JP2005511743A - 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の7位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用 - Google Patents
新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の7位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は新しい7位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体と、そのうち医薬的に有用な塩類に関する。本発明の化合物の調製方法、本発明の化合物の組成物、並びにその使用についても記述する。
1960年代初期より使用可能となったフルオロキノロン系の抗生物質は、抗菌剤として有用されている。これまでに様々な化学構造を持つキノロンカルボン酸誘導体が、合成、開発、販売されてきた。この系統の先駆物質であるナリジクス酸は、元来尿路消毒剤として使用されていた。その後の開発によりさらに幅広い活性作用を持つ物質、選ばれた病原体に対して一層高い有効性を示す物質、薬物動態学的かつ薬理学的特性が向上された物質が利用可能となった。
菌、肺炎球菌、連鎖球菌、および腸球菌などのグラム陰性種によって引き起こされる皮膚軟組織感染(SSI)にも使用される。
米国特許No. 4,874,764、Hiraki Ueda et al.、1989年10月17日; 米国特許No. 4,935,420、Hiraki Ueda et al.、1990年6月19日、米国特許No. 5,859,026、Ito et al.、1999年1月12日および欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開; 米国特許No. 6,121,285、Takemura et al.、2000年9月19日。
欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開。
R1はC1−5アルキル基、置換されたC1−5アルキル基、置換されたC3−6シクロアルキル基、C3−6シクロアルキル、アリル基、置換されたアリル基であり;
あるいは、QがCHかつR1が結合した窒素原子で、Qの炭素原子と任意の置換した5−、6−または7−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表され、R1はCH2CH2−、CH2T−、CH2CH2CH2−、CH2CH2T−、CH2TCH2−、TCH2T−、TCH2CH2CH2CH2−CH2CH2CH2T−、CH2TCH2CH2−、又はTCH2CH2T−である事が好ましい。
YはOR3であり、ここで
R3は水素であり;
R3は直鎖又は分岐鎖の脂肪族残留基などのC1−C20アルキルであり;
R3はアラルキルであり;
R3はCH2CH(NH2)COOHであり;
R3は(CH2)n−CHR10−OCOR11 または(CH2)n−CHR10−OCO2R11であり、ここでR10はH又はCH3であり;
nは0−3であり、及びR11はC1−C20アルキロール置換C1−C6アルキル又はアラルキルであり、又はR11は下に示す図式であり、
又はR3は下に示す図式であり、
YはNHR2であり、ここでR2はH、C1−20アルキル、C3−6シクロアルキル、置換されたC3−6シクロアルキル、アリル又は置換されたアリル、ヘテロアリル、全てのヘテロアリル残留物さらに置換、置換されていないに関わらない;
又はR2は20種自然発生アミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物であり、又はその光学活性異性体、又はそのラセミ混合体の1つから誘導されるアミノ酸残基であり;
R5はH、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノ、C1−5アルキルアミノ、又はC1−5アシルアミノであり;
Qは−N−、−C(R8)−(R8はH、F、Cl、ブロモ、C1−4アルキル又は置換しているまたは置換されていないC1−4アルコキシであり、ここでアルコキシ基が置換されている場合は、それはF、Cl、又はBrなどの1つ以上のハロゲン原子との置換)、あるいは、QがCHかつR1が結合した窒素原子で、Qの炭素原子と任意の置換した5−、6−または7−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表され、R1はCH2CH2−、CH2T−、CH2CH2CH2−、CH2CH2T−、CH2TCH2−、TCH2T−、TCH2CH2CH2CH2−CH2CH2CH2T−、CH2TCH2CH2−、又はTCH2CH2T−である事が好ましい。
上式の、R4は水素、またはC1−C20アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはC1−C6アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物、あるいはR4は1−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはCOOR11、ここでR11は前述定義同様またはR4は−(CH2)n−CHR10−OCOOR11、ここでR10およびR11は前述定義同様、またはR4はC6H11O6、PO2(CH3)H、PO3H2,PO2(OCH3)HまたはSO3Hであり、グルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える;
又はXはNR6R7であり、
ここでR6はH、C1−20アルキル、C3−6シクロアルキル、又はアラルキルであり;
C1−20アルカノイル、又はC1−20アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ(C1−20)アルカノイル、又は自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物である。
単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はt−Boc(第三次ブチルオキシカルボニル)、F−Moc(フルオレニルメトキシカルボニル)またはCbz(ベンジルオキシカルボニル)基によって光学的に保護される。
R7はH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アラルキル;
C1−6アルカノイル、アラキルオキシカルボニル、またはアミノC1−20アルカノイル;
または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物である。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はt−Boc(第三次ブチルオキシカルボニル)、F−Moc(フルオレニルメトキシカルボニル)またはCbz(ベンジルオキシカルボニル)基によって光学的に保護される。あるいはR7はC6H11O6でもありうる。
R8/R8’は、該ピペリジノリングの3/3位置の置換基であり、同一又は異種であり、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、アルキルアミノ、又はアラルキルを表す。
R9はピペリジノ環の4位または5位の置換基で、H、C1−6アルキル、C1−5アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アリル、アラルキル又はトリハロアルキルを表わす。
R1は、置換されたまたは置換されていないC1−5アルキルで1から3のフッ素原子を持つ、置換されたまたは置換されていないC3−6シクロアルキルで1から2のフッ素原子を持つ、または置換されたまたは置換されていないアリルで1から3のフッ素原子を持つ;
あるいは、QがCHかつR1が結合した窒素原子で、Qの炭素原子と任意の置換した5−、6−または7−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表され、R1はCH2CH2−、CH2T−、CH2CH2CH2−、CH2CH2T−、CH2TCH2−、TCH2T−、TCH2CH2CH2CH2−CH2CH2CH2T−、CH2TCH2CH2−、又はTCH2CH2T−である事が好ましい。上式でTはNH、O、またはS。この5−から7−の員環は1または2の、上記R1にて定義付けられたものと同様の置換基で、可能であればC1−C5アルキル基で、置換できる。
R3は水素であり;
R3は直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのC1−C20アルキル。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三次ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはこれらの分鎖異性体など;
R3はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどのアラルキル;
R3はCH2CH(NH2)COOHであり;
R3は(CH2)n−CHR10−OCOR11または(CH2)n−CHR10−OCO2R11であり、ここでR10はH又はCH3であり;
nは0−3であり、及びR11はC1−C20アルキロール置換C1−C6アルキル又はアラルキルであり、又はR11は下に示す図式であり、
又はR3は下に示す図式であり、
pは0−2;
qは0−、可能であればR3はN−メチルピペリジン−4−yl、ピロリジン−2−yl−エチル、ピペリジン−2−yl−エチル、またはモルフォリン−2−yl−エチルなどの基;または
YはNHR2、ここでR2はH、前述定義同様直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのC1−20アルキル、C3−6シクロアルキル、置換されたC3−6シクロアルキル、ここで置換基はC1−2アルキル、たとえばメチル、エチル、またはトリフルオロメチルのようなトリフルオロアルキル、またはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン、または置換されたまたは置換されていないフェニルのようなアリル、ここで置換基はC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、ハロゲン;
ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、オキサゾリニル、チアゾリル、またはチアジアゾリルなどのヘテロアリル、これらのヘテロアリルの残留物はすべてさらに置換される場合も置換されない場合もある;
またはR2は自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物;
R5はH、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノ、−NHCH3,N(CH3)2やその類のC1−5アルキルアミノ;または−NHCOCH3、−NHCOC(CH3)3やその類のアシルアミノ;
Qは−N−、−C(R8)−(R8はH、F、Cl、臭素、メトキシ、C1−4アルキル、あるいは置換されたまたは置換されていないC1−4アルコキシ、ここでアルコキシが置換されている場合は、F、Cl、またはBrのうちの一つ以上のハロゲン元素で置換される)、あるいはQがCHで且つR1が結合する窒素原子が、Qの炭素原子で任意に置換された5−、6−または7−員環を形成する場合は、環は任意の一つ以上の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選んだハロゲン原子を含む、言及されたヘテロ原子はTで表わされ、R1がCH2CH2−、CH2T−、CH2CH2CH2−、CH2CH2T−、CH2TCH2−、TCH2T−、TCH2CH2CH2CH2−CH2CH2CH2T−、CH2TCH2CH2−、およびTCH2CH2T−である事が望ましい。ここでTはNH、O、またはSを表わす。環が置換されている場合は、置換基は上記のR1の定義と同一。この5−位から7−位の員環は、1または2の上述R1への定義と同様の置換基、可能であればC1−C5アルキル基、で置換される場合もある。
ここでR4は水素、または前述の定義同様のC1−C20アルキル、またはグリコシル、またはベンジルのようなアラルキル、またはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ステアロイル、またはノンアデカノイルのようなC1−C6アルカノイル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のようなアミノアルカノイル、または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはそこに存在する光学活性異性体、またはそこに存在するラセミ混合物;
またはR4は水素、またはC1−C20アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはC1−C6アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはそこに存在する光学活性異性体、またはそこに存在するラセミ混合物、あるいはR4は1−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはCOOR11、ここでR11は前述定義同様またはR4は−(CH2)n−CHR10−OCOOR11、ここでR10およびR11は前述定義同様、またはR4はC6H11O6、PO2(CH3)H、PO3H2,PO2(OCH3)HまたはSO3H、このようにグルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える;
又はXはNR6R7であり、ここで、R6はH、前述で定義されたC1−20アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェネチルプロピルのようなアラルキル;
COCH3、COCH2CH3、COC(CH3)のようなC1−20アルカノイル、またはCOOCH3、COOCH2CH3、COOC(CH3)3のようなC1−20アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラキルオキシカルボニル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のアミノ(C1−20)アルカノイル、または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。アミノ酸残留物はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリンから派生する。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はt−Boc(第三次ブチルオキシカルボニル)、F−Moc(フルオレニルメトキシカルボニル)またはCbz(ベンジルオキシカルボニル)基によって光学的に保護される。R6もまたCOOR11になりうる、ここでR11は前述定義同様またはR6はC6H11O6、このようにグルコン酸を化合物のエステル誘導体に与える。
R9はピペリジノ環の第4−または5−位置換基で、H、C1−6アルキル、C1−5アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノまたはアリル、またはベンジルやフェネチルのようなアラルキル、またはトリフルオロメチルのようなトリハロアルキルを表わす。
本発明の化合物は一つ以上のキラル中心を持つ可能性があるその結果、ジアステレオマーおよび鏡象異性体を含む光学異性体を一つのみを選択的に調製する事もできる。例えばキラル出発物質、触媒または溶剤、の使用により、ジアステレオマーと鏡象異性体を同時に含んだ、両方の立体異性体または両方の光学異性体を調製できる(ラセミ混合物)。本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレオマーと鏡象異性体または立体異性体を含む光学異性体の混合物、である可能性があるため、例えばキラル分離やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法で分離することができる。さらにジアステレオマーや鏡象異性体、または立体異性体を含むある一つの光学異性体には、頼りも好ましい特質も持つ場合がある事が認識されている。従って、発明を開示して特許請求する時にラセミ混合物を一つ開示する場合、ジアステレオマーと鏡象異性体、または立体異性体を含んだ両方の光学異性体で、一方が著しく少ないものが開示され、特許請求されるケースが明らかに予想できる。
Q=C−H、C−(R1−C2)アルキル、C−OCH3、C−FまたはN、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,CH3,or NH2;
R8=H,又はCH3;
R9=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
Q=C−H、C−(R1−C2)アルキル、C−OCH3、C−FまたはN、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,CH3,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
R9=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
Q=c−C3H5,or C6H3F2(2,4)およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,CH3,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
R9=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
Q=c−C3H5,or C6H3F2(2,4)およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,CH3,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
R9=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
Q=c−C3H5,or C6H3F2(2,4)およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,CH3,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
R9=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=C2H5,c−C3H5,又はC6H3F2(2,4);
R5=H,又はNH2;
R8=H,CH3,又はC2H5;
R9=H,CH3,又はC2H5;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=c−C3H5、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=c−C3H5;
R5=H,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=c−C3H5;
R5=H,又はNH2;
R8=H,又はCH3;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R5=H,又はNH2;
R6=COCH3、CO−(O−C2−C4 alkyl)、COOCH2C6H5、アミノC1−4アルカノイル、カルボキシアミノC1−4アルカノイル、ジペプチドアルカノイル、ここで末端のアミノ基はt−Boc−保護基で保護されている場合といない場合がある。
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=C2H5、c−C3H5、C6H3F2(2,4)、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)。
R5=H,又はNH2;
R8=H、C3−C4アルキル(分枝ありまたは分枝なし)、CH2C6H5、CF3
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=C2H5、c−C3H5、C6H3F2(2,4),、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)およびC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,又はNH2;
R8=H,CH3,又はC2H5;
R9=H,CH3,又はC2H5;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=C1−2アルキル、c−C3H5、C6H3F2(2,4)、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−OCH2CH(CH3)。
R5=H,又はNH2;
R9=H,又は;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
R1=C2H5、c−C3H5、C6H3F2(2,4)、およびQがCHおよびR1が結合している窒素原子がQの炭素原子で置換された6員環を形成する場合、R1はC−CH2CH2C*H(CH3)。
R5=H,CH3,又はNH2;
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
1. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(cis及びtrans−異性体の混合液)及びその塩類;
2. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3R及び4S、3Sのラセミ混合液)及びその塩類;
3. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3R)及びその塩類;
4. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3S)及びその塩類;
5. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3R及び4R、3Sのラセミ混合液)及びその塩類;
6. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3R)及びその塩類;
7. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(cis及びtrans−異性体の混合液)及びその塩類;
8. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
9. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
10. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
12. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
13. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
14. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
15. 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
16. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
17. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその多形体;
18. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
19. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
20. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
22. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
23. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
24. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
25. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその多形体;
26. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
27. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
28. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
29. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アセチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
30. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−カルボエトキシアミノ3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
32. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその塩類;
33. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその塩類;
34. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその塩類;
35. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
36. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
37. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
38. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
39. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
40. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩類;
42. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類。
43. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
44. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
45. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3.5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
46. 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類。
47. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3.5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
48. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3.5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
49. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3.5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類;
50. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
52. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−3,5−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
53. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(cisおよびtrans−異性体の混合液)およびその塩;
54. trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3Rおよび4S、3Sのラセミ混合液)およびその塩;
55. trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3S)およびその塩
56. trans −5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3S)およびその塩
57. cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3Rおよび4R、3Sのラセミ混合液)およびその塩;
58. cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3R)およびその塩
59. cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3S)およびその塩
60. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
62. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
63. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
64. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩。
65. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
66. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
67. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
68. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
69. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アセチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
70. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
72. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
73. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
74. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
75. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
76. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
77. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
78. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
79. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
80. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
82. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
83. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
84. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
85. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
86. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
87. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
88. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
89. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−3,5−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
90. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
92. cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
93. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
94. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
95. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
96. cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
97. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその多形体;
98. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
99. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
100. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
102. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
103. (±(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
104. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
105. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸及びその多形体;
106. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
107. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
108. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
109. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
110. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
112. ( )−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
113. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ8−メチル−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
114. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
115. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
116. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
117. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
118. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
119. cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
120. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
122. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
123. cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
124. trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
125. cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
126. (±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
127. (+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
128. (−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
129. trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
130. cis−1−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
132. (+)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
133. (−)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
134. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
135. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
136. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
137. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
138. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−n−プロピル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
139. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
140. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−イソブチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
142. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−アミノメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
143. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
144. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
145. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3.5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
146. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
147. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3.3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
148. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
149. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
150. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
152. 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロ−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
153. 1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
154. 1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
155. cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
156. cis−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
157. trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
158. cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
159. cis−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
160. trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
162. (+)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
163. (−)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
164. (±)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
165. cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
166. cis−/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
167. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
168. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
169. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
170. cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
172. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
173. cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
174. trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
175. (±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
176. (+)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
177. (−)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
178. (±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
179. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
180. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
182. 1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
183. cis/trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
184. cis−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
185. trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
186. cis/trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
187. cis−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
188. trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
189. (±)−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;<<
190. (+)−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
192. (±)−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
193. cis/trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
194. cis/trans−1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
195. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
196. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
197. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
198. cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
199. trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
200. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
202. trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
203. (±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
204. (+)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
205. (−)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
206. (±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
207. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
208. cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
cis−−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体。
一般的に、フルオロキノロン化合物は、適切な6,7−ジハロフルオロキノロンの中核(遊離カルボン酸3個、カルボン酸エステル3個又はO3O4ボランキレート1個を有する)又は適切な8,9−ジハロフルオロキノロンの中核(O−B−ジアセトキシボランを有する)へ、適切な4位置換/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−置換/非置換ピペリジン部分を有機溶媒中で、任意に塩基を追加し、好ましくは50〜120℃、さらに好ましくは50〜90℃にて4〜72時間、好ましくは16〜24時間加熱して、分離した化合物である。適切な溶媒とは、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドであり、好ましくはアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを含む。適切な塩基とは、トリエチルアミン、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,7−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。7ピペリジン置換基のアミノ部分に、アルコキシカルボニル基又はアルアルキルオキシカルボニル基が保護基として結合している場合には、アルカリ水溶液又は無機酸で、温度30〜120℃、好ましくは30〜80℃にて4〜12時間、好ましくは4〜6時間処理し、保護基を除去して、生成物を分離する。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸と、適切な{4−(アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)ピペリジンとの混合物を50o〜120oC、好ましくは90℃の有機溶媒中で、任意に塩基を追加し、4〜72時間加熱して調製される1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(4アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。適切な溶媒とは、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドであり、好ましくはアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを含む。適切な塩基とは、トリエチルアミン、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,7−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。
{1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−(アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)}ピペルジン混合物を使用して、方法1の手順に従い、1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{(4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5トリアルキル)−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸および異性体を調製し、入手したホウ素錯体を、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコールなどの溶媒中で加水分解させる方法。
方法1の手順に従って、5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸および適切な{4−(アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)}ピペルジンを使用して、5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{4−(アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)}1−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。
方法1の手順に従って、(O−B)−ジアセトキシ−{S−(−)−8,9−ジフルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オクソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボキシ}ボラン および適切な3/4/5−置換−4−ヒドロキシピペリジンを使用して、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−8−(3/4/5−置換−4ヒドロキシル−1−ピペリジニル)−1−オクソ−1H,5H−ベンゾ[i.j]キノリジン−2−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。
方法1の手順に従って、1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸および適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル}ピペルジンの混合物を使用して、1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル}}1−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従って、エチル−1−(ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボキシラートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル}ピペリジンの混合物を使用して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル}−1−1−ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
ラセミ体または光学的に活性な、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−{4−ベンジルオキシカルボニルアミノ/t−ブチルオキシカルボニルアミノ/エトキシカルボニルアミノ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル−1−ピペルジニル}−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸を、アルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、または塩酸など無機酸溶媒中で、室温にて2〜12時間加水分解させ、1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{4−アミノ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその鏡像異性体を調製した。
方法1の手順に従い、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、[5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペルジンを使用し、入手したホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、1−エチル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、1.8−ジエチル−6−フルオロ−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4]ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペルジンを使用して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法1の手順に従い、[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4]ジフルオロホウ素キレートおよび適切な{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペルジンを使用して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1ピペルジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸およびその異性体を調製した。
4−メチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製11に従って調製)およびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−エチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製12に従って調製)およびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製13に従って調製)およびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製14に従って調製)およびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−ベンジルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンおよびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−アセチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製16に従って調製)およびその光学的活性な鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製15に従って調製)およびその光学的活性な鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
(±)−4−t−ブチロキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順7に従い光学的活性な鏡像異性体の替わりに異性体のラセミ混合物を使用して調製できる。)
(+)−4−t−ブチロキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順7に従って調製);
(−)−4−t−ブチロキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順7に従って調製);
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(調製18に従って調製)およびその光学的鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−アミノ−1−カルボエトキシ3,3−ジメチルピペリジンおよびその光学的活性な鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
4−アミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(調製18、手順2に従って調製)および光学的活性な鏡像異性体(当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる)。
(±)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順2に従って調製)。
(+)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順3に従って調製)。
(−)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順4に従って調製)。
4−アミノ−1−カルボエトキシ3−ジメチルピペリジン(調製1、手順1に従って調製)。
4−アミノ−3.5−ジエチル−3−メチルピペリジン(調製32に従って調製)。
4−アミノ−1−カルボエトキシ3.5−ジメチルピペリジン(調製25、手順2に従って調製)。
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジエチル−3−メチルピペリジン(調製32に従って調製)。
4−アミノ−3.5−ジエチル−3−エチルピペリジン(調製33に従って調製)。
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジメチルー3−エチルピペリジン(調製33に従って調製)。
4−アミノ−3.5−ジエチルピペリジン(調製30に従って調製)。
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジエチルピペリジン(調製30に従って調製)。
4−アミノ−3.3,5−トリメチルピペリジン(調製31に従って調製)。
4−アミノ−3.3−ジエチルピペリジン(調製24に従って調製)。
4−アミノ−1−ベンジル−3.3−ジエチルピペリジン(調製24に従って調製)。
4−アミノ−3.5−ジメチルピペリジン(調製25に従って調製)。
4−アミノ−1−カルボエトキシ3.5−ジメチルピペリジン(調製25、手順1に従って調製)の異性体混合物。
4−アミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製20に従って調製)。
4−アミノ−1−ベンジル−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製20に従って調製)。
4−アセチルアミノ−1−ベンジル−3.3−ジメチルピペリジン(調製16に従って調製)。
cis又はtrans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン(調製34、手順4に従って調製);
cis−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジン(調製35に従って調製)。
trans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジン(調製36に従って調製)。
1−ベンジル−4−カルボエトキシアミノ−3.3−ジメチルピペリジン(調製15に従って調製)。
1−ベンジル−4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製22に従って調製)。
1−ベンジル−4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製21に従って調製)。
1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製23に従って調製)。
1−カルボエトキシ4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン(調製3、手順1に従って調製)。
4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン(調製4、手順2に従って調製)。
1−カルボエトキシ4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン(調製4、手順2に従って調製)。
4−シクロプロピルアミノ−3−エチルピペリジン(調製8に従って調製)。
4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製22に従って調製)。
4−シクロプロピルアミノ−3.5−ジメチルピペリジン(調製28に従って調製)。
4−ジメチルアミノ−3−エチルピペリジン(調製9に従って調製)。
4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジン(調製5、手順2に従って調製)。
4−ジメチルアミノ−3.5−ジメチルピペリジン(調製29に従って調製)。
4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製23に従って調製)。
4−メチルアミノ−3−メチルピペリジン(調製2、手順2に従って調製)。
4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン(調製3、手順2に従って調製)。
4−メチルアミノ−3−エチルピペリジン(調製7に従って調製)。
4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン(調製21に従って調製)。
4−メチルアミノ−3.5−ジメチルピペリジン(調製26に従って調製)。
4−エチルアミノ−3.5−ジメチルピペリジン(調製27に従って調製)。
1−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチル−4−ピペリドン(調製18、手順1に従って調製)。
t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチル−4−ピペリドン(調製19、手順1に従って調製)。
(±)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリじン(調製18、手順−3に従って調製)。<<
(+)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリジン(調製19、手順−5に従って調製)。
(−)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリジン(調製19、手順−6に従って調製)。
1−カルボエトキシ3.5−ジメチル−4−ピペリドン(調製25、手順1に従って調製)。
3,3,5−トリメチル−4−ピペリドン(調製31に従って調製)。
エチル−1−ベンジル−3−メチル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラート(調製34、手順1に従って調製)。
本発明の化合物、十分に光学的純度が高い物質または異性体、誘導体、および塩を、全身または局所的な投与形態で利用すると、有効性の用量依存性の定義が可能であり、毒性影響を減少させ、治療指数を向上させる事が認められている。
3−アルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む:
1)ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドおよびその混合物で、好ましくはテトラヒドロフランおよびN,N−ジメチルホルムアミドと分離した化学物質の1:1の混合物などの有機溶媒中でエチル−1−ベンジル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラートヒドロクロライドと、tert−ブトキシドカリウム、水酸化カリウム、好ましくは水酸化カリウムなどの塩基と処理する。
2)アルキルハライドを添加し、温度25〜60℃、好ましくは25℃〜40℃で1〜12時間、好ましくは2〜3時間攪拌した。3)次に、水、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、好ましくはジオキサンなどの溶媒中で、分離した化学物質を、塩酸又は硫酸、好ましくは塩酸無機酸と共に80〜120℃、好ましくは90〜100℃で5〜36時間、さらに好ましくは24〜32時間加熱し生成物を分離した。
3.3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む:
1)ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンの有機溶媒中で、1−ベンジル−4−ピペリドンまたはエチル−3−アルキル−1−ベンジル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラートまたは3,3−ジアルキル−1−ベンジル−4−ピペリドンを、tert−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム塩基又はtert−ブトキシドカリウムで処理する。
2)ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、臭化プロパルギルなどのC1−C6低級ヨウ化/臭化アルキル/アルケニル又はC1−C6ヨウ化/臭化/塩化アラルキルから選択したアルキルハライドを添加し、温度‐10〜45℃、好ましくは−10〜35℃で12〜24時間、好ましくは12〜16時間攪拌し、3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンを調製した。
3−アルキル/3.3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−4−アミノ/メチルアミノ/エチルアミノ/シクロプロピルアミノ/ジメチルアミノ−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む:
メタノール、エタノール好ましくはメタノールの有機溶媒中で3−アルキル−3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンを、酢酸アンモニウム(アンモニア由来)、メチルアミンヒドロクロライド、エチルアミンヒドロクロライド、シクロプロピルアミン、ジメチルアミンヒドロクロライドなどのアミンで温度10〜35℃、好ましくは20〜35℃で1〜6時間、好ましくは3〜4時間処理した。
2)温度0〜60℃、好ましくは0〜35℃で、シアノ臭化水素ナトリウムを添加し、真空下で溶媒を蒸発させて、製品を入手した。
3)分離した製品を、メタノール、エタノール、エチル酢酸塩、好ましくはメタノール有機溶媒中、水素、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン好ましくは水素の存在下で、水酸化パラジウム、炭素パラジウム、プラチナ好ましくは水酸化パラジウムなどの触媒で処理した。
手順−1:4−アミノ−1−カルボエトキシ3−メチルピペリジン
エチルクロロホルメート(3.0g、26.7mmol)を、室温で攪拌したベンゼン(30ml)溶液中の1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリジノン(2.0g 9.85mmol)へ添加した。入手した反応混合物を6時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し1−カルボエトキシ−3−メチル−4−ピペリドンをオイルで入手した。
収量 1.4g(77%),C9H15NO3,m/z 186(M+1).
アンモニウム酢酸塩(5g、64.93mmol)を、室温で攪拌しながらメタノール(25ml)中の1−カルボエトキシ−3−メチル−4−ピペリドン(1.4g 7.56mmol)溶液に添加した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g 7.93mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、4−アミノ−1−カルボエトキシ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 1.0g(72%),C9H18N2O2,m/z187(M+1)、PMR(CDCl3):0.94(dd,3H),1.22(m,1H),1.26(t,3H),1.6(m,1H),1.82(m,1H),2.4(m,1H),2.82(m,1H),3.34(m,2H),3.64(m,1H)4.14(q,2H).
4−アミノ−1−カルボエトキシ−3−メチルピペリジン(1.0g、5.73mmol)を5モル水酸化ナトリウム溶液(10ml)中で懸濁化し、120℃で6時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、4−アミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 0.2g(34%),C6H14N2,m/z 115(M+1)、PMR(CDCl3):0.94(m,3H),1.22−1.8(m,3H),1.88(m,1H),2.22(m,1H),2.7(m,1H),3.0(m,2H).
手順−1; 1−カルボエトキシ4−メチルアミノ−3−メチルピペリジン
調製1に示す手順に従って入手した1−カルボエトキシ−3−メチル−4−ピペリドン(7g、37.83mmol)の攪拌メタノール(50ml)混合液へ、メチルアミンヒドロクロライド(10g、148mmol)を添加し8.3g(148mmol)水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0g 46.0mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、1−カルボエトキシ−4−メチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 4.0g(50%),C10H20N2O2,m/z 201(M+1)、PMR(CDCl3):0.92(dd,3H),1.26(t,3H),1.54(m,1H),2.1(m,2H),2.34(s,3H),2.62(m,1H),2.86(m,1H),3.06(m,1H),3.46(m,1H),3.72(m,1H),4.1(q,2H).
1−カルボエトキシ−4−メチルアミノ−3−メチルピペリジン(4.0g、18.34mmol)を5モル水酸化ナトリウム溶液(15ml)中で懸濁化し、110℃で24時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出、乾燥し((Na2SO4)、濃縮乾燥し、4−メチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 1.8g(77%),C7H16N2,m/z 129(M+1)、PMR(CDCl3):0.92(dd,3H),1.54(m,1H),2.12(m,2H),2.38(s,3H),2.6(m,1H),2.8(m,1H),3.02(m,1H),3.42(m,1H),3.68(m,1H).
手順−1:1−カルボエトキシ4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン
エチルアミンヒドロクロライド(5g、61.34mmol)を、調製1に示す手順に従って入手した1−カルボエトキシ−3−メチル−4−ピペリドン(3.5g、18.9mmol)の攪拌メタノール混合液(30ml)へ、3.43g(61.34mmol)水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g 22.22mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を16時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、1−カルボエトキシ−4−エチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 2.3g(54%),C11H22N2O2,m/z 215(M+1).
1−カルボエトキシ−4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン(2.3g、10.74mmol)を5モル水酸化ナトリウム溶液(15ml)中で懸濁化し、110℃で120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し((Na2SO4)、4−エチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 0.7g(46%),C8H18N2,m/z 143(M+1).
手順−1:1−カルボエトキシ4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン
シクロプロピルアミン(10g、169.5mmol)を、調製1に示す手順に従って入手した1−カルボエトキシ−3−メチル−4−ピペリドン(7.0g、37.83mmol)の攪拌メタノール混合液(50ml)へ添加し、室温で12時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0g 46.0mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 6.0g(70%),C12H22N2O2,m/z 227(M+1)、PMR(CDCl3):0.38(m,4H),0.88(dd,3H),1.28(t,3H),1.54(m,1H),2.06(m,2H),2.32(m,1H),2.48(m,1H),2.84(m,1H),3.06(m,1H),3.72(m,1H),3.88−4.24(m,2H).
1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン(6.0g、26.66mmol)を5モルの水酸化ナトリウム溶液(20ml)中で懸濁化し、130℃で120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し開始物質の混合物(3.0g)および4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジンを入手し、シリカカラムクロマトグラフィーで分離した。
収量 1.0g(35%),C9H18N2,m/z 155(M+1).
手順−1:1−カルボエトキシ4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジン
パラホルムアルデヒド(5.1g)を、0℃で攪拌したメタノール(100ml)溶液中の4−アミノ−1−カルボエトキシ−3−メチルピペリジン(3.5g、18.8mmol)へ添加しシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.7g、27.0mmol)を添加した。次に、酢酸(1ml)を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を96時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し(Na2SO4)、1−カルボエトキシ−4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 3.5g(88%),C11H22N2O2,m/z 215(M+1).
