KR20160003244A - 퀴놀론 유도체 - Google Patents

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스테파니 앙데를랭-파퓌
크리스띠앙 위브슈웨를랭
게오르크 뤼에디
코르넬리아 춤브룬
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 항균 화합물, 상기를 함유하는 약학 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00055

[식 중, R1, U, V 및 A 는 설명에 정의된 바와 같음].

Description

퀴놀론 유도체 {QUINOLONE DERIVATIVES}
본 발명은 항균 퀴놀론 유도체, 상기를 함유하는 약학 조성물, 및 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 그 중에서도 그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 세균 및 마이코박테리아(mycobacteria), 특히 다중-약물-내성 그람 음성 세균을 포함하는 각종 인간 및 수의학적 병원체에 대하여 효과적인 유용한 항미생물제이다.
항생제의 과도한 사용은 미생물에 선택적 진화 압력을 가하여, 유전적 기반의 내성 메커니즘을 생성시켰다. 현대의 의학 및 사회-경제적 행위는, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 저성장 환경을 형성시킴으로써, 및 예를 들어 면역이 약화된 환자에서 장기간 숙주 보관소를 지지함으로써 내성 발달의 문제를 악화시킨다.
병원 설정에서, 감염의 주요 근원인, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 장구균 종(Enterococcus spp.) 엔터로박테리아세아(Enterobacteriacea), 및 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii) 및 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 의 균주의 수의 증가는 다중-약물 내성이 생기기 때문에, 치료가 불가능하지는 않더라도 치료가 어렵게 된다. 이는 특히 그람 음성 유기체의 경우에 신규 제제가 몇 십년동안 승인되지 못했고 개발 경로가 텅비어 있는 것처럼 보이기 때문에 상황이 악화되고 있는 경우이다.
따라서, 그람 음성 내성 세균, 특히 제 3 세대 세팔로스포린(cephalosporins)- 및 카르바페넴(carbapenem)-내성 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 및 다중-약물-내성 슈도모나스 에루지노사 및 아시네토박터 바우마니를 해결하는 신규의 항균 화합물에 대한 거대한 의료적 요구가 존재한다.
WO2004/087145, WO2006/081289, WO2008/006648, WO 2010/045987 및 WO2010/084152 가 스페이서를 통해 퀴놀린, 퀴놀린-2-온 및 그 아자동배체(azaisostere) 에 연결된 바이시클릭 피리딘 단편
Figure pct00001
을 포함하는 항균 화합물을 기재한다.
수개의 공보는 7-플루오로퀴놀론 또는 7-플루오로나프티리디논 단편을 함분하는 화합물과 관련된다 (예를 들어: [International Journal of Antimicrobial Agents 2010, 35(4), 405-409]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16(4), 1784-1795]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22(7), 2428-2433]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22(18), 5971-5975]; WO 2011/094260; WO 2011/034971; WO 2010/025906; WO 2010/019208;. WO 2009/064792; US 8,222,407; US 6,777,420; WO 2002/102792; WO 1996/004286; WO2013/029548; WO2013/142628).
WO2013/068948 은 옥사졸리딘 부분을 포함하는 항균 화합물을 개시한다.
본 발명은 퀴놀론 또는 나프티리돈 모티프 및 상기 바이시클릭 피리딘 단편을 조합한 신규의 항균 화합물을 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는 하기 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸 또는 에틸) 을 나타내거나, R1 은 (C3-C5)시클로알킬 (특히, 시클로프로필) 을 나타내고 (이때, 제 1 하위 구현예에서 R1 은 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타내고; 제 2 하위 구현예에서 R1 은 시클로프로필을 나타냄);
U 는 CH 또는 N 을 나타내고;
V 는 O 또는 S (특히, S) 를 나타내고;
A 는 시클로헥산-1,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 및 피페라진-1,4-디일로부터 선택되는 6-원 시클릭기에 부착 또는 그에 의해 단속된(interrupted) 1-, 2-, 또는 3-원 포화 직쇄기로 이루어진 링커(linker)기를 나타내며; 이때 상기 링커기 (즉, 직쇄기 및 6-원 시클릭기 둘 모두를 포함하는 기) 는 전체 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하며, 이때 상기 질소 원자는 2 개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 떨어져 있음].
2) 제 2 구현예는 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
R1 은 메틸 또는 에틸을 나타내거나; R1 은 시클로프로필을 나타내고
(특히, R1 은 메틸 또는 시클로프로필을 나타냄)
(이때, 제 1 하위 구현예 2a) 에서 R1 은 메틸을 나타내고;
제 2 하위 구현예 2b) 에서 R1 은 시클로프로필을 나타냄);
U 는 CH 또는 N 을 나타내고;
V 는 O 또는 S (특히, S) 를 나타내고;
A 는 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00003
식 중,
D 는 결합 또는 CH2 를 나타내고;
E 는 결합, CH2 또는 CH2CH2 를 나타냄
(이때, 하위 구현예에서 A 는 특히 기 A1 및/또는 A4 로부터 선택됨)].
본 출원에서, 점선으로 그려진 결합은 그려진 라디칼의 부착점을 나타낸다. 2 개의 부착점의 경우, 분자 또는 라디칼은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀져야 한다. 예를 들어, 하기 그려진 라디칼 A2
Figure pct00004
는, 하나의 수소 원자를 보유한 왼쪽 말단 질소 원자가 식 I 의 화합물의 나프티리디논 / 퀴놀론 고리에 부착되지만, 피페리딘 고리의 질소 원자가 CH2 기에 부착되어 식 I 의 화합물의 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 / 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일 부분에 대한 연결을 만드는, 2 가 4-(2-아미노-에틸)-피페리딘-1-일기를 의미한다.
어떠한 의심도 피하기 위해, 기 A1:
Figure pct00005
에 대해 사용되는 경우의 시클로헥산-1,4-디일 부분은 트랜스 [또는 (1r,4r)] 인 고정된 상태 배열을 갖는 것으로 정의된다.
각종 본 발명의 구현예가 하기 제시된다:
3) 추가의 구현예는 V 가 S 를 나타내는, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
4) 추가의 구현예는 V 가 O 를 나타내는, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
5) 추가의 구현예는 U 가 N 을 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
6) 추가의 구현예는 U 가 CH 를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
7) 추가의 구현예는 A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
(이때, 하위 구현예에서 A 는 특히 기 A1 및/또는 A4 로부터 선택되고; 특히 A 는 A1-2 또는 A4-3 임).
8) 추가의 구현예는 A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
(특히, A 는 기 A1-2 를 나타냄).
9) 추가의 구현예는 A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00009
Figure pct00010
10) 추가의 구현예는 A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
11) 추가의 구현예는 A 가 하기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00012
12) 추가의 구현예는 A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
(특히, A 는 기 A4-3 을 나타냄).
13) 추가의 구현예는 A 가 하기를 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00014
14) 구현예 1) 에 따른 특정한 식 I 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(2-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-에틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{2-[1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일메틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산; 및
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산.
15) 구현예 1) 에 따른 추가의 특정한 식 I 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
트랜스-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산; 및
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산.
