SE448542B - Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE448542B
SE448542B SE8106642A SE8106642A SE448542B SE 448542 B SE448542 B SE 448542B SE 8106642 A SE8106642 A SE 8106642A SE 8106642 A SE8106642 A SE 8106642A SE 448542 B SE448542 B SE 448542B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
compound
oxo
grams
Prior art date
Application number
SE8106642A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8106642L (sv
Inventor
H Ishikawa
T Uno
M Kano
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55158652A external-priority patent/JPS5781486A/ja
Priority claimed from JP56063170A external-priority patent/JPS57176987A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8106642L publication Critical patent/SE8106642L/sv
Publication of SE448542B publication Critical patent/SE448542B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

å. 448 542 2 Även den brittiska patentskriften nr A-2020279 avser 6,7-dihy- dro-l-oxo-lH,5H-bensoiij]kinolizin-2-karboxylsyraderivat och l,2-dihydro-6-oxo-GH-pyrrol[3;2,l-ij]-kinolin-5-karboxylsyra- derivat med antibakteriell aktivitet och l,2-dihydro-6-oxo-6H- Pyrrol-[3,2,1-ij]kin01in~5-karboxyl-5-karboxylsyraderivat med antibakteriell aktivitet.
Emellertid är de bensoheterocykliska föreningarna enligt före- liggande uppfinning i strukturellt hänseende olika dessa kino- lin och kinolizinföreningar. Q Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla bensoheterocykliska föreningar med antimikrobiell aktivitet och låg toxicitet.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett antimikrobiellt medel som är effektivt mot bakterier, som är resistenta mot konventionell antibiotika såsom penicil- lin, ampicillin, streptomycin etc.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla en farmaceutisk komposition innehållande ovannämnda antimikrobiella medel eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav i en antimikrobiellt effektiv mängd.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett förfarande för framställning av en bensohetero- cyklisk förening.
Föreliggande uppfinning avser bensoheterocykliska föreningar som âskådliggöres av formeln (I) (I) 448 542 vari R1 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgruppß R2 be- tecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 betecknar en l- pyrrolidinylgrupp, som kan'vara substituerad med en hydroxime- -tylgrupp, en 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridylgrupp, en l-piperazi- ylgrupp substituerad med en oxogrupp eller en lägre halogenal- kylgrupp, eller en grupp med formeln 'cnfimï vari R4 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxigrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en aminogrupp, som kan vara suhstituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxo- grupp eller en karbamoylgrupp; Z betecknar en syreatom, en sva- velatom eller en metylengrupp; m är l eller 2; och n är ett helt' tal l eller 2; mefi aer förbehållet att när n är 2,aska11 :<3 inte vara en l-piperazinylgrupp substituerad med en lägre halo- genalkylgrupp och dess farmaceutiskt acceptabla salter.
Enligt en annan aspekt tillhandahållas enligt föreliggande upp- finning en farmaceutisk komposition innehållande en'förening med formeln (I) eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav i en antimikrobiellt effektiv mängd.
Föreliggande uppfinning avser ytterligare förfarande för fram- ställning av föreningarna med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
Uttrycket "lägre alkyl",som användes i detta sammanhang avser raka eller grenade alkylkedjor med 1 ~ 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl och liknande.
Uttrycket "halogen" innefattar i detta sammanhang en fluoratom, kloratom, bromatom och en jodatom. 448 542 Uttrycket "fenyl-lägre alkyl" avser en fenylalkylgrupp med 1 - 6 kolatomer i alkyldelen. Alkyldelen kan vara en rak eller grenad kedja. Exempel på fenylalkylgrupper innefattar en ben- sylgrupp, en l-fenyletylgrupp, en 2-fenyletylgrupp, en l-fenyl- propylgrupp, en 2-fenylpropylgrupp, en 3-fenylpropylgrupp, en 1-fenylbutylgrupp, en 2-fenylbutylgrupp, en 3-fenylbutylgrupp, en 4-fenylbutylgrupp, en l,l-dimetyl-2-fenyletylgrupp, en 5- fenylpentylgrupp, en 6-fenylhexylgrupp, en 2-metyl-3-fenylpro- pylgrupp och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoyloxi" avser en rak eller grenad alkano- yloxikedja med l - 6 kolatomer såsom en formyloxigrupp, en ace- tyloxigrupp, en propionyloxigrupp, en butyryloxigrupp, en iso- butyryloxigrupp, en valeryloxigrupp, en hexanoyloxigrupp och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoyl" avser en rak eller grenad alkanoyl- grupp med l - 6 kolatomer, såsom en formylgrupp, en acetylgrupp, en propionylgrupp, en butyrylgrupp, en isobutyrylgrupp, en vale- rylgrupp, en hexanoylgrupp och liknande.
Uttrycket “aminogrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp" avser en aminogrupp som kan vara substituerad med en eller tvâ raka eller grenade alkylkedjor med vardera l - 6 kolatomer eller en rak eller gre- nad alkanoylkedja med l - 6 kolatomer, såsom en aminogrupp, en N-metylaminogrupp, en N-etylaminogrupp, en N-propylaminogrupp, en N-isopropylaminogrupp, en N-butylaminogrupp, en N,N-dimetyl- aminogrupp, en N,N-dietylaminogrupp, en N-metyl-N-etylamino- grupp, en N,N-dipropylaminogrupp, en N,N-diisopropylaminogrupp, en N,N-dibutylaminogrupp, en N-metyl-N-tert.fbutylaminogrupp, en formylaminogrupp, en acetylaminogrupp, en propionylamino- grupp, en butyrylaminogrupp, en isobutyrylaminogrupp, en vale- rylaminogrupp, en hexanoylaminogrupp och liknande, Uttrycket "lägre halogenalkyl“ avser en rak eller grenad halo- genalkylkedja med l - 6 kolatomer, såsom en trifluormetylgrupp, en triklormety1gruPP, en diklormetylgrupp, en tribrommetylgrupp, »nn- 448 542 en 2,2,2-trifluoretylgrupp, en 2,2,2-trikloretylgrupp, en 2- kloretylgrupp, en 1,2-dikloretylgrupp, en 3,3,3-trik1orpropyl- grupp, en 3-fluorpropylgrupp, en 4>klorbutylgrupp, en 3-fluor- propylgrupp, en pentafluoretylgrupp och liknande.
Uttrycket "l-piperazinylgrupp substituerad med en oxogrupp el- ler en lägre halogenalkylgrupp" avser en l-piperazinylgrupp substituerad med en oxogrupp eller en rak eller grenad halogen- alkylkedja med l - 6 kolatomer såsom en 3-oxo-l-piperazinyl- grupp, en 4-trifluormetyl-l-piperazinylgrupp, en 4-triklorme- tyl-l-piperazinylgrupp, en 4-tribrommetyl-l-piperazinylgrupp, en 4-(2,2,2-trifluoretyl)-l-piperazinylgrupp, en 4-(2,2,2-tri- kloretyl)-l-piperazinylgrupp, en 4-(2,2,2-tribrometyl)-l-pipe- razinylgrupp, en 4-(1,2-dikloretyl)-l-piperazinylgrupp och liknande.
Exempel på "l-pyrrolidinylgrupp som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp“ innefattar häri en 1-pyrrolidinylgrupp, en 2-hydroximetyl-l-pyrrolidinylgrupp och en 3-hydroximetyl-l- pyrrolidinylgrupp.
Exempel på grupper som âskâdliggöres av formeln innefattar häri en 1-piperidylgrupp, en 4-hydroxi-l-piperidyl- grupp, en 3-hydroxi-l-piperidylgrupp, en 2-hydroxi-l-piperidyl- grupp, en 3,4-dihydroxi-l-piperidylgrupp, en 2,3-dihydroxi-l- piperidylgrupp, en 3,5-dihydroxi-l-piperidylgrupp, en 4-metyl- l-piperidylgrupp, en 3,5-dimetyl-l-piperidylgrupp, en 2-metyl- 1-Piperidylgrupp, en 3-metyl-l-piperidylgrupp, en 4-butyl-l- _piperidylgrupp, en 4-metoxi-l-piperidylgrupp, en 3-metoxi-l- piperidylgrupp, en 2-metoxi-l-piperidylgrupp, en 3,4-dimetoxi- 1-piperidylgruPPv en 4-butoxi-l~piperidylgrupp, en 4-bensyl-l- piperidylgrupp, en 3-bensyl-l-piperidylgrupp, en 4-(4-fenylnu- 448 542 ;tyl)~l-piperidylgrupp, en 4-karbamoyl-lFpiperidylgrupp, en 2* I karbamoyl-l-piperidylgrupp, en 3-karbamoyl-l-piperidylgrupp, en 4-acetyloxifl-piperidylgrupp, en 3-acetyloxi-1-piperidylgrupp,¿ en 2-acetyloxi-l-piperidylgrupp, en 4-butyryloxi-l-piperidyl- grupp, en 4-N,N-dimetylamino-l-piperidylgrUPP1 en 2-N,N-dibutyl- amino-1-piperidylgrupp, en 4-acetylamino-l-piperidylgrupp, en L. 2-acetylamino~1-piperidylgrupp, en 3-acetylamino-1-piperidyl- a _grupp, en 4-butyrylamino-l-piperidylgrupp, en 4-amino-l-piperi- dylgrupp, en 2-amino-l-piperidylgrupp, en 3-amino-l-piperidyl- ' grupp, en 4-oxo-1-piperidylgrupp, en 2-oxo-l-piperidylgrupp, en :B-oxo-l-piperidylgrupp: en 3-hydroximorfolingrupp, en morfolin- ígrupp, en 3-hydroxitiomorfolingruppj en tiomorfolingrupp, en I3-acetyloximorfolingrupp, en 2-hydroximorfolingrupp, en 3-meto- ximorfolingrupp, och en 3-karbamoylmorfolingrupp. Av de för Rl âskâdliggjorda grupperna föredrages en lägre alkylgrupp. Av al- kylgrupperna föredrages en metylgrupp och en etylgrupp varvid metylgruppen särskilt föredrages.
Av de för R2 åskâdliggjorda grupperna föredrages en halogenatom.
Av halogenatomerna föredrages klor och fluor, särskilt föredra- ges fluor.
'Substituenten R2 är företrädesvis belägen i 8-position av den bensoheterocykliska ringen när n är 1 och i 9-position när n är 2.
A andra sidan är R3 _företrädesvis belägen i 9-position i den bensoheterocykliska ringen när n är 1 och i 8-position när n är 2.
Företrädesvis är n 2.
Föredragna exempel på substituenter som âskådliggöres av R3 innefattar en 1-piperidylgrupp, en morfolingrupp och en tiomor- folinogrupp, vilken var och en kan vara substituerad med 1 eller 2 av en hydroxigrupp och lägre alkanoyloxigrupp, och särskilt föredrages en Äihydroxi-1-piperidylgrupp, en 3-hydroxi-l-piperi- dylgrupp, en 2-hydroxi-l-piperidylgrupp, en morfolingrupp, en få 448 542 en tiomorfolingrupp och en 4-acetyloxi-l-piperidylgruppen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning som âskådliggöres med formeln (I) kan framställas på olika alternativa sätt.
Exempelvis innefattar ett förfarande reaktion mellan en benso- heterocyklisk förening med formeln (II) (II) vari R1, R2 och n har ovan angiven betydelse och X1 betecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en aryl- sulfonyloxigruppç och en förening med formeln (III) R3H (III) vari R3 har ovan angiven betydelse.
Uttrycket "lägre alkansulfonyloxi" avser en rak eller grenad alkansulfonyloxigrupp med l - 4 kolatomer, såsom en metansul- fonyloxigrupp, en etansulfonyloxigrupp, en propansulfonyloxi- grupp, en isopropansulfonyloxigrupp, en butansulfonyloxigrupp, en tert.-butansulfonyloxigrupp och liknande.
Uttrycket "arylsulfonyloxi" avser en bensensulfonyloxigrupp, en naftalensulfonyloxigrupp och liknande. Arylringen i arylsul- fonyloxigruppen kan vara substituerad med en eller flera halo- genatomer, lägre alkylgrupper, hydroxigrupper, nitrogrupper och liknande.
- Proportionerna vid reaktionen mellan föreningarna med formeln (III'och föreningarna med (III) skall inte begränsas och kan variera i hög grad. Vanligtvis kan reaktionen genomföras med användning av åtminstone en ekvimolär mängd och företrädesvis am 448 542 från l till 6 mol, av föreningen med formeln (III) per mol av föreningen med formeln (II).
Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel. Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar vatten, lägre alko- holer såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, osv., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, osv., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym, (dietylenglykoldimetyleter), osv., dimetylsulfoxíd, dimetyl- formamid, hexametylfosfortriamid och liknande, varvid dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid och hexametylfosforsyratriamid före- drages._ Den ovan angivna reaktionen kan genomföras i närvaro av en syra-_ acceptor i en mängd som är åtminstone ungefär ekvimolär och företrädesvis från 1 till 2 mol av syraacceptorn per mol av för- eningen med formeln (II). Exempel på lämpliga syraacceptorer innefattar alkalimetallhydroxider såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid. etc., oorganiska karbonater såsom natriumkarbonat, ka- liumkarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat etc., ter- tiära aminer såsom pyridin, kinolin, N-metylpyrrolidon, trietyl- amin etc.
Den ovan nämnda reaktionen kan genomföras i ett inert lösnings- medel, om så önskas under tryckbetingelser, dvs. vid ett tryck av ungefär 1 till 20 atm (atmosfärer) och företrädesvis 1 till 10 atm, vid en temperatur av ungefär 100 till 250°C, företrä- desvis l40 till 200°C, under ungefär 5 till 20 timmar, varvid föreningarna enligt uppfinningen som åskâdliggöres med formeln (I) framställes.
De bensoheterocykliska föreningarna med formeln (II), som kan användas_som utgångsmaterial för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning som åskådliggöres med formeln (f) är kända föreningar och beskrivs i de amerikanska patenten nr 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 och 4.014.877. 448 542 Föreningarna med formeln (III) utgör andra utgångsmaterial för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning som åskådliggöres av formeln (I), och är kända och kommersiellt tillgängliga.
Av föreningar som âskådliggöres med formeln (I) kan de vari R4 betecknar en lägre alkanoyloxigrupp eller en aminogrupp substi- tuerad med en lägre alkanoylgrupp framställas genom acylering av en motsvarande förening med formeln (I) vari R4 betecknar en hydroxigrupp eller en aminogrupp med ett acyleringsmedel.
Exempel på lämpliga acyleringsmedel innefattar lägre alkansyror såsom ättiksyra, propionsyra, smörsyra, isosmörsyra etc., -syraanhydriderna därav såsom ättiksyraanhydrid eller syra- halogeniderna därav såsom acetylklorid, propionylbromid, buty- rylbromid, isobutyrylbromid etc.,När en lägre alkansyraanhydrid eller syrahalogenid användes som acyleringsmedel genomföres acyleringsreaktionen i närvaro av en basisk förening.
Exempel på användbara basiska föreningar innefattar exempelvis alkalimetaller såsom natrium-, kalium- och liknande, hydroxider, karbonater och bikarbonater däravrsåsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat och liknande, aromatiska aminer såsom pyridin, piperidin och liknande. Av dessa föredrages kaliumkarbonat.
Ovan angivna reaktion kan antingen ske i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lösningsmedel. Vanligtvis genom- föres reaktionen i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Exem- pel på lämpliga lösningsmedel, som kan användas innefattar ke- toner såsom aceton, metyletylketon och liknande, etrar såsom dietyleter, dioxan och liknande, aromatiska kolväten såsom ben- sen, toluen, xylen och liknande och vatten. Av dessa föredrages aceton och vatten. ß .Én lämplig mängd av acyleringsmedlet är en ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, vanligtvis 5 till 10 mol per mol av utgångsföreningen. e 448 542 10 Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av ungefär OO till l50°C, företrädesvis O till 80°C; och avslutas vanligtvis inom ungefär l till 20 timmar. När lägre alkansyror användes som acyleringsmedel kan acyleringsreaktionen företrädesvis genom- föras genom tillsats av en mineralsyra såsom svavelsyra, salt- syra och liknande eller en sulfonsyra såsom p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra, etansulfonsyra och liknande som dehydratise- ringsmedel i reaktionssystemet och reaktionstemperaturen hålles företrädesvis vid 50 till l20°C.