1− カルボエトキシ−4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジン(3.5g、16.3mmol)を5モル水酸化ナトリウム溶液(20ml)中で懸濁化し、110℃で48時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し((Na2SO4)、4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 1.0g(43%),C8H18N2,m/z 143(M+1)、PMR(CDCl3):0.96(dd,3H),1.3(m,1H),1.5(m,1H),1.74(m,1H),2.08(m,1H),2.24(s,6H),2.38(m,1H),2.61(bs,1H,D2O exchangeable),2.86(m,1H),3.16(m,1H),3.68(m,1H).
エチルクロロホルメート(37.49 g、346mmol)を、室温で攪拌しながらベンゼン(200 ml)中の1−ベンジル−3−エチル−4−ピペリドン(24.0g 110mmol)へ添加した。入手した反応混合物を16時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し1−カルボエトキシ−3−エチルピペリジン−4−オンをオイルとして入手した。
収量 21g(96%),C10H17NO3,m/z 200(M+1).
収量 3.1g(59.6%),C7H16N2,m/z 129(M+1).
メチルアミンヒドロクロライド(17g、252mmol)を、メタノール中(150ml)の1−カルボエトキシ−3−エチル−4−ピペリドン(10g、50mmol)へ添加し攪拌し、14.1g(252モル)水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.72g 75mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、1−カルボエトキシ−4−メチルアミノ−3−エチルピペリジンを入手した。入手した生の1−カルボエトキシ−4−メチルアミノ−3−エチルピペリジンを7モル水酸化ナトリウム溶液(50ml)中で懸濁化し、110℃で230時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し((Na2SO4)、4−メチルアミノ−3−エチルピペリジンを入手した。
収量 3.5g(50%),C8H18N2,m/z 142(M+1).
シクロプロピルアミン(14.25g、250mmol)を、室温で攪拌しながらメタノール(100ml)中の1−カルボエトキシ−3−エチル−4−ピペリドン(10g 50mmol)溶液に添加し、室温で12時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.9g 62mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、生の1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3−エチルピペリジンを入手した。入手した生の1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3−エチルピペリジンを7モルの水酸化ナトリウム溶液(30ml)中で懸濁化し、130℃で160時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−ピペリジンを入手した。
収量 5.7g(67%),C10H20N2,m/z 169(M+1).
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.2g、50.8mmol)を、0℃でメタノール(50ml)中のN−tert−ブトキシカルボニル−3−エチル−4−ピペリドン(8g、35mmol)、N,N−ジメチルアミンヒドロクロライド(14g、172mmol)および水酸化カリウム(9.6g、172mmol)の攪拌懸濁液へ添加した。得られた混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−ジメチルアミノ−3−エチルピペリジンを入手した。
収量 2.3g(37%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
手順−1:1−ベンジル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン
方法A:
1−ベンジル−4−ピペリドン(1kg、5.3mol)を7l THF中へ、同時に8ロットのtert−ブトキシドカリウム(1.25kg、11.16mol)と、1lのTHFで希釈したヨウ化メチル(1.5kg、10.6mol)を、4時間温度0〜10℃温度にて添加した。反応混合液をゆっくりと35℃になるまで加熱し、4時間放置した。反応混合液を4リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離した。液層を2.0リットルのクロロホルムで洗浄した。有機層を共に濃縮し1.23kg重量の生材料を入手した。
C14H19NO m/z=218(ES+1)
PMR(CDCl3):1.18(s,6H,);2.40(s,2H);2.45(t,2H);2.65(t,2H);3.60(s,2H);7.38(m,5H).
100mlのTHFで希釈した1−ベンジル−4−ピペリドン(100gm、0.53mol)を700mlTHF中の60%のNaH(42g、1.05mol)の懸濁液へ−10〜−5℃温度にて添加した。混合液を1時間攪拌し、50ml THFで希釈したヨウ化メチル(150gm、1.06mol)へ温度を−3〜−10℃の間で維持しながら添加した。その結果得られた混合液を攪拌した。エチル酢酸塩(800ml)を反応混合液へ添加し、続いて300mlの水を加えた。2x300mlの水で洗浄し有機層を分離し、真空で濃縮しシロップを入手した。シロップをヘキサン200mlをシロップへ加えて粉末にし、室温にてセライト上で物質を濾過し、濃縮し、121gmの生の化合物を入手した。生の化合物を、高真空蒸留し、85gの蒸留物を入手した。蒸留物(50gm)へ50mlの濃塩酸を添加した。懸濁液を15分間攪拌し、真空下にて塩酸を蒸発させ、濃い残差を入手した。イソプロパノール(50ml)をこの残差へ添加し、真空下で蒸発させて固体を入手した。入手した固体を200mlのイソプロパノールへ還流させ攪拌して溶解させ、攪拌しながら冷却し結晶を得たた。この固体結晶を20〜30℃にて吸引濾過し、1−ベンジル−3,3−ジメチル−4−ピペリドンの塩酸塩として白色の結晶化合物を入手した。固体を100mlの水へ溶解させアンモニア水溶液を加えpH10〜11へアルカリ化した。50mlのクロロホルムスライスでアルカリ溶液層を抽出した。有機抽出物を水で全て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて28g(80%)の化合物のオイルを入手した。
m/z (M+1)218.
NMR(CDCl3):1.18(s,6H,);2.40(s,2H);2.45(t,2H);2.65(t,2H);3.60(s,2H);7.38(m,5H).
アンモニウム酢酸塩酢酸塩(3.5g、45.45mmol)を、室温で攪拌しながらメタノール(20ml)中の1−ベンジル−3.3−ジメチル−4−ピペリドン(2.0g 9.2mmol)溶液に添加し、室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.58g 7.93mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、4−アミノ−1−ベンジル−3.3−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 1.6g(77%),C14H22N2,m/z 219(M+1)、PMR(CDCl3):0.84(s,3H),0.98(s,3H),1.48(bs,2H,D2O 交換可能),1.66(m,2H),2.04(m,2H),2.42(m,2H),2.86(m,1H),3.46(dd,2H),7.32(m,5H).
収量 0.7g(75%),C7H16N2,m/z 129(M+1)、PMR(CDCl3):0.9(s,6H),1.5(m,2H),1.58(bs,2H,D2O 交換可能),2.26−2.68(m,4H),3.06(m,1H),3.52(bs,1H,D2O 交換可能).
水酸化カリウム(12.85g、230mmol)を、メチルアミンヒドロクロライド(15.5g,230.0mmol)メタノール(100ml)混合液へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1−ベンジル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン(5g、23.0mmol)を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.45g,23.0mmol)を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1−ベンジル−4−メチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 5.3g(99%),C15H24N2,m/z 233(M+1)、PMR(CDCl3):0.9(s,3H),1.0(s,3H),1.38(m,2H),1.54(bs,1H,D2O exchangeable),1.68−2.1(m,4H),2.4(s,3H),2.86(m,1H),3.4(dd,2H),7.3(m,5H).
収量 0.3g(99%),C8H18N2,m/z 143(M+1)、PMR(CDCl3):0.88(s,6H),1.24(m,2H),1.8(bs,2H,D2O 交換可能),1.8(m,1H),2.1(m,1H),2.4(s,3H),2.6(d,2H),2.86(m,1H).
水酸化カリウム(4.6g、83.0mmol)を、メタノール(70ml)中で攪拌した、エチルアミンヒドロクロライド(6.8g,83.0mmol)へ添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1−ベンジル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン(3.5g、16.6mmol)を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.0g,16.6mmol)を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1−ベンジル−4−エチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 3.8g(88%),C16H26N2,m/z 247(M+1)、PMR(CDCl3):0.9(s,3H),1.06(s,3H),1.18−1.38(m,5H),1.64−2.8(m,6H),2.94(m,1H),3.44(dd,2H),7.2(m,5H).
収量 0.8g(97%),C9H20N2,m/z 157(M+1)、PMR(CDCl3):0.9(s,3H),1.06(s,3H),1.18−1.38(m,5H),1.85(bs,2H,D2O 交換可能),1.64−2.8(m,6H),2.94(m,1H).
メタノール(150ml)中のシクロプロピルアミン(13.1g、230.0mmol)へ1−ベンジル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン(10.0g、46.0mmol)を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.9g,46.0mmol)を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。入手した生の製品をシリカゲルカラムにて精製した。ヘキサン中で5%のエチル酢酸塩から溶出し、1−ベンジル−4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 8.0g(67.3%),C17H26N2,m/z 259(M+1)、PMR(CDCl3):0.4(m,2H),0.82(s,3H),1.06(s,3H),1.16(m,2H),1.5(bs,1H,D2O exchangeable),1.7(m,2H),1.9−2.95(m,5H),3.3−3.6(m,3H),7.22(m,5H).
収量 1.2g(92%),C10H20N2,m/z 169(M+1)、PMR(CDCl3):0.42(m,2H),0.84(s,3H),0.9(s,3H),1.22(m,2H),1.7(bs,2H,D2O exchangeable),1.94(m,2H),2.1−2.72(m,5H),3.08(m,1H).
ホルムアルデヒド溶液(47%、10g)を、攪拌したメタノール(20ml)中の4−アミノ−1−ベンジル−3.3−ジメチルピペリジン(2.0g、9.2mmol)へ0℃にて添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、9.2mmol)を添加した。次に、酢酸(2ml)を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を24時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 1.9g(84%),C16H26N2,m/z 247(M+1).
収量 1.6g(95%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
エチルクロロホルメート(2ml)を、攪拌したメチレンクロライド(25ml)中の4−アミノ−1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジン(1.6g、7.33mmol)およびトリエチルアミン(2ml)溶液へ室温で添加し、攪拌を1時間継続し、濃縮し乾燥させて、水を加えて粉末状化し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮し1−ベンジル−4−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジンオイルを入手した。
収量 1.3g(62%),C17H26N2,m/z 291(M+1)、PMR(CDCl3):0.98(s,3H),1.2(t,6H),1.78(m,2H),2.42(m,2H),2.82(m,2H),3.6(d,2H),3.9(m,1H),4.1(q,2H),4.8(bs,1H),7.54(m,5H).
収量 0.8g(90%),C10H20N2O2,m/z 201(M+1).
ピペリジン(5ml)中の4−アミノ−1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジン(2.0g、9.17mmol)を攪拌し、無水酢酸(3ml)を添加し、攪拌を1時間継続した。反応混合液を濃縮し、4−アセチルアミノ−1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジンをオイルで入手した。
収量 1.8g(76%),C16H24N2O,m/z 261(M+1)、PMR(CDCl3):0.84(s,3H),0.98(s,3H),1.64(m,2H),2.02(s,3H),2.12(m,2H),2.44(d,1H),2.84(d,1H),3.44(d,2H),3.7(m,1H),5.3(bs,1H),7.31(m,5H).
収量 1.0g(90%),C9H18N2O,m/z 171(M+1).
1−ベンジル3,3−ジメチル−4−ピペリドン275g(1.26mol)をメタノール1.0L中へ溶解させた。入手した溶液へ炭素(25g)上の10%パラジウムを追加した後、パール圧力容器へ移動させた。300psi水素圧の下、60℃にてクロマトグラフィー分析によって完全な添加が認められるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を濾過し、残差をメタノール(200ml)にて洗浄した。濾過液を濃縮し乾燥させ、3.3−ジメチル−4−ピペリドン(158g)を入手し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンまたは4−t−ブチロキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンの調製に使用した。
手順−1:1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン
ジ‐t‐ブチルジカルボネート(430g、1.97mol)を、攪拌したジクロロメタン600ml中の3,3‐ジメチル−4‐ピペリドン(262g、2.06mol)およびトリエチルアミン(175g、1.73mol)混合液へ0〜10℃で1時間にわたり添加した。冷却を解除し、反応混合液を20〜30℃にて30分間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、残差へヘキサン(250ml)を加え粉末状にし、濾過し、1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3‐ジメチル−4‐ピペリドン(352g)を76%の収率で入手した。
m/z(M+1)228.
NMR(CDCl3):0.8(s,3H);0.95(s,3H);1.50(s,9H);1.5−1.8(m,2H);2.5−2.9(m,2H);3.4−3.8(m,2H);4.05(bs,1H),4.6(d,1H),5.05(s,2H),7.4(s,5H).
アンモニウム酢酸塩酢酸塩(700g、9.09mol)を、メタノール(1.0L)中の1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン(352g、1.55mol)攪拌混合液へ添加した。懸濁液を20〜30℃で3時間攪拌した。反応混合液を0℃へ冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45g、0.71mol)を30分間にわたり小量ずつ添加した。冷却を解除し、懸濁液を20〜30℃で12時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、乾燥させ、水(2.0L)を加えて攪拌し1.0LX3ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機溶媒を蒸発させ、本生成物を入手する。
ベンジルクロロホルメート(50%、トルエン450ml、1.57mol中)を、前述の方法で精製した4−アミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリジン(365g)とNaHCO3(150g,1.78mol)の乾燥テトラヒドロフラン(1.5L)中の攪拌懸濁液に添加した。得られた混合液を35℃で20時間攪拌した。水3.5Lで反応混合液を希釈し、2.0LX2エチル酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で濃縮乾燥させた。残差をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで分析し、63%(350g)の収率で4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリジンを入手した。
m/z 363(M+1)
NMR(CDCl3):0.8(s,3H);0.95(s,3H);1.5(s,9H);1.5−1.8(m,2H);2.5−2.9(m,2H);3.4−3.8(m,2H);4.05(bs,1H);4.6(d,1H);5.05(s,2H);7.4(s,5H)
6Nの塩酸(200ml)を、ジオキサン(200ml)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3.3−ジメチルピペリジン(350g、0.96mol)攪拌溶液へ添加した。その結果得られた混合溶液を1時間攪拌し、濃縮乾燥した。入手した残差を水3.0Lで処理し、1.0LX2エチル酢酸塩で抽出した。液層を2モルの水酸化ナトリウムで塩基性化し、2.5Lx2のジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮し、89%(224g)の収率の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを入手した。
m/z(M+1)263.
NMR(CDCl3):0.88(s,6H);1.2−1.5(m,2H);1.6−1.8(m,1H);2.4−2.7(m,3H);2.9−3.1(m,1H);3.4−3.6(m,1H);4.7(s,1H),5.1(s,2H);7.40(s,5H).
手順−1:1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン
方法A
3,3−ジメチル−4−ピペリドン(157g、1.24mol)を750Lのテトラヒドロフラン中で溶解させて固体NaHCO3(115g,1.37mol)を添加した。反応混合液を攪拌し、攪拌しながらトルエン(470ml、1.37mol)中で50%のベンジルクロロホルメートを0〜10℃の温度で添加した。反応混合物へ1.0Lの水を添加し、入手した混合液を500mlX3のエチル酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮し、残差を入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって272gの粉末状の化合物を入手した。
m/z(M+1)262.
NMR(CDCl3):1.18(s,6H);2.50(t,2H);3.50(s,2H);3.80(t,2H);5.20(s,2H);7.40(s,5H).
1−ベンジル3,3−ジメチル−4−ピペリドン(255g、1.175mol)をトルエン800ml中へ溶解させた。この溶液を、トルエン(441ml、1.29mol)中のベンジルクロロホルメート50%へ添加した。この反応混合物を80〜85℃の温度で4〜5時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粉末状の化合物292g(95%)を入手した。
m/z(M+1)262.
NMR(CDCl3):1.18(s,6H);2.50(t,2H);3.50(s,2H);3.80(t,2H);5.20(s,2H);7.40(s,5H).