16) 따라서, 본 발명은 그 각각의 종속들의 고려 하에 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물, 또는 구현예 2) 내지 15) 중 어느 하나의 특성으로 추가로 제한되는 상기 화합물; 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 설명에 나열되는 바와 같이 특히 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 아시네토박터 바우마니, 부르크홀데리아(Burkholderia) (예, 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 크렙시엘라 뉴모니아, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 및 슈도모나스 에루지노사와 같은 그람 음성 세균에 의해 야기된 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증); 수술적 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함) 과 같은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 식 I 의 화합물에 관한 하기 구현예가 따라서 가능하고, 의도되고, 여기에서 개별 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00015
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이의 숫자에 따른 구현예로 칭하고, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어 "8+3+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 3) 에 종속하는, 구현예 8) 로 칭하고, 즉 구현예 "8+3+1" 은 구현예 3) 및 8) 의 특성에 의해 추가로 한정된 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
본원에 제공된 정의는, 명확히 제시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않는한, 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐, 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물에 균일하게 및 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되도록 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와의 조합으로) 각각의 용어를 정의하고 대체할 수 있음이 익히 이해된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로 칭한다. 용어 "(C1-Cx)알킬" (x 는 정수임) 은 1 내지 x 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. 치환기 R1 에 있어서, 용어 (C1-C3)알킬은 특히 메틸 또는 에틸을 의미하고, 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소기로 칭한다. 용어 "(C3-Cx)시클로알킬" (x 는 정수임) 은 3 내지 x 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C3-C5)시클로알킬기는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸을 포함한다. 치환기 R1 에 있어서, 용어 (C3-C5)시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필을 의미한다.
본 맥락에서 사용시 용어 "퀴놀론-내성", 또는 "메티실린-내성" 관련 세균 균주는 각각 시프로플록사신 또는 메티실린의 최소 저해 농도가 16 mg/l 이상인 세균 균주로 칭한다 (상기 최소 저해 농도는 ["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006] 에 기재된 표준 방법으로 측정됨). 본 맥락에서 사용시 용어 "다중-약물-내성" 관련 세균 균주는 3 개 초과 부류의 항생제에 대해 내성이 있는 세균 균주로 칭한다.
식 I 의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편의적으로 상기 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로도 칭하는 것으로 여겨져야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소한의 목적하지 않는 독성학적 영향을 나타내는 염으로 칭한다. 상기 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008]; 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조하라.
온도에 관하여 사용되지 않는한, 수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격으로 칭한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격으로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도로 칭한다.
단어 "내지" 가 수 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 제시된 범위의 양 끝점이 명백하게 상기 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 양 끝점 40℃ 및 80℃ 가 상기 범위에 포함된다는 것을 의미하거나; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 상기 변수가 1, 2, 3 또는 4 의 정수라는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 식 I 의 화합물을 포함하는 것으로, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각, 원자 번호는 동일하지만, 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 식 I 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 식 I 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 보다 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성을 이끌어내어, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 유도할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 이끌어내어, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 I 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위-구현예에서, 식 I 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 식 I 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하는 것을 제외하고는, 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장내용 (예컨대, 특히 경구용) 또는 비경구용 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물의 투여량은 1 일 1 mg 내지 2000 mg, 특히 1 일 50 mg 내지 1500 mg, 더 특히 1 일 100 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 250 mg 내지 1000 mg 으로 구성될 것이다.
발명의 추가의 양태는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 / 담체 물질을 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 하나 이상의 식 I 의 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염) 을 함유하고, 또한 추가의 공지된 항생제를 함유할 수 있다.
약학 조성물의 제조는 당업자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]] 참조), 기재된 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 식 I 의 화합물, 즉 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물은, 인간 및 수의학에서의 화학요법적 활성 화합물로서, 및 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재의 보존을 위한 물질로서 사용하기에 적합하다.
구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물은 특히 그람-음성 유기체에 대항하는 항균 활성을 나타낸다. 이들은 표유류, 특히 인간에서 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물은 또한 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류를 포함해 가축 및 반려 동물의 감염 치료와 같은 수의학적 적용에 사용될 수 있다.
구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물은 다양한 세균 감염, 특히 그람-음성 세균에 의해 매개된 감염의 치료에 특히 유용하다. 상기 세균 감염은 병원성 폐렴, 요로 감염, 전신 감염 (균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염, 수술적 감염, 복강내 감염, 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함), 심내막염, 당뇨 발 감염, 골수염, 및 중추 신경계 감염을 포함한다. 하위 구현예에서, 그람-음성 세균에 의해 야기되는 특정한 감염은 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증); 수술적 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함) 으로부터 선택되고; 특히 요로 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함) 으로부터 선택되고; 특히 요로 감염 및 복강내 감염으로부터 선택된다.
구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 정의된 식 I 의 화합물은 발효성 또는 비발효성 그람 음성 세균에 의해 매개된 세균 감염 (특히, 상기 나열된 그람-음성 세균에 의해 매개된 세균 감염), 특히 민감성 및 다중-약물 내성 (MDR) 그람-음성 세균에 의해 야기된 것들의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 그람-음성 세균의 예는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니 또는 아시네토박터 해모리티커스(Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아크로모박터 종(Achromobacter spp.), 예컨대 아크로모박터 크실로속시단스(Achromobacter xylosoxidans) 또는 아크로모박터 패칼리스(Achromobacter faecalis), 아에로모나스 종(Aeromonas spp.), 예컨대 아에로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 예컨대 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론(Bacteroides theataioatamicron), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus) 또는 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 바르토넬라 헨세나에(Bartonella hensenae), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 예컨대 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 예컨대 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia Burgdorferi), 브루셀라 종(Brucella spp.), 예컨대 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 부르크홀데리아 종, 예컨대 부르크홀데리아 세파시아, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 또는 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.) 