Av föreningarna med formeln (I), kan de vari R4 betecknar en hydroxigrupp eller en aminogrupp även framställas genom hydro- lys av motsvarande förening med formeln (I) vari R4 betecknar en lägre alkanoyloxigrupp eller en aminogrupp substituerad med en lägre alkanoylgrupp. ' Hydrolysen kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel i närva- ro av en syra eller en basisk förening. Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar vatten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, etrar såsom dioxan, tetrahy- drofuran och liknande blandningar därav. Som syror kan mineral- syror såsom saltsyra, svavelsyra, bromvätesyra och liknande användas. Som basiska föreningar kan metallhydroxider såsom na- triumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid och liknande an- vändas.
Den ovan angivna reaktionen kan i allmänhet genomföras vid rums- temperatur till l50°C, företrädesvis 80 till l20°C och avslutas i allmänhet inom ungefär l till 15 timmar.
De föreningar enligt föreliggande uppfinning vari R3 betecknar en l-piperazinylgrupp substituerad med en halogenalkylgrupp kan framställas genom framställning av en förening med formeln (IV) 448 542 ll vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse enligt det ovan be- skrivna förfarandet och därefter reaktion mellan föreningen med formeln (IV) och en lägre halogenalkan. I den ovan angivna reaktionen kan en konventionell dehydrohalogeneringsreaktion användas. Speciellt kan den ovan angivna reaktionen genomföras i ett lösningsmedel såsom vatten, lägre alkoholer såsom meta- nol, etanol, isopropanol och liknande, ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande, etrar såsom dietyleter, dioxan och liknande och aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande i närvaro av ett lämpligt dehydrohalogeneringsme- del såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat, na- triumkarbonat, natriummetall, kaliummetall, pyridin, piperidin och liknande. Mängden av den lägre halogenalkanen som skall an- vändas är l mol till överskottsmängder, företrädesvis l till 3 mol, per mol av föreningen med formeln (IV). Reaktionen kan ske vid rumstemperatur till l50°C, företrädesvis 50 till l20°C och avslutas i allmänhet inom ungefär 1 till l2 timmar.
Föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan även framställas enligt reaktionsschema l nedan. 448 542 '12 REAKTIONSSCHEMA l R3 RZ G12 n RI _ NH I (V) 119ocu=c(coo1z1°)2 (VII) RB RZ RZ / (Egg/RI ä I u* ¶ N.
Cwcfcoolzlflh " Ä f/Û Dux) O O >< l) cykliserinc: RS 117 " (VIII) 2) hydrolys cyklisering m 448 542. 13 I de ovan angivna formlerna har Rl, R2, R3 och n ovan angiven betydelse och R6, R7, R8, R9 och Rlø betecknar vardera en lägre alkylgrupp.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (V) och föreningen med formeln (VI) kan genomföras i frånvaro av lösningsmedel eller i ett lämpligt lösningsmedel. Exempel på lämpliga lös- ningsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, isopro- panol och liknande, aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid och liknande. Företrädesvis genom- föres reaktionen i frånvaro av lösningsmedel. Mängden av före- ningen med formeln (VI) som skall användas är i allmänhet åt- minstone l mol, företrädesvis l till l,5 mol, per mol av före- ningen med formeln (V). Reaktionstemperaturen är vanligtvis rumstemperatur till ungefär l50°C, företrädesvis 60 till l20°C och reaktionen kan i allmänhet avslutas inom ungefär 0,5 till 6 timmar, varvid föreningen med formeln (VIII) lätt bildas.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (V) och föreningen med formeln (VII) kan genomföras på analogt sätt till reaktio- nen mellan föreningarna med formeln (V) och föreningen med for- meln (VI), varvid föreningen med formeln (IX) lätt bildas.
Cykliseringen av föreningen med formeln (VIII) eller (IX) kan genomföras med användning av olika konventionella cykliserings- reaktioner såsom cyklisering genom upphettning, cyklisering med en sur substans såsom fosforoxiklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, koncentrerad svavelsyra, poly- fosforsyra och liknande. När cykliseringen genomföres genom upphettning kan reaktionen genomföras i ett lösningsmedel så- som kolväten och etrar båda med hög kokpunkt, t.ex. tetralin, difenyleter, dietylenglykol, dimetyleter och liknande vid en temperatur av vanligtvis 100 till 250°C, företrädesvis 150 till 200°C. När cykliseringen genomföres med en sur substans kan reaktionen genomföras i närvaro av l mol till överskotts- mängder, företrädesvis 10 till 20 mol av den sura substansen per mol av föreningen med formeln (VIII) eller (IX) vid en 448 542 14 temperatur av vanligtvis 100 till l50°C i ungefär 0,5 till 6 timmar.
När en förening med formeln (II) användes som utgångsförening kan motsvarande förening med formeln (I) erhållas enligt den ovan angivna cykliseringsreaktionen.
När en förening med formeln (IX) användes som utgângsmaterial kan även en förening med formeln (X) (X) vari R2, R3, Rlo och n har ovan angiven betydelse, erhållas en- ligt den ovan angivna cykliseringsreaktionen och föreningen med formeln (X) kan med eller utan isolering utsättas för efter- följande hydrolysreaktion.
Hydrolys av en förening med formeln (X) kan genomföras enligt konventionella metoder, exempelvis i närvaro av en konventio- nell katalysator såsom en basisk förening, tuex. natriumhydro- xid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid och liknande, en mineral- syra, t.ex. svavelsyra, saltsyra, salpetersyra eller en orga- nisk syra, t.ex. ättiksyra, aromatisk sulfonsyra och liknande.
Reaktionen kan i allmänhet genomföras i ett konventionellt lös- ningsmedel sâsom vatten, metanol, etanol, isopropanol, dioxan, etylenglykol, aceton, metyletylketon, ättiksyra och liknande.
Reaktionstemperaturen är vanligtvis rumstemperatur till 200°C, företrädesvis so :in 1so°c. säieaee kan föreningen med formeln (I)_framställas.
Föreningarna med formeln (V) som användes enligt uppfinningen - är nya föreningar och kan framställas enligt reaktionsschema 2, 3, 4 och 5 nedan.
/\ NH '(XI) °nitrering rä» 3 R H (III) 15 --'-+ X R2 l N02 (XIII) R3 RZ N02 N 448 REAKTIoNsscnEMA 2 (XII) R6 542 448 542 16 RS RZ RÖ greduktion _ N/ š \ R? NHZ (XVb) deaminering halogenering _ RS RS RZ RZ .íê 6 6 / R / R N N \R7 1 \ R? í -X (WC) (xva) hydrolys hydrolys . R3 RZ .
NH 2 RB (XVI ) . ._,_¿, q-pn-w- är 448 542 17 I de ovan angivna formlerna betecknar R6 en väteatom, R7 en 6 7 lägre alkanoylgrupp eller R och R tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna, kan bilda en grupp med formeln R8 betecknar en väteatom eller en halogenatom, X och X1 nar vardera en halogenatom och R2 och R3 beteck- har ovan angiven be- tydelse.
I det ovan angivna reaktionsschema 2 kan reaktionen avseende överföring av ett anilinderivat_med.formeln (XI) till ett ani- linderivat med formeln (XII) genomföras genom reaktion mellan en förening med formeln (XI) och en syraanhydrid eller syraha- logenid i ett lösningsmedel. Exempel på lämpliga lösningsmedel, som kan användas innefattar lägre alkoholer såsom metanol, eta- nol, isopropanol och liknande, etrar, såsom dioxan, THF och liknande, ättiksyra, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid och liknande. Som syraanhydrid kan exempelvis ättiksyraanhydrid, ftalsyraanhydrid och liknande an- vändas och som syrahalogenid kan exempelvis acetylklorid, pro- pionylklorid, butyrylbromid och liknande användas. Mängden ät- tiksyraanhydrid eller syrahalogenid som skall användas är åt- minstone ungefär l mol, företrädesvis l till 3 mol, per mol anilinderivat (XI). Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av ungefär rumstemperatur till ungefär 200°C, företrädesvis rumstemperatur till l60°C och avslutas i allmänhet inom 0,5 till 5 timmar.
Nitreringen av föreningen med formeln (XII) kan genomföras med användning av vilket som helst konventionellt nitreringsmedel såsom exempelvis rykande svavelsyra (koncentrerad salpetersyra, blandade syror (en blandning av salpetersyra och Svavelsyrêf rykande svavelsyra) fosforsyra eller ättiksyraanhydrid),en kom- 448 542 18 bination av ett alkalimetallnitrat såsom kaliumnitrat, natrium- nitrat och liknande och svavelsyra. Mängden nitreringsmedel som skall användas är vanligtvis åtminstone ungefär l mol, företrä- desvis l till 1,5 mol, per mol av föreningen med formeln (XII).
Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av i allmänhet -20 till 50°C, företrädesvis -lO°C till rumstemperatur och avslutas i allmänhet inom ungefär 1 till 7 timmar.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XIII) och föreningen med formeln (III) kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel.
Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar aromatiska kolvä- ten såsom bensen, toluen, xylen och liknande, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, dietyleter och liknande, polära lösningsmedel såsom N-metylpyrrolidin, DMF, DMSO, hexametylfosforsyratriamid och liknande. Den ovan angivna reaktionen kan företrädesvis ske i närvaro av en basisk förening som syraacceptor. Exempel på lämpliga basiska före- ningar innefattar natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumväte- karbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiära aminer såsom tri- etylamin, tripropylamin och liknande, pyridin, kinolin, etc..
Mängden av föreningen med formeln (III) som skall användas är i allmänhet l till 10 mol, företrädesvis 3 till 7 mol per mol av föreningen (XIII). Reaktionen kan genomföras vid en tempera- tur av i allmänhet 50 till l50°C, företrädesvis 50 till lOO°C och avslutas i allmänhet inom ungefär 1,5 till 10 timmar.
Vid reduktionen av föreningarna med formeln (XVa) kan konven- tionellt använd reduktionsreaktion av nitrogrupperna användas.
Exempelvis l) ett förfarande vari reduktionen genomföres kata- lytiskt i ett lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol, iso- propanol, THF, dietyleter och liknande med användning av plati- naoxid, palladiumsvart, palladium på kol eller liknande som re- duktionskatalysator under vätgasatmosfär vid ett tryck av van- ligtvis 1 till 10 atm, företrädesvis 1 till 3 atm, vid en tem- peratur av i allmänhet -30°C till det använda lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis ungefär 0°C till rumstemperatur, 2) ett förfarande vari reduktionen genomföres i ett vattenfritt 448 542 19 lösningsmedel såsom dietyleter, THF och liknande med användning av litiumaluminiumhydrid som reduceringsmedel eller 3) ett förfarande vari reduktionen genomföres i ett lösnings- medel såsom vatten, etanol, metanol, ättiksyra och liknande med användning av en metallförening såsom järn, zink, tenn, stannoklorid och en syra såsom saltsyra, ättiksyra och lik- nande. Av de ovan angivna förfarandena föredrages förfarandet 3).
Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av i allmänhet O till lOO°C, företrädesvis 10 till 50°C och avslutas i allmän- het inom ungefär 10 minuter till 3 timmar. Mängden av metallför- ening som skall användas är vanligtvis åtminstone ungefär l mol, företrädesvis 2 till 5 mol, per mol av föreningen med formeln (XVa).
Deamineringsreaktionen av föreningen med formeln (XVb) kan ge- nomföras i ett lösningsmedel såsom vatten och liknande genom överföring av föreningen med formeln (XVb) till motsvarande diazoniumsalt med användning av en.syra såsom svavelsyra, salt- syra, bromvätesyra, fluorborsyra och liknande och natriumnitrit och därefter reaktion mellan diazoniumsalter med ett hydre- ringsmedel såsom alkoholer, t.ex. etanol etc., aldehyder, t.ex. alkalisk formaldehyd, etc., metaller, t.ex. zink, koppar, etc., eller hypofosforsyra, etc.. Mängden natriumnitrit som skall an- vändas är i allmänhet l till 2 mol, företrädesvis l till l,5 mol, per mol av föreningen med formeln (XVb). Å andra sidan är mängden hydreringsmedel som skall användas i allmänhet stora överskottsmängder, företrädesvis 5 till 15 mol per mol av före- ningen med formeln (XVb). Reaktionen kan genomföras vid en tem- peratur av i allmänhet -20°C till rumstemperatur, företrädesvis -5 till 5°C och avslutas i allmänhet inom ungefär 5 till 24 tim- mar.
Halogeneringen av föreningen med formeln (XVb) kan genomföras genom att föreningen med formeln (XVb) överföres till motsvaran- de diazoniumsalt i ett lösningsmedel såsom vatten med användning av en syra såsom svavelsyra, saltsyra, bromvätesyra, fluorborsy- ra och liknande och natriumnitrit och därefter, antingen reak- 448 542 20 tion mellan det erhållna diazoniumsaltet med kopparpulver eller en kopparhalogenid (t.ex. koppar-(l)-bromid, koppar-(1)-klorid, koppar-(2)~klorid, etc.) i närvaro av en halogenvätesyra (t.ex. bromvätesyra, saltsyra, etc.), eller reaktion mellan diazonium- saltet och kaliumjodid i närvaro eller frånvaro av kopparpulver.
Man föredrar att reaktionen genomföres genom reaktion mellan föreningen med formeln (XVb) och kopparpulver i märvaro av en halogenvätesyra.
Mängden natriumnitrit som skall användas är i allmänhet l till 2 mol, företrädesvis 1 till 1,5 mol, per mol av föreningen med formeln (XVb). Å andra sidan är mängden kopparpulver som skall användas vanligtvis l till 3 mol, företrädesvis l till 2 mol, per mol av föreningen (XVb). Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av i allmänhet -20°C till ungefär rumstemperatur, företrädesvis -5 till SOC och avslutas i allmänhet inom ungefär 10 minuter till 5 timmar.
Föreningen med formeln (XVd) kan även framställas genom reak- tion mellan en förening med formeln (XVC) och en halogenid så- som en klorid, bromid, etc.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XVc) och en halogenid kan genomföras i ett lösningsmedel, exempelvis ett halogenerat kolväte såsom diklormetan, kloroform, koltetraklorid, etc., ättiksyra, koncentrerad svavelsyra och liknande i närvaro av en Lewis-syra såsom aluminiumklorid, zinkklorid, järnklorid, tennklorid, bortribromid, bortrifluorid, koncentrerad svavelsy- ra, etc., eller en katalysator såsom silversulfat, jod, etc., vid ungefär rumstemperatur till ungefär lOO°C i ungefär 0,5 till 5 timmar. Mängden av halogeniden som skall användas är i allmänhet åtminstone l mol, företrädesvis l till 3 mol, av ha- logeniden per mol av föreningen med formeln (XVc). Å andra si- dan är mängden av katalysatorn som skall användas i allmänhet åtminstone l mol, företrädesvis l till 3 mol av katalysatorn per mol av föreningen med formeln (Xvc).
Hydrolysen av föreningarna med formlerna (xvc) eller (xvd) kan 448 542 21 genomföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Exempel på lämpliga lösningsmedel som kan användas innefattar vatten, metanol, etanol, isopropanol och liknande.
Exempel på lämpliga basiska föreningar innefattar kaliumhy- droxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, na- triumvätekarbonatoch liknande. Mängden av den basiska före- ningen som skall användas är i allmänhet stora överskottsmäng- der, företrädesvis 4 till 8 mol per mol av föreningen med for- meln (xvc) eller (XVd). Reaktionen kan genomföras vid en tempe- ratur av i allmänhet ungefär rumstemperatur till l50°C, före- trädesvis 50 till lO0°C och avslutas i allmänhet inom ungefär 10 minuter till 5 timmar.
REAKTIONSSCHEMA 3 123 PÅ RZ R1c1~x=cHcHo Rz \ (XVII) ,/ 1 NHZ N R (xvïa) (XVI 1 I) ' _ 113 .
Rz reduktion ' 1 __'“'_"_> N R H (Vä) I de ovan angivna formlerna har Rl, R2 och R3 ovan angiven be- tydelse. D Reaktionen mellan föreningen med formeln (XVIa) och föreningen med formeln (XVII) kan genomföras i närvaro av ett kondensations- ä 448 542 22 medel utan lösningsmedel. Exempel på kondensationsmedel som kan användas innefattar fosforsyror såsom fosforpentoxid, polyfos- forsyror och liknande, mineralsyror såsom svavelsyra och lik- nande, fosforföreningar såsom fosforoxiklorid, fosforpentaklo- rid, fosfortriklorid och liknande. Mängden av sådana kondensa- tionsmedel är i allmänhet stora överskottsmängder i förhållande till mängden av föreningen med formeln (XVIa). Proportionerna av föreningen med formeln (XVII) till föreningen med formeln (XVIa) är i allmänhet åtminstone ungefär l mol, företrädesvis 1 till 1,5 mol, av den förra per mol av den senare. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av i allmänhet 70 till l50°C och avslutas i allmänhet inom nâgra minuter till ungefär l tim- me.
