   worin Z, R und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, in 8-Steilung gebunden ist.

   8. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch g e k e η η -

   ζ e . 30 tet.

   2
   zeichnet , dass R ein Halogenatom bedeu-

   3UA455

   9. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch g e k e η η -

   zeichnet, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   10. Verbindung gemäss Anspruch 8, dadurch g e k e η η -

   2
   zeichnet, dass R ein Fluoratom bedeutet

   und das Fluoratom in der 9-Stellung gebunden ist.

   11. Verbindung gemäss Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, dass R ein Chloratom bedeutet

   und das Chloratom in der 9-Stellung gebunden ist.

   12. Verbindung gemäss Anspruch 10, dadurch g e k e η η zeich

   15 bedeutet.

   zeichnet, dass R eine Niedrigalkylgruppe

   13. Verbindung gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe bedeutet.

   14. Verbindung gemäss Anspruch 11, dadurch g e k e η η L zeichnet, dass R eine Methylgruppe bedeutet.

   15. Verbindung gemäss Anspruch 7, dadurch g e k e η η -

   iu-,1

   zeichnet , dass R ein Fluoratom bedeutet,

   das in der 9-Stellung gebunden ist und dass R eine Methylgruppe bedeutet.

   16. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch g e k e η η

   1 2

   zeichnet, dass R eine Methylgruppe, R

   3H4455

   ein Fluoratoia, das in 9-Stellung gebunden ist, be-

   3 deutet, und dass die Gruppe die durch R definiert

   ist, in der 3-Stellung gebunden ist.

   17. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch g e kennzeich
   lung gebunden ist.

   kennzeichnet, dass R in der 9-Stel-

   18. Verbindung gemäss Anspruch 17, dadurch g e kennzeichnet, dass R eine Methyl-

   2
   gruppe und R ein Fluoratom, das in der 8-Stellung

   gebunden ist, bedeutet.

   19. Verbindung gemäss Anspruch 17, dadurch g e kennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und R ein in 8-Stellung gebundenes Chloratom bedeutet.

   20. 9-Fluoro-e-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbon-

   säure gemäss Anspruch 1.

   21. 9-Fluoro-8-(4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/l27chinolizin-2-carbon-

   25 säure gemäss Anspruch 1.

   22. 9-Fluoro-8-morpholino~5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1.

   23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   ^η COOH

   Rl

   oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-

   gruppe, 10

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer

   Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine

   15

   1,2,5,6-Tetrahydro-i-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalky!gruppe substituiert- ist, oder eine Gruppe der Formel

   20

   —N

   25

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder

   eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
   5

   η 1 oder 2,

   mit dem Proviso, dass dann, wenn η 2 bedeutet, R

   .·.·- keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrig-

   halogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

   15

   COOH

   20

   1 2

   worin R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R³H (III)

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   3HU55

   24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I¹)

   worin bedeuten:

   COOH

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
   15

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert .sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel

   —N

   4
   V'orin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Ni-drigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine

   - 10 -

   Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Aminogruppen die mit einer Niedrigalky!gruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,

   η 1 oder 2, mit dem Proviso, dass wenn η 2 ist, r3 keine durch eine Niedrighalogenalkylgruppe substituierte 1-Piperazinylgruppe ist,

   oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
   15

   -H 20

   12 3

   worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
   25

   _r°och<c-x;

   - 11 -

   - 11 -

   £i 7 ft

   worin R _f R und R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

   5 , R⁹OCH = C(COOR¹⁰J₂ (VII)

   9 10
   worin R und R jeweils eine Niedrigalkylgruppe

   bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft.

   25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   Jj4^\N^ (I)

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes da-? von, worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ,

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer

   Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine

   1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridy!gruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe .substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel ·

   4
   worin R ein Wasserstoffatom, eine

   Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-

   alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder

   2Q eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein

   Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,

   25 η 1 oder 2,

   mit dem Proviso, dass dann, wenn η 2 bedeutet, R keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet, 30

   - 13 -

   — 13 —

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

   COC

   (Ib)

   12 3
   worin R , R , R und η die vorher angegebenen

   11 12

   Bedeutungen haben, R und R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, mittels welchem er an eine Trialkylamingruppe gebunden ist, und Z ein Anion bedeuten, hydrolysiert.

   26. bakteriostatisches Mittel,en thai tend eine bakterizid wirksame Menge einer benzoheterozyklischen Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   COOH

   L·, U ¹I

   (D

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

   - 14 -

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R eine 1-Pyrrolidiny!gruppe, die mit einer Hydroxymethy!gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel

   —N Z 15

   worin R* ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-

   gruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy.gruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoy!gruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 . oder 2 ist,

   - 15 -

   20

   25

   30

   *· n «a

   - 15 -

   η 1 oder 2,

   mit dem Proviso, dass dann, wenn η 2 bedeutet, R keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet,

   als aktiven Bestandteil neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.