예컨대 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 피터스(Campylobacter fetus) 또는 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 세데세아(Cedecea), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 예컨대 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 시트로박터 종, 예컨대 시트로박터 디베르수스(Citrobacter diversus) (코세리(koseri)) 또는 사이트로박터 프렌디(Citrobacter freundii), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 에드워지엘라 종(Edwardsiella spp.), 예컨대 에드워지엘라 타르다(Edwarsiella tarda), 에를리키아 카페엔시스(Ehrlichia chafeensis), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 엔테로박터 종, 예컨대 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 아글로메란스(Enterobacter agglomerans), 대장균, 야토병균(Francisella tularensis), 푸소박테륨 종(Fusobacterium spp.), 헤모필루스 종(Haemophilus spp.), 예컨대 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (베타 락타마아제 양성 및 음성) 또는 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 킨젤라 킨가에(Kingella kingae), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp.), 예컨대 클렙시엘라 옥시토카, 크렙시엘라 뉴모니아 (이들 인코딩 확장된-스펙트럼 베타 락타마아제 (이하에서, "ESBL"), KPC, CTX-M, 메탈로-베타 락타마아제, 및 AmpC-유형 베타 락타마아제 (현재 입수가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 베타-락탐, 및 베타-락탐/베타-락타마아제 저해제 조합에 대해 내성을 부여) 포함), 크렙시엘라 리노스클레로마티스(Klebsiella rhinoscleromatis) 또는 크렙시엘라 오자에나에(Klebsiella ozaenae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 만헤이미아 해몰리티쿠스(Mannheimia haemolyticus), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (베타 락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 나이세리아 종(Neisseria spp.), 예컨대 임균(Neisseria gonorrhoeae) 또는 수막염균(Neisseria meningitidis), 파스퇴렐라 종(Pasteurella spp.), 예컨대 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 플레시오모나스 시겔로이데스(Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 예컨대 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 예컨대 프레보텔라 코르포리스(Prevotella corporis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia) 또는 프레보텔라 엔도돈탈리스(Prevotella endodontalis), 프로테우스 종(Proteus spp.), 예컨대 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 펜네리(Proteus penneri) 또는 프로테우스 미소파시엔스(Proteus myxofaciens), 포르피로모나스 아사카롤리티카, 플레시오모나스 시겔로이데스, 프로비덴시아 종(Providencia spp.), 예컨대 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri) 또는 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 예컨대 슈도모나스 에루지노사 또는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 리케트시아 프로와제키(Ricketsia prowazekii), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 예컨대 장티푸스균(Salmonella typhi) 또는 파라티푸스균(Salmonella paratyphi), 세라티아 마르세센스, 시겔라 종(Shigella spp.), 예컨대 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 보이디(Shigella boydii), 시겔라 소네이(Shigella sonnei) 또는 지하적리균(Shigella dysenteriae), 스트렙토바실러스 모닐리포르미스(Streptobacillus moniliformis), 스테노트로포모나스 말토필리아, 트레포네마 종(Treponema spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 예컨대 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 비브리오 알지놀리티쿠스(Vibrio alginolyticus), 예르시니아 종(Yersinia spp.) 예컨대 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 페스트균(Yersinia pestis), 가성결핵균(Yersinia pseudotuberculosis) 을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 그람-음성 세균의 예는 아시네토박터 바우마니, 부르크홀데리아 (예, 부르크홀데리아 세파시아), 시트로박터 종, 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아카에, 대장균, 클렙시엘라 옥시토카, 크렙시엘라 뉴모니아, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 및 슈도모나스 에루지노사로부터 선택된다. 하위 구현예에서, 상기 그람-음성 세균은 특히 시트로박터 종, 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아카에, 대장균, 클렙시엘라 옥시토카, 크렙시엘라 뉴모니아, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 및 아시네토박터 바우마니로부터 선택된다. 추가의 하위 구현예에서, 특정한 그람-음성 세균은 아시네토박터 바우마니, 특히 크렙시엘라 뉴모니아이다.
이전의 감염 및 병원균의 리스트가 단지 예로서만 해석되어야 하고, 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 기타 세균 감염 및 감염과 관련된 장애가 [J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, "26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)] 에 언급되어 있다.
식 I 의 화합물은 하기 기재된 절차를 사용해 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물의 제조
축약어:
하기 축약어가 명세서 및 실시예를 통틀어 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Alloc 알릴옥시카르보닐
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
BuLi n-부틸 리튬
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
Cipro 시프로플록사신
Cy 시클로헥실
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
ELSD 증발성 광 산란 검출기
ESI 전자 분무 이온화
Et 에틸
EtOH 에탄올
Hept 헵탄
Hex 헥산
HexLi n-헥실 리튬
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMO N-메틸모르폴린 N-옥시드
NMP N-메틸 2-피롤리돈
org. 유기
PEPPSITM-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Ph 페닐
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rt 실온
sat. 포화
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보닐포스핀 착물
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
UV 자외선
일반 반응 기법:
일반 반응 기법 1 (에스테르의 카르복실산으로의 가수분해)
에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수분해를 0℃ 내지 80℃ 에서 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 중에 LiOH, KOH 또는 NaOH 와 같은 알칼리 히드록시드로 처리함으로써 통상 수행한다. 에스테르 측쇄가 tert-부틸인 경우, 가수분해를 또한 에테르 또는 THF 와 같은 유기 용매 중에 니트(neat) TFA 또는 희석된 TFA 또는 HCl 중에서 수행할 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴기인 경우, 반응을 THF 와 같은 용매 중에 0℃ 내지 50℃ 에서 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 히드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재 하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에 수행한다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응을 MeOH, THF 또는 EA 와 같은 용매 중에 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 수소 하에서 수행한다. 기타 산 보호기를 도입하기 위한 추가 전략 및 이들을 제거하기 위한 일반 방법이 [Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed; 1999, 369 441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)] 에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 2 (환원성 아미노화):
아민 및 알데히드 또는 케톤 사이의 반응을 물리적 또는 화학적 방식 (예, 용매-물 공비혼합물의 증류, 또는 건조제, 예컨대 분자체, MgSO4 또는 Na2SO4 의 존재) 을 통해 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 용매 시스템 중에서 수행한다. 상기 용매는 전형적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE 또는 용매의 혼합물, 예컨대 DCE/MeOH 이다. 반응을 미량의 산 (통상적으로, AcOH) 으로 촉매화시킬 수 있다. 중간체 이민을 적합한 환원제 (예, NaBH4, NaBH3CN, 또는 NaBH(OAc)3) 로 또는 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매 상에서 수소화를 통해 환원시킨다. 반응을 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 에서 수행한다. 반응을 또한 원 포트(one pot) 로 수행할 수 있다. 또한, 피콜린-보란 착물의 존재 하에 MeOH 또는 물과 같은 양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다 (Sato et al., Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
일반 반응 기법 3 (7-클로로-나프티리딘-4-온 및 7-클로로-퀴놀론 치환):
아민 유도체를 3 내지 24 시간 동안 0℃ 내지 120℃ 에서 THF, DMF, MeCN 또는 NMP 와 같은 용매 중에 DIPEA 또는 TEA 와 같은 유기 염기의 존재 하에 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 반응시킨다.
아민 유도체를 상기와 같은 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과 반응시키거나, 대안적으로 퀴놀론을 그 알킬, 벤질, 알릴 또는 보로네이트 에스테르로서 일시적으로 활성화시킬 수 있다 (예를 들어, 카르복실산을 COOB(OAc)2 로 전환시킴). 보로네이트 에스테르를 사용하는 특정한 경우에, 상기 반응 이후, 정제 이전에 HCl 과 같은 수성 무기산으로 처리하고; 그렇지 않으면 에스테르를 일반 반응 기법 1 을 사용해 탈보호시킨다. 추가의 세부사항이 [Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section Amines p.779] 에 밝혀져 있을 수 있다.