Vid reduktionen av föreningen med formeln (XVIII) kan konven- tionell katalytisk reduktion användas. Exempel på reduktions- katalysatorer som kan användas vid reaktionen innefattar plati- naoxid, platinakol, palladiumsvart, palladiumkol, Raney-nickel och liknande. Exempel pâ lösningsmedel som kan användas inne- fattar vatten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopro- panol och liknande, etrar såsom THF, dietyleter och liknande, ättiksyra, ättiksyraanhydrid, etc.. Reaktionen kan genomföras under vätgasatmosfär vid ett tryck av ungefär l till 10 atm, företrädesvis 2 till 5 atm vid en temperatur av i allmänhet -30°C till det använda lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis ungefär OOC till rumstemperatur. Mängden reduktidnskatalysator är i allmänhet 5 till 15 viktprocent, företrädesvis 5 till lO viktprocent, beräknat på vikten av föreningen med formeln (XVIII). 448 542 23 REAKT IONS S CHEMA 4 R3 I Rg RZ RS halogenerings- \ NHZ __-mflfifiJ_-> R3 \ NH-x* _' Rs' (xvlb) (XIX) 9 Rlcocnzsag _.;__......_._.___> (XX) (xxI) \ a: Nl 113 113 2 2 R 4- R /l 1 N R ' N R 1-1 R8 H (Um . (xxnï) - Rs / R? Rl (Vb) 448 542 24 1, R2 och R3 ovan angiven be- I de ovan angivna formlerna har R I . tydelse, R8 och X' betecknar vardera en halogenatom, och R9 betecknar en lägre alkylgrupp.
Reaktionen mellan anilinderivatet med formeln (XVIb) och ett halogeneringsmedel kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel.
Alla konventionella lösningsmedel som inte negativt påverkar reaktionen kan användas. Exempel på lämpliga lösningsmedel in- nefattar halogenerade kolväten såsom kloroform, metylenklorid och liknande, etrar såsom dioxan, dietyleter, tetrahydrofuran, aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, polära lösningsmedel såsom dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyra- triamid, acetonitril och liknande. Som halogeneringsmedel kan olika föreningar som kan användas vid konventionella halogene- ringsreaktioner användas. Representativa exempel därpå inne- fattar N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, natriumhypobromit, natriumhypoklorit, blekande pulver, tionylklorid, tertiär butyl- hypoklorit och liknande. Mängden halogeneringsmedel som skall användas är i allmänhet åtminstone l mol, företrädesvis l till 1,5 mol, per mol av utgångsföreningen. Reaktionen kan genom- föras vid en temperatur av i allmänhet -78 till OOC, företrädes- vis -6O till -l0°C och avslutas i allmänhet inom några minuter.
En mellanprodukt med formeln (XIX) kan sålunda erhållas. Före- ningen med formeln (XIX) kan isoleras ur reaktionssystemet och utsättes för efterföljande reaktionssteg. Alternativt kan den utsättes för efterföljande reaktionssteg med tioföreningen med formeln (XX) utan isolering ur reaktionssystemet.
Reaktionen mellan mellanprodukten med formeln (XIX) och tioföre- ningen med formeln (XX) kan i allmänhet genomföras i närvaro av en basisk förening i samma lösningsmedel såsom ovan beskrivits under samma temperaturbetingelser. Exempel på lämpliga basiska föreningar som kan användas innefattar oorganiska basiska före- ningar såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid och liknande 448 542 25 och organiska basiska föreningar såsom tertiära aminer, t.ex. trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin och liknande. Pro- portionerna av föreningen med formeln (XIX) till föreningen med formeln (XX) är i allmänhet åtminstone l mol, företrädesvis l till 1,5 mol, av den förra per mol av den senare. Reaktionen avslutas i allmänhet inom ungefär l till 5 timmar. Sålunda kan indolderivatet med formeln (XXI) enligt föreliggande uppfinning erhållas.
Desulfuriseringsreaktionen av föreningen med formeln (XXI) kan genomföras i ett lösningsmedel i närvaro av en lämplig katalysa- tor. Exempel på lämpliga katalysatorer innefattar aluminiumamal- gan, litium-lägre-alkylamin, Raney nickel, Raney kobolt, tri- etylfosfit, trifenylfosfin och liknande varvid Raney nickel före- drages. Exempel på lösningsmedel innefattar alkoholer såsom me- tanol, etanol, isopropanol och liknande, etrar såsom dioxan, THF, dietyleter och liknande. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av ungefär O till ZOOOC, företrädesvis ungefär rums- temperatur och avslutas inom ungefär l till 5 timmar. Mängden katalysator som skall användas är i allmänhet ungefär l till l0 viktdelar per viktdel av indolderivatet med formeln (XXI).
Dehalogeneringsreaktionen av den så erhållna föreningen med for- meln (XXIII) kan genomföras på analogt sätt till konventionell dehalogenering. Exempelvis kan ett förfarande i vilket zinkpul- ver användes i ättiksyra eller katalytisk reduktion användas.
Det förstnämnda förfarandet kan i allmänhet genomföras vid en temperatur av ungefär so till 1so°c i ungefär 2 :in s timmar.
Mängden zinkpulver som skall användas är i allmänhet ungefär 2 till 5 mol per mol av föreningen med formeln (XXIII). Å andra sidan kan den katalytiska reduktionen företrädesvis genomföras i ett lämpligt lösningsmedel såsom alkoholer, t.ex. metanol, etanol, isopropanol och liknande, etrar, t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran och liknande, ättiksyra, etc., med an- vändning av en katalysator såsom palladiumkol, palladiumsvart och liknande. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur av ungefär OOC till rumstemperatur under ett tryck av ungefär l till 3 atmosfärer i ungefär 0,5 till 3 timmar. Mängden katalysa- 448 542 26 tor som skall användas är den som konventionellt användes, exempelvis ungefär 1/10 till 1/20 del, beräknat pâ vikten per viktdel av föreningen med formeln (XXIII). Det är även möjligt att tillsätta natriumacetylat och liknande under den ovan nämnda katalytiska reduktionen.
Föreningen med formeln (XXII) kan även framställas direkt från indolderivatet med formeln (XXI). Denna reaktion kan i allmän- het genomföras i ett lämpligt lösningsmedel med användning av en katalysator. Alla lösningsmedel som anges ovan för desulfu- riseringsreaktionen kan användas. Som katalysator kan trietyl- fosfit, trifenylfosfin, Raney nickel och liknande användas varvid Raney nickel föredrages. Reaktionstemperaturen är i all- mänhet o :in 2oo°c, företrädesvis so till 1oo°c. Andre be- tingelser är samma som den ovan nämnda desulfuriseringsreaktio- nen.
Reduktionen av den så erhållna föreningen med formeln (XXII) kan genomföras katalytiskt i ett lämpligt inert lösningsmedel.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel»innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter och liknande, ättiksyra, vatten etc. Exempel på reduktionskatalysatorer innefattar pla- tina, Raney nickel, palladiumsvart, kopparkromat, platinakol, palladiumkol, radiumkol, ruteniumkol och liknande. Reduktions- reaktionen kan med fördel genomföras vid O till 200°C under ett tryck av l till 250 atm i ungefär 0,5 till lO timmar. Mängden katalysator är i allmänhet ungefär l/10 till l/20 del beräknad på vikten per viktdel av föreningen med formeln (XXII). 1=*44s 542 27 REAKTIONSSCHENA 5 2 X ' X R » 2 \ R _\ / nitrering ---_-+ N Rl N/ 111 ¶ N02 ~ (XXIV) (XXV) u RSH az \ ' (III) > reduktion X . _ N 121 N02 (XXVI) :is _ RB 2 2 R \\ deaminering R *g N/ N/ nl NH2 ' QXVIII) (XXVII) _ ¶ .
R3 _ halogenering _ R2 \\ - N/ nl ¶ ¶ X1 ¶ (XXVIII) reduktion -----> 921 L-fa-.Zåí-n-:s-nšg' "' " 448 542 28 I de ovan angivna formlerna har X, X1, Rl, R2 och R3 ovan an- given betydelse.
Nitreringen av kinolinderivatet med formeln (XXIV) kan genom- föras på analogt sätt till nitreringen av anilinderivatet med formeln (XII). Reaktionen mellan kinolinderivatet med formeln (XXV) och föreningen med formeln (III) kan genomföras på ana- logt sätt till reaktionen mellan anilinderivatet med formeln (XIII) och föreningen med formeln (III). Reduktionen av nitro- gruppen i föreningen med formeln (XXVI) kan genomföras på ana- logt sätt till reduktionen av nitrogruppen i föreningen med formeln (XVa). Deamineringen av kinolinderivatet med formeln (XXVII) kan genomföras på analogt sätt till deamineringen av föreningen med formeln (XVb). Halogeneringen av kinolinderiva- tet med formeln (XXVII) kan genomföras på analogt sätt till anilinderivatet med formeln (XVb). Reduktionen av föreningen med formeln (XXVIII) kan genomföras på analogt sätt till re- duktionen av kinolinderivatet med formeln (XVIII).
Föreningen med formeln (I) kan ytterligare framställas enligt reaktionsschema 6 nedan. -448 542 29 REAKTIONSSCHEMA 6 11 R R2 - O I COCH | Å12 (Ira) (Ia) En aromatisk heterocyklisk förening innehållande en tertiär kväveatom eller en trialkylamin och en anjon- avgivande,förening.
(Ib) (I) 'ïïïå 448 542 30 I de ovan angivna formlerna har Rl, R2, R3, X1 och n ovan an- given betydelse, R;l och Rlz betecknar vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en aromatisk heterocyklisk ring innehållande en tertiär kväveatom till vilken den är bunden eller en trialkylaminogrupp och Z betecknar en anjon.
Föreningen med formeln (IIa) som kan användas i den ovan angiv- na reaktionen som utgângsförening är en känd förening.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (IIa) och föreningen med formeln (III) kan genomföras under betingelser analoga till de som användes vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och pyrrolidinen, som kan vara substituerad med en hydro- ximetylgrupp, en 1,2,5,6-tetrahydropyridin, en piperazin substi- tuerad med en oxogrupp eller en lägre halogenalkylgrupp eller föreningen med formeln (III).
Framställningen av föreningarna med formeln (I) från föreningen med formeln (Ia) kan ske genom reaktion mellan föreningen med formeln (Ia) och en aromatisk heterocyklisk förening innehållan- de en tertiär kväveatom eller en trialkylamin och en anjonav- givande förening i ett lämpligt inert lösningsmedel till fram- ställning av en förening med formeln (Ib) och hydrolys av den så erhållna föreningen med formeln (Ib) efter isolering eller utan isolering därav till framställning av föreningen med for- meln (I).
I den ovan angivna reaktionen innefattar exempel på lämpliga aromatiska heterocykliska föreningar innehållande en tertiär kväveatom osubstituerad pyridin och alkylsubstituerade pyridin- föreningar såsom pikoliner, lutidiner, etc., kinoliner och al- kylsubstituerade kinoliner såsom kinaldin, lepidin, etc.
Exempel på lämpliga trialkylaminer innefattar trialkylaminer med 1 - 6 kolatomer i varje alkyldel såsom trimetylamin, trietyl- amin, tripropylamin, triisopropylamin, etc. 448 542 31 Exempel på lämpliga anjonavgivande föreningar innefattar såda- na som kan avge en halogenatom såsom en jodjon, en bromjon, en klorjon, etc., exempelvis jod, brom, klor eller sådana före- ningar som kan avge en sulfatrest, en fosfatrest, en perklorat- rest, etc., exempelvis svavelsyra, fosforsyra, perklorsyra, etc. _ Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel som kan användas i den ovan angivna reaktionen innefattar lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen etc., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, di- glym etc., dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfor- syratriamid, pyridin, etc.
Den tertiära kvävehaltiga aromatiska heterocykliska föreningen eller trialkylaminen och den anjonavgivande föreningen kan an- vändas i mängder över den ekvimolära mängden i förhållande till föreningarna med formeln (Ia), företrädesvis i en mängd av från l till 2 mol per mol av föreningen med formeln (Ia).
Reaktionen kan i allmänhet genomföras vid rumstemperatur till ungefär l20oC, företrädesvis 50 till lOO°C i 30 minuter till 6 timmar. ' Hydrolysen av den så erhållna föreningen med formeln (Ib) kan genomföras i ett lämpligt_lösningsmedel i frånvaro eller när- varo av ett syrahydrolyseringsmedel eller ett alkaliskt hydro- lyseringsmedel, företrädesvis i närvaro av ett sådant medel.
Exempel på lämpliga alkaliska hydrolyseringsmedel som kan an- vändas i den ovan angivna hydrolysreaktionen innefattar alkali- metallhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc., alkaliska jordartsmetallhydroxider såsom kalciumhvdroxid etc., ammoniumhydroxid och karbonater av dessa metaller och ammonium.
'Hydrolysen av föreningen med formeln (Ib) kan även genomföras i vattenhaltigt medium i närvaro av en trialkylamin såsom en 448 542 32 lägre trialkylamin, t.ex. trimetylamin, trietylamin, etc.
Exempel på lämpliga lösningsmedel som kan användas innefattar lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., aro- matiska kolväten såsom bensen, toluen, etc., etrar såsom tetra- hydrofuran, dioxan, diglym, etc., vatten, pyridin, dimetylsul- foxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, etc.
Hydrolysen kan vanligtvis ske vid ungefär 20 till ungefär l50°C, företrädesvis 80 till l20°C i 30 minuter till 6 timmar. Ovan- nämnda hydrolys kan accelereras genom tillsats av en lägre al- kohol.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning som âskådliggöres av formeln (I) framställda på ovan angivet sätt kan bilda far- maceutiskt acceptabla salter med syror och inom ramen för före- liggande uppfinning innefatta sådana farmaceutiskt acceptabla salter. De farmaceutiskt acceptabla salterna,som kan användas för saltbildningen kan vara olika organiska eller oorganiska syror, exempelvis saltsyra, svavelsyra, salpetersyra, bromväte- syra, fosforsyra, ättiksyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstens- syra, maleinsyra, fumarsyra, äppelsyra, bensoesyra, mandelsyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.
De bensoheterocykliska föreningarna med formeln (I) kan över- föras i motsvarande karboxylat genom reaktion mellan karboxyl- syra och en farmaceutiskt acceptabel basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, aluminium- hydroxid, natriumbikarbonat och liknande.och organiska basiska föreningar såsom morfolin, piperazin, pyridin, piperidin, etyl- amin, dimetylamin, trietylamin, anilin och liknande.
Föreningarna med formeln (I) och salterna därav, som erhålles på ovan beskrivet sätt kan isoleras ur respektive reaktions- blandning när reaktionen är fullständig och renas enligt kon- ventionella förfaranden, exempelvis genom lösningsmedelsextrak- tion, utspädning, fällning, omkristallisation, kolonnkromato- ,.» 448 542 33 grafi, preparativ tunnskiktskromatografi och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning med formeln (I) och salterna därav karakteriseras genom utmärkt bred antimikrobiell aktivitet på både grampositiva och gramnegativa bakterier vid låga koncentrationer, en låg toxicitet och inga eller mycket svaga bieffekter. De kan inte endast användas som medicin för terapi mot sjukdomar pâ människor, djur och fiskar orsakade av olika bakterier utan även som steriliseringsmedel eller anti- septikum för extern applikation på medicinska instrument.och anordningar och liknande.
De är användbara föreningar som visar en speciellt kraftig anti- bakteriell aktivitet på grampositiva bakterier såsom stafyloko- ki och anaeroba bakterier och har utomordentlig antimikrobiell aktivitet på sådana bakterier som är motståndskraftiga eller har förvärvat resistens mot konventionell antibiotika såsom penicillin, cefalosporín etc.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan ytterligare med lätthet avsöndras i gallan och därför är deras toxicitet låg och aktiviteten långvarig. _ Vid användning av föreningarna med formeln (I) och salterna därav enligt föreliggande uppfinning som terapeutiska medel kan föreningarna beredas till farmaceutiska kompositioner till- sammans med vanliga farmaceutiskt acceptabla bärare. Lämpliga bärare,som kan användas är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter såsom fyllnadsmedel, utdrygningsmedel, bindemedel, vätmedel, desintegreringsmedel, ytaktiva medel och smörjmedel, som vanligtvis användes för framställning av_sâdana läkemedel :beroende på typen av dosform.