1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン(290g,1.11mol)をメタノール(1.5L)中で溶解させ、攪拌しながらアンモニウム酢酸塩酢酸塩(600g、7.80mol)を30〜35℃で添加した。反応混合液を5時間攪拌した。温度0〜10℃を保ちながら、シアノ水素化ナトリウム(35g、0.55mol)を少しずつ懸濁液へ0.5時間かけて添加した。得られた混合液を6〜7時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、3.00Lの水を攪拌しながら追加した。得られた混合液を15分間攪拌した。さらに1.5LX2CHCl3で抽出した。真空下で有機混合抽出物を蒸発させた。残差を3Nの塩酸でpH1になるように溶解させ、500mlX2のジクロロメタンで抽出した。液層を300mlのアンモニア溶液(23〜25%)でpH10〜11へ塩基性化し、次に1.5LX3ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、225g(77%)の粉末状の化合物を入手した。
m/z(M+1)263.
NMR(CDCl3)D2O 交換:0.80(s,3H);0.98(s,3H);1.40−1.78(m,2H);2.50(dt,2H);2.90(m,1H);3.80(t,1H);4.18(t,1H),5.18(s,2H);7.40(s,5H).
4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(200g、0.76mol)をエチルアルコール溶液(Karl Fischer検定、水分含有率2.6%)2〜3%、2.4Lへ溶解させ、これにL−(+)−酒石酸(110g、0.73mol)を65〜70℃で添加した。反応混合物を、65〜70℃で30分間攪拌しながら加熱した。反応混合液を攪拌しながら20〜30℃の温度で冷却した。固体を濾過し、水分を含有するケーキを675mlのエチルアルコールで洗浄した。
m/z(M+1)263.
NMR(CDCl3)D2O 交換:0.80(s,3H);0.98(s,3H);1.40−1.78(m,2H);2.50(dt,2H);2.90(m,1H);3.80(t,1H);4.18(t,1H),5.18(s,2H);7.40(s,5H).
[α]D 25 value +30.60.(c=1,CHCl3)、異性体の割合% 98.07:1.93MosherのHPLCで測定したアミド類
手順3で入手した「固体A」を、K2CO3164gを1.6Lの水へ溶解させて調製したK2CO3水溶液で処理し、750mlX3クロロホルムスライスで抽出した。有機抽出混合物を水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発し、85g(85%)の生成物をオイルで入手した。
[α]D 25値−31.800(c=1,CHCl3)、Mosher HPLC アミド類で測定した異性体の割合 96.37:3.63
ジクロロメタン500Lへ溶解した(+)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(55g、0.209mol)溶液へ、トリエチルアミン(22.2g、0.209mol)を添加し、ジクロロメタン200mlへ溶解したジ−t−ブチルカルボネート(45.8g、0.209mol)を攪拌しながら温度を5〜10℃に保ち添加した。反応を25〜35℃にて継続させた。反応完了後、反応混合物を水1.0Lで希釈し、層を分離した。有機溶媒混合物を硫酸かナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて76gの生成物を得た。
m/z(M+1)363.
NMR(CDCl3)D2O 交換:0.80(s,3H);0.98(s,3H);1.45(s,9H);1.70(m,1H);2.70(m,1H);2.90(t,1H);3.40(t,1H),3.80(t,1H);4.18(t,1H);4.4(d,1H),5.1(s,2H);7.40(s,5H).
[a]D 25 値16.280(c=1,CHCl3)
化合物を(+)異性体質量収率に示す手順で調製した。
[α]D 25 値−15.86°(c=1,CHCl3)
(+)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチルピペリジン(75g、0.207mol)をメタノール500mlへ溶解させ、入手した溶液をパール圧力容器へ移した。湿潤したカーボン上の10%パラジウム(7.5g)を溶液へ追加し、水素圧200psiで攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、反応を3〜4時間で完結させた。反応終了後直ちに反応混合液を濾過した。残差をメタノール100mlで洗浄した。濾過物を蒸発させて乾燥させ、必要な生成物を収量(47g)で入手した。
m/z(M+1)229.
NMR(CDCl3):0.95(bs,6H);1.45−1.6(m,10H);1.6−1.8(m,1H);2.4(d,1H);2.5−2.7(m,2H);3.05(m,1H);3.3−3.5(m,1H),4.4(m,1H).
化合物を(+)異性体質量収率に示す手順で調製した。
m/z(M+1)229.
NMR(CDCl3):0.95(bs,6H);1.45−1.6(m,10H);1.6−1.8(m,1H);2.4(d,1H);2.5−2.7(m,2H);3.05(m,1H);3.3−3.5(m,1H),4.4(m,1H).
アンモニウム酢酸塩(2.5g、32.46mmol)を、室温で攪拌しながらメタノール(20ml)中の1−ベンジル−3−エチル−3−メチル−4−ピペリドン(0.9g 3.9mmol)溶液に添加、し室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g 3.1mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−アミノ−1−ベンジル−3−エチル−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 0.6g(66%),C15H24N2,m/z 233(M+1).
収量 0.27g(74%),C8H18N2,m/z 143(M+1).
水酸化カリウム(15.45g、276mmol)を、メタノール(100ml)中のメチルアミンヒドロクロライド(18.54g,230.0mmol)へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1−ベンジル−3−エチル−3−メチル−4−ピペリドン(8g、34.6mmol)を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.18g,34.6mmol)を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1−ベンジル−4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 6g(67%),C16H26N2,m/z 247(M+1).
収量 2.5g(66%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
シクロプロピルアミン(6.5g、115mmol)のメタノール(100ml)溶液へ1−ベンジル−3−エチル−3−メチル−4−ピペリドン(4.2g、18.18mmol)を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g,18.18mmol)を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1−ベンジル−4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 4g(88%),C18H28N2,m/z 273(M+1).
収量 2.3g(93%),C11H22N2O2,m/z 183(M+1).
パラホルムアルデヒド(10g)を、0℃で攪拌した4−アミノ−1−ベンジル−3−エチル−3−メチルピペリジン(8.0g、34mmol)のメタノール(100ml)溶液へ添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.14g、34mmol)を添加した。次に、酢酸(2ml)を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を24時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを入手した。
収量 6g(67%),C17H28N2,m/z 261(M+1).
収量 2.8g(72%),C10H22N2,m/z 171(M+1).
アンモニウム酢酸塩酢酸塩(7.85g、102mmol)を、室温で攪拌しながら1−ベンジル−3.3−ジエチルピペリジン−4−オン(5.0g 20.40mmol)のメタノール(100ml)混合液に添加し、室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g 20.40mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH3〜4)で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH〜10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−アミノ−1−ベンジル−3.3−ジエチルピペリジンを入手した。
収量 8.2g(82%),C16H26N2,m/z 247(M+1)、PMR(CDCl3):0.84(s,3H),0.98(s,3H),1.48(bs,2H,D2O 交換可能),1.66(m,2H),2.04(m,2H),2.42(m,2H),2.86(m,1H),3.46(dd,2H),7.32(m,5H).
収量 4.8g(94.60%),C9H20N2,m/z 157(M+1)、PMR(CDCl3):0.9(s,6H),1.5(m,2H),1.58(bs,2H,D2O 交換可能),2.26−2.68(m,4H),3.06(m,1H),3.52(bs,1H,D2O 交換可能).
手順−1:4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合物:
1−ベンジル−3,5−ジメチル−4−ピペリジオン(5.0g、24mmol)の攪拌ベンゼン混合液(20ml)へエチルクロロホルメート(10.0g、90mmol)を添加し、攪拌しながら6時間還流し、濃縮乾燥し、1−カルボエトキシ−3,5−ジメチル−4−ピペリジオンをオイルとして入手した。
収量 4.51g(90%),C10H17NO3,m/z 200(M+1).
収量 3.5g(77%),m.p. 218−20oC,C10H20N2O2,m/z 201(M+1).
4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジンを手順1に示す方法で入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送った。クロロホルムで溶出し、異性体4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジンm.p.248〜50℃「上部」混合物を入手した。248−50oC,C10H18N2O2,m/z 201(M+1),PMR(CDCl3):0.94(m,6H),1.16(t,3H),1.78(m,1H),2.02(m,1H),2.06(bs,2H,D2O exchangeable),2.72(m,2H),2.86(m,1H),3.74(m,2H),4.12(q,2H).
手順−1に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン(10g、51mmol)の異性体混合体の水酸アナトリウム5モル混合液(100ml)を攪拌し、100℃で48時間冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮し4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体A+B」を入手した。
収量 5.1g(80%),C7H16N2,m/z 129(M+1).
手順−1に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン(1.5g、7.5mmol)の異性体「上部」混合体の水酸アナトリウム5モル混合液(10ml)を100℃で48時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮し4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体A」を入手した。構造分析は入手していない。
収量 0.72g(76%),C7H16N2,m/z 129(M+1)、PMR(CDCl3):0.94(m,6H),1.7(bs,3H,D2O 交換可能),1.78(m,1H),2.02(m,1H),2.5−2.8(m,4H),2.86(m,1H).
手順−2に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン(1.0g、5.0mmol)の異性体「下部」混合体の水酸化ナトリウム5モル混合液(10ml)を100℃で48時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮し4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体「下部」混合体オイル「混合体B」を入手した。構造分析は入手していない。
収量 0.51g(80%),C7H16N2,m/z 129(M+1).
粉末KOH(0.92g、16.44mmol)をメチルアミンヒドロクロライド(1.11g、16.44mmol)の攪拌したメタノール混合液(20ml)へ0〜5℃で添加し、実施例25(手順−1)に示す方法によって入手した1−カルボエトキシ−3,5−ジメチル−4−ピペリジオン(2.2g、1.1mmol)を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合液を10℃で45分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g、1.1mmol)のメタノール混合液(5ml)を少しずつ滴下した。冷却を解除し、30℃に手24時間攪拌した。反応混合体を20%KOH溶液で塩基性化し濾過し(不溶性の不純物を取り除くため)、濾過物を濃縮乾燥させた。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を50%塩酸で抽出し、酸性層を20%KOH溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、4−メチルアミノ−1−カルボエトキシ3,5−ジメチルピペリジンの混合体A+Bを入手した。
収量 1.34g(60%),C11H22N2O2,m/z 214(M+1).
収量 0.61g(70%),C8H18N2,m/z 143(M+1).
4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合体Aおよび混合体Bを、4−メチルアミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジンの段階で、調製25(手順−2)に示す方法と水溶性水酸基仲介加水分解によって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して分離技術で調製した。
粉末KOH(2.8g、50mmol)をエチルアミンヒドロクロライド(4.0g、50mmol)の攪拌したメタノール混合液(50ml)へ0〜5℃で添加し、実施例25(手順−1)に示す方法によって入手した1−カルボエトキシ−3,5−ジメチル−4−ピペリジオン(5.0g、25.12mmol)を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合体を6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、25.12mmol)の溶液とメタノール(10ml)混合液を攪拌しながら16時間滴下した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を50%塩酸で抽出し、酸性層を20%KOH溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、4−エチルアミノ−1−カルベトキ−3,5−ジメチルピペリジンのオイルの混合体A+Bを入手した。
収量 5.6g(97.7%),C12H24N2O2,m/z 229(M+1).
収量 2.1g(36%),C12H24N2O2,m/z 229(M+1)、PMR(CDCl3):0.94(dd,6H),1.25(t,3H),1.5−2.1(3H,m,D2O exchangeable),2.38(m,1H),2.72(m,2H),3.3−3.8(m,3H),3.64(s,1H),4.12(q,2H).
収量 2.1g(36%),C12H24N2O2,m/z 229(M+1)、PMR(CDCl3):0.92(dd,6H),1.18(t,3H),1.48(bs,1H,D2O 交換可能),1.68(m,1H),2.02(m,1H),2.3(m,1H),2.4−2.68(m,3H),3.0(dd,1H),3.82(dd,1H),3.95(m,1H),4.12(m,2H).
収量 1.34g(93.2%),C9H20N2,m/z 157(M+1)、PMR(CDCl3):0.94(dd,9H),1.45(m,1H),1.66(m,1H),1.94(m,3H,D2O exchangeable),2.36(m,1H),2.44−2.74(m,3H),3.0(dd,1H),3.5(m,1H).
シクロプロピルアミン(71.6g、126mmol)溶液および実施例25(手順−1)に示す方法によって入手した1−カルボエトキシ−3,5−ジメチル−4−ピペリジオン(50g、26mmol)をメタノール(500ml)中で室温にて6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16g、26mmol)を少しずつ添加し、混合液を入手し16時間攪拌を継続した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を6Nの塩酸および抽出し、塩酸抽出物をKOH(20%)溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンのオイルの混合体A+Bを入手した。
収量 58g(96%),C13H24N2O2,m/z 241(M+1).
C13H24N2O2,m/z 241(M+1),PMR(CDCl3):0.88−1.17(m,10H),1.3(t,3H),1.74(bs,1H,D2O exchangeable),2.48−2.82(m,4H),3.26−3.85(m,2H),4.18(q,2H),4.42(bm,2H).
C13H24N2O2,m/z 241(M+1),PMR(CDCl3):0.78 −1.08(m,10H),1.15(t,3H),1.48(bs,1H,D2O exchangeable),−2.1−2.82(m,4H),2.32−3.85(m,2H),3.24(q,2H),4.04(bm,2H).
収量 2.1g(85%),C10H20N2,m/z 169(M+1).
収量 1.6g(84%),C10H20N2,m/z 169(M+1)、PMR(CDCl3):0.82−1.05(m,10H),1.5(m,H),1.75(m,H,),2.16−2.38(m,3H),2.65(m,1H),2.78(m,1H),3.02(m,1H),3.41(m,1H),3.64(m,1H).
水酸化カリウム(3.86g)を、メタノール(20ml)中のN,N−ジメチルアミンヒドロクロライド(5.63g,69.0mmol)へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた攪拌混合液へ1−ベンジル−3.5−ジメチル−4−ピペリジオン(3g、13.8mmol)を添加し、48時間還流した。結果として得られた混合物を30℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.87g 13.8mmol)を添加した。その結果入手した反応混合物を24時間70℃で攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−3.5−ジメチルピペリジンを入手した。
収量 2.7g(79.4%),C16H26N2,m/z 247(M+1).
収量 0.9g(52.6%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
アンモニウム酢酸塩(10g、130mmol)を、室温で攪拌しながら1−ベンジル−3.5−ジエチルピペリドン(3.5g 14.3mmol)のメタノール(50ml)混合液に添加し、室温で4時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.45g 7.14mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を10時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH2)で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH10)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−アミノ−1−ベンジル−3.5−ジエチルピペリジンを入手した。
収量 3.4g(97%),C16H26N2,m/z 247(M+1).
収量 1.4g(64.5%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
炭素(0.3g)上の20%Pd(OH)2および1−ベンジル−3,3,5−トリメチル−4−ピペリドン(1.5g、6.5mmol)のメタノール(20ml)混合液を水素大気(1atm)中にて30℃で6時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して3.3,5−トリメチル−4−ピペリジノンを入手した。
収量 0.8g(88%),C8H15NO,m/z 142(M+1).
収量 0.45g(54%),C8H18N2,m/z 143(M+1).
アンモニウム酢酸塩(8.0g、104mmol)を、1−ベンジル−3.5−ジエチル−3−メチル−4−ピペリドン(2.5g 9.65mmol)のメタノール(25ml)混合液に添加し、室温で24時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.69g 11.2mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH2)で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH9)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4)濃縮乾燥し、4−アミノ−1−ベンジル−3.5−ジエチル−3−メチルピペリジンをオイルで入手した。
収量 2.1g(84%),C17H28N2,m/z 261(M+1).
収量 1.2g(88%),C10H22N2,m/z 171(M+1).
アンモニウム酢酸塩(2.5g、32.46mmol)を、1−ベンジル−3.5−ジめチル−3−えチル−4−ピペリドン(3.0g 12.25mmol)のメタノール(40ml)混合液に添加し、室温で20時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.8g 12.7mmol)を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸(pH2)で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液(pH9)で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し(Na2SO4)、4−アミノ−1−ベンジル−3.5−ジメチル−3−エチルピペリジンを入手した。
収量 2.2g(73%),C16H26N2,m/z 247(M+1).