일반 반응 기법 4 (Suzuki 커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로, 브로마이드) 를 통상적으로 물 (20 내지 50%) 의 존재 하에 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 와 같은 용매 중에 20 내지 120℃ 에서 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 와 같은 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 요구되는 보론산 유도체 또는 그 보로네이트 에스테르 등가물 (예, 피나콜 에스테르) 과 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(PPh3)4 와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이다. 이들 촉매를 또한 트리알킬포스핀 (예, PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예, S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예, Q-Phos) 과 같은 리간드 및 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 과 같은 통상적인 팔라듐 공급원으로부터 제자리 제조할 수 있다. 대안적으로, 팔라다사이클 (예, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예, PEPPSITM-IPr) 기재의 시판용 전촉매를 사용할 수 있다. 반응을 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용해 수행할 수 있다. 반응의 추가의 변형법이 [Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Synthesis (2004), 2419-2440, Aldrichimica acta (2006), 39, 17-24 and 97-111, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564] 및 그에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 5 (아민 탈보호):
Cbz 보호기를 귀금속 촉매 (예, Pd/C 또는 Pd(OH)2/C) 상에서 가수소분해로 제거한다. Boc 기를 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에 HCl, 또는 DCM 과 같은 용매 중에 니트 또는 희석된 TFA 와 같이 산성 조건 하에 제거한다. Alloc 기를 THF 와 같은 용매 중에 0℃ 내지 50℃ 에서 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 히드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재 하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에 제거한다. 아민 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반 방법이 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)] 에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 6 (아지드를 아민으로):
아지드를 MeOH 또는 EA 와 같은 용매 중에 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매 상에서 수소화시킨다. 대안적으로; [J. Med.Chem. (1993), 36, 2558-68] 에 기재된 바와 같이 환원을 물의 존재 하에 PPh3 을 사용해 수행할 수 있다.
일반 제조 방법:
식 I 의 화합물의 제조:
식 I 의 화합물을 하기 제시된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 섹션은 식 I 의 화합물의 일반적인 제조 방법을 기재한다. 달리 지시되지 않는한, 일반기 R1, U, V 및 A (예를 들어 A1, A2, A3, A4, A5, A6, D 및 E 포함) 는 식 I 에서 정의된 바와 같다. 기 A1, A3, A4, A5 및/또는 A6 에 상응하는 기 -G-NH- 는, 기 G 가 오른쪽 말단 -NH- 기가 결핍된 것을 제외하고 정의된 바와 같은 기 A1, A3, A4, A5 및/또는 A6 을 나타내는 것을 의미한다. 유사하게, 식 A1 및/또는 A2 의 기에 상응하는 기 -NH-Y- 는, 기 Y 가 왼쪽 말단 -NH- 기가 결핍된 것을 제외하고 정의된 바와 같은 기 A1 또는 A2 를 나타내는 것을 의미한다.
하기 설명을 통틀어 반복하여 사용되는 일반 합성 방법이 "일반 반응 기법" 의 상기 섹션에서 언급 및 기재되어 있다. 일부 예에서, 특정한 일반기는 하기 절차 및 반응식에 예시된 어셈블리와 양립가능하지 않을 수 있고, 그래서 보호기의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용이 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조).
식 I 의 화합물을 하기로 수득할 수 있다:
a) 일반 반응 기법 1 을 사용해 구조 II 의 화합물을 탈보호시킴:
Figure pct00016
[식 중, R 은 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타냄].
b) 일반 반응 기법 5 를 사용해 구조 III 의 화합물을 탈보호시킴:
Figure pct00017
[식 중, -G-N(PG)- 는 예를 들어 A6 과 같은 기 A 에 상응하고 (상기 경우에, 기 PG 로 보호된 질소 원자는 A6 의 -CH2CH2NH-기에 존재하는 말단 질소 원자임), PG 는 Boc, Alloc 또는 Cbz 와 같은 아민 보호기를 나타냄].
c) 일반 반응 기법 2 를 사용해 구조 IVa 의 화합물
Figure pct00018
[식 중, -G-NH- 는 기 A1, A3, A4, A5, 또는 A6 에 상응함]
또는 구조 IVb 의 화합물
Figure pct00019
을 구조 V 의 화합물
Figure pct00020
과 반응시킴.
d) 일반 반응 기법 3 을 사용해 구조 VI 의 화합물
Figure pct00021
[식 중, X 는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타냄]
을 구조 VIIa 의 화합물
Figure pct00022
[식 중, 기 -NH-Y- 는 기 A1 또는 A2 에 상응함]
또는 구조 VIIb 의 화합물
Figure pct00023
[식 중, 기 A 는 기 A4 또는 A6 을 나타냄]
과 반응시킴.
e) 일반 반응 기법 2 를 사용해 구조 VIII 의 화합물
Figure pct00024
을 구조 VIIa 의 화합물과 반응시킴.
합성 중간체의 제조:
구조 II 의 화합물:
구조 II 의 화합물을 하기로 수득할 수 있다:
aa) 일반 반응 기법 2 를 사용해 구조 IXa 의 화합물
Figure pct00025
[식 중, -G-NH- 는 기 A1, A3, A4, A5 또는 A6 에 상응하고, R 은 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타냄]
또는 구조 IXb 의 화합물
Figure pct00026
을 구조 V 의 화합물과 반응시킴.
bb) 일반 반응 기법 3 을 사용해 구조 X 의 화합물
Figure pct00027
[식 중, X 는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, R 은 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타냄]
을 구조 VIIa 또는 VIIb 의 화합물과 반응시킴.
cc) 구조 XI 의 화합물
Figure pct00028
[식 중, R 은 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타냄]
을 A 가 A4 를 나타내고 E 가 결합을 나타내는 구조 VIIb 의 화합물
Figure pct00029
과 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재 하에 반응시킴.
dd) 적절한 일반 반응 기법 1 을 사용해 구조 XII 의 화합물
Figure pct00030
[식 중, -G-N(PG)- 는 예를 들어 기 A6 과 같은 A 에 상응하고 (상기 경우에, 기 PG 로 보호된 질소 원자는 -CH2CH2NH- 기에 존재하는 말단 질소 원자임), PG 는 Boc, Alloc 또는 Cbz 와 같은 아민 보호기를 나타내고, R 은 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타냄]
의 에스테르 관능기를 탈보호시킴.
구조 III 및 XII 의 화합물:
구조 III 및 XII 의 화합물을 하기 반응식 1 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00031
반응식 1
반응식 1 에서, RA 는 수소, 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타낸다.
구조 VI 또는 X 의 화합물을 피페라진과 반응시켜 구조 I-1 의 중간체를 수득할 수 있는데, 이를 일반 반응 기법 2 를 사용해 구조 I-2 의 화합물과 추가로 반응시킬 수 있다. 대안적으로, 일반 반응 기법 1 을 사용해 구조 III 의 화합물을 구조 XII 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
구조 IVa, IVb, IXa, IXb, VIII 및 XI 의 화합물:
구조 IVa 및 IXa 의 화합물 (이때, -G-NH- 는 A4 또는 A6 에 상응함), 및 구조 IVb 및 IXb 의 화합물을 하기 반응식 2 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00032
반응식 2
반응식 2 에서, RA 는 수소, 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타낸다.
일반 반응 기법 3 을 사용해 구조 II-1, II-3, 및 II-4 의 아미노 유도체를 구조 VI 또는 X 의 퀴놀론 또는 나프티리디논 유도체와 반응시켜 일반 반응 기법 5 를 사용해 Boc 보호기를 임의 절단한 후에 상응하는 구조 IVa 및 IXa 의 유도체 (이때, -G-NH- 는 A4 또는 A6 에 상응함), 및 구조 IVb 및 IXb 의 화합물을 수득할 수 있다.