'Olika dosformer av de terapeutiska medlen som antimikrobiella medel kan utväljas enligt ändamålet med terapin. Typiska dos- Jformer som kan användas är: tabletter, piller, pulver, flytande ' - Pfšfiarêtf Suspensioner,-emulsioner, granuler, kapslar, supposif -.__....__..._'.-A___ ._ _ _ 448 542 34 toria och injicerbara preparat (lösningar, suspensioner etc.).
Vid formningav en farmaceutisk komposition innehållande före- ningarna med formeln (I) eller de farmaceutiskt acceptabla sal- terna därav som aktiv beståndsdel till tablettform kan en mång- fald bärare kända inom tekniken användas. Exempel på lämpliga bärare innefattar excipienter såsom laktos, vitt socker, natri- umklorid, glukoslösningar, karbamid, stärkelse, kalciumkarbo- nat, kaolin, kristallin cellulosa och kiselsyra, bindemedel så- som vatten, etanol, propanol, enkel sirap, glukos, stärkelse- lösningar, gelatinlösningar, karboximetylcellulosa, schellack, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidin, desinte- greringsmedel såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, Tween (fettsyraestrar av polyoxietylensorbitol, framställd av Atlas Powder Co.), natriumlaurylsulfat, stearinsyramonoglycerider, stärkelse och laktos, desintegreringsinhibitorer såsom vitt socker, stearinsyraglycerylestrar, kakaosmör och hydrerade ol- jor, absorptionspromotorer såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter såsom glycerol och stärkelse, adsorberingsmedel såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, och smörjmedel såsom renad talg, stea- rinsyrasalter, borsyrapulver, Macrogol (varunamn för en poly- etylenglykol framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) och fast pclyetylenglykol.
Tabletterna kan, om så önskas, beläggas och tillverkas till sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter, eller tabletter inne- fattande två eller flera skikt.
Vid formningav de farmaceutiska kompositionerna till piller, kan en mångfald konventionella bärare kända inom tekniken an- vändas. Exempel på sådana bärare är excipienter såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kao- lin och talk, bindemedel såsom gummiarabikumpulver, dragantpul- ver, gelatin.och etanol och desintegreringsmedel såsom lamina- ria oóh agar. 448 542 35 Vid fdrmningav de farmaceutiska kompositionerna till supposito- rieform kan en mångfald bärare kända inom tekniken användas.
Exempel pâ lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakao- smör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiska glycerider.
När de farmaceutiska kompositíonerna beredes till injicerbara preparat steriliseras företrädesvis den erhållna lösningen och suspensionen och göres isoton i förhållande till blod. Vid be- redning av de farmaceutiska kompositionerna i form av en lös- ning eller suspension kan alla utspädningsmedel som vanligtvis användes inom tekniken användas. Exempel på lämpliga utspäd- ningsmedel är vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxilerade isostearylalkoholer, polyoxietylensorbitol och sorbitanestrar, natriumklorid, glukos eller glycerol kan införlivas som tera- peutiskt medel, t.ex. som nefritbehandlingsmedel i en mängd som är tillräcklig för att göra lösningarna isotona. De antimikro- biellt aktiva farmaceutiska kompositionerna kan ytterligare in- nehålla vanliga upplösningshjälpmedel, buffertmedel, smärtlind- rande medel och konserveringsmedel och eventuellt färgämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra läkemedel.
Mängden av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav enligt föreliggande uppfinning som aktiv beståndsdel som skall införlivas i en farmaceutisk kompo- . sition användbar som antimikrobiellt medel skall inte begränsas och kan variera i hög grad. En lämplig effektiv mängd av före- ningen med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav enligt föreliggande uppfinning är vanligtvis från ungefär l procent till 70 viktprocent och företrädesvis från 5 till 50 viktprocent, beräknat på vikten av hela kompositionen.
Det finns inga speciella begränsningar beträffande sättet att använda det terapeutiska medlet och det terapeutiska medlet kan administreras på sätt lämpliga för den speciella formen av det terapeutiska medlet. Exempelvis administreras tabletter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kaps- lar oralt. De injicerbara preparaten administreras intravenöst 448 542 36 antingen separat eller tillsammans med vanliga hjälpmedel sâ- som glukos och aminosyror. Dessutom kan om så erfordras det te- rapeutiska medlet administreras separat intramuskulärt, intra- kutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositorierna admi- nistreras intrarektalt och salvorna appliceras pâ huden.
Dosen av det antimikrobiella medlet väljes lämpligen enligt an- vändningsändamålet,symptomer etc. Vanligtvis är en föredragen dos av föreningen enligt föreliggande uppfinning ungefär 0,2 mg till 100 mg/kg kroppsvikt/dag i 3 eller 4 doser/dag.
I. Antimikrobiell aktivitet 1. Testmetod Den antimikrobiella aktiviteten för följande testföreningar på olika testorganismer uppräknade nedan bestämdes genom serieut- spädningsmetoden pâ agarplattor (hjärtinfusionsagar framställt av Difco Co.) (jämför CHEMOTHERAPY 22, sidorna 1126 - 1128 (1974) och de minimala inhiberande koncentrationerna (mcg/ml) som erhölls visas i tabellerna 1, 2 och 3 nedan.
Ett prov av varje testorganism preparerades så att populatio- nen av organismen var 1 x 108 celler/ml (0.D. 660 mfl/= 0,07 till 0,16) och 1 x.l06 celler/ml (som erhölls genom utspädning 100 gånger av de ovan angivna 1 x 108 cellerna/ml preparat). 2. Testorganismer Nr. 1 Escherichia Coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) Nr. 2 Klebsiella pneumoniae Nr. 3 Proteus rettgeri NIH 96 Nr. 4 Dseudomonas aeruginosa E-2 Nr. 5 Pseudomonas putida 12996 Nr. 6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Nr. 7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) Nr. 8 Shigella sonnei EW 33.
Nr. 9 Serratia marcescens lF0 12648 Nr. 10 Staphylococcus aureus FDA 209 P Nr. ll Streptococcus pyogenes -IID S-23 Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr.
Nr. 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41.
Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Micrococcus Micrococcus Micrococcus Sarcina Corynebacterium Pseudomonas Peptococcus Bacteroides 3. Testföreningar Förening 1: 37 subtilis anthracis cereus cereus cereus pumilus circuluns aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus epidermidis epidermidis luteus lysodeikticus flavus lutea diphteriae aeruginosa asaccharolyticus thetaictaomicron 448 542 PCI 219 ATCC 11778 IFO 3001 IFO 3446 IFO 3813 ATCC 8241 ATCC 12692 Newmann Smith IFO 3761 IFO 3060 Nr. 80 E~46 B-70 B-5 7447 Nr. 286 90124 50774 ATCC 12228 IFO 3762 ATCC 4698 IAM 1313 ATCC lO240a PCI 1001 NCTC 10490 WAL 3218 WAL 2926 9-fluor-8-(4-hydroxi-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-di- hydro~l-oxo-lH,5H-benso[ij]-kinolizin-2-karboxyl- syra :IC 448 542 Förening 2: Förening 3: Förening 4: Förening 5: Förening 6: Förening 7: Förening 8: Jämförelse- förening 9: 38 É-fluor-8-morfolino-5-mety1-6,7-dihydro-l-oxo-lH, SH-bensolij]kinolizin-2-karboxylsyra. 9-fluor-8-(4-acetyloxi-l-piperidyl)-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-bensolij]-kinolizin-2-karboxyl- syra. 9-fluor-8-(l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l~oxo- lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra. 9-fluor-8-(4-dimetylamino-1-piperidyl)-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij]~kinolizin-2-karboxyl- syra. 9-(l-pyrrolidinyl)-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6- oxo-pyrrol[3,2,l-ijlkinolin-5-karboxylsyra. 9-morfolin-8-fluor-2+metyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrol [3 , 2 , 1-15 lkinolin-s-karboxylsyra . 9-(4-trifluormetyl-l-piperazínyl)-8-fluor-2-metyl- l,2-dihydro~6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5-kar- boxylsyrahydroklorid. 1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylsyra. '39' TABELL l . 443 542 Minimal inhiberande koncentration (Mä/ml) Testförening šââïgä- föšeflinš- l 6 I fâåreninu 9 6 nr. lxl0 1xl0 1°xl0 lxl0_ 1 0.39 0.39 3.13 3.13 2 0.39 0.39 1.56 1.56 3 0.2 0.1 1.56 1.56 4 6.25 6.25 >l00 >l00 S 6.25 6.25 >l00 >l00 6 3.13 3.13 >l00 >l00 7 0.1 0.05 3.13 3.13 8 0.2 0.2 3.13 3.13 9 1.56 0.73 3.13 3.13 10 šp.05 šp.025 50 S0 11 0.78 0.39 >l00 >l00 12 0.024 0.024 13 - 0.05 0.05 14 0.10 0.10 15 0.10 0.10 16 0.10 0.10 17 0.024 0.024 18 0.024 0.024 19 0.05 0.05 20 0.05 0.024 21 0.05 0.05 448 542 40 TABELL l (forts.) Minimal inhiberande koncentration (pg/ml) Testförening 1 >< ïïßšeninï i 106 1 >< lfoösrenirllg »<9 106 22 0.10 - 0.024 25 ' 0.10 0.05 24 = 0.05 0.024 25 _ 0.05 0.05 25 0.05 \' 0.024 27. _ 0.024 0.024 25 0.05 0.05 29 0.10 0.05 50 0.10 0.10 51 0.05 0.05 52 0.05 0.05 '55 0.59 0.20 54 0.20 0.10 55 0.20 0.10 55 0.59 0.20 57 0.59 0.59 55 0.05 0.05 40 _ 1.55 0.75 41 6.25 ~ 1.56 448 542 41 mm.o mß.o mß.o om.H æß.O æß.c .æß.o æß.o HH mo.o mo.o mo.o mo.o mo.o mo.c mNo.o mo.o oH mß.o øm.H mN.w m.NH om.H mH.m mm.o æß.o m N.o N.o æß.c æß.o N.o N.o H.o H.o æ N.o N.o mn.o mm.o H.o H.o mc.Q H.o ß _ nH.n mN.o m.NH m.NH mH.m mN.o mH.m mH.m .w mN.c mN.o mu mm mN.o mN.ø mH.m mN.@ m mN.o mN.@ m.Nfi mm mN.© mN.o nH.m mN.ø < N... 3:... å... 3.7, pa... N... ä... a... m H.o N.o @m.H. om.H mn.o mm.o N.o N.c .N N.o N.o om.H om.H mm.o mm.o H.o N.c H QQH x H wofi X H ooH x H æoH X H øoH x H æoH x H ocH x H æcH x H Emmwflm m mcflcmnmw w mcflcwnmw m mswcmuwm N.mnHcwumm nuowmwa .HE\mÄ. coflumuucwucox mwcmnwnflznfl Hmäflcfiz N AÅNQÉB 448 542 42 TABELL 3 Minimal inhiberande koncentràtion (bug/ml) Testor- ganism nr förening 6 förening 7 förening 8 10108 0.39 ' 0.20 0.05 1 1x106 0.20 0.20 0.024 1x108 0.20 _ 0.20 0.05 2 . . 1x1o6 0.20 0.10 0.012 1x108 0.10 0.05 0.012 3 - , _ _ 1x106 0.05 0.05 <0.006 10108 1.56 1.56 0.39 4 _ 1x106 1.56 1.56 0.39 1x108 1.56 1.56 0.39 6 . 1x106 1.56 1.56 _ 0.39 1x108 0.10 0.024 ;0.006 7 1x106 0.10 ~ 0.024 ;0.006 1x108 0.05 0.024 ' 0.012 0 1x10° 0.024 0.024 50.006 10108 0.70 - ' 0.39 0.2 9 1x106 0.39 0.20 0.1 1x108 0.024 0.024 0.05 10 6 _ 1x10 0.024 0.024 0.024 1x108 0.70 0.70 0.70 11 6 1010 0.70 0.70 0.39 1x108 1.56 1.56 0.39 39 6 lxl0 1.56 _ 1.56 _ 0.39 448 542 43 Föreliggande uppfinning âskâdliggöres närmare medelst följande referensexempel, exempel och preparatexempel.
Referensexempel l Ättiksyraanhydrid (70,2 gram) sattes portionsvis till en lös- ning av 50 gram 3-klor-4-fluoranilin i LSO ml ättiksyra. Efter omröring vid rumstemperatur i 30 minuter hälldes reaktions- blandningen i vatten för utfällning av de fasta beståndsdelarna, som samlades genom filtrering. De fasta beståndsdelarna tvätta- des med vatten och upplöstes i etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en utspädd vattenhaltig kaliumkarbonatlösning och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och gav 62 gram 3-klor-4-fluoracetamid, smältpunkt 116 - 117°c.
Referensexempel 2 3-klor-4-fluoranilin (10 gram) och ftalsyraanhydrid (lO,2 gram) upplöstes i 30 ml DMF och lösningen upphettades under âterlopp i 2 timmar. Vatten sattes till reaktionsblandningen för utfäll- ning av kristallerna, som därefter samlades genom filtrering.
Kristallerna upplöstes i etylacetat och den erhållna lösningen tvättades med vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och tor- kades över magnesiumsulfat och gav 14,4 gram N-(3-klor-4-fluor- l-fenyl)ftalimid, smältpunkt 192 - l93°C.
Referensexempel 3 En lösning av 6,5 gram kaliumnitrat i 25 ml koncentrerad svavel- syra sattes droppvis till en lösning av 10 gram 3-klor-4-fluor- acetanilid i 35 ml koncentrerad svavelsyra i 30 minuter vid OOC.
När tillsatsen var fullständig omrördes den erhållna bland- ningen vid OOC i l,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 400 ml isvatten för utfällning av kristallerna, som därefter samlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades oëh gav 12,3 gram 2-nitro-4-fluor-5-kloracetanilid, smältpunkt 111 - 112°c. 4.1 448 542 44 Referensexempel 4 Under det att temperaturen hölls vid 15 - 20°C, upplöstes 14 gram N-(3-klor-4-fluor-l-fenyl)ftalimid i 75 ml koncentrerad svavelsyra och en lösning av 5,6 gram kaliumnitrat i 20 ml kon- centrerad svavelsyra sattes droppvis till lösningen i 30 minuter vid -5°c. Efter omröring vid -s till o°c i 1 timme nänaes re- aktionsblandningen i 1,5 liter isvatten för utfällning av kristallerna, som samlades genom filtrering. Efter tvättning med vatten, upplöstes kristallerna i diklormetan och torkades över magnesiumsulfat. Indunstning av lösningemedlet gav 15,4 gram N-(2-nitro-4-fluor-5-klor-l-fenyl)ftalimid, smältpunkt 222 - 224°c.
Referensexempel S 2-nitro-4-fluor-5-kloracetanilid (12 gram) och 4-hydroxipiperi- din (25,8 gram) upplöstes i 120 ml DMF och lösningen omrördes vid 70°C i 2 timmar. överskott 4-hydroxipiperidin och DMF av- destillerades under reducerat tryck och 50 ml vatten sattes till återstoden för utfällning av kristaller, som samlades genom fil- trering och tvättades med vatten. Omkristallisation ur metanol- vatten och därefter ur isopropanol gav 14,2 gram 2-nitro-4- fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl)acetanilid.
Blementaranalys för Cl3Hl6N3O4F C H N Beräknat 52.52 5.43 14.14 Funnet 52.40 5.56 14.03 Referensexempel 6 En lösning av 10 gram 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl) acetanilid och 9,5 gram kaliumhydroxid i 3 ml_vatten upplöstes i lOO ml metanol och lösningen återloppskokades i 30 minuter.
Efter kylning tillsattes 50 ml vatten till reaktionsblandningen för utfällning av fasta beståndsdelar. Efter tvättning med Vêftenf Omkristalliserades de fasta substanserna ur isopropanol och gav 7,8 gram 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl)anilin. 448 542 45 vatten, omkristalliserades de fasta substanserna ur isopropanol och gav 7,8 gram 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-píperidyl)anilin.
Elementaranalys för CllHl4N3O3F C H N Beräknat(%) 51.76 5.53 16.46 Funnet (%) 51.68 5.64 16.58 Referensexemgel 7 Till en lösning av 25 gram 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-pipe- ridyl)acetanilid i 250 ml koncentrerad saltsyra sattes på en gång en lösning av 57,2 gram stannokloriddihydrat i 250 ml kon- centrerad saltsyra. Under tillsatsen observerade man att reak- tionstemperaturen ökade till 40°C. Efter att ha fått kallna under omröring i 1 timme samlades de fasta substanserna som ut- fällts genom filtrering och upplöstes i en liten mängd vatten.
