JPH07300471A - キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 - Google Patents

キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Info

Publication number
JPH07300471A
JPH07300471A JP6114761A JP11476194A JPH07300471A JP H07300471 A JPH07300471 A JP H07300471A JP 6114761 A JP6114761 A JP 6114761A JP 11476194 A JP11476194 A JP 11476194A JP H07300471 A JPH07300471 A JP H07300471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
compound
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6114761A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideto Fukui
英人 福井
Tetsuo Shibata
哲男 柴田
Jun Nakano
潤 中野
Takanobu Naito
隆信 内藤
Naohito Senda
尚人 千田
Tetsuo Maejima
哲郎 前島
Yayoi Watanuki
弥生 綿貫
Tadashi Ariyoshi
正 有可
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP6114761A priority Critical patent/JPH07300471A/ja
Publication of JPH07300471A publication Critical patent/JPH07300471A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】グラム陽性菌、メチシリン耐性ブドウ球菌に対
し、強い抗菌活性を有する誘導体を提供することにあ
る。 【構成】次式 （式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ6 アル
ケニル基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基またはアリール
基を、Ｒ2 は水素原子；ハロゲン原子；水酸基、アミノ
基またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノ基；Ｃ1 〜Ｃ6 ジア
ルキルアミノ基またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を、Ｒ3 は
水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を、Ａは窒素原子
等を、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を表す。）で
表されるキノリンカルボン酸誘導体およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、動物薬、水産用
薬、農薬、保存剤、工業用殺菌剤などとして有用な抗菌
活性を有する新規なキノリンカルボン酸誘導体およびそ
の塩、並びにキノリンカルボン酸誘導体の合成中間体と
なる新規なピロリジン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年開発されたキノロン系抗菌剤、例え
ばノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサ
シン、トスフロキサシンは、グラム陽性菌とグラム陰性
菌に対して幅広い抗菌スペクトルと優れた抗菌活性を有
し、現在各種細菌感染症の治療に頻繁に利用されてい
る。しかしながら、最近、グラム陽性菌に対してやや抗
菌活性の弱い第３世代セフェム系薬剤の汎用により、ブ
ドウ球菌を中心としたグラム陽性菌の感染症が増加しつ
つあり、ひいては、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ球
菌）などの耐性菌の出現が臨床上大きな問題となってき
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】市販のキノロン系抗菌
剤はストレプトコッカスやエンテロコッカスなどのグラ
ム陽性菌に対しては、強い抗菌力を持たないという欠点
があり、またＭＲＳＡなどの耐性菌に対する抗菌力は未
だ充分に満足出来るものではなく、新たな薬剤の開発が
望まれていた。
【０００４】
【問題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、上記要件を改善した優れた合成抗菌剤を提
供すべく鋭意研究を行った結果、以下に示すキノリンカ
ルボン酸誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有