구조 IVa 및 IXa 의 화합물 (이때, -G-NH 는 기 A3 을 나타냄), 및 구조 VIII 및 XI 의 화합물을 하기 반응식 3 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00033
반응식 3
반응식 3 에서, RA 는 수소, 알킬, 알릴 또는 벤질을 나타낸다.
일반 반응 기법 4 를 사용해 구조 VI 또는 X 의 퀴놀론 또는 나프티리디논 유도체를 비닐 보론산 무수물 III-1 (피리딘과 착물화) 과 반응시켜 구조 XI 의 유도체를 수득할 수 있는데, 이어서 이를 예를 들어 오스뮴 촉매화된 1,2-디히드록실화를 통해 그 상응하는 1,2-디올 동족체, 및 예를 들어 NaIO4 절단을 통해 상응하는 구조 III-2 (RA = 알킬, 알릴 또는 벤질) 또는 VIII (RA = 수소) 의 알데히드로 전환시킬 수 있다. 구조 III-2 의 알데히드를 일반 반응 기법 2 를 사용해 tBu-N-(4-피페리디닐메틸)카르바메이트와 반응시킨 후, 일반 반응 기법 5 를 사용해 Boc 보호기를 제거하여 구조 IVa 및 IXa 의 화합물 (이때, -G-NH- 는 기 A3 에 상응함) 을 수득할 수 있다.
구조 V, VI 및 X 의 화합물
구조 V 의 화합물을 WO2002/056882 에 따라 제조한다. 구조 VI 및 X 의 화합물은 시판되거나, 이를 EP 187376 과 유사하게 제조할 수 있다.
구조 VIIa 및 VIIb 의 화합물:
구조 VIIa 의 화합물 (이때, 기 -HN-Y- 는 기 A1 또는 A2 에 상응함), 또는 구조 VIIb 의 화합물 (이때, A 는 A4 또는 A6 을 나타냄) 을 하기 반응식 4 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00034
반응식 4
이어서, 구조 IV-1, IV-2, IV-3 및 IV-4 의 아미노 유도체를 일반 반응 기법 2 를 사용해 구조 V 의 알데히드 유도체와 반응시키고, 일반 반응 기법 5 를 사용해 탈보호시켜 구조 VIIa 의 유도체 (이때, -G-NH- 는 기 A1 또는 A2 에 상응함), 또는 구조 VIIb 의 유도체 (이때, A 는 A4 또는 A6 을 나타냄) 를 수득할 수 있다.
화합물 III, IVa-b, IXa-b, VIIa-b, VIII, XI 및 XII 의 합성을 위한 중간체
구조 I-2 의 화합물을 하기 반응식 5 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00035
반응식 5
일반 반응 기법 2 를 사용해 3-아미노프로판-1,2-디올을 구조 V 의 유도체와 반응시켜 구조 V-2 의 디올 유도체를 수득할 수 있는데, 이를 NaHCO3 또는 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 (Boc)2O 와 추가로 반응시킬 수 있다. 수득한 구조 V-3 의 유도체를 NaIO4 와 반응시켜 구조 I-2 의 유도체를 수득할 수 있다.
실험부
모든 온도가 ℃ 로 지시된다. 달리 지시되지 않는한, 반응은 실온에서 시행된다.
분석적 TLC 특성화를 0.2 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 로 수행하였다. 용리를 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 그 혼합물로 수행한다. 검출을 UV 또는 후속 가열 하에 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5% NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 수행하였다.
CC 를 Brunschwig 60A 실리카 겔 (0.032-0.63 mm) 을 사용해 수행하는데, 용리를 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 그 혼합물로 수행하였다. 화합물이 산 관능기를 함유한 경우, 1% 의 AcOH 를 용리액(들) 에 첨가하였다. CC 의 경우에 사용되는 NH4OH 는 25% 수성이다.
화합물을 1H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); 또는 1H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400) 로 특성화하였다. 화학적 이동 δ 은 사용된 용매에 대해서 ppm 으로 제시된다; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hep = 칠중선, m = 다중선, br. = 브로드; 커플링 상수 J 는 Hz 로 제시된다. 대안적으로, 화합물을 LC-MS (DAD 및 ELSD 를 갖춘 Agilent 1100 Binary Pump 가 구비된 Sciex API 2000, 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD 가 구비된 Agilent quadrupole MS 6140); TLC (Merck, Silica gel 60 F254 로부터의 TLC 플레이트); 또는 용융점으로 특성화하였다.
분석적 LC-MS 데이터가 하기 각각의 조건을 사용해 수득되었다:
· MS1 데이터:
o 컬럼: Zorbax SB-Aq, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm;
o 주입 부피: 1 μL;
o 컬럼 오븐 온도: 40℃;
o 검출: UV 210 nm, ELSD 및 MS;
o MS 이온화 모드: ESI+;
o 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; 및 B: MeCN;
o 유속: 4.5 mL/분;
o 구배: 5% B 에서 95% B (0.0 분 - 1.0 분), 95% B (1.0 분 - 1.45 분).
· MS2 데이터:
o 컬럼: Zorbax Extend C18, 5 μm, 4.6 x 50 mm;
o 주입 부피: 5 μL;
o 컬럼 오븐 온도: 40℃;
o 검출: UV 210 nm, ELSD 및 MS;
o MS 이온화 모드: ESI-;
o 용리액: A: H2O + 0.04% NH3; 및 B: MeCN;
o 유속: 4.5 mL/분;
o 구배: 5% B 에서 95% B (0.0 분 - 0.75 분), 95% B (0.75 분 - 1.45 분).
분취-HPLC 정제를 하기 각각의 조건을 사용해 Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기를 갖춘 Gilson HPLC 시스템에서 수행하였다:
o 컬럼: Waters XBridge C18, 10 μm, 30×75 mm;
o 유속: 75 mL/분;
o 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: MeCN
o 구배: 90% A 에서 5% A (0.0 분 - 3.5 분), 5% A (3.5 분 - 5.0 분).
제조:
제조 A: 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
A.i. 트랜스-4-(아지도메틸)시클로헥산아민 히드로클로라이드
디옥산 (5 mL) 중의 N-[(트랜스)-4-(아지도메틸)시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (305 mg; CAS 956352-36-6; WO 2007/125952 에 따라 제조) 의 용액을 디옥산 (1.2 mL) 중의 4 M HCl 로 처리하고, 실온에서 밤새 추가 교반하였다. 수득한 고체를 여과로 수합하고, 건조 에테르로 세정하여 212 mg (수율 93%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 196.40[M+MeCN+H+]; tR = 0.40 분.
A.ii.트랜스-7-(4-아지도메틸-시클로헥실아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
MeCN (7 mL) 중의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (311 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 중간체 A.i (210 mg) 의 혼합물을 DIPEA (0.58 mL) 로 처리하고, 70℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과로 수합하여 365 mg (수율 83%) 의 황색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 402.19 [M+H+]; tR = 0.95 분.