Under iskylning gjordes lösningen alkalisk med en vattenhaltig natriumhydroxidlösning och extraherades med diklormetan. Efter torkning över kaliumkarbonat avdestillerades lösningsmedlet och n-hexan sattes till återstoden till bildning av kristaller.
Kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav l5,6 gram 2-amino-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl)acetanilid.
Elementaranalys för Cl3Hl8N3O2F ' C H N Beräknat(%) 58.41 6.79 15.72 Funnet (%) 58.63 6.92 15.93 448 542 46 Referensexemgel 8 En vattenhaltig natriumnitritlösning framställd genom upplös- ning av 0,77 gram natriumnitrit i 5 ml vatten sattes droppvis till en lösning av 3,0 gram 2-amino-4-f1uor-5-(4-hydroxi-l-pi- peridyl)acetanilid i 10 ml vatten och 30 ml saltsyra vid 0°C och blandningen omrördes i 2 minuter. Därefter tillsattes på en gång 2 droppar n-oktanol och 0,96 gram kopparpulver. Efter omröring i 30 minuter hälldes reaktionsblandningen i vatten, gjordes alkalisk med vattenhaltig natriumhydroxid och extrahe- rades med diklormetan. Extraktet torkades över magnesiumsulfat och efter avdestilleríng av lösningsmedlet renades återstoden genom kiselgelkolonnkromatografi (kloroform: metanol = 4:1) och gav 0,87 gram 3-(4-hydroxi-1-piperidyl)-4-fluoracetanilid.
Elementaranalys för Cl3Hl7N202F C H N Beräknat(%): 61.89 6.79 11.11 Funnet (%): 61.76 6.90 ll.OO Referensexemoel 9 3-(4-hydroxi-1-piperidyl)-4-fluoracetanilid (0.80 gram) sattes till en lösning av 0,60 gram silversulfat i 10 m1 koncentrerad svavelsyra under omröring. Därefter tillsattes 0,61 gram brom till blandningen varefter omröring skedde vid en inre tempera- tur av 30 till 40°C i 1 timme. Reaktionsblandningen hälldes i vatten och de olösliga substanserna avlägsnades genom filtre- ring. Filtratet gjordes alkaliskt genom tillsats av vattenhal- tig natriumhydroxidlösning och extraherades med diklormetan.
Efter koncentration renades extraktet genom.kise1gelkolonnkro- matografi (kloroform : metanol = 8:1) och gav 0,16 gram 2-brom- 4-fluor~5-(4-hydroxi-1-piperidyl)-acetanilid.
Elementaranalys för Cl3Hl6N202FBr C H N Beräknat(%)= 47.15 4.87 8.46 Pundet (4): 47.03 4.94 8.57 448 542 47 Referensexemgel 10 2-brom-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-acetanilid (O,lO gram) sattes till 5 ml 47 procentig bromvätesyra och blandningen äter- loppskokades i l timme. Efter avdestillering av 47 procent brom- vätesyra gjordes återstoden alkalisk genom tillsats av en vat- tenhaltig natriumhydroxidlösning för utfallning av de vita fasta substanserna, som samlades_genom filtrering och torkades och gav 0,07 gram 2-brom-4-fluor-(4-hydroxi-l-piperidyl)anilin.
Elementaranalys för CllHl4N2OFBr C H N Beräknat(%): 45.69 4.88 9.69 Funnet (%): 45.55 4.92 9.78 Referensexemgel ll En lösning av 11,5 gram kaliumnitrat i 30 ml koncentrerat sva- velsyra sattes droppvis vid -SOC till 21,0 gram 5-brom-6-fluor- kinaldin i 117 ml koncentrerad svavelsyra. Efter omröring vid rumstemperatur i 5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 2 li- ter isvatten för utfällning av de fasta substanserna, som där- efter samlades genom filtrering. Filtratet gjordes alkaliskt till bildning av en liten mängd fasta substanser, som tillsam- mans med de tidigare erhâllna fasta substanserna upplöstes i diklormetan. När lösningen torkats över natriumsulfat avdestil- lerades lösningsmedlet. Omkristallisation ur återstoden från isopropanol gav 22,9 gram 5-brom-6-fluor-8-nitrokinaldin, smältpunkt 135 - 137%.
Elementaranalys för CloH6N2O2FBr C H N Beräknat(%): 42.13 2.12 9.83 Funnet (%): 42.01 2.07 9.65 Referensexemgel l2 5-brom-6-klorkinaldin (40 gram) upplöstes i 220 ml koncentre- rad svavelsyra. Efter kylning till 0°C, sattes en lösning av 20,5 gram kaliumnitrat i 60 ml koncentrerad svavelsyra droppvis till den erhållna lösningen under 30 minuter följd av omröring vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes 448 542 48 i 1,5 liter isvatten och kristallerna som bildades samlades ge- nom filtrering. Filtratet gjordes alkaliskt och gav en liten mängd fasta substanser som tillsammans med de tidigare erhållna fasta substanserna omkristalliserades ur isopropanol och gav 42,3 gram s-brom-6-klor-8-nitrokinalain, smältpunkt 141 - 14z°c.
Elementaranalys för Cl BrCl oH6N2°2 c H N Beräknat(%): 39.83 2.00 9.29 Funnet (%): 39.37 1,92 9.14 Referensexemgel l3 _ 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-anilin (20 gram) sat- tes till 60 procentig svavelsyra framställd av 40 ml koncentre- rad svavelsyra och 48 ml vatten och 13,2 gram natrium m-nitro- bensensulfonat sattes till blandningen. Den erhållna bland- ningen upplöstes genom upphettning till ll0°C och 6,6 gram krotonaldehyd tillsattes droppvis till lösningen under 10 minu- ter. Efter 5 minuter hälldes reaktionsblandningen i 30 ml is- vatten och gav 5-(4-hydroxi-1-piperidyl)-6-fluor-8-nitrokinal- din, till vilken utan isolering en lösning av 71 gram stanno- kloriddihydrat i 140 ml koncentrerad saltsyra och blandningen omrördes i 30 minuter. Efter behandling med aktiverat kol gjor- des reaktionsblandningen alkalisk med en vattenhaltig natrium- hydroxidlösning till bildning av fällningar, som extraherades med diklormetan. Efter avdestillering av lösningsmedlet sattes isopropanol till återstoden för att upplösa denna. Koncentre- rad saltsyra sattes till lösningen till bildning av saltsyra- salt, som väl tvättades med aceton och upplöstes i vatten.
Vattenlösningen gjordes alkalisk med en vattenhaltíg natrium- hydroxidlösning för utfällning av de fasta substanserna som samlades genom filtrering och gav 8,5 gram 5-(4-hydroxi-l-pipe- riayl)-s-fluor-8-aminokinaldin_ ' Elementaranalys för Cl5Hl8N30F C H N Beräknat(%): 65.44 6.59 15.26 Funnet (%): 65.58 6.73 15.12 ...Huan-_ 448 542_ 49 Referensexempel 14 Till 1,5 gram 5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-6-fluor-8-aminokinal- din sattes 10 ml koncentrerad saltsyra och 3 ml vatten och 2 ml av en vattenlösning av 0,39 gram natriumnitrit tillsattes dropp- vis till blandningen vid -2°C. Efter 3 minuter tillsattes en droppe n-oktanol (avskumningsmedel) till blandningen. Därefter tillsattes droppvis 5,7 gram hypofosforsyra (50 procentig vat- tenlösning) redan kyld till 0°C till blandningen vid -2°C. Där- efter fortsatte omröringen i 7 timmar vid 0 - 5°C. Reaktions- blandningen hälldes i vatten, gjordes alkalisk med enïvattenhal- tig natriumhydroxidlösning och extraherades med diklormetan.
Extraktet torkades över natriumsulfat och lösningsmedlet av- destillerades och gav 0,68 gram 5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-6- fluorkinaldin. 1sH17N2°F C H N Beräknat(%): 69.21 6.58 10.76 Funnet (%): 69.10 6.39 10.92 Elementaranalys för C Referensexempel 15 5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-6-fluor-8-amino-kinaldin (2.0 gram) upplöstes i 7 ml vatten och 20 ml koncentrerad saltsyra och 0,53 gram natriumnitrit i 3 ml av en vattenlösning sattes dropp- vis till lösningen vid OOC. Efter 5 minuter sattes en doppe n- oktanol (avskumningsmedel) och därefter 0,46 gram kopparpulver till blandningen på en gång. Skumning observerades omedelbart.
När skumningen upphört omrördes reaktionsblandningen ytterlif: gare 3 minuter vid O - 500. Reaktionsblandningen späddes med vatten och gjordes alkalisk med en vattenhaltig natriumhydroxid- lösning för utfällning av de fasta substanserna, som därefter samlades genom filtrering och upplöstes i ett blandat lösnings- medel av metanol-kloroform för att avlägsna olösliga substanser.
Efter koncentration renades återstoden genom silikagelkolonnkro- matografi (kloroform : metanol = 5:1) och gav 1,62 gram 5-(4- hydroxi-l-piperidyl)-6-fluor-8-klorkinaldin. 444.8 542 50 Elementaranalys för C15Hl6N20ClF C H N Beräknat(%): 61.12 5.47 9.50 Funnet (%): 61.33 5.49 9.42 Referensexempel 16 S-brom-6-fluor-8-nitrokinaldin (9,0 gram) och morfolin (l3.7 gram) upplöstes i 90 ml DMF och lösningen omrördes med en inre temperatur av 70°C i 6,5 timmar. överskott morfolin och DMF avdestillerades under reducerat tryck och n-hexan sat- tes till âterstoden följd av tillräcklig omröring. Därefter tillsattes isopropanol till lösningen för utfällning av de fasta substanserna, som därefter samlades genom filtrering.
De fasta substanserna upplöstes i vatten och vattenlösningen gjordes alkalisk med en vattenhaltig natriumhydroxidlösning för utfällning av de fasta substanserna, som samlades genom filtrering och gav 3,3 gram 5-morfolino-6-f1uor-8-nitrokinal- din.
Elementaranalys för Cl4Hl4N3O3F C H N Beräknat(%): 57.73 4.84 14.43 Funnet (%): 57.62 4.98 14.29 Referensexempel 17 Stannokloriddihydrat (5,7 gram) sattes till en lösning av 1,8 gram 5-morfolino-6-fluor-8-nitrokinaldin i 30 ml ättiksyra och 20 ml koncentrerad saltsyra sattes droppvis till bland- ningen under omröring. Efter avslutad tillsats omrördes bland- ningen vid rumstemperatur i l timme, späddes med vatten och gjordes alkalisk med en vattenhaltig natriumhydroxidlösning till bildning av fällningar, som därefter extraherades med di- klormetan, efter torkning över magnesiumsulfat avdestillerades lösningsmedlet och gav 1,30 gram 5-morfolino-6-fluor-8-amino- kinåmin. 448 542 51 Elementaranalys för Cl4Hl6N OF 3 C H N Beräknat(%): 64.35 6.17 16.08 Funnet (%): 64.51 6.03 16.89 Referensexempel 18 5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-6-fluorkinaldin (3,7 gram) upplöstes i ett blandat lösningsmedel bestående av 100 ml ättiksyra och 10 ml etylacetat och l gram S procentigt palladium på kol sat- tes till blandningen som därefter placerades i en keramiskt bunden autoklav. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempera- tur under ett vätgastryck av 5 kg/cm2 i 3 timmar. När vätgasen avlägsnats togs reaktionsblandningen ut. Efter att katalysatorn avlägsnats koncentrerades innehållet till torrhet, upplöstes i 100 ml kloroform och neutraliserades med 50 ml av en vatten- haltig 5 procentig natriumhydroxidlösning. Efter separation och tvättning med 100 ml vatten tvâ gånger torkades kloroform- skiktet och koncentrerades till torrhet. Till återstoden sattes 20 ml hexan och 0,5 gram aktiverat kol och blandningen upphetta- des till återlösningl Efter att ha avlägsnat det aktiverade ko- let genom filtrering kyldes hexanskiktet för utfällning.av kristallerna, som därefter samlades och gav 3,4 gram 5-(4-hy- droxi-l-piperidyl)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin.
Elementaranalys för Cl4H2iN2OF C H N Beräknat(%): 66.64 8.39 ll.lO Funnet (%): 66.78 8.51 ll.O2 Referensexempel 19 Pâ analogt sätt som i referensexempel l8 framställdes 5-morfo- lino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin från 5-morfolino-6- fluor-8-kloro-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin.
Elementaranalys för Cl4fil9N20F C H N Beräknat(%): 67.18 7.65 11.19 Funnet (%): 67.32 7.78 11.27 448 542 52 Referensexempel 20 En lösning av 145 gram 2-brom-4-fluor-5-morfolinanilin i l li- ter metylenklorid kyldes till en temperatur inte överstigande -SOOC på torrt is-acetonbad. Vid samma temperatur som ovan till- sattes 60 gram tert.-butylhypoklorit droppvis till lösningen varunder reaktionssystemet ändrades från heterogen blandning till homogen lösning. Därefter tillsattes droppvis 67 gram me- tyltio-2-propanon till lösningen och blandningen fick reagera vid samma temperatur som ovan i 2 timmar varefter 80 ml trietyl- amin tillsattes droppvis. Efter avslutad tillsats höjdes bland- ningens temperatur sakta till rumstemperatur. När rumstempera- tur uppnåtts tillsattes l liter vatten för avskiljning av me- tylenkloridskiktet som därefter torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck och gav 150 gram 2-me- tyl-3-metyltio-5-fluor-4-morfolino-7-bromindol.
Elementaranalys för Cl4Hl6N2OSFBr C H N Beräknat(%): 46.81 4.49 7.80 Funnet (%): 46.97 4.34 7.72 Referensexempel 21 En lösning av 800 gram 2-brom-4-fluor-5-morfolinoanilin i 4 li- ter torr metylenklorid kyldes till -60°C och en lösning av 350 gram tert.-butylhypoklorit i 500 ml metylenklorid och där- efter en lösning av 680 gram etyltio-2-propanon i l liter di- klormetan sattes droppvis därtill vid samma temperatur som ovan.
Efter avslutad tillsats fick blandningen reagera vid samma tem- peratur som ovan i 2 timmar och därefter tillsattes en lösning av 325 gram trietylamin i l liter metylenklorid droppvis till reaktionsblandningen. Efter avslutad tillsats höjdes reaktions- blandningens temperatur sakta till rumstemperatur och därefter tillsattes 5 liter vatten till reaktionsblandningen för att av- skilja metylenkloridskiktet som torkas över magnesiumsulfat.
Efter koncentration under reducerat tryck erhölls'O,95 kg 2-me- tvl-3-etyltio-4-morfolino-5-fluor-7-bromindol. 448 542 53 Elementaranalys för Cl5Hl8N2OSFBr C H N Beräknat(%): 48.26 4.86 7.50 Funnet (%): 48.38 4.75 7.36 Referensexemgel 22 Raney nickel (1,5 kg) sattes till en lösning av 214 gram 2-me- tyl-3-metyltio-4-morfolino-5-fluor-7-bromindol i 3 liter etanol och blandningen âterloppskokades i 3 timmar. Efter avslutad reaktion kyldes reaktionsblandningen och Raney nickel avlägsna- des genom filtrering. Koncentration av filtratet gav 101 gram 2-metyl-4-morfolino-5-fluorindol.
Elementaranalys för Cl3Hl5N20F C H N Beräknat(%): 66.65 6.45 11.96 Funnet (%): 66.53 6.55 11.83 Referensexemgel 23 Raney nickel (400 gram) sattes till en lösning av 58 gram 2-me- tyl-3-metyltio-4-morfolino-5-fluor-7-bromindol i 1 liter dioxan och blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar.
Efter avslutad reaktion avlägsnades Raney nicklet genom filtre- ring och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. 33 gram 2-metyl-4-morfolino-5-fluor-7-bromindol erhölls.
Elementaranalys för Cl3Hl4N20FBr C H N Beräknat(%): 49.86 4.51 8.95 Funnet (%): 49.92 4.63 8.82 Referensexemgel 24 Till en lösning av 24 gram 2-metyl-4-morfolino-5-fluor-7-brom- indol i 200 ml etanol sattes l gram palladium på kol och där- efter 15 ml 20 prccentig vattenhaltig natriumhydroxidlösning.