収量 1.1g(79%),C9H20N2,m/z 157(M+1).
手順−1:エチル−1−ベンジル−3−メチル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラート:
エチル−1−ベンジル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラートヒドロクロライド(150g、0.504mol)をTHF750mlおよびDMF750mlの混合溶媒中で室温にて懸濁化した。粉末状のKOH(56g、1.0mol)を同量で2回に分けて30分間隔を置いて添加した。ヨウ化メチル(78g、0.55mol)の透明な反応混合物を10分間にわたり添加し、室温で3時間攪拌した。水4Lに続いてジエチルエーテル1.5Lを加えて反応を沈静化した。液層を分離した。有機層を水で洗浄しNa2SO4にて乾燥させた。有機溶媒を蒸発して得た液体をシリカゲルカラムへ通過させて、86g(61%)の粉末状の化合物を入手した。
質量(ES+)276,化学式 C16H21NO3,
H1NMR(CDCl3)1.2(s,3H),1.25(t,2H),2.15(d,1H),2.35−2.5(m,2H),2.9(d,2H),3.45(d,1H),3.6(s,2H),4.12−4.3(m,2H),7.3(s,5H).
エチル−1−ベンジル−3−メチル−4−オクソ−ピペリジン−3−カルボキシラート(85g、0.31mol)を濃塩酸(82ml、0.77mol)へ溶解させて反応混合物を100℃へ32時間過熱した。減圧下で溶媒を除去し、その結果得た個体をCHCl3300mlへ溶解させ、エーテル400mlを攪拌しながら添加し、固体生成物を入手した。固体を濾過し、エチル酢酸塩400ml中へ溶解させ、10%水酸化ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。液層を分離し、有機層を濃縮し、当該化学物質を48g(75%)オイルで入手した。
質量(ES+)204,化学式 C13H17NO,
H1NMR(CDCl3)1.0(d,3H),2.1(t,1H),2.3−2.5(m,2H),2.6−2.8(m,2H),3.0−3.2(m,2H),3.6(s,2H),7.4(s,5H).
アンモニウム酢酸塩(178.3g、2.31mol)へ1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリドン(47g、0.232mol)を添加した。懸濁液を4時間室温で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.3g、0.116mol)を10℃でロットで添加し、1時間攪拌した。
ジ−tert−ブチルオキシジカルボネート(45g,0.206mol)をロットで4−アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン(42g,0.206mol)へ添加し、CH2Cl2 300mlおよびトリエチルアミン5mlを追加した。300mlの水を添加し、90分後まで反応を継続させ、液層を分離した。
有機層をNa2SO4上で乾燥、蒸発させて、cisおよびtrans異性体の混合物を異なる割合で入手した。次にこの混合物を10%エチル酢酸塩およびヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送り、目的の化合物のcis異性体14g、trans異性体11gおよび両異性体の混合物19gを入手した。
cis異性体:
質量(ES+)305,化学式 C18H28N2O2,
H1NMR(CDCl3)0.95(d,3H),1.45(s,9H),1.7−1.8(m,2H),2.0−2.2(m,2H),2.35−2.5(m,2H),3.5(d,2H),3.7−3.8(bs,1H),4.5(bs,1H),7.3(s,5H).
trans 異性体:
質量(ES+)305,化学式 C18H28N2O2,
H1NMR(CDCl3)0.90(d,3H),1.45(s,9H),1.7−1.8(t,2H),1.9−2.1(m,2H),2.8−2.9(m,2H),3.1(m,1H),3.45(s,2H),4.3(m,1H),7.3(s,5H).
cis−4−t−ブチルロキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン(13g、0.042mol)を、170mlのメタノールに溶解し、炭素上のPd(OH)2を1.3g添加後にパール圧力容器へ移した。リクシトイオン混合液を圧力400psi下で50℃で6時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、溶剤を蒸発させ8.7g(95%)の表題の化合物を生成した。
質量(ES+)215、分子式 C11H22N2O2、
H1NMR(CDCl3)0.90(d,3H)、1.45(s,9H)、1.7(m,2H)、2.0(m,2H)、2.8(m,2H)、3.8(bs,1H)、4.7(bs,1H)
調製000の手順に従って、cis−4−t−ブチルロキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンの代わりに、trans4−t−ブチルロキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンを用い、trans−4−t−ブチルロキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジンを96%の収量で入手した。
質量(ES+)215、分子式 C11H22N2O2、
H1NMR(CDCl3)0.90(d,3H)、1.40(s,9H)、1.9(m,2H)、2.8(m,2H)、3.1(m,2H)、3.4(s,1H)、4.3(m,1H)。
炭素(7.5g)上の10%Pdおよび(−)−4−アミノ−1−ベンジル−3.3−ジメチルピペリジン(調製19、手順4、50g、191.0mmol)を水素大気(30atm)中にて30℃でメタノール(500ml)中で6時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、メタノール100mlで洗浄し濾過物を濃縮して乾燥させ、(−)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジンを入手し、さらに真空で蒸留し精製し、16.8(71%)滴定量の化合物を得た。
C7H16N2,m/z 129(M+1),PMR(CDCl3):0.9(s,6H),1.5(m,2H),1.58(bs,2H,D2O 交換可能),2.26−2.68(m,4H),3.06(m,1H),3.52(bs,1H,D2O 交換可能).
[α]D 25 値−31.72(c=1,CHCl3)
(+)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン(調製19、手順3、44g、168.0mmol)を使用して、調製37に示す手順に従って15.0(70%)の滴定化合物を調製した。
C7H16N2,m/z 129(M+1),PMR(CDCl3):0.9(s,6H),1.5(m,2H),1.58(bs,2H,D2O 交換可能),2.26−2.68(m,4H),3.06(m,1H),3.52(bs,1H,D2O 交換可能).[a]D 25 値+32.34(c=1,CHCl3)
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−03,04]ジフルオロボロン(0.1g、0.29mmol)]と、アセトニトリル(20ml)中の4−アミノ−3−メチルピペリジン(0.2g、1.75mmol)との混合液を、6時間還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物をトリエチルアミン(3ml)とエタノール(15ml)により処理し、16時間還流した。このようにして入手した固形物を濃縮して乾燥させ、分離用HPLCによって水(10ml)で練和し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、精製HPLCによって精製し、表題の生成物を入手した。
収量0.04g(35%)、融点238−40oC、C20H24FN3O4、質量数390(M+1)、PMR(CD3OD):0.84−1.42(m,7H)、1.8−2.4(m,3H)、3.02(m,1H)、3.18−3.72(m,4H)、3.8(s,3H)、4.18(m,1H)、7.82(d,1H)、8.9(s,1H)。
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは、実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりにtrans−4−アミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量35%、融点240−42℃、C20H24FN3O4、質量数390(M+1)。
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの替わりにcis−4−アミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点246−50℃、C20H24N3O4F、質量数390(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
これは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量50%、融点240℃(分解)、C21H26FN3O4、質量数404(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
これは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−エチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量52%、融点160−62℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
これは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量60%、融点182−84℃、C23H28FN3O4、質量数430(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で、4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量74%、融点180−82℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)、PMR(CD3OD):0.88−1.28(m,7H)、1.8−2.3(m,3H)、2.92(s,6H)、2.66−3.62(m,5H)、3.76(s,3H)、4.14(m,1H)、7.68(d,1H)、8.78(s,1H)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エトキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で、4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−1−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率16%、融点222℃、C24H30FN3O6、質量数476(M+1)、PMR(CDCl3):1.04(m,9H)、1.26(m,4H)、1.86(m,2H)、3.02−3.68(m,4H)、3.72(s,3H)、4.02(m,1H)、4.16(q,2H)、4.58(m,1H)、7.86(d,1H)、8.82(s,1H)、14.8(s,1H,D2O 置換可能)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−(±)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率47%、融点158−60℃、C29H32FN3O6、質量数538(M+1)、PMR(CD3OD):1.0(s,6H)、1.26(m,4H)、1.84(m,2H)、3.04−3.7(m,4H)、3.76(s,3H)、4.06(m,1H)、4.72(m,1H)、5.18(s,1H)、7.4(m,5H)、7.86(d,1H)、8.84(s,1H)、14.8(s,1H,D2O置換可能)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン(100g、0.381mol)を、200mlのアセトニトリル中で攪拌して懸濁溶液にした。その溶液に(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラートO3,O4)のジフルオロボロンキレート(65g,0.189mol)を添加し、25−35℃間の温度で攪拌を開始した。反応混合液を4〜5時間この温度で攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ固形物を入手した。その固形物に200mlのエチルアルコールとその後にトリエチルアミン(20g,0.198mol)を加えた。この反応混合液を還流温度で2−3時間攪拌した。
この溶液を25−35℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物は濾過し50mlのエタノールにより洗浄した。濾過した固形物を、濃塩酸(250ml)中で100−110℃で2時間還流し、攪拌した。得られた溶液は真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には1Lのアセトンを添加し、その懸濁液を1時間攪拌した。得られた固形物を濾過しアセトンで洗浄した。その残留物を600mlのクロロホルム中で懸濁し、30分間還流した。その懸濁液を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄した。その残留物をメタノール(600ml)中に懸濁し、30分間30−35℃で攪拌した。その懸濁液を濾過し固形物を得て、これを1Lの水中で60−70℃で攪拌し溶解した。この溶液のpHは、30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて8.0−9.0に調製した。その反応混合物を600mlのX2クロロホルムで抽出した。その有機物層を、水で結合させ洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをメチルアルコールでさらに練和し濾過し、43g(56%)の表題の化合物を入手した。
質量数(M+1)404、融点222−224℃
NMR(CDCl3):0.95−1.3(m,10H);1.7−1.8(m,2H);2.6(t,1H);3.0(dd,1H);3.3(m,2H);3.6(m,1H)、(3.7s,3H);4.02(m,1H)、7.9(d,1H);8.8(s,1H)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸ヒドロクロライド
塩酸塩は、実施例10の手順を変更することによって、メタノール中の懸濁液を濾過して固形残留物を入手した後に、水に溶解し30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを8.9に調製して得られた。メタノールからの懸濁液を濾過して得られた残留物を2.0L中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約1/4になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、25−35Cで濾過し、ポンプ真空中で70−80Cにてオーブンで乾燥させ、38.0g(48%)の表題の化合物を産出した。
融点256−260℃、
NMR(CD3OD):選定値1.0−1.5(m,2H);1.20(d,6H);1.21−1.30(m,2H);1.90−2.20(m,2H);3.6−3.7(m,1H);3.8(s,3H);4.20(m,1H)、7.8(d,1H);8.9(s,1H)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸メタンスルホネート
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の6.50g(15.13mol)をイソプロピルアルコール65ml中に懸濁した。懸濁液は攪拌しながら70−80℃に加熱し、つぎに1.90g(19.79mol)のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液を還流で30分間加熱した。それを30−35℃に冷却し、濾過した。その固形物を10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで50℃で16時間乾燥させ、6.80g(84%)の表題の化合物を得、その融点は286−290℃であった。
NMR(CD3OD):選定値1.0−1.5(m,2H);1.20(d,6H);1.9−2.2(m,2H);2.7(s,3H);3.2−3.7(m,4H);3.8(s,3H);4.20(m,1H)、7.8(d,1H);8.9(s,1H)
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸グルコナート
2.50g(6.20mol)の1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸と50mlのイソプロピルアルコールの懸濁液に、2.4ml(1.50g,7.64mol)の50%水成D−グルコン酸を80℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を30分間その温度で攪拌し、30−35℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物は濾過し、10mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、グルコン酸塩を2.0g(54%)入手した。
融点160−162℃。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
(+)−3,3−ジメチル−4−t−ブチルロキシカルボニルアミノ ピペリジン(46g,0.201mol)を200mlのアセトニトリル中に攪拌しながら懸濁した。その溶液に(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシ酸O3,O4)のジフルオロボロンキレート(35g,0.102mol)を添加し、その反応混合液を25−35℃間の温度で24時間攪拌した。その反応混合液にトリエチルアミン(10.3g,0.102mol)を添加し、80−85℃の温度で4−5時間攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ残留物を入手した。
その残留物に200mlのエチルアルコールと、その後にトリエチルアミン(12.32g,0.122mol)を加えた。この反応混合液を還流温度で5−6時間攪拌した。
この溶液を25−35℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物は濾過し50mlのエタノールにより洗浄した。その固形物を濃塩酸(100ml)で1時間攪拌した。得られた溶液は真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には600mlのアセトンを添加し、その懸濁液を1時間攪拌した。得られた固形物を濾過しアセトンで洗浄した。その固形物を300mlのクロロホルム中で懸濁し、30分間還流した。その懸濁液を濾過し、クロロホルムで洗浄した。その湿った固形物をメタノール(100ml)中に懸濁し、30−35℃で30分間攪拌した。その反応混合液を濾過した。残留物を1.3Lのメタノール中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約1/4になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、25−35℃で濾過し、ポンプ真空中で70−80℃でオーブンで乾燥させ、15g(33.5%)の表題の化合物を産出した。融点256−260℃。
NMR(CD3OD):0.95−1.3(m,10H);1.90−2.20(m,2H);3.15−3.4(m,5H);3.8(s,3H);4.20(m,1H)、7.8(d,1H);8.9(s,1H)。
[α]D 25値+132.00(c=1,メタノール)。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、その(+)異性体に記載された手順により30%の収率で調製した。
[α]D 25値−127.270(c=1,メタノール)。
鏡像異性純度は、(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸からN−t−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を調製して得られる。この誘導体は、ラセミ1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のN−t−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体に対しHPLCで分析した。鏡像異性体の割合は96.37:3.62であると判断された。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
8.50g(19.34mmol)の(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩を250mlの水に攪拌しながら溶解した。この溶液のpHは、30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて8.0−9.0に調製した。その反応混合物を200mlのX2クロロホルムで抽出した。結合有機物層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをイソプロピルアルコールでさらに練和し濾過し、7.34g(94%)の表題の化合物を入手した。
融点は221−224℃。
NMR(CDCl3):0.95−1.3(m,10H);1.7−1.8(m,2H);2.6(t,1H);3.0(dd,1H);3.3(m,2H);3.6(m,1H)、(3.7s,3H);4.02(m,1H)、7.9(d,1H);8.8(s,1H)。
[α]D 25値+133.840(c=1,クロロホルム)。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
同様に、上に記載の手順を用い、8.40g(19.11mmol)の(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩を、6.65g(86%)の表題の化合物に変換した。
融点は222−225C。
[α]D 25値−125.06°(c=1,クロロホルム)。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸メタンスルフォネート
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の6.50g(16.13mmol)をイソプロピルアルコール65ml中に懸濁した。懸濁液は攪拌しながら70−80℃に加熱し、つぎに1.90g(19.79mmol)のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液は一瞬透明になった後固形物が分離された。その懸濁液を還流で30分間加熱した。それを30−35℃に冷却し、濾過した。その固形物を10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで50℃で16時間乾燥させ、6.80g(84%)の表題の化合物を得、その融点は286−290℃であった。
NMR(CD3OD):0.95−1.25(m,10H);1.95−2.20(m,2H);2.7(s,3H);3.2−3.4(m,4H);3.6−3.7(m,1H);3.8(s,3H);4.20(m,1H)、7.8(d,1H);8.9(s,1H)。
[α]D 25値+113.970(c=1,メタノール)。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸メタンスルホナート
同様に、上に記載の手順を用い、6.30g(15.63mmol)の(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を、5.60g(72%)の表題の化合物に変換した。融点は288−290℃。
[α]D 25値−112.41°(c=1,メタノール)。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸グルコナート
2.50g(6.20mmol)の(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸と50mlのイソプロピルアルコールの懸濁液に、2.4ml(1.50g,7.64mmol)の50%水成D−グルコン酸を80℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を30分間その温度で攪拌し、30−35℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物は濾過し、10mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩を2.0g(54%)入手した。融点は158−60℃。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸グルコナート
同様に、上に記載の手順を用い、2.20g(54.60mmol)の(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を、1.65g(50%)の表題の化合物に変換した。融点は154−156℃。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アセチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−アシルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率20%、融点194−96℃、C23H28FN3O4、質量数446(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(ブチルオキシカルボニルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ジオキサン(10ml)と水(5ml)中の1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(0.3g、7.4mmol)の攪拌溶液に、Di−t−ブトキシカーボネート(0.32g,1.1mmol)を、周囲温度で加え、攪拌を14時間継続し乾燥するまで濃縮した。得られた固形物をチルアセテート中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し表題の生成物を生成した。
収率72%、融点218−20℃、C26H34FN3O6、質量数504(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率50%、融点246−48℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点268−72℃、C22H28FN3O4、質量数432(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率31%、融点190−92℃、C24H30FN3O4、質量数444(M+1)、PMR(CD3OD):1.22(6H,s)、0.8−1.48(8H,m)、1.88(2H,m)、2.28−3.7(6H,m)、3.72(s,3H)、4.06(m,1H)、7.74(d,1H)、8.74(s,1H)、14.7(bs,1H,D2O 置換可能)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率35%、融点210℃、C23H30FN3O4、質量数432(M+1)、PMR(CDCl3):1.02(d,6H)、0.92−1.4(m,4H)、1.8(m,2H)、2.32(s,6H)2.28−3.65(m,5H)、3.68(s,3H)、4.01(m,1H,m)、7.68(d,1H)、8.86(s,1H)、14.9(bs,1H,D2O 置換可能)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−アミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点152−54℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点182−84℃、C23H30FN3O4、質量数432(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点210−12℃、C25H32FN3O4、質量数458(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点210−12℃、C24H32FN3O4、質量数446(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の混合液A+B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点178−80℃、C21H26FN3O4、質量数404(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