A.iii. 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
THF (5 mL) 중의 중간체 A.ii (360 mg) 의 현탁물을 PPh3 (260 mg) 및 물 (0.32 mL) 로 처리하고, 50℃ 에서 5 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 EA 중에서 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, EA/MeOH 로 세정하여 365 mg (수율 100%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 375.17 [M+H+]; tR = 0.58 분.
제조 B: 트랜스-6-(((4-아미노시클로헥실)아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드:
B.i. 트랜스-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DCM/MeOH (6:1; 3.5 mL) 중의 N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (214 mg; CAS 177906-48-8; 시판) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (225 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 의 현탁물을 NaHB(OAc)3 (633 mg) 으로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM/MeOH (9:1) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, CC (DCM/MeOH 19:1 에서 9:1 + 0.5% NH4OH) 로 정제하여 283 mg (수율 72%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 393.35 [M+H+]; tR = 0.65 분.
B.ii. 트랜스-6-(((4-아미노시클로헥실)아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드:
중간체 B.i (279 mg) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (258 mg; 수율 100%).
MS1 (ESI, m/z): 293.28 [M+H+]; tR = 0.60 분.
제조 C: 벤질 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-비닐-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트:
C.i. 벤질 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트:
DMF (20 mL) 중의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2.83 g; 시판) 의 현탁물을 벤질 브로마이드 (1.31 mL) 및 K2CO3 (2.07 g) 으로 처리하고, 65℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 고체를 여과해내고, 물 및 EA 로 세정하여 건조 후에 2.60 g (수율 70%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 373.27 [M+H+]; tR = 0.91 분.
C.ii. 벤질 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-비닐-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트:
H2O (5 mL) 및 디옥산 (13 mL) 중의 중간체 C.i. (969 mg), 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (313 mg), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (150 mg) 및 K2CO3 (431 mg) 의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EA/MeOH 9:1 사이에 분배시키고, 고체를 여과해냈다. 2 개의 층을 분리시키고, 수성상을 EA/MeOH 9:1 로 세정하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, CC (Hept/EA) 로 정제하여 120 mg (수율 13%) 의 불순 물질을 수득하였으며, 이를 그 자체로 사용하였다.
MS1 (ESI, m/z): 365.32 [M+H+]; tR = 0.93 분.
제조 D: 6-((피페리딘-4-일아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온:
D.i. 6 tert-부틸 4-(((3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트:
4-아미노-1-Boc-피페리딘 (401 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (450 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002/056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 제조 B 단계 B.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (950 mg; 정량적 수율).
MS1 (ESI, m/z): 379.36 [M+H+]; tR = 0.59 분.
D.ii. 6-((피페리딘-4-일아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드:
중간체 D.i (757 mg) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (946 mg; 정량적 수율).
MS1 (ESI, m/z): 279.32 [M+H+]; tR = 0.30 분.
제조 E: 7-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산:
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (424 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 1-피페라진에탄아민 (194 mg; CAS 140-31-8; 시판) 으로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (655 mg; 수율 100%).
MS1 (ESI, m/z): 376.13 [M-H+]; tR = 0.48 분.
제조 F: 7-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:
F.i. 7-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산:
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (565 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 N-[2-(4-피페리디닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (194 mg; CAS 165528-81-4; 시판) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (664 mg; 수율 70%)
MS1 (ESI, m/z): 279.32 [M+H+]; tR = 0.30 분.
F.ii. 7-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:
중간체 F.i (650 mg) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 약간 황색 고체로서 수득하였다 (571 mg; 수율 100%).
MS1 (ESI, m/z): 375.18 [M+H+]; tR = 0.60 분.
제조 G: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-((2-(피페리딘-4-일)에틸)아미노)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:
G.i. 7-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산:
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (311 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 4-(2-아미노에틸)-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르 (194 mg; CAS 146093-46-1; 시판) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (240 mg; 수율 46%).
MS1 (ESI, m/z): 475.27 [M+H+]; tR = 0.95 분.
G.ii. 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-((2-(피페리딘-4-일)에틸)아미노)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:
중간체 G.i (237 mg) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (235 mg; 수율 100%)
MS1 (ESI, m/z): 375.17 [M+H+]; tR = 0.57 분.
제조 H: 6-(((피페리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 히드로클로라이드:
H.i. tert-부틸 4-((((3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트:
1-Boc-(4-아미노메틸)피페리딘 (214 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (225 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002/056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 제조 B 단계 B.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (387 mg; 수율 98%).
MS1 (ESI, m/z): 393.34 [M+H+]; tR = 0.62 분.
H.ii. 6-(((피페리딘-4-일메틸)아미노)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 히드로클로라이드:
중간체 H.i (381 mg) 로부터 개시하고 제조 A, 단계 A.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (395 mg; 정량적 수율).
MS1 (ESI, m/z): 293.29 [M+H+]; tR = 0.35 분.
제조 I: 7-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:
I.i. 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-비닐-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (4.23 g; 시판) 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (1.80 g, 시판) 로부터 개시하고 제조 C, 단계 C.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (1.99 g; 미정제 물질, 수율 50%).
Figure pct00036
I.ii. 1-시클로프로필-7-(1,2-디히드록시에틸)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
DCM/H2O (3:1; 61 mL) 중의 중간체 I.i (1.67 g) 의 용액을 NMO (989 mg) 및 K2OsO4·2H2O (22.5 mg) 로 처리하고, 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM/MeOH (9:1) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 DCM/MeOH (9:1) 로 세정하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EA/에테르로 분쇄하고, 여과하고, EA/에테르로 세정하고, HV 하에 건조시켜 베이지색 고체로서 1.53 g (수율 81%) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 309.09 [M+H+]; tR = 0.53 분.
I.iii. 1-시클로프로필-6-플루오로-7-포르밀-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
아세톤 (30 mL) 중의 중간체 I.ii (1.54 g) 의 현탁물을 물 (20 mL) 중의 NaIO4 (2.46 g) 의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 DCM/MeOH (9:1) 및 물 사이에 분배시켰다. 2 개의 상을 분리시키고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 EA/에테르로 분쇄하고, 여과하고, EA/에테르로 세정하고, HV 하에 건조시켜 270 mg (수율 20%) 의 황색빛 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 295.08 [M+H2O+H+]; tR = 0.53 분.
I.iv. 7-((4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
중간체 I.iii (230 mg) 및 tert-부틸 N-(4-피페리디닐메틸)카르바메이트 (107 mg, 시판) 로부터 개시하고 제조 B, 단계 B.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (60 mg; 수율 25%).
MS1 (ESI, m/z): 475.29 [M+H+]; tR = 0.54 분.