Denna blandning utsattes för katalytisk reduktion vid rumstem- peratur och atmosfärstryck. Reaktionen upphörde när en teorec tisk mängd (ungefär 1,7 liter) väte absorberats och katalysa- torn avlägsnats genom filtrering varefter återstoden koncentre- 448 542 54 rades. Denna renades genom silikagelkolonnkromatografi (Wako gel C-200; eluent: kloroform : n-hexan = 5:1) och gav 11.8 gram 2-metyl-4-morfolino-5-fluorindol.
Elementaranalys för Cl3Hl5N20F C H N Beräknat(%): 66.65 6.45 11.96 Funnet (%): 66.53 6.38 11.78 Referensexemgel 25 2-metyl-5-fluor-4-morfolinoindol (138 gram) upplöstes i l,5 li- ter ättiksyra. Till denna lösning sattes 200 gram metallisk tenn och blandningen âterloppskokades med ättiksyra. Under åter- loppskokningen tillsattes droppvis under l timme 1,5 liter kon- centrerad saltsyra. Efter avslutad tillsats fick blandningen reagera i 2 timmar vid samma temperatur som ovan. Efter avslutad reaktion avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck.
Till återstoden sattes l liter vatten och lösningen justerades till pH 13 med en 20 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlös- ning varefter 1 liter eter tillsattes. Efter omröring avlägsna- des de olösliga substanserna genom filtrering. Ett eterskikt avskildes från filtratet och torkades över vattenfritt kalium- karbonat. Etern avlägsnades genom destillering och gav 75 gram 2-metyl-4-morfolino-5-fluorindolin.
Elementaranalys för Cl3Hl7N2OF C H N Beräknat(%): 66.08 7.25 11.86 Funnet (%): 66.13 7.46 11.71 Referensexemgel 26 Vattenfritt piperidin (8 gram) sattes till 5,3 gram 8-klor-9- fluor-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bensoßijJkinoli- zin. 70 ml hexametylfosforsyratriamid tillsattes och blandningen fick reagera vid 14o°c på oijebad i 6 timmar. Efter avslutad tillsats avlägsnades eventuellt överskott lösningsmedel och pi- peridin genom destillering under reducerat tryck och 100 ml etylacetat sattes till återstoden för utfällning av ljusgula kristaller. De så erhållna kristallerna avskildes genom filtre- Ä 448 542 55 ring och 300 ml vatten tillsattes varefter den erhållna lös- ningen justerades till pH 2 med l N saltsyra. Lösningen upphet- tades och filtrerades. Filtratet koncenterades till SO ml och gjordes alkaliskt med en 10 procentig vattenhaltig natriumhy- droxidlösning och gav 3,0 gram 8-(l-piperidyl)-9-fluor-5-metyl- 2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin.
Elementaranalys för C2OH25N20F c H N seräknafi(%)= 73.14 7.67 8.53 runner (%)= 73.36 7.76 8.41 Referensexempel 27 2-amino-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperazinyl)-acetanilid (l.94 gram) upplöstes i 7 ml vatten och.20 ml bromvätesyra.
Till lösningen sattes droppvis 0,53 gram natriumnitrit i 3 ml vattenhaltig lösning vid OOC. Efter 5 minuter tillsattes en droppe n-oktanol (avskumningsmedel) till blandningen och därpå tillsattes 0,46 gram kopparpulver på en gång. Omedelbar skum- ning skedde. När skumningen upphört omrördes reaktionsbland- ningen ytterligare 3 minuter vid O till 5°C. Reaktionsbland- ningen späddes med vatten och gjordes alkalisk med en vatten- haltig natriumhydroxidlösning för utfällning av kristallerna, som samlades genom filtrering och upplöstes 1 ett blandat lös- ningsmedel bestående av metanol och kloroform för att avlägsna orenheter. Efter koncentration utsattes återstoden för silika- gelkolonnkromatografi för rening. Sålunda erhölls 1,6 gram 2- brom-4-fluor-5-(4-hydroxi-l-piperazinyl)acetanilid, smältpunkt 126 - 127°c.
Exempel l I en 100 ml kolv placerades 7,5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso-[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, 9,5 gram 4-hydroxipiperidin och 60 ml N-metylpyrrolidon och blandningen omrördes vid 15000 i kvävgasatmosfär. Efter 6,5 tim- mar bekräftades att utgângsmaterialen försvunnit genom tunn- skiktskromatografi och N-metylpyrrolidon och 4-hydroxipiperidin avlägsnades med användning av en sugapparat vid en badtemperatur 448 542 56 av 140 - 15000. Till återstoden sattes dimetylformamid, etanol och vatten och blandningen fick stå över natten. Nästa dag er- hölls 1,6 gram kristaller, som omkristalliserades tvâ gånger vardera1fi:etanol-vatten och gav 1.05 gram 9-fluor-8-(4-hydroxi- l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ijIkinolizin -2-kerboxyleyre, emältpunkt 244 - 247°c= Elementaranalys för Cl9H2lN204F c H N Beräknet(%)= 63.32 5.87 7.18' Funnet (%): 63.28 5.76 7.89 Exemgel 2 I en 100 ml kolv placerades 7 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij]-kinolizin-2-karboxylsyra, 10,2 gram 4-metylpiperidin och 60 ml hexametylfosforsyratriamid och blandningen emröraee vid 1so°c 1 kvävgeeetmeefär. Efter 6,5 tim- mar bekräftades att utgångsmaterialen försvunnit genom tunn- skiktskromatografi och hexametylfosforsyratriamiden avlägsnades med användning av en vakuumpump. Till återstoden sattes flera droppar koncentrerad saltsyra och därefter etylacetat för att avskilja de oljiga substanserna från kristallerna. Kristallerna samlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylform- amid-vatten och gav 200 mg 9-fluor-8-(4-metyl-1-piperidyl)-5-me- tyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 266 - 2sa°c, vite rembieke kristaller.
Elementaranalys för C2oH23N2O3F C H N Beräknat(%): 67.02 6.47 7.82 Funnet (%): 66.93 6.41 7.91 Exemgel 3 I en 200 ml autoklav placerades 5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-karbogylsyra, 65 gram piperidin och 45 ml hexamètylfosforsyratriamid och bland- ningen omrördes vid l60°C. Efter 5,5 timmar, sänktes temperatu- ren till rumstemperatur och det bekräftades att utgângsmateria- let försvunnit genom tunnskiktskromatografi varefter hexametyl- 448 542 57 fosforsyratriamiden avlägsnades med användning av en vakuum- pump (l20°C/2 mm Hg). Till återstoden sattes flera droppar koncentrerad saltsyra och därefter etylacetat. Kristallerna som bildades samlades genom filtrering och tvättades med etyl- acetat. De så erhållna kristallerna omkristalliserades ur di- metylformamid-vatten och de erhållna kristallerna sattes till natriumhydroxid och vatten och gav en vattenlösning med pH 13, som därefter behandlades med aktivt kol och filtrerades. Filtra- tet justerades till pH 7 med ättiksyra för utfällning av kristallerna, som därefter samlades genom filtrering och om- kristalliserades ur dimetylformamid-vatten och gav 570 mg 9- fluor-8-(l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso [ijJkinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 258 - 26l°C, vita ro- biska kristaller.
Elementaranalys för Cl9H2lN203F C H N Beräknat(%): 66.26 6.15 8.14 Funnet (%): 66.31 6.02 8.23 Exempel 4 I en 100 ml kolv placerades 5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij1~kinolizin-2-karboxylsyra, 6,8 gram 4-metoxi-l-piperidin och 45 ml hexametylfosforsyratriamid och blandningen omrördes vid l60°C. Efter 6,5 timmar bekräfta- des att utgångsmaterialet försvunnit genom tunnskiktskromato- grafi och hexametylfosforsyratriamiden avlägsnades med använd- ning av en vakuumpump (l60°C/2 mm Hg). Till återstoden sattes 3 droppar koncentrerad saltsyra och därefter etylacetat.
Kristallerna som bildades samlades genom filtrering och tvätta- des med etylacetat. De så erhållna kristallerna omkristallise- rades ur dimetylformamid-vatten och de erhållna kristallerna upplöstes i en vattenhaltig natriumhydroxidlösning, och gav en vattenlösning med pH 13, som därefter behandlades med aktiverat kol och filtrerades. Filtratet justerades till pH 7 med ättik- syra för utfällning av kristallerna, som därefter samlades ge- nom filtrering. Därefter bekräftades att utgångsmaterialet för- svunnit genom TLC. Kristallerna upplöstes i vattenhaltig natri- 448 542 58 umhydroxidlösning och gav en lösning med pH 13, som därefter justerades till pH 7 med ättiksyra. Omkristallisation ur dime- tylformamid-vatten gav 1,5 gram 9-fluor-8~(4-metoxi-l-piperi- dyl)-5-metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-kar- boxylsyra, smältpunkt 249 - 25l°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för C2oH23N2O4F C H N Beräknat(%): 64.16 6.19 7.48 Funnet (%): 64.01 6.23 7.31 Exemgel 5 I en 50 ml kolv placerades 2,5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij1-kinolizin-2-karboxylsyra, 6,4 gram 4-bensylpiperidin och 25 ml hexametylfosforsyratri- amid och blandningen omrördes vid l60°C i argongasatmosfär i 7 timmar. När utgångsmaterialet försvunnit,vilket bekräftades genom tunnskiktskromatografi, avlägsnades hexametylfosforsyra- triamiden med användning av en vakuumpump varefter blandningen kyldes till rumstemperatur. Till återstoden sattes etylacetat och därefter flera droppar koncentrerad saltsyra och bland- ningen fick stå i kylskåp i en dag. Kristallerna, som bildades, samlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetyl- formamid och gav 0,45 gram 9-fluor-8-(4-bensyl-1-piperidyl)-5- metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-bensolij]kinolizin-2-karboxylsy- ra, smältpunkt 230 - 232°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för C26H27N2O3F C H N Beräknat(%): 7l.87 6.26 6.45 Funnet (%): 71.68 6.45 6.32 Exemgel 6 I en lOQ ml kolv placerades 5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij]-kinolizin-2-karboxylsyra, 9,4 gram nipekotamin och 45 ml hexametylfosforsyratriamid och blandningen omrördes vid l60°C i argongasatmosfär i 7 timmar.
När det genom tunnskiktskromatografi bekräftades att utgångs- materialet försvunnit avlägsnades hexametylfosforsyratriamiden _t-_\ 448 542 59 med användning av en vakuumpump varefter temperaturen sänktes till rumstemperatur. Till återstoden sattes etylacetat och blandningen fick stå l dag. De kristalliknande fällningarna tvättades med ättiksyra och samlades genom filtrering. Om- kristallisation ur dimetylformamid gav 0,87 gram 9-fluor-8- (3-karbamoyl-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben- solij1-kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita rombiskagkristaller 2oH22N3°4F C H N Beräknat(%): 62.00 5.73 10.85 Funnet (%): 61.90 5.78 10.76 Elementaranalys för C Exempel 7 I en 25 ml kolv placerades 0,43 gram 9-fluor-8-(4-hydroxi-l- piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin- 2-karboxylsyra, 0,2 gram ättiksyra och 5 ml diklormetan och blandningen återloppskokades efter tillsats av 5 droppar koncen- trerad svavelsyra. Under reaktionen framkom oljig substans i botten av kolven. Efter 5 timmar stoppades reaktionen, diklor- metanen avlägsnades och vatten sattes till produkten varefter man filtrerade. De så erhållna kristallerna tvättades med meta- nol och gav 150 mg 9-fluor-8-(4-acetoxi-1-piperidyl)-5-mety1- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-bensolij1kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt zso - 2s3°c, ljusguiarrombiska kristaller.
Elementaranalys för C2lH23N205F C H N Beräknat(%): 62.67 5.76 6.96 Funnet (%): 62.53 5.87 6.87 Exempel 8 I en 200 ml rostfri stålautoklav placerades lO gram 9-fluor-8- brom-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo~lH,SH-bensolij]kinolizin-2-kar- boxylsyra, 12,8 gram morfolin och 80 ml hexametylfosforsyratri- amid och blandningen fick reagera vid l60°C på oljebad. Efter 7 timmar sänktes autoklavens temperatur till rumstemperatur och genom tunnskiktskromatografi bekräftades att utgångsmaterialet V! 448 542 60 försvunnit. Därefter överfördes reaktionsblandningen från auto- klaven till en 300 ml erlenmeyer kolv, vartill etylacetat sat- tes och den erhållna blandningen fick stå i;en dag. Kristaller- na som bildades samlades genom filtrering och omkristallisera- des ur dimetylformamid och gav 4 gram 9-fluor-8-morfo1in-5-me- tyl-6,2jdihydro-l-oko-lH,5H~benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 279 - 280°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl8Hl9N2FO4 C H N Beräknat(%): 62.42 5.53 8.09 Funnet (%): 62.25 5.68 8.03 Exemgel 9 I en 100 ml kolv placerades 6,1 gram 8-klor-5-metyl-6,7-dihydro- .1-oxo-lH,5H-benso[ij]-kinolizin-2-karboxylsyra, 9,5 gram 4-hy- droxipiperidin och 60 ml N-metylpyrrolidon och blandningen om- rördes vid l50°C i argongasatmosfär. Efter 6 timmar avlägsnades N-metylpyrrolidon och överskott 4-hydroxipiperidin under reduce- rat tryck. Till återstoden sattes dimetylformamid, etanol och vatten och fick stå över natten och gav 2,3 gram orena kristal- ler som omkristalliserades ur etanol-vatten ovh gav 1,8 gram 8-(4-hydroxi-1-piperidyl)-5~metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-ben- sotij1kinølizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 238 - 24o°c.
Elementaranalys för Cl9H22N2O4 C H N Beräknat(%): 66.65 6.48 8.18 Funnet (%): 66.74 6.50 8.15 Exemgel lO Pâ analogt sätt som i exempel 9, framställdes 1,5 gram lO-klor-_ 8-(4-hydroxi-1-piperidyl)-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-bens0[ij]kino- lizin-2-karboxylsyra från 6,6 gram 8,10-diklor-6,7-dihydro-l- oxo-lH,SH-bensolij]kinolizin-2-karboxylsyra, 9,5 gram 4-hydroxi- piperidin och 100 ml N-metylpyrrolidon, smältpunkt 253 - 256°C.
Eïementaranalys för cl8Hl9o4N2cl C H N Beräknat(%): 59.59 5.28 7.72 Funnet (%): 59.42 5.12 7.84 448 542_ 61 Exemgel ll I en 200 ml autoklav placerades 4,6 gram 8,9-diklor-5-metyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij]-kinolizin-2-karboxylsyra, 5 gram piperidin och 50 ml hexametylfosforsyratriamid och blandningen fick reagera vid l60°C på oljebad i 5 timmar. När reaktionen var fullständig avdestillerades hexametylfosforsyra- triamid och piperidin under reducerat tryck och till återsto- den sattes etylacetat och kristalliserades. Omkristallisation ur dimetylformamid-vatten gav l,3 gram 9-klor-8-(l-piperidyl)- 5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H~bens0[ij]-kinolizin-2-karboxyl- syra, smäitpunkt 246 - 24s°c.
Elementaranalys för Cl9H2l03N2Cl C H N Beräknat(%): 63.24 5.87 7.76 Funnet (%): 63.12 5.95 7.68 Exemgel 12 En blandning av 7 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizon-2-karboxylsyra, 12 gram 4-dimetyl- aminopiperidin och 50 ml hexametylfosforsyratriamid upphettades vid l50°C på oljebad i 5 timmar. När reaktionen var fullständig avdestillerades hexametylfosforsyratriamiden under reducerat tryck och till återstoden sattes etylacetat till bildning av kristaller. Kristallerna suspenderades i 500 ml vatten och en 47 procentig vattenhaltig bromvätesyra sattes därtill för att justera pH till 3 varefter blandningen upphettades. Därefter avlägsnades olösliga substanser genom filtrering. Filtratet koncentrerades och återstoden omkristalliserades ur etanol-vat- ten. Kristallerna som bildades upplöstes i en 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlösning och den erhållna lösningen justerades till pH 8 med utspädd saltsyra för utfällning av vita kristaller, som därefter torkades och gav 2,4 gram 9-fluor- 8-(4-dimetylamin-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- bensoiij]kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 259 - 26l°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för C2lH2603N3F C H N Beräknat(%): 65.10 6.76 10.85 Funnet (%): 64.97 6.88 10.72 448 542 - 62 Exemgel 13 _ En blandning av 3,5 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij1kinolizin-2-karboxylsyra, 6 gram 4-acetyl- . aminopiperidin och 30 ml hexametylfosforsyratriamid upphetta- des vid l50°C i 4 timmar. När reaktionen var fullständig av- destillerades hexametylfosforsyratriamiden under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur dimetylformamid- vatten. Kristallerna som bildades omkristalliserades igen ur dimetylformamid och gav 0,82 gram 9-fluor-8-(4-acetylamin-l- piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bensoíijlkinolizin- 2-karboxylsyra, smältpunkt 274 - 277°C, vita rombiska kristal- ler.