融点238−40℃、C21H26FN3O4、質量数404(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
融点200−04℃、C21H26FN3O4、質量数404(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の混合液A+B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点268−72℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
融点250−52℃、C23H30FN3O4、質量数432(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3,5−メチルピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
融点250−55℃、C23H30FN3O4、質量数432(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
C24H30FN3O4、質量数444(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
融点240−42℃、C24H30FN3O4、質量数444(M+1)。
(+)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4−アミノ−3.3−メチルピペリジンの代わりに4−アミノ−3,3,5−トリメチルピペリジンを用いて調製した。
融点218−20℃、C22H28FN3O4、質量数418(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ジメチルスルホキシド(10ml)とアセトニトリル(10ml)の混合液中の5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸(0.17g,0.55mmol)、3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジン(0.15g,1.06mmol)、及びトリエチルアミン(1g,10mmol)の懸濁液を、70℃で18時間加熱した。アセトニトリルは蒸留し、濾過し懸濁不純物を除去し、水(5ml)で希釈した。これにより分離した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。エチルアセテートとメタノールの混合液からの溶出物が所要の生成物である。
収率0.12g(50%)、融点250℃(分解)、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)、PMR(DMSO−d6):0.9(m,2H)、1.0(m,2H)、1.0(s,3H)、1.1(s,3H)、1.8−2.0(m,2H)、2.6(s,3H)、2.8−3.2(m,4H)、3.5(s,3H)、3.6(s,3H)、3.65(m,1H)、4.0(m,1H)、7.2(bs,2H,D2O exchangeable)、8.6(s,1H)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率40%、融点260−62℃、C20H25FN4O4、質量数405(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.18(m,7H)、1.8−2.2(m,3H)、2.82 − 3.54(m,5H)、3.6(s,3H)、4.01(m,1H)、8.62(s,1H)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率30%、融点228−30℃(分解)、C21H27FN4O4、質量数419(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−エチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率35%、融点230−32℃、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−シクロポリピルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率35%、融点218−20℃、C23H29FN4O4、質量数445(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率30%、融点210℃、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)、PMR(CD3OD):0.81−1.22(m,7H)、1.8−2.25(m,3H)、2.92(s,6H)、2.61−3.52(m,5H)、3.61(s,3H)、4.04(m,1H)、4.04(m,1H)、8.62(s,1H)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例44と同様の方法で3.3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点205℃、C21H27FN4O4、質量数419(M+1)、PMR(DMSO−d6):0.8(m,2H)、1.0(m,2H)、1.0(s,3H)、1.1(s,3H)、1.4−1.6(m,2H)、2.6−2.8(m,4H)、3.6(s,3H)、3.65(m,1H)、4.0(m,1H)、6.2(bs,2H,D2O 置換可能)、7.2(bs,2H,D2O 置換可能)、8.6(s,1H)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3.3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−エチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点205℃(分解)、C23H31FN4O4、質量数447(M+1)、PMR(CDCl3):0.8(m,2H)、1.0(m,2H)、1.05(s,3H)、1.1(s,3H)、1.2(t,3H)、1.6−2.0(m,2H)、2.4−2.8(m,6H)、3.5(s,3H)、3.6(m,1H)、3.9(m,1H)、6.4(bs,2H,D2O 置換可能)、8.4(bs,1H,D2O 置換可能)、8.8(s,1H)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3.3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点1785℃(分解)、C23H31FN4O4、質量数447(M+1)、PMR(CDCl3)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
融点238−40℃、C21H27FN4O4、質量数419(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
融点248−50℃、C21H27FN4O4、質量数419(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点224−26℃、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−エチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
収率52% 融点202−4℃、C23H31FN4O4、質量数447(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−エチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
収率80% 融点255−58℃、C23H31FN4O4、質量数447(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。
C24H31FN4O4、質量数459(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。
融点248℃、C24H31FN4O4、質量数459(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点210℃(分解)、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点164−66℃(分解)、C23H31FN4O4、質量数447(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点186−88℃(分解)、C25H33FN4O4、質量数473(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジンを用いて調製した。融点194−96℃(分解)、C24H33FN4O4、質量数461(M+1)。
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに4−アミノ−3.3,5−トリメチルピペリジンを用いて調製した。
融点248−52℃(分解)、C22H29FN4O4、質量数433(M+1)。
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−03,04]ジフルオロボロン(0.5g、1.52mmol)}と、10mlのアセトニトリル中のtrans−4−アミノ−3−メチルピペリジン(0.86g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154ml,1.52mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の化合物を入手した。
融点223−225℃、C20H24FN3O3、質量数 374(M+1)、PMR(CD3OD):0.85(m,2H)、1.05(d,3H)、1.2(m,2H)、1.7−2.1(m,3H)、2.8(s,3H)、2.9−3.1(m,3H)、3.3−3.4(m,2H)、4.25(m,1H)、7.8(d,1H)、8.9(s,1H)。
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した手順に従って、cis−4−アミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製された。
融点224−228℃、C20H24FN3O3、質量数374(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.0(m,2H)、1.15(d,3H)、1.15−1.25(m,2H)、1.8−2.3(m,3H)、2.8(s,3H)、3.1−3.4(m,3H)、3.4−3.6(m,2H)、4.25(m,1H)、7.8(d,1H)、8.9(s,1H)。
(±(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、(±)−4−アミノ−3.3−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点198−200℃、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.1(m,2H)、1.10(d,6H)、1.1−1.4(m,2H)、1.9−2.2(m,2H)、2.8(s,3H)、2.9−3.1(m,1H)、3.2−3.4(m,3H)、4.3(m,1H)、7.8(d,1H)、8.9(s,1H)。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、(−)−4−アミノ−3.3−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点195−198℃、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、(+)−4−アミノ−3.3−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点195−198℃、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ8−メチル−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、4−メチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点233−235℃、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.4(m,7H)、1.9−2.4(m,3H)、2.8(s,3H)、2.9(s,3H)、3.2−3.7(m,5H)、4.3(m,1H)、7.9(d,1H)、8.9(s,1H)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点221℃、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.4(m,7H)、2.0−2.2(m,2H)、2.5(m,2H)、2.8(s,3H)、3.0(s,6H)、3.2−3.7(m,4H)、4.4(m,1H)、7.8(d,1H)、8.95(s,1H)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−エチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、4−エチルアミノ−3.3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点201−203℃、C23H30FN3O3、質量数416(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.1(m,2H)、1.2−1.5(m,11H)、2.0−2.2(m,2H)、2.8(s,3H)、2.9−3.5(m,7H)、4.3(m,1H)、7.9(d,1H)、9.0(s,1H)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した処理法より、4−ジメチルアミノ−3.3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点209−210℃、C23H29FN3O3、質量数416(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.0(m,2H)、1.05−1.40(m,8H)、2.0−2.2(m,2H)、2.8−3.1(m,10H)、3.2−3.6(m,3H)、4.3(m,1H)、7.9(d,1H)、9.0(s,1H)。
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−03,04]ジフルオロボロン(0.5g、1.49mmol)]と、10mlのアセトニトリル中のtrans−4−アミノ−3−メチルピペリジン(0.86g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154ml,1.52mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の化合物を入手した。
C21H26FN3O3、質量数 388(M+1)、PMR(CD3OD):0.9−1.3(m,10H)、1.8−2.2(m,2H)、2.9−3.7(m,8H)、4.2(m,1H)、7.9(d,1H)、9.0(s,1H)。
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例75で記載した処理法より、cis−4−アミノ−3−メチルピペリジン、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)を用いて調製された。
PMR(CD3OD):0.8−1.4(m,10H)、1.8−2.4(m,3H)、3.0−3.8(m,9H)、4.2(m,1H)、7.9(d,1H)、9.0(s,1H)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例75で記載した処理法より、(±)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
C22H28FN3O3、質量数402(M+1)、PMR(CD3OD):0.8−1.3(m,13H)、1.6−2.0(m,2H)、2.7−3.0(m,2H)、3.0−3.8(m,5H)、4.1(m,1H)、7.8(d,1H)、8.9(s,1H)。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例75で記載した処理法より、(−)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)を用いて調製された。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例75で記載した処理法より、(+)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)を用いて調製された。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例75で記載した処理法より、4−アミノピペリジンを用いて調製された。
融点248−249℃、C20H24FN3O3、質量数374(M+1)。
PMR(CD3OD):選定値0.9(m,2H)、1.1(t,3H)、1.3(m,2H)、1.7−2.2(m,4H)、3.6(m,2H)、4.2(m,1H)、7.9(d,1H)、9.0(s,1H)。
trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−03,04]ジフルオロボロン(0.5g、1.46mmol)]と、10mlのアセトニトリル中のtrans−4−アミノ−3−メチルピペリジン(0.86g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154ml,1.52mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の化合物を入手した。
C20H25FN4O3、質量数 389(M+1)。
cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例81で説明した処理法より、cis−4−アミノ−3−メチルピペリジン、C20H25FN4O3、質量数389(M+1)を用いて調製された。
(±)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例81に記載する手順に従って、(±)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、C21H27FN4O3、質量数403(M+1)を用いて調製した。
(−)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例81に記述する手順に従って、(−)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、C21H27FN7O3、質量数403(M+1)を用いて調製した。
(+)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例81に記述する手順に従って、−(+)−4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、C21H27FN7O3、質量数403(M+1)を用いて調製された。
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボキシラート−03,04]ジフルオロボロン(2.4g、7.34mmol)]と、10mlのアセトニトリル中のcis−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジン(4.45g、20.8mmol)の混合液を、500Cで30時間攪拌した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を、10mlのエタノールと1mlのトリエチルアミンにより処理し、1時間還流した。溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させ、生の生成物を得る溶離剤として、3%のメタノールクロロホルム溶剤混合液を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生の生成物は、10mlの濃縮HClで溶解し、30分間攪拌した。溶剤は真空中で蒸発させた。得られた固形物をメタノールに溶解し、酢酸エチルを付加して再結晶化し、表題の化合物1.56g(52%)の収率を入手した。
融点255−260℃、C20H25FN3O3Cl、質量数374(M+1)、PMR(CD3OD):0.95(m,2H),1.2(d,3H),1.2−1.4(m,2H),1.8−2.4(m,3H),2.8(s,3H),3.2−3.4(m,3H),3.5−3.7(m,2H),4.3(m,1H),7.8(d,1H),9.0(s,1H)。
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、cis−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、trans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率:56%、融点262−265℃、C20H25FN3O3Cl、質量数374(M+1)。
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans−4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニルを用いて調製し、分離用HPLCで精製し、表題の生成物1.56g(52%)の収率を入手した。
融点202−206℃、質量(ES+)375,分子式 C20H23FN2O4,H1NMR(CD3OD)0.92(s,2H),1.04(d,3H),1.22−1.38(m,2H),1.62−1.82(m,2H),1.82−2.10(m,2H),2.8(s,3H),2.90−3.24(m,4H),3.95(q,1H),4.30(m,1H),7.80−7.88(d,1H),8.95(s,1H)。
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例86で記載した処理法により、trans−4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物は分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点206−210℃、質量(ES+)375、分子式C20H23FN2O4、H1NMR(CD3OD)0.92(s,2H)、1.04(d,3H)、1.22−1.38(m,2H)、1.62−1.82(m,2H)、1.82−2.10(m,2H)、2.8(s,3H)、3.0−3.15(s,1H)、3.22−3.40(s,1H)、3.50−3.62(m,2H)、4.0−4.10(q,1H)、4.10−4.20(m,1H)、7.80−7.88(d,1H)、8.95(s,1H)。
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例86で記載した処理法により、trans−4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、trans−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点214−216℃、質量(ES+)375、分子式C20H23FN2O4、H1NMR(CD3OD)0.92(s,2H)、1.04(d,3H)、1.22−1.38(m,2H)、1.62−1.82(m,2H)、1.82−2.10(m,2H)、2.8(s,3H)、3.0−3.15(s,1H)、3.22−3.40(s,1H)、3.50−3.62(m,2H)、4.0−4.10(q,1H)、4.10−4.20(m,1H)、7.80−7.88(d,1H)、8.95(s,1H)。
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans−4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点185−190℃、質量(ES+)389、分子式C21H25FN2O4、H1NMR(CD3OD)0.92−1.02(m,7H)、1.22−2.18(m,4H)、2.78(s,3H)、2.90−3.72(m,4H)、4.15(q,1H)、7.85−7.98(d,1H)、8.95(s,1H)。
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans−4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点170−172℃、質量(ES+)403、分子式C22H27FN2O4、H1NMR(CD3OD)0.92−1.02(m,10H)、1.22−2.18(m,6H)、2.80−3.62(m,4H)、4.0−4.22(m,2H)、7.86−8.02(d,1H)、8.95(s,1H)。
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例1に記述する手順に従って、4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点114−216℃、質量(ES+)391、分子式C20H23FN2O5、H1NMR(CDCl3)1.00−1.12(m,4H)、1.20−1.32(d,3H)、1.78−2.22(m,3H)、2.20−2.70(m,4H)、3.58−3.80(s,3H)、4.00−4.18(m,1H)、7.82−8.0(d,1H)、8.82(s,1H)。
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例1に記述する手順に従って、4−アミノ−3−メチルピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点188−190℃、質量(ES+)405、分子式C21H25FN2O5、H1NMR(CHCl3)0.98−1.05(t,3H)、1.06−1.58(m,4H)、1.60−2.02(m,3H)、3.30(s,3H)、3.60−3.75(m,4H)、3.75−3.90(q,3H)、4.00−4.20(m,2H)、7.85−7.98(d,1H)、8.80(s,1H)。
cis/trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例43で記載した処理法により、3.3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点240−244℃、質量(ES+)406、分子式C20H24FN3O5、
cis/trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸
この化合物は実施例43で記載した処理法により、3.3−ジメチル−4−メチルアミノピペリジンの代わりに、cis/trans−4−ヒドロキシ−3−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用HPLCで精製し、表題の化合物を入手した。
融点217−19℃、質量(ES+)420、分子式C21H26FN3O5、H1NMR(CDCl3)0.82(d,2H)、1.02(t,3H)、1.18(d,2H)、3.18−3.40(m,4H)、3.60(s,3H)、3.90−4.02(q,2H)、4.18(m,1H)、8.70(s,1H)。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例68で入手した製品(1gm、2.58mmol)をエタノール10ml中で懸濁し、温度20〜30℃にて攪拌しながらエタノール塩酸(2.6ml)を添加した。30分後、この溶液にエーテル20mlを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−0.89gm(83%).融点242−244℃,C21H26FN3O3.HCl,質量数 388(M+1).