I.v. 7-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
디옥산 (0.6 mL) 중의 중간체 I.iv (57 mg) 의 용액을 디옥산 (0.12 mL) 중의 4 M HCl 로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 추가 교반하였다. 고체를 여과로 수합하고, 에테르 및 DCM 으로 세정하고, HV 하에 건조시켜 47 mg (수율 99%) 의 회색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 375.14 [M+H+]; tR = 0.38 분
제조 J: tert-부틸 ((3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸)(2-옥소에틸)카르바메이트:
J.i. rac-(2,3-디히드록시-프로필)-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM/EtOH (1:1; 20 mL) 중의 3-아미노-1,2-프로판디올 (0.24 mL) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (583 mg; CAS 443956-16-9; WO2002/056882 에 따라 제조) 의 혼합물을 AcOH (3 방울) 로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (113 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 을 적가함으로써 켄칭한 후, 포화 수성 NaHCO3 으로 중화시키고, BOC2O (1.31 g) 로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 추가 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 CC (EA 에서 EA/MeOH 9:1) 로 정제하여 1.37 g (정량적 수율) 의 황색빛 발포체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 370.07 [M+H+]; tR = 0.64 분.
J.ii. tert-부틸 ((3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸)(2-옥소에틸)카르바메이트
아세톤 (12 mL) 중의 중간체 J.i (1.11 g) 의 용액을 물 (6 mL) 중의 NaIO4 (802 mg) 의 용액으로 드롭 방식으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, EA 로 세정하였다. 유기층을 희석된 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 730 mg (수율 72%) 의 황색 발포체를 수득하였는데, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS1 (ESI, m/z): 282.00 [M+H+]; tR = 0.64-0.75 분 (브로드).
제조 K: 트랜스-4-아지도메틸-시클로헥실아민
K.i. tert-부틸 (트랜스-4-(아지도메틸)시클로헥실)카르바메이트
나트륨 아지드 (1.64 g) 를 DMF (80 mL) 중의 N-[트랜스-4-[[(메틸술포닐)옥시]메틸]시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.1 g, CAS 683269-95-6; WO 2012/101013 에 따라 제조) 의 용액에 첨가하였다. 현탁물을 55℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EA 로 희석하였다. 2 개의 상을 분리시켰다. 수성상을 EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기층을 물 (2x) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 CC (Hept/EA) 로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (4.15 g, 71%) 을 수득하였다.
Figure pct00037
K.ii. 트랜스 4-아지도메틸-시클로헥실아민
디옥산 (81 mL) 중의 제조 K.i (4.1 g) 의 용액에 디옥산 (31 mL) 중의 4 M HCl 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 물 및 DCM/MeOH (9:1) 사이에 분배시켰다. 2 개의 상을 분리시켰다. 유기상을 제거하였다. 수성층을 NH4OH 를 사용해 pH ~9 로 염기화시키고, DCM/MeOH (9:1) 로 3 회 세정하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체로서 표제 화합물 (1.82 g, 수율 73%) 을 수득하였는데, 이를 그 자체로 사용하였다.
Figure pct00038
제조 L: 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
L.i. 트랜스-7-(4-아지도메틸-시클로헥실아미노)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
MeCN (10 mL) 중의 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (513 mg; CAS 1279121-43-5, WO 2011/037433 에 따라 제조) 및 제조 K 의 생성물 (308 mg) 및 DIPEA (0.72 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN 으로 세정하였다. 모액을 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 MeCN/에테르/MeOH 로 교반하고, 고체를 여과로 수합하였다. 2 개의 수확물을 수합하고, 감압 하에 건조시켜 684 mg (수율 91%) 의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00039
L.ii. 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
PPh3 (505 mg) 및 물 (0.63 mL) 을 THF (10.5 mL) 중의 중간체 L.i (655 mg) 의 현탁물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 EA/MeOH 중에서 교반하였다. 고체를 여과로 수합하고, EA/MeOH 로 세정하고, HV 하에 건조시켜 587 mg 의 백색빛 분말 (수율 96%) 을 수득하였다.
Figure pct00040
제조 M: 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
M.i. 트랜스-7-(4-아지도메틸-시클로헥실아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
MeCN (1.5 mL) 중의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (4.51 mg; CAS 79286-73; EP 27752 에 따라 제조), 제조 K 의 화합물 (46.3 mg) 및 DIPEA (0.108 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수득한 고체를 여과하고, EA 중에서 교반하여 105 mg (수율 91%) 의 갈색빛 고체를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
Figure pct00041
M.ii. 트랜스-7-(4-아미노메틸-시클로헥실아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
PPh3 (72 mg) 및 물 (0.108 mL) 을 THF (1.8 mL) 중의 중간체 M.i (97 mg) 의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 가열하고, 실온에 도달시키고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 EA/MeOH 로 교반하고, 여과하고, EA/MeOH 로 세정하고, HV 하에 건조시켜 90 mg (수율 100%) 의 베이지색 고체를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
MS1 (ESI, m/z): 362.99 [M+H+]; tR = 0.57 분.
제조 N 7-[4-(2-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
N.i 7-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
MeCN (5.34 mL) 중의 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (228 mg; CAS 1279121-43-5, WO 2011037433 에 따라 제조), 4-(2-Boc-아미노에틸)피페리딘 (203 mg, 시판) 및 DIPEA (0.32 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 침전물을 여과해내고, MeCN 으로 세정하고, HV 하에 건조시켜 248 mg (수율 62%) 의 백색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 448.98 [M+H+]; tR = 0.92 분.
N.ii. 7-[4-(2-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
디옥산 (2 mL) 중의 중간체 N.i (238 mg) 의 현탁물에 디옥산 (0.53 mL) 중의 4 M HCl 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, H2O 및 EA/MeOH (9:1) 로 희석하였다. 2 개의 상을 분리시키고, 수성상을 EA/MeOH 로 2 회 세정하였다. 수성상의 pH 를 NH4OH 를 첨가하여 pH~7 이 되게 하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 DCM/MeOH (4:1) 와 함께 교반하고, 여과하고, HPLC (basic) 로 정제하여 170 mg (92%) 의 밝은 황색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 348.97 [M+H+]; tR = 0.57 분.
실시예
실시예 1: 트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
DCM/MeOH (4:1; 0.6 mL) 중의 제조 A 의 화합물 (60 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (36 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 의 현탁물을 NaHB(OAc)3 (101 mg) 으로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM/MeOH (9:1) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 47 mg (수율 53%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 553.27 [M+H+]; tR = 0.66 분.
실시예 2: 트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
NMP (1.8 mL) 중의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (82 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 중간체 B (110 mg) 의 혼합물을 DIPEA (0.27 mL) 로 처리하고, 100℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고, 고체를 여과로 수합하고, 분취 HPLC 로 정제 후에 5 mg (수율 3%) 의 베이지색 고체를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 537.18 [M-H+]; tR = 0.52 분.
실시예 3: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(2-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-에틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
3.i. 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(2-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-에틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르
DMF (0.6 mL) 중의 중간체 C (109 mg), 중간체 D (105 mg) 및 TEA (0.1 mL) 의 현탁물을 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.01 mL) 으로 처리하고, 90℃ 에서 6 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 물로 희석하고, EA/MeOH (9:1; 3x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, CC (DCM/MeOH, 19:1 에서 9:1) 로 정제하여 70 mg (수율 36%) 의 약간 갈색 발포체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 643.35 [M+H+]; tR = 0.60 분.