Elementaranalys för C21H2404N3F C H N Beräknat(%): 62.83 6.03 10.47 Funnet (%): 62.78 6.15 10.42 Exemgel 14 En blandning av 2 gram 9-fluor-8-(4-acetylamin-l-piperidyl)-S- metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-bensoíij]-kinolizin-2-karboxyl- syra och S0 ml 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlösning upphettades i 10 timmar. När reaktionen var fullständig kyldes reaktionsblandningen och justerades till pH 4 med utspädd salt- syra (10 procent) till bildning av fällningar, som därefter omkristalliserades ur etanol-vatten och gav 0,7 gram 9~fluor-8- (4-amino-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso [ij1-kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita rcmbiska kristaller. l9H22O3N3F.HCl C H N Beräknat(%): 57.65 5.86 l0.6l Funnet (%): 57.46 5.97 10.52 Elementaranalys för C Exemgel 15 En blandning av 3 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij]~kinolizin-2-karboxylsyra, 5 gram 4-piperi- dinetylenacetat och 30 ml hexametylfosforsyratriamid upphetta- des vid l60°C på oljebad i 6 timmar. När reaktionen var full- u 448 542 63 ständig avdestillerades hexametylfosforsyratriamiden under re- ducerat tryck och till återstoden sattes etylacetat för utfäll- ning av kristaller, som därefter omkristalliserades ur dimetyl- formamid innehållande en liten mängd utspädd saltsyra och gav 0,87 gram 9-f1uor-8-(4-oxo-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij1-kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 3OOOC, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl9Hl9O4N2F C H N Beräknat(%): 63.68 5.34 7.82 Funnet (%): 63.62 5.45 7.73 Exemgel 16 - En blandning av 3,4 gram 9-fluor-8-brom-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij1-kinolizin-2-karboxylsyra, 5 gram 3,5-dime- tylpiperidin och 30 ml hexametylfosforsyratriamid upphettades vid l50°C på oljebad i 5 timmar. När reaktionen var avslutad avdestillerades hexametylfosforsyratriamiden under reducerat tryck. Efter att ha omkristalliserats ur dimetylformamid upp- löstes återstoden i en lO procentig vattenhaltig natriumhy- droxidlösning och den erhållna lösningen justerades till pH 7 med utspädd saltsyra (10 procent) för utfällning av 9-fluor-8- (3,5-dimetyl~l-piperidyl)-5-metyl-l-oxo-IH,SH-benso[ij]-kinoli- zin-2-karboxylsyra. Denna torkades vid 70°C i 12 timmar och gav 1,2 gram vita rombiska kristaller, smältpunkt 214 - 2l6°C.
Elementaranalys för C2lH25N2FO3 C H N Beräknat(%): 67.72 6.77 7.52 Funnet (%): 67.68 6.82 7.48 Exemgel 17 En autoklav innehållande en blandning av 3 gram 9-fluor-8-klor- 5-metyl-6,7-dihydro-l~oxo-lH,5H-benso[ij]-kinolizin-2-karboxyl- syra, 8 gram morfolin och 30 ml hexametylfosforsyratriamid ned- sänktes i ett oljebad vid l90°C och reaktionen fortsatte i 5 timmar. När reaktionen var avslutad kyldes reaktionsblandningen för utfällning av kristaller, som därefter samlades genom filtrering. De så erhållna kristallerna omkristalliserades ur 448 542 64 dimetylformamid och gav 0,77 gram 9-morfolino-8-klor-5-metyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, smältpunkt 271 - 274°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl8Hl9N2O4Cl C H N Beräknat(%): 59.59 5.28 7.72 Funnet (%): 59.53 5.35 7.61 Exemgel 18 En blandning av 56 gram 9-klor-8-fluor-2-metyl-1,2-dihydro-6- oxo-pyrrol[3,2,l-ij]kinolizin-5-karboxylsyra, 71 gram pyrroli- don och 60 ml hexametylfosforsyratriamid fick reagera i en autoklav av rostfritt stål vid l50°C i 8 timmar. När reak- tionen var avslutad avdestillerades hexametylfosforsyratriami- den under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades upprepades gånger ur dimetylformamid och gav 25 gram 9-(l-pyr- rolidinyl)-8-fluor-2-metyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij] kinolizin-5-karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 300°C, ljus- gula rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl7Hl703N2F C H N Beräknat(%): 64.55 5.42 8.86 Funnet (%): 64.28 5.57 8.72 Exemgel 19 Pâ analogt sätt som i exempel 1 framställdes följande förening: 9-(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-8-fluor-2-metyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 243 - 245°C, ljusgula rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl8Hl7FN203 C H N Beräknat(%): 65.85 5,22 8.53 Funnet (%): 65.63 5.34 8.41 Exemgel 20 Pâ analogt sätt som i exempel l framställdes följande före- 11- %í 448 542 65 ning; 9-(4-hydroxi-l-piperidyl)-8-fluor~2-metyl-1,2-d1hydro-6-oxo- pyrrol[3,2,l-ijlkinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 228 - 23l°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl8Hl9FN204 C H N Beräknat(%): 62.42 5.53 8.09 Funnet (%): 62.25 5.67 7.92 Exemgel 21 En blandning av 28 gram 9~klor-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6- oxo-pyrrol[3,2,1-ij]kinolin~5-karboxylsyra, 5 gram tiomorfo- lin och 30 ml hexametylfosforsyratriamid fick reagera i en autoklav av rostfritt stål vid l50°C i 7 timmar. När reaktionen var avslutad avdestillerades hexametylfosforsyratriamiden under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur dimetyl- formamid och gav 1,5 gram 9-tiomorfolin-8-fluor-2-metyl-l,2-di- hydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ijJkinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 300°C, ljusgula rombiska kristaller.
FN203S Elementaranalys för Cl7Hl7 C H N Beräknat(%): 58.61 4.92 8.04 Funnet (%): 58.52 5.11 7.92 Exemgel 22 Pâ analogt sätt som i exempel 21 framställdes följande före- ning: 9-morfolino-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij] kinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 277 - ZBOOC, vita rombiska kristaller.
Elementaranalys för Cl7Hl7EN204 c H N Beräknat(%): 61.44 5.16 8.43 runner (si) = 61.23 5.29 8.32 448 542 66 Exemgel 23 En blandning av 6 gram 9-klor-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6-oxo- pyrrol[3,2;l-ijlkinolin-5-kàrboxylsyra, 8,6 gram 2-oxo-pipera- zin och 60 ml hexametylfosforsyratriamid fick reagera vid 140 ~ l50°C på oljebad i 6 timmar. När reaktionen var avslutad av- destillerades hexametylfosforsyratriamiden och till återstoden sattes etylacetat till bildning av kristaller, som därefter samlades genom filtrering. De så erhållna kristallerna om- kristalliserades två gånger vardera ur dimetylformamid och gav 2,4 gram 9-(3-oxo-l-piperazinyl)-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro- 6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinlür5-karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita rombiska kristaller.
Elementaranalvs för Cl7Hl6FN3O4 C H N Beräknat(%): 59.13 4.67 Ål2.l7 Funnet (%): 59.01 4.69 12.02 Exemgel 24 Till en blandning av 3,3 gram 9-(l-piperazinyl)-8-fluor-2-metyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5-karboxylsyra och 20 ml dimetylformamid sattes 20 ml dimetylformamidlösning av trifluormetyljodid innehållande 10 gram trifluormetyljodid och den erhållna blandningen fick reagera i en autoklav av rost- fritt stâl på oljebad vid 110 - l20°C i 5 timmar. När reaktio- nen avslutats avdestillerades dimetylformamiden under reducerat tryck och till återstoden sattes en 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlösning för att ge en lösning med pH 13. Olösli- ga substanser avlägsnades genom filtrering och filtratet juste- rades till pH 3 med koncentrerad saltsyra varefter de koncen- trerades. Omkristallisationen av återstoden ur etanol-vatten gav 1,8 gram 9-(4-tfifluormetyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2-metyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij1kinolin-5-karboxylsyrahydro- klorid, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita rombiska kristal-. ler.
Elementaranalys för Cl8Hl8ClF4N303 C H 4 N seräxnàtm: 49.61 24.16 _'9.ss funnet (u: 49.75 4.32 9.42 448 542 67 Exemplen 25 - 27 Pâ analogt sätt som i exempel 24 framställdes följande före- ningar.
Exemgel 25 9-(4-trifluormetyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2-etyl-l,2-dihydro- 6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]kinolin-5-karboxylsyrahydroklorid, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita kristaller.
Elementaranalys för Cl9H2OClF4N3O3 C H N Beräknat(%): 50.72 4.45 9.34 Funnet (%): 50.57 4.63 9.22' Exemgel 26 9-[4-(2,2,2-trifluoretyl)-l-piperazinyl]-8-fluor-2-metyl-1,2- dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5-karboxylsyrahydroklo- rid, smältpunkt inte lägre än 3oo°c, vita kristaller.
Elementaranalys för Cl9H2oClF4N3O3 C H N Beräknat(%): 50.72 4.45 9.34 Funnet (%): 50.62 4.71 9.21 Exemgel 27 9-(4-trifluormetyl-l-piperazinyl)-8-fluor-l,2-dihydro-6-oxo- pyrrol[3,2,l-ij1kinolin-5-karboxylsyrahydroklorid, smältpunkt inte lägre än 300°C, vita kristaller. l6ClF4N3O3 C H N Beräknat(%): 48.40 3.80 9.96 Funnet (%): 48.27 3.93 9.51 Elementaranalys för Cl7H Exemgel 28 8,9-åifluor-2-metyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]kinolin- 5-karboxylsyra (5 gram) och en lösning av 7,5 gram 3-hydroxi- piperidin i 50 ml hexametylfosforsyratriamid fick reagera under upphettning vid 120 - l30°C i 7 timmar under omröring. Efter det att reaktionen var fullständig avdestillerades hexametylfos- 448 542 68 forsyratriamid och icke reagerad 3-hydroxipiperidin under redu- cerat tryck. Omkristallisation av återstoden ur dimetylformamid gav 2,5 gram 8-fluor-9-(3-hydroxi-l-piperidyl)-2-metyl-l,2-di- hydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ijI-kinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 251 - 2s3°c.
Elementaranalys för Cl8H2lN2O3F C H N Beräknat(%): 65.05 6.37 8.43 Funnet (%): 65.16 6.50 8.21 Exemglen 29 - 31 På analpgt sätt som i exempel 28 framställdes följande före- ningar: Exemgel 29 9-(2-hydroximety1-l-pyrrolidinyl)-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro- 6-oxo-pyrrol[3,2,l-ijIkinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 235 - 237°C, vita rombiska kristaller (DMF).
Elementaranalys för Cl8Hl9N2O4F ¶ C H N Beräknat(%): 62.42 5.53 8.09 Funnet (%): 62.27 5.36 8.16 Exemgel 30 9-[4-(2,2,2-trifluoretyl)-l-piperazinyl]-8-fluor-2-metyl-1,2- dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5-karboxylsyra, smält- punkt 287 - 289°C, ljusgula rombiska kristaller (dimetylform- amid).
Elementaranalys för C N O F 19319 3 3 4 c H N Beräknat(%)= 55.21 4.63 10.17 Funnet (%): 55.18 4.78 10.26 Exemgel 31 9-morfolin-8-fluor-2-etyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-íj]ki- nolin-s-karboxyisyra, smältpunkt 275 - 27s°c, Ijusguia rombiska kristaller. (DMF)- '45 448 542 69 Exempel 32 (a) 4-[4-(2,2,2-trifluoretyl)-1-piperazinyl]-5-fluor-2-metyl- indolin (12 gram) och isopropylidenylmetoximetylenmalonat (8 gram) blandades vid rumstemperatur och upphettades därefter till l0O°C i 30 minuter under omröring/ varunder blandningen stelnade. 13 gram cyklisk isopropylidenyl N-(4-[4-(2,2,2~tri- fluoretyl)-l-piperazinyl]-5-fluor-2-metyl-l-indolinyl)amino- metylenmalonat erhölls.
Elementaranalys för C22H25N3O4F C H N Beräknat(%): 63.76 6.08 l0.l4 Funnet (%): 63.83 6.17 10.32 (b) 50 gram polyfosforsyra framställd av 25 gram fosforpent- oxid och 25 gram fosforsyra och 13,0 gram cyklisk isopropyli- denyl N-(4-[4-(2,2,2-trifluoretyl)-l-piperazinyl]-5-fluor-2- metyl-l-indolinyl)amínometylenmalonat erhâllen enligt (a) ovan upphettades vid 10000 i l timme under omröring. Efter kylning till 80°C tillsattes 60 ml vatten för att upplösa produkten och den erhållna lösningen neutraliserades med en 20 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlösning följd av extraktion med 200 ml kloroform tvâ gånger. Kloroformskiktet torkades i exi- kator över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades till torrhet. Till kristallerna som bildades sattes 40 ml dime- tylformamid och 0,5 gram aktiverat kol och blandningen upphetta- des till upplösning. Efter att ha avlägsnat det aktiverade ko- let kyldes blandningen för utfällning av kristallerna, som där- efter samlades genom filtrering och gav 540 mg 9-[4-(2,2,2-tri- fluoretyl)-l-piperazinyl]~8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyr- rol[3,2,l-ij1-kinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 287 - 289°C, ljusgula rombiska kristaller.
Exemplen 33 - 46 Pâ analogt sätt som i exempel 32 framställdes samma föreningar som de som erhållits enligt exemplen l8 - 31, med användning av ändamålsenliga utgângsmaterial. 448 542 70 Exemgel 47 (a) En blandning av 9,3 gram 4-[4-(2,2,2-trifluoretyl-l-pipe-' razinyl]-5-fluor-2-metylindol och 9 gram dietyletoximetylenma- lonat upphettades vid l60°C i 30 minuter varunder blandningen stelnade. Omkristallisation ur dimetylformamid av den så bilda- de fasta substansen gav 13 gram dietyl N-(4-[4-(2,2,2-trifluor- etyl)-l-piperazinyl]-5-fluor-2-metyl-l-índolinyl)aminometylenma- lonat. _ 22H2SN3°4F C H N Beräknat(%): 63.76 6.08 10.14 Funnet (%): 63.89 6.19 10.02 Elementaranalys för C (b) 70 gram polyfosforsyra framställd från 35 gram fosforpent- oxid och 35 gram fosforsyra och 13.0 gram dietyl N-(4[4-(2,2,2- trifluoretyl)-l-piperazinyl]-5-fluor-2-metyl-1-indolinyl)amino- metylenmalonat erhâllen enligt (a) ovan upphettades vid 140 - 150°C i l timme. När reaktionen avslutats hälldes reaktions- blandningen i 200 gram isvatten och justerades till pH 6 - 7 med 10 N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Fällningarna som bildades samlades genom filtrering och sattes till 60 ml kon- centrerad saltsyra varefter reaktion skedde genom upphettning under âterlopp 1 l timme. Efter upphettning tillsattes 100 ml vatten till reaktionsblandningen för utfällning av kristaller- na, som därefter samlades genom filtrering, tvättades med vat- ten och torkades. Omkristallisation av kristallerna ur DMF gav 558 mg 9-[4-(2,2,2-trifluoretyl)-l-piperazinyl]-8-fluor-2-me- tyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ijIkinolin-5-karboxylsyra, smältpunkt 287 - 289°C, ljusgula rombiska kristaller.
Exemglen 48 - 61 På analogt sätt som i exempel 47 framställdes samma föreningar som de som erhållits i exemplen l8.à.3l med användning av ändamålsenliga utgångsmaterial.