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例69で入手した製品(1gm、2.58mmol)をエタノール10ml中で懸濁し、温度20〜30℃にて攪拌しながらエタノール塩酸(2.6ml)を添加した。30分後、この溶液にエーテル20mlを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−0.91gm(83%).融点(DSC)300℃,C21H26FN3O3.HCl,質量数 388(M+1).
[α]D 25値−278.140(c=1,メタノール)
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例70で入手した製品(1gm、2.58mmol)をエタノール10ml中で懸濁し、温度20〜30℃にて攪拌しながらエタノール塩酸(2.6ml)を添加した。30分後、この溶液にエーテル20mlを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−0.86gm(83%).融点(DSC)300℃,C21H26FN3O3.HCl,質量数 388(M+1).
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体;
実施例68で入手した製品(1gm、2.58mmol)をイソプロピルアルコール10ml中で懸濁化した。反応混合液を70〜80℃へ加熱した。メタン硫酸(0.25g、2.6mmol)を添加した。30分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度10〜20℃にて濾過し真空下で乾燥させた。
収率−0.76gm(60%).C21H26FN3O3.CH4SO3,m/z 388(M+1).
同様に上述の手順に従って、その他の有機酸塩も作成できる。
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩;
実施例69で入手した製品(1gm、2.58mmol)をイソプロピルアルコール10ml中で懸濁化した。反応混合液を70〜80℃へ加熱した。メタン硫酸(0.25g、2.6mmol)を添加した。30分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度10〜20℃にて濾過し真空下で乾燥させた。
収率−0.80gm(64%).C21H26FN3O3.CH4SO3,m/z 388(M+1).
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、メタンスルホン酸塩;
実施例70で入手した製品(1gm、2.58mmol)をイソプロピルアルコール10ml中で懸濁化した。反応混合液を70〜80℃へ加熱した。メタン硫酸(0.25g、2.6mmol)を添加した。30分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度10〜20℃にて濾過し真空下で乾燥させた。収率−0.83gm(66%).C21H26FN3O3.CH4SO3,m/z 388(M+1).
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
X線解析分析
ラセミ体300mg又は光学的活性な(±)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩をサンプリング板上に薄く延ばす。X線解析分析(40kv x 40mA Rigaku D/max 2200)を以下の条件にて実施した。
スキャン速度5°/ 分
サンプリング時間7分
スキャンモード:連続
2θ/θ 回折
Cuターゲット(Niフィルタ)
示差走査熱量計分析
ラセミ体又は光学的活性な(±)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩の熱分析
示差走査熱量計として、PERKINELMER DSC-7 システムを使用した。試料3〜5mgをアルミニウムパンへ計量し、圧力下アルミニウムでシールドした。10℃/分の速度で試料を30〜350℃へ過熱し試験を行った。
赤外線スペクトル
ラセミ体又は光学的活性な(±)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩の赤外線スペクトル分析
試料(2% w/w)をBruker FT-IR スペクトロメータにてスキャンした。装置をポリスチレンフィルムにて校正した。スキャン幅4000cm−1〜400cm−1解像度2cm−1スキャン時間16スキャン
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩50mgをメタノール4.0L中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト上で濾過し、得られたろ液を約1.0Lへ濃縮し、温度25〜35℃の間へ冷却し、12時間後に吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(35.6gm)。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 252.33℃(開始 246.19℃)発熱 205.0℃(開始 200.68℃)及び259.00℃(開始 255.83℃).
X線解析分析
(2θ値);11.16±0.2,12.06±0.2,13.74±0.2,15.06+0.2,16.46±0.2,18.60±0.2,21.72±0.2,22.44±0.2,23.72±0.2,24.66±0.2,25.90±0.2,30.08±0.2,32.58±0.2.
IR値(cm−1):3442,2957,1728,1623,1512,1460,1318,1277,1184,1056,938.
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩3mgを水15ml中へ還流温度で溶解させ、冷却させ温度25〜35℃で結晶化し、吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(2.8gm)。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 144.66℃(開始 115.25℃)及び 254.83℃(開始 251.00℃)、発熱 211.33(開始208.35℃)及び 259.66℃(開始 257.18℃).
X線解析分析:
(2θ値);8.58±0.2,13.08±0.2,14.9±0.2,16.72±0.2,18.34±0.2,22.68±0.2,25.38±0.2,25.92±0.2,27.6±0.2,28.18±0.2.
IR値(cm−1):3476,3332,2880,1712,1619,1528,1448,1329,1273,1234,1180,1066,1035,989.
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩30mgをメタノール3.0L中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト床にて濾過し、得られたろ液を約500mlへ濃縮し、温度25〜35℃の間へ冷却し、1吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(24.0gm)。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 126.5℃(開始 93.94℃)及び 252.50℃(開始 245.14℃)、発熱 202.83(開始200.02℃)及び 257.17℃(開始 255.66℃).
X線解析分析:結晶の性質
(2θ値);11.30±0.2,12.06±0.2,13.64±0.2,14.4±0.2,15.16±0.2,16.48±0.2,18.52±0.2,21.48±0.2,22.72±0.2,23.94±0.2,24.76±0.2,26.42±0.2,30.24±0.2,30.60±0.2.
IR値(cm−1):3363,2957,1727,1625,1512,1461,1377,1323,1289,1183,1056,942.
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩5mgを50%イソプロパノール水溶液10mlの混合液中へ還流温度で溶解させ、温度25〜35℃へ冷却させ、吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(2.78gm)。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 123.5℃(開始 101.7℃)及び 201.83℃(開始 189.84℃)、244.83℃(開始230.73℃)、発熱 210.5(開始206.6℃)及び 253.17℃(開始 249.50℃).
X線解析分析:
(2θ値);6.70±0.2,7.06±0.2,7.72±0.2,8.24±0.2,12.40±0.2,13.66±0.2,14.96±0.2,18.62±0.2,19.40±0.2,23.24±0.2,24.90±0.2,27.86±0.2.
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A1の結晶多形体
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩30mgをメタノール3.0L中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト床にて濾過し、得られたろ液を約500mlへ濃縮し、温度25〜35℃の間へ冷却し、吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(24.0gm)。
多形体の分析データを以下に示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 131.5℃(開始 92.32℃)及び 253.33℃(開始 248.28℃)、発熱 204.0℃(開始200.8℃)及び 258.0℃(開始 256.83℃).
X線解析分析:
(2θ値);11.34±0.2,12.08±0.2,13.68±0.2,14.44±0.2,15.18±0.2,16.50±0.2,18.56±0.2,21.50±0.2,22.76±0.2,23.98±0.2,24.78±0.2,26.24±0.2,30.28±0.2,30.64±0.2,32.52±0.2.
IR値(cm−1):3653,3369,2960,1727,1627,1511,1465,1377,1331,1279,1183,1058,940.
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オクソ−キノリン−3−カルボン酸、塩酸塩−多形体 A2の結晶多形体
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3.3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩5mgを50%イソプロパノール水溶液10mlの混合液中へ還流温度で溶解させ、温度25〜35℃へ冷却させ、吸引濾過した。得られた個体を真空下70℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した(3.40gm)。
多形体の分析データを以下に示す。
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 136.66℃(開始 101.0℃)及び 256.83℃(開始 251.92℃)、発熱 201.50℃(開始198.60℃)及び 261.16℃(開始 259.83℃).
X線解析分析:
(2θ値);7.00±0.2,7.66±0.2,8.00±0.2,12.32±0.2,12.72±0.2,13.58±0.2,14.88±0.2,15.36±0.2,16.08±0.2,18.38±0.2,19.36±0.2,20.58±0.2,23.18±0.2,25.40±0.2,26.72±0.2,72.82±0.2,29.80±0.2,30.60±0.2,32.28±0.2,36.94±0.2.
IR値(cm−1):3401,2845,2632,1711,1621,1537,1458,1378,1321,1275,1207,1061,989,806.
上記の抗菌力スペクトラムを有する本発明の化合物の抗細菌薬としての相対的な潜在効能及び特徴を決定するには、微生物学及び薬理学の研究が利用できる。
以下に記載する実施例での本発明の化合物は、上で記載した本発明の化合物の順に番号が付されている。
In vitro殺菌薬試験
表17から20に、感受性と耐性を有する種々の微生物に対する本発明の代表的な化合物と、対照化合物とを比較した抗菌力を示す。試験方法は、NCCLS標準規約(好気成長バクテリアの希釈抗菌感受性試験方法、承認規格、M7−A5、第5版、2000年1月)に準拠した。
抗菌作用(最小阻止濃度:mIC値、mcg/ml)は、NCCLS推奨の2倍連続寒天希釈法を用いて決定した。前培養と本培養には、それぞれトリプシン大豆培養液(Difco)とミューラーヒントン培養液(Difco)を使用した。ミューラーヒントン寒天には5%の連鎖球菌用羊血液を補給した。翌日の倍養液を最終的に細胞密度5x106−107CFU/mlに緩衝食塩水(pH7.2)で希釈した。また、各バクテリアの懸濁液を、レプリケータ(Denleyの多点接種装置、イギリス)を用い、種々の濃度の抗細菌薬を含む一連のミューラーヒントン寒天プレートに塗布した。最終種菌は約104CFU/スポットであった。プレートは370Cで18時間培養した。MIC値を、寒天上の可視微生物増殖の拡大を抑制する抗細菌薬の最低濃度と定義した。得られた結果を表17から20に示す。
参照化合物1はS−(−)−9−フルオロ−6,7−ジヒドロ−8−(4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−yl)−5−メチル−1−オクソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボン酸(cis−ラセミ化合物とtrans−ラセミ化合物の混合液)である。
参照化合物2はS−(−)−9−フルオロ−6,7−ジヒドロ−8−{cis−4−(RS)−ヒドロキシ−3−(RS)−メチルピペリジン−1−yl}−5−メチル−1−オクソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボン酸である。
参照化合物3はS−(−)−9−フルオロ−6,7−ジヒドロ−8−{trans−4−(RS)−ヒドロキシ−3−(RS)−メチルピペリジン−1−yl}−5−メチル−1−オクソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボン酸である。
** mRSEはmethicillin-resistant S.epidermidis(メチシリン耐性表皮ブドウ球菌)の略語である。
*** VREはvancomycin-resistant Enterococcus faecium(バンコマイシン耐性腸球菌)の略語である。
化合物18を、それぞれの薬剤を含有する培地へ菌株を連続転送/通過させ、その耐性および耐性拡大を調べ、モキシフロキサシンおよびトロバフロキサシンと比較し評価した。当初3つのすべての薬剤はMRSA 5027に対し同等の効能を示していた(0.4g/ml)。しかし、薬剤を含有する培地へ10回通過させた後では、モキシフロキサシンとトロバフロキサシンのMIC値は、それぞれ6.25g/mlと50g/mlであるのに対し、化合物18は、MIC値が全く増加せず、0.4g/mlのままであった。上表のデータは、化合物18は耐性拡大に対する抵抗とそれに対するMRSA菌株の選択において顕著な特性を有し、また臨床シナリオで抵抗性変異体を選択するようなことは著しく減り、その結果、患者の治療失敗の危険を避けられることが示している。
In−vivo殺菌薬試験
全身感染モデルプロトコル
In vivoの有効性を、各グループ6匹の動物を用い、Swiss雌雄マウス(生後4週間、体重20+2g)のマウスの敗血症モデルを使って研究した。伝染性の有機体を腹腔内に接種した。化合物を経口で感染から1時間後および5時間後に投与した。プロビット解析によって、予防投与量はED50(50%の生存投与量)値で7日目の生存率から計算した。本研究には適切な対照例も含めた。
急性毒性
各試験化合物又は参照化合物を、それぞれ10匹のSwisマウス(体重:22−26g)のグループに経口投与し、その急性毒性を検査した。それらの化合物は溶液にして投与した。その結果、化合物18、19、および20の50%致死量(LD50)値がそれぞれ650mg/kg、600mg/kg、650mg/kgであることがわかった。参照化合物モキシフロキサシンのLD50は600mg/kgであった。ED50値に関するデータ(表22に記載)に基づいて、試験化合物の治療係数(LD50/ED50)はモキシフロキサシンのそれより3.0から7.5倍高い。
細胞毒性
細胞毒性試験規約
化合物を、J744(マウスマクロファージ)およびV79(中国ハムスター肺)の2細胞に対して、各々の細胞傷害の可能性を評価した。細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を補給したD−MEM(Dulbeccoの改質ワシ培地)を用いて、培養フラスコ内で3−4日間培養した。新鮮な生育細胞をマイクロタイタープレート中でセル密度105−106セル/ウェルで配分し、マイクロタイタープレートに単層で付着し形成するよう37℃で24時間培養した。各ウェルから培地を吸引し、種々の濃縮の化合物を含んでいる新鮮なD−MEM(2.5%のFBSを補給)と交換した。薬物適用の3時間後に、セルをD−MEMで洗浄し、さらに96時間培養した。薬の細胞毒作用を、顕微鏡で毎日観察し、酸化還元指示薬Alamarブルーを用い代謝状態を監視し確認した。活発に代謝している健康なセルは、一夜の培養でAlamarブルーがブルーからピンクまでに変色を起こした。細胞毒薬物はウェルがブルーになる、この反応を抑制した。Alamarブルーの色変化を抑制する最低薬濃度(すなわち、各薬物のウェルをブルーに抑止)は細胞傷害の濃度であると考えられる。
光毒性
各グループあたり6匹のオスから成る6グループの健康なSwiss Albinoマウスに、本発明の化合物又は参照化合物を50、100、200、300、および400mg/kgの用量レベルで単回経口投与した。
種々の投与量の原液は実験当日に新たに調製した。各投与量はマウス体重20g当り0.3−0.4mlを適切な濃度とした。投与したマウスにはUVA(A領域の紫外線)を、直後に4時間、および4日間連続照射した。UVAの平均光度は0.9−1.2mW/cm2に設定した。総照射線量は約18Joules/cm2/日であった。光毒性投与量は耳に紅斑と浮腫を誘引するものである。参照化合物スパロフロキサシンの光毒性投与量は25mg/kgであったが、一方本発明の化合物18、19、および20の光毒性投与量は500mg/kgを超えており、従って本発明の化合物は光毒性を全く誘来しないことを示す。
Claims (31)
- 下記式Iの化合物、または光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、多形体、偽多形体、塩、水和物、生物加水分解エステル、アミドおよび溶媒和物:
R1は、置換されていないか若しくは置換されたC1−5アルキル、置換されていないか若しくは置換されたC3−6シクロアルキル、または置換されていないか若しくは置換されたアリルであり、
Yは、OR3を表わし、ここでR3は、水素、C1−C20アルキル、アラルキル、CH2CH(NH2)COOHであるか;または
R3は、(CH2)n−CHR10−OCOR11、または(CH2)n−CHR10−OCO2R11であり、ここでR10は、HまたはCH3であり;nは0〜3であり、かつR11はC1−C20アルキル、置換されたC1−C6アルキル、またはアラルキルであるか、またはR11は下式であり、
または、R3は下式であり、
Yは、NHR2であり、ここでR2はH、C1−20アルキル、置換されていないか若しくは置換されてたC3−6シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されたアリル、または置換されていないか若しくは置換されたヘテロアリルであるか;
または、R2は20種の天然生成アミノ酸の1つから誘導されるアミノ酸残基であるか、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合体であり;
R5は、H、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノ、C1−5アルキルアミノ、またはC1−5アシルアミノであり;
Qは、−N−、−C(R8)−(ここでR8はH、F、Cl、臭素、C1−4アルキル、またはは置換されていないか若しくは置換されたC1−4アルコキシである)であるか;
または、QがCHで且つR1結合する窒素原子がQの炭素原子と一緒になって任意に置換された5−、6−または7−員環を形成する場合は、該環は窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含み;
Xは、OR4であり、
ここでR4は、水素またはC1−C20アルキル、グリコシル、アラルキル、C1−C6アルカノイル、アミノアルカノイル、または20種の天然生成アミノ酸類の一つから誘導される酸残基、若しくはそれらの光学活性異性体、若しくはそれらのラセミ混合体であり、またはR4は1−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはCOOR11であり、ここでR11は前記定義の通りであり、またはR4は−(CH2)n−CHR10−OCOOR11であり、ここでR10とR11は前記定義の通りであり、またはR4はC6H11O6、PO2(CH3)H、PO3H2、PO2(OCH3)HまたはSO3Hであり;
またはXはNR6R7であり、
ここでR6はH、C1−20アルキル、C3−6シクロアルキル、またはアラルキル;C1−20アルカノイル、またはC1−20アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ(C1−20)アルカノイル、または20種の天然生成アミノ酸の1つから誘導されるアミノ酸残基、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合物であり;または
R6は、COOR11であり、ここでR11は前記の定義の通りであり、またはR6はC6H11O6であり;
R7は、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アラルキル;C1−6アルカノイル、アラキルオキシカルボニル、またはアミノC1−20アルカノイル;または20種の天然生成アミノ酸の1つから誘導されたアミノ酸残基、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合物であり、またはR7はC6H11O6であり;
R8/R8’は、ピペリジノ環の3/3位置の置換基であって、同一若しくは異なり、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、アルキルアミノ、またはアラルキルを表し、かつ
R9は、ピペリジノ環の4位または5位の置換基であって、H、C1−6アルキル、C1−5アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アリル、アラルキルまたはトリハロアルキルを表わす]。 - 下記からなる群より選択される、化合物:
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(cisおよびtrans−異性体の混合物)、およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3Rおよび4S、3Sのラセミ混合物)、およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3R)、およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3S)、およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3Rおよび4R、3Sのラセミ混合物)、およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3R)、およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3S)、およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(cisおよびtrans−異性体の混合物)、およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩、およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩、およびその多形体;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アセチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−カルボエトキシアミノ3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−3,5−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(cisおよびtrans−異性体の混合物)およびその塩;
trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3Rおよび4S、3Sのラセミ混合物)およびその塩;
trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3S)およびその塩;
trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3S)およびその塩;
cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3Rおよび4R、3Sのラセミ混合物)およびその塩;
cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4S、3R)およびその塩;
cis−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(4R、3S)およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アセチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3−メチル−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、その異性体、およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−メチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−エチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ジメチルアミノ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−エチル−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3−メチル−3,5−ジエチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体;
(±)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(±)1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ8−メチル−7−(4−メチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−エチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