3.ii. 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(2-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-에틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
AcOH (0.8 mL) 및 HBr (62% 수성; 0.05 mL) 중의 중간체 3.i (64 mg) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH (9:1) 및 희석된 수성 NH4OH 로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM/MeOH (9:1) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 4 mg (수율 7%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 553.24 [M+H+]; tR = 0.50 분.
실시예 4: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 E (75 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (45 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (40 mg; 수율 36%).
MS2 (ESI, m/z): 552.17 [M-H+]; tR = 0.50 분.
실시예 5: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 F (66 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (36 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (49 mg; 수율 55%).
MS1 (ESI, m/z): 553.27 [M+H+]; tR = 0.68 분.
실시예 6: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{2-[1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 G (72 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (36 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (37 mg; 수율 42%).
MS1 (ESI, m/z): 553.32 [M+H+]; tR = 0.65 분.
실시예 7: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
MeCN (3 mL) 중의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (127 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 및 중간체 H (168 mg) 의 혼합물을 DIPEA (0.27 mL) 로 처리하고, 70℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과로 수합하여 202 mg (수율 83%) 의 무색 고체를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 537.12 [M-H+]; tR = 0.53 분.
실시예 8: 트랜스-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 A (45 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-6-카르복스알데히드 (27 mg; CAS 443956-11-4; WO2002/056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다 (27 mg; 수율 34%).
MS1 (ESI, m/z): 537.24 [M+H+]; tR = 0.65 분.
실시예 9: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일메틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 I (45 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (25 mg; CAS 443956-16-9; WO2002/056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다 (15 mg; 수율 25%).
MS1 (ESI, m/z): 553.20 [M+H+]; tR = 0.48 분.
실시예 10: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산:
중간체 D (337 mg) 및 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (240 mg; CAS 100361-18-0; 시판) 으로부터 개시하고 실시예 7 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (342 mg; 수율 77%).
MS1 (ESI, m/z): 525.22 [M+H+]; tR = 0.65 분.
실시예 11: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산:
DCM/MeOH (3:1; 4 mL) 중의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산 (133 mg; CAS 85721-33-1; 시판) 및 중간체 J (135 mg) 의 현탁물을 NaHB(OAc)3 (170 mg) 으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (1 mL) 중의 4 N HCl 로 처리하고, 실온에서 밤새 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 여과하였다. 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM/MeOH (9:1) 중에 용해시키고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 EA/MeOH 로부터의 결정화 후에 88 mg (수율 40%) 의 황색빛 고체를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 553.23 [M+H+]; tR = 0.56 분.
실시예 12: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 E 의 화합물 (75 mg) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (36 mg; CAS 443956-11-4; 시판) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 무색 고체로서 수득하였다 (30 mg; 수율 30%).
Figure pct00042
MS1 (ESI, m/z): 538.29 [M+H+]; tR = 0.56 분.
실시예 13: 트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 L 의 화합물 (60 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (31 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg; 수율 41%).
Figure pct00043
MS1 (ESI, m/z): 527.15 [M+H+]; tR = 0.63 분.
실시예 14: 트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 L 의 화합물 (70 mg) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (40 mg; CAS 443956-11-4; 시판) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg; 수율 19%).
Figure pct00044
MS1 (ESI, m/z): 511.06 [M+H+]; tR = 0.61 분.
실시예 15: 트랜스-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 M 의 화합물 (73 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (43 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 NaHB(OAc)3 대신에 NaBH4 를 사용해 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg; 수율 48%).
Figure pct00045
MS1 (ESI, m/z): 541.05 [M+H+]; tR = 0.53 분.
실시예 16: 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 N 의 화합물 (359 mg) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (183 mg; CAS 443956-11-4; 시판) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다 (123 mg; 수율 23%).
Figure pct00046
MS1 (ESI, m/z): 511.03 [M+H+]; tR = 0.62 분.
실시예 17: 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
제조 N 의 화합물 (63 mg) 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-6-카르복스알데히드 (40 mg; CAS 443956-16-9; WO 2002056882 에 따라 제조) 로부터 개시하고 실시예 1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 분취-HPLC 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg; 수율 35%).
Figure pct00047
MS1 (ESI, m/z): 526.94 [M+H+]; tR = 0.64 분.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
시험관내 어세이
세균 생장 최소 저해 농도:
실험 방법:
최소 저해 농도 (MIC; mg/l) 를 ["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006] 에 제시된 설명에 따른 미세희석법으로 양이온-조절된 Mueller-Hinton Broth 중에서 측정하였다.
결과:
모든 실시예 화합물을 여러 그람 양성 및 특히 그람 음성 세균에 대해서 시험하였다. 전형적인 항균 시험 결과가 하기 표 1 에 제시되어 있다 (mg/L 로의 MIC). 황색포도상구균 A798, 크렙시엘라 뉴모니아 A651 및 아시네토박터 바우마니 T6474 는 다내성 균주 (특히, 퀴놀론-내성) 이지만, 모락셀라 카타랄리스 A894 및 대장균 ATCC 25922 는 퀴놀론-민감성 균주이다.
Figure pct00048

Claims (16)

  1. 하기 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00049

    [식 중,
    R1 은 (C1-C3)알킬, 또는 (C3-C5)시클로알킬을 나타내고;
    U 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    V 는 O 또는 S 를 나타내고;
    A 는 시클로헥산-1,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 및 피페라진-1,4-디일로부터 선택되는 6-원 시클릭기에 부착 또는 그에 의해 단속된(interrupted) 1-, 2-, 또는 3-원 포화 직쇄기로 이루어진 링커(linker)기를 나타내며; 이때 상기 링커기는 전체 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하며; 이때 상기 질소 원자는 2 개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 떨어져 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 메틸 또는 에틸을 나타내거나; R1 은 시클로프로필을 나타내고;
    U 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    V 는 O 또는 S 를 나타내고;
    A 는 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내며:
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    식 중,
    D 는 결합 또는 CH2 를 나타내고;
    E 는 결합, CH2 또는 CH2CH2 를 나타냄].
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 메틸을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서, R1 이 시클로프로필을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, V 가 S 를 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, U 가 N 을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
    .
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기 기들로부터 선택되는 기를 나타내는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00054
    .
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(2-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-에틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{2-[1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일메틸)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-{4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산; 또는
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    트랜스-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    트랜스-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실아미노)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산; 또는
    6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-{2-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-일)-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 예방 또는 치료에 사용되는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 13 항에 따라 사용되는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 세균 감염이 병원성 폐렴, 요로 감염, 전신 감염, 피부 및 연조직 감염, 수술적 감염, 복강내 감염, 폐 감염, 심내막염, 당뇨 발 감염, 골수염, 및 중추 신경계 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 13 항 또는 제 14 항에 따라 사용되는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 세균 감염이 발효성 또는 비발효성 그람 음성 세균에 의해 매개되는 것인 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 13 항 또는 제 14 항에 따라 사용되는 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 세균 감염이 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 부르크홀데리아(Burkholderia), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 또는 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 에 의해 매개되는 것인 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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