Exemgel 62 _ En blandning av 7,2 gram 4-[4-(2,2,2-trifluoretyl-l-piperazinyl]- 5-fluor-2-metylindolin och 6,0 gram dietyletoximetylenmalonat »fl 448 542 71 fick reagera genom upphettning vid l60°C i 30 minuter. Därefter tillsattes 48 gram polyfosforsyra framställd av 24 gram fosfor- pentoxid och 24 gram fosforsyra och den erhållna blandningen fick reagera genom upphettning till 150 - l60°C i l timme.
Efter avslutad reaktion hälldes reaktionsblandningen i 150 gram isvatten. Fällningarna som bildades samlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Till de så erhållna kristal- lerna sattes 70 ml 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxid- lösning och blandningen fick reagera vid 100 - llO°C i l timme.
Efter kylning gjordes reaktionsblandningen sur med koncentre- rad saltsyra för utfällning av kristallerna, som därefter samla- des genom filtrering, tvättades med vatten och omkristallisera- des ur dimetylformamid och gav 440 mg 9-[4-(2,2,2-trifluoretyl)- 1-piperazinyl]-8-fluor-2-metyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrol I3,2,l-ijlkinolin-5-karboxylsyra,smältpunkt 287 - 289°C, ljus- gula rombiska kristaller.
Exemglen 63 - 76 På analogt sätt som i exempel 62 framställdes samma föreningar som de som erhållits i exemplen 18 - 31 med användning av ända- mâlsenliga utgàngsmaterial.
Exemgel 77 (a) Jod (3 gram) och 20 ml pyridin sattes till 2,9 gram 8- (l-piperidyl)-9-fluor-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- bensolijlkinolizin och blandningen upphettades vid l0O°C i l timme. Efter avslutad reaktion avskildes de utfällda kristaller- na genom filtrering och tvättades med 10 ml kallt pyridin och 10 ml metanol och gav 8-(1-piperidyl)-9-fluor-5-metyl-6,7-di- hydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij1kinolizin-2-karbonylmetylpyridinium- jodid. (b) Produkten erhållen enligt (a) ovan sattes till 50 ml meta- nol och 50 ml av en 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxid- lösning tillsattes och blandningen âterloppskokades i l timme.
Efter avslutad reaktion avlägsnades metanolen genom destille- ring under reducerat tryck varefter koncentratet justerades till pH 7 med l N saltsyra och gav 1,5 gram 8-(l-piperidyl)-9- 448 542 72 fluor-5-metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-bensolij]kinolizin-2-kar- boxylsyra, smältpunkt 258 - 26l°C, vita rombiska kristaller.
Exemplen 78 - 94 På analogt sätt som i exempel 77 framställdes samma föreningar som erhållits i exemplen l - 17 med användning av ändamålsen- liga utgângsmaterial.
Exempel 95 (a) Jod (3 gram) och 20 ml pyridin sattes till 2,78 gram 9- (1-piperidyl)-8-fluor-2-metyl-5-acetyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol [3,2,1-1j1k1no1in och blandningen ugphettaaes vid 1oo°c i 1 timme. Efter avslutad reaktion avskildes de utfällda kristaller- na genom filtrering och tvättades med 10 ml kallt pyridin och 10 ml metanol och gav 9-(l-piperidyl)-8-fluor-2-metyl-l,2-di- hydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij1-kinolin-5-karbonylmetylpyridinium- jodid. (b) Produkten erhållen i (a) ovan sattes till 50 ml metanol och SO ml av en 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxidlös- ning tillsattes och blandningen âterloppskokades i l timme.
Efter avslutad reaktion avlägsnades metanolen genom destille- ring under reducerat tryck varefter koncentratet justerades till pH 7 med 1-N saltsyra och gav 1,8 gram 9-(l-piperidyl)-8- fluor-2-metyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrol[3,2,l-ij]-kinolin-5- karboxylsyra, smältpunkt inte lägre än 300°C, ljusgula rombiska kristaller.
Exemplen 96 - 109 Pâ analogt sätt som i exempel 95 framställdes samma föreningar som de som erhölls enligt exemplen 18 - 31 med användning av ändamålsenliga utgângsmaterial.
Exempel 110 (a) 5-(4-hydroxi-l-piperidyl)-6-fluor-2-metyl-1,2,3,4-tetra- hydrokinaldin (10 gram) och isopropylidenylmetoximetylenmalo- nat (8 gram) blandades vid rumstemperatur och upphettades där- 221 448 542. 73' efter till lOO°C i 30 minuter under omröring varunder bland- ningen stelnade. Omkristallisation av de fasta substanserna gav 14,5 gram cyklisk isopropylidenyl N-[5-(4-hydroxi-l-piperidyl)- 6-fluor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinaldinyl]aminometylenma- lonat.
Elementaranalys för C22H27N O F 2 s - C H - N Beräknat

Claims (9)

1. 'Ii 82 448 542
2. PATENTKRAV
3. Bensoheterocyklisk förening med formeln (I)
4. (I) vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp;
5. R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3_be- tecknar en l-pyrrolidinylgrupp som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp, en l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dylgrupp, en l-piperazinylgrupp substituerad med en oxo- grupp eller en lägre halogenalkylgrupp, eller en grupp med formeln /f"\
6. (R4)m vari R4 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxigrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en aminogrupp som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxogrupp eller en karbamoylgruPP; Z be- tecknar en syreatom, en svavelatom eller en metylengrupp; m är 1 eller 2; och n är ett heltal av l eller 2; under förutsättning att när n är 2 skall R3 inte vara en 1-piperazinylgrupp substituerad med en lägre halogenalkylgrupp; eller dess farmaceutiskt acceptabla salt. 9-fluor-8-(4-hydroxi-l-piperidyl)-5-metyl-6,
7. -dihydro-l- oxo-lH,5H-bensolij]kinolizin-2-karboxylsyra enligt pa- tentkravet l. 448 542 9-flucr-
8. -(4-acetoxi-l-piperidyl)-5-metyl-6,7-díhydro-l- oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra enligt pa- tentkravet 1.
9. -fluor-8-morfolin-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso [ij]kinolizin-2-karboxylsyra enligt patentkravet l. Förfarande a) (I) för framställning av en förening med formeln (ï ) (märk vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; pl _ R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 beteck- nar en 1-pyrrolidinylgrupp som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp, en l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl- grupp, en l-piperazinylgrupp substituerad med en oxo- grupp eller en lägre halogenalkylgrupp, eller en grupp med formeln c Mm vari R4 betecknar en*väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxigrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre ålkanoyloxigrupp, en aminogrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxogrupp, eller en karbamoylgrupp; Z be- tecknar en syreatom, en svavelatom eller en metylengffišp; m är 1 eller 2; ï och n är ett heltal av 1 eller 2; under förutsättning att när n är 2 skall R3 inte vara en l-piperazinylgrupp! substituerad med en lägre halogenalkylgrupp; eller dess: farmaceutiskt acceptabla salt, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att en förening med formeln (II) 84 448 542 (II) vari Rl, R2 och n har ovan angiven betydelse och X1 be- tecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en arylsulfonyloxogrupp, får reagera med en före- ning med formeln (III) R3u (III) vari R3 har ovan angiven betydelse,eller b) (I') för framställning av en förening med formeln vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 beteck- nar en 1-pyrrolidinylgrupp, som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp, en 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dylgrupp, en l-piperazinylgrupp substituerad med en oxo- grupp eller en lägre halogenalkylgrupp eller en grupp med formeln (Rfim vari R4 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp. en hydroxigrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en aminogrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxogrupp eller en karbamoylgrupp; Z § w vari R 65 448 s42_ betecknar en syreatom, en svavelatom eller en metylen- - grupp; m är l eller 2; och n är ett heltal avvl eller 2; under förutsättning att när n är 2 skall R3 inte vara en l-piperazinylgrupp substituerad med en lägre halogenalkylgrupp; eller dess farmaceutiskt acceptabla salt, omsättes en förening med formeln (V) RZ 2 l d Rl (v) N H _ och R3 har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln (VI) vari Rl, R2 . °æ___ 6: p R8QCH=<::C___ä:7<:f (VI) f O vari R6, R7 och R8 vardera betecknar en lägre alkylgrupp, eller en förening med formeln (VII) 9 10 R OCH = C(COOR )2 (VII) vari R9 och Río vardera betecknar en lägre alkylgrupp, varefter den erhållna föreningen utsättes för en cyklise- ringsreaktion och eventuellt hydrolys, eller c) för framställning av en förening med formeln (I) l - (I) l betecknar en väteatom eller en lägre alkylgruppä ïf-fq se 448 542 R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 beteck- nar en l-pyrrolidinylgrupp,_som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp, en l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dylgrupp, en l-piperazinylgrupp substituerad med en oxo- grupp eller en lägre halogenalkylgrupp eller en grupp med formeln -1 c 41,1, vari R4 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxigrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en aminogrupp som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxogrupp eller en karbamoylgrupp; Z be- tecknar en syreatom, en svavelatom eller en metylengrupp; m är l eller 2; ' och n är ett heltal av l eller 2; under förutsättning att när n är 2 skall R3 inte vara en 1-piperazinylgrupp sub- stituerad med en lägre halogenalkylgruppi eller dess far- maceutiskt acceptabla salt, hydrolyseras en förening med formeln (lb) RZ Q /Rn coc _- Y(+)z(') N R1z_ _ - (Ib) R mä ' ( 2 n R; vari Rl, R2, R3 och n har ovan angiven betydelse, Rll"" och Rlz vardera betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en aromatisk heterocyklisk ring innehållande en tertiär kväveatom genom vilken den är bunden eller en trialkylamingrupp och Z betecknar en anjonisk jon. Antibakteriell komposition innehållande en antibakterifi ellt effektiv mängd av en bensoheterocyklisk förening É 'i .Ip e; 448 542 med formeln (I) R2 . GIH I a (n N _ R . (aüjn *Rl vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 be- tecknar en l-pyrrolidinylgrupp som kan vara substituerad med en hydroximetylgrupp, en 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dylgrupp, en l-piperazinylgrupp subštituerad med en oxo- grupp eller en lägre halogenalkylgrupp eller en grupp med formeln . F-1 (Rfim vari R4 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxigrupp, en fenyl-lägre al- kylgrupp, en lägre alkanoyloxigrupp, en aminogrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp, en oxogrupp eller en karbamoylgrupp; Z betecknar en syreatom, en svavelatom eller en metylen- gruPP: m är l eller 2; och n är ett helt tal av l eller 2; under förutsättning att när n är 2 Skall R3 inte vara en l-piperazinylgrupp substituerad med en lägre halogenalkylgruPP$ eller dese farmaceutiskt acceptabla salt, som aktiv beståndsdel_ och en farmaceutiskt acceptabel bärare.
SE8106642A 1980-11-10 1981-11-09 Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav SE448542B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55158652A JPS5781486A (en) 1980-11-10 1980-11-10 Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative
JP56063170A JPS57176987A (en) 1981-04-24 1981-04-24 Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8106642L SE8106642L (sv) 1982-06-14
SE448542B true SE448542B (sv) 1987-03-02

Family

ID=26404260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106642A SE448542B (sv) 1980-11-10 1981-11-09 Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4399134A (sv)
KR (1) KR880001625B1 (sv)
AT (2) AT395150B (sv)
AU (1) AU546358B2 (sv)
CA (1) CA1179341A (sv)
CH (1) CH648845A5 (sv)
DE (2) DE10075035I2 (sv)
DK (1) DK160940C (sv)
ES (2) ES507493A0 (sv)
FI (1) FI71141C (sv)
FR (1) FR2493849A1 (sv)
GB (1) GB2086905B (sv)
IT (1) IT1171646B (sv)
NL (1) NL193457C (sv)
NO (1) NO156828C (sv)
PH (1) PH16685A (sv)
PT (1) PT73957B (sv)
SE (1) SE448542B (sv)
SU (2) SU1366055A3 (sv)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4380543A (en) * 1981-11-06 1983-04-19 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS5978189A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4562195A (en) * 1984-02-02 1985-12-31 Warner-Lambert Company Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
CA1253154A (en) * 1985-05-24 1989-04-25 Atsushi Takagi Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
AU676267B2 (en) * 1993-03-10 1997-03-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Interleukin-1 inhibitor
EP0908181B8 (en) * 1996-05-20 2009-04-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for rosacea
DE19718065A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Henkel Kgaa Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
EP2030620A1 (en) * 1999-05-07 2009-03-04 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
DE19962470A1 (de) † 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
US6608078B2 (en) * 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
WO2001085728A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i, j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE60131416T2 (de) * 2000-05-08 2008-09-18 Wockhardt Ltd. Chirale fluochinolon-argininsalzformen
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2005511743A (ja) * 2001-12-13 2005-04-28 ウォックハート・リミテッド 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A3 (en) 2002-05-28 2009-08-19 Wockhardt Limited Crystalline nadifloxacin arginine salt form
WO2004058262A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
EP1578449A2 (en) * 2002-12-31 2005-09-28 Wockhardt Limited Compositions of benzoquinolizine carboxylic acid antibiotic drugs
PL214849B1 (pl) * 2003-09-04 2013-09-30 Wockhardt Ltd Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie
ATE458737T1 (de) * 2005-10-21 2010-03-15 Glaxo Group Ltd Peri-kondensierte tricyclische verbindungen verwendbar als antibakterielle mittel
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
BR112016008378B1 (pt) 2013-10-14 2022-11-08 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US4001243A (en) * 1972-11-02 1977-01-04 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
DE2953974C2 (sv) * 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS5540616A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzo-hetero-compound
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS55149284A (en) * 1980-05-02 1980-11-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Piperazinylbenzo heterocyclic derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
AT380250B (de) * 1980-12-18 1986-04-25 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung benzoheterocyclischer verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
US4399134A (en) 1983-08-16
IT8149656A0 (it) 1981-11-09
FI71141B (fi) 1986-08-14
ATA474881A (de) 1992-02-15
DK495281A (da) 1982-05-11
CH648845A5 (de) 1985-04-15
NO813726L (no) 1982-05-11
AT395150B (de) 1992-09-25
GB2086905A (en) 1982-05-19
PT73957A (en) 1981-12-01
GB2086905B (en) 1984-12-05
DE10075035I1 (de) 2001-02-22
ES516523A0 (es) 1983-12-01
FI71141C (fi) 1986-11-24
PT73957B (en) 1983-04-18
FR2493849B1 (sv) 1984-12-28
KR830007643A (ko) 1983-11-04
NL193457B (nl) 1999-07-01
ATA288789A (de) 1991-03-15
FR2493849A1 (fr) 1982-05-14
ES8301981A1 (es) 1983-02-01
NO156828B (no) 1987-08-24
DE10075035I2 (de) 2002-03-28
AU7733581A (en) 1982-08-05
KR880001625B1 (ko) 1988-09-02
ES8401035A1 (es) 1983-12-01
PH16685A (en) 1983-12-13
US4552879A (en) 1985-11-12
SU1277896A3 (ru) 1986-12-15
CA1179341A (en) 1984-12-11
SU1366055A3 (ru) 1988-01-07
NO156828C (no) 1987-12-02
DK160940C (da) 1991-10-21
AU546358B2 (en) 1985-08-29
NL193457C (nl) 1999-11-02
ES507493A0 (es) 1983-02-01
IT1171646B (it) 1987-06-10
DE3144455C2 (sv) 1990-10-04
SE8106642L (sv) 1982-06-14
NL8105075A (nl) 1982-06-01
DK160940B (da) 1991-05-06
AT393383B (de) 1991-10-10
DE3144455A1 (de) 1982-06-24
FI813526L (fi) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448542B (sv) Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
FI66379B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav
US4416884A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
KR880002353B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
JPH0141127B2 (sv)
JPH07309864A (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0195316A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives
CA1153374A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
CA1156232A (en) Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compounds, therapeutic composition containing same and process for producing same
Sanchez et al. New 8-(trifluoromethyl)-substituted quinolones. The benefits of the 8-fluoro group with reduced phototoxic risk
JPS647996B2 (sv)
JPS6237628B2 (sv)
US8158646B2 (en) Antifungal and antiparasitic indoloquinoline derivates
EP0319906A2 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
JPH02191257A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
Remuzon et al. Fluoronaphthyridines and-quinolones as antibacterial agents. 3. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-(1, 1-dimethyl-2-fluoroethyl), 1-[1-methyl-1-(fluoromethyl)-2-fluoroethyl], and 1-[1, 1-(difluoromethyl)-2-fluoroethyl] substituted derivatives
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
EP0339406A1 (en) Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
FI66612C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar
JPH0559052A (ja) 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
JPH037674B2 (sv)
JPS622598B2 (sv)
ITMI951593A1 (it) Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8106642-5

Format of ref document f/p: F