trans−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−n−プロピル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−イソブチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−アミノメチレン−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−アミノメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロ−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロ−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(±)−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−/trans−1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその塩;
(+)−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(±)−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
(±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(+)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(−)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸およびその塩;
(±)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−(4−アミノ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩。 - 下記からなる群より選択される、化合物:
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis/trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−(4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
trans−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩;
cis−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−7−(4−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)1−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体および/またはその多形体の調製方法であって、
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸と、{4−(アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)}ピペリジンとの混合物を、50〜120℃の有機溶媒中で4〜72時間加熱することを含んでなる、方法。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{(4アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−(アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)}ピペリジンとを、50〜120℃で4〜72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解することを含んでなる、方法。 - 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{(4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)l−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸と、{4−(アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル)ピペリジンとを、50〜120℃の有機溶媒中で、4−72時間加熱することを含んでなる、方法。 - 9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−8−(3/4/5−置換−4−ヒドロキシル−1−ピペリジニル)−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
(O−B)−ジアセトキシ−{S−(−)−8,9−ジフルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]キノリジン−2−カルボキシ}ボランを3/4/5−置換−4−ヒドロキシピペリジンと共に、50〜120℃の有機溶媒中で4〜72時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体を加水分解することを含んでなる、方法。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)−1−ピペリジニル}}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ナフチリドン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸を適切な{4−(アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)ピペリジンと共に50〜120℃の有機溶媒中で4−72時間加熱することを含んでなる、方法。 - 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−{(4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル)−1−ピペリジニル}}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
エチル−1−(ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリドン−3−カルボン酸塩を、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル}ピペリジンと共に、50〜120℃の有機溶媒中で4〜72時間加熱することを含んでなる、方法。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{4−アミノ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその鏡像異性体の調製方法であって、
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−{4−ベンジルオキシカルボニルアミノ/t−ブチルオキシカルボニルアミノ/エトキシカルボニルアミノ−3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル−1−ピペリジニル}−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を、アルカリ水または酸と共に室温にて2〜12時間加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを有機溶剤中で、50〜120℃にて、4〜72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−エチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを有機溶剤中で、50〜120℃にて、4〜72時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを、有機溶剤中で50〜120℃にて、4−72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1−エチル−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−エチル−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを、有機溶剤中で50〜120℃で4−72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1,8−ジエチル−6−フルオロ−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1,8−ジエチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを、有機溶剤中で50℃〜120℃にて、4−72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを、有機溶剤中で50℃〜120℃にて4〜72時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。 - 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−エチル−7−{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル−1−ピペリジニル}−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシラート−O3,O4]ジフルオロホウ素キレートと、{4−アミノ/置換アミノ/2置換アミノ/ヒドロキシ−3−アルキル/3,3−ジアルキル}ピペリジンとを、有機溶剤中に50°〜120℃にて4−72時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体の加水分解させることを含んでなる、方法。 - 3−アルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンの調製であって、下記工程を含んでなる、方法:
1) ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドおよびその混合物のような有機溶媒中で、エチル−1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボキシラート塩酸塩を、tert−ブトキシドカリウム、水酸化カリウムのような塩基で処理し、
2) 25〜65℃の温度で1〜12時間攪拌しながらアルキルハライドを添加し、
3) 水、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に、塩酸、硫酸のような無機酸と共に80〜120℃で5〜36時間加熱し、生成物を分離する。 - 3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンの調製方法であって、下記工程を含んでなる、方法:
1) ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、1−ベンジル−4−ピペリドン、エチル−3−アルキル−1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボキシラートまたは3,3−ジアルキル−1−ベンジル−4−ピペリドンを、tert−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウムのような塩基で処理し、
2) ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、臭化プロパルギルなどのようなC1−C6低級ヨウ化/臭化アルキル/アルケニル、または臭化ベンジル、塩化ベンジルなどのようなC1−C6ヨウ化/臭化/塩化アラルキルから選択されるアルキルハライドを、−10〜45℃の温度で12〜24時間攪拌しながら添加し、生成物を分離する。 - 3−アルキル/3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−4−アミノ/メチルアミノ/エチルアミノ/シクロプロピルアミノ/ジメチルアミノ−ピペリドンの調製方法であって、下記工程を含んでなる、方法:
1) メタノール、エタノールのような有機溶媒中で、3−アルキル−3,3−ジアルキル/3,5−ジアルキル/3,3,5−トリアルキル置換−1−ベンジル−4−ピペリドンを、酢酸アンモニウム(アンモニア源)、塩酸メチルアミン、塩酸エチルアミン、シクロプロピルアミン、塩酸ジメチルアミンのようなアミンで、10〜35℃の温度で1〜6時間処理し、
2) 0〜60℃の温度にて、シアノホウ化水素ナトリウムを添加し、真空下で溶媒を蒸発させて、生成物を分離し、
3) 分離した生成物を、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような有機溶媒中、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンのような水素または水素源の存在下にて、水酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、プラチナのような触媒を用いて、30〜60℃の温度で処理し、生成物を分離する。 - 下記からなる群より選択される、化合物:
4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−メチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−エチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−ジメチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−ベンジルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−アセチルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
4−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体;
(±)−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
(+)−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
(−)−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
4−ベンジルオキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体;
4−アミノ−1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体;
4−アミノ−1−カルボエトキシ3,3−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体;
4−アミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体;
(±)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン;
(+)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン;
(−)−4−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン;
4−アミノ−1−カルボエトキシ3−メチルピペリジン;
4−アミノ−3,5−ジエチル−3−メチルピペリジン;
4−アミノ−1−カルボエトキシ3,5−ジメチルピペリジン;
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジエチル−3−メチルピペリジン;
4−アミノ−3,5−ジメチル−3−エチルピペリジン;
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジメチル−3−エチルピペリジン;
4−アミノ−3,5−ジエチルピペリジン;
4−アミノ−1−ベンジル−3,5−ジエチルピペリジン;
4−アミノ−3,3,5−ジメチルピペリジン;
4−アミノ−3,3−ジエチルピペリジン;
4−アミノ−1−ベンジル−3,3−ジエチルピペリジン;
4−アミノ−3,5−ジメチルピペリジン;
4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジンの異性体混合物;
4−アミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−アミノ−1−ベンジル−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−アセチルアミノ−1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジン;
cisまたはtrans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン;
cis−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジン;
trans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−メチルピペリジン;
1−ベンジル−4−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
4−ベンジロキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
1−ベンジル−4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
1−ベンジル−4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
cisまたはtrans−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン;
1−ベンジル−4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−カルボエトキシアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
1−カルボエトキシ−4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン;
4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン;
1−カルボエトキシ−4−シクロプロピルアミノ−3−メチルピペリジン;
1−カルボエトキシ−4−ジメチルアミノ−3−メチルピペリジン;
4−シクロプロピルアミノ−3−エチルピペリジン;
4−シクロプロピルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−シクロプロピルアミノ−3,5−ジメチルピペリジン;
4−ジエチルアミノ−3−エチルピペリジン;
4−ジエチルアミノ−3−メチルピペリジン;
4−ジメチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジン;
4−ジメチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−メチルアミノ−3−メチルピペリジン;
4−エチルアミノ−3−メチルピペリジン;
4−メチルアミノ−3−エチルピペリジン;
4−メチルアミノ−3−エチル−3−メチルピペリジン;
4−メチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジン;
4−エチルアミノ−3,5−ジメチルピペリジン。 - 下記からなる群より選択される、化合物:
3,3−ジメチル−4−ピペリドン;
2−1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン;
1−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン;
(±)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルオキシカルボニル−3,3−ジメチルピペリジン;
(+)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
(−)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルピペリジン;
1−カルボエトキシ−3,5−ジメチル−4−ピペリジノン;
3,3,5−トリメチル−4−ピペリジノン;
エチル−1−ベンジル−3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボキシラート。 - 下記からなる群より選択される、化合物:
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A1:
この多形体は以下の分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 252.33℃(開始 246.19℃)、発熱 205.0℃(開始 200.68℃)および259.00℃(開始 255.83℃)、
X線粉末解析:
(2θ値):11.16±0.2,12.06±0.2,13.74±0.2,15.06±0.2,16.46±0.2,18.60±0.2,21.72±0.2,22.44±0.2,23.72±0.2,24.66±0.2,25.90±0.2,30.08±0.2,32.58±0.2、
IR値(cm−1):3442,2957,1728,1623,1512,1460,1318,1277,1184,1056,938;
(±)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A2:
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 144.66℃(開始 115.25℃)および254.83℃(開始 251.00℃)、発熱 211.33(開始208.35℃)および259.66℃(開始 257.18℃)、
X線粉末解析:
(2θ値):8.58±0.2,13.08±0.2,14.9±0.2,16.72±0.2,18.34±0.2,22.68±0.2,25.38±0.2,25.92±0.2,27.6±0.2,28.18±0.2、
IR値(cm−1):3476,3332,2880,1712,1619,1528,1448,1329,1273,1234,1180,1066,1035,989;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A1:
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 126.5℃(開始 93.94℃)および252.50℃(開始 245.14℃)、発熱 202.83(開始200.02℃)および257.17℃(開始 255.66℃)、
X線解析分析:
(2θ値):11.30±0.2,12.06±0.2,13.64±0.2,14.4±0.2,15.16±0.2,16.48±0.2,18.52±0.2,21.48±0.2,22.72±0.2,23.94±0.2,24.76±0.2,26.42±0.2,30.24±0.2,30.60±0.2、
IR値(cm−1):3363,2957,1727,1625,1512,1461,1377,1323,1289,1183,1056,942;
(−)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A2:
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 123.5℃(開始 101.7℃)および201.83℃(開始 189.84℃)、244.83℃(開始230.73℃)、発熱 210.5(開始206.6℃)および253.17℃(開始 249.50℃)、
X線粉末解析:
(2θ値):6.70±0.2,7.06±0.2,7.72±0.2,8.24±0.2,12.40±0.2,13.66±0.2,14.96±0.2,18.62±0.2,19.40±0.2,23.24±0.2,24.90±0.2,27.86±0.2;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A1:
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 131.5℃(開始 92.32℃)および253.33℃(開始 248.28℃)、発熱 204.0℃(開始200.8℃)および258.0℃(開始 256.83℃)、
X線粉末解析:
(2θ値);11.34±0.2,12.08±0.2,13.68±0.2,14.44±0.2,15.18±0.2,16.50±0.2,18.56±0.2,21.50±0.2,22.76±0.2,23.98±0.2,24.78±0.2,26.24±0.2,30.28±0.2,30.64±0.2,32.52±0.2、
IR値(cm−1):3653,3369,2960,1727,1627,1511,1465,1377,1331,1279,1183,1058,940;
(+)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体 −多形体 A2:
この多形体以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析(DSC):
吸熱 136.66℃(開始 101.0℃)および256.83℃(開始 251.92℃)、発熱 201.50℃(開始198.60℃)および261.16℃(開始 259.83℃)、
X線解析分析:
(2θ値):7.00±0.2,7.66±0.2,8.00±0.2,12.32±0.2,12.72±0.2,13.58±0.2,14.88±0.2,15.36±0.2,16.08±0.2,18.38±0.2,19.36±0.2,20.58±0.2,23.18±0.2,25.40±0.2,26.72±0.2,72.82±0.2,29.80±0.2,30.60±0.2,32.28±0.2,36.94±0.2、
IR値(cm−1):3401,2845,2632,1711,1621,1537,1458,1378,1321,1275,1207,1061,989,806。 - 請求項1に記載の化合物と、賦形剤、希釈剤、溶媒または担体とを含んでなる、組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、賦形剤、希釈剤、溶媒または担体とを含んでなる、組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を、治療が必要な患者へ投与することを含んでなる、全身性又は局所性感染症の治療方法。
- 請求項4に記載の化合物の有効量を、治療が必要な患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を、全身性または局所性感染症を発症するおそれのある患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症を予防する方法。
- 請求項4に記載の化合物の有効量を、全身性または局所性感染症を発症するおそれのある患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症を予防する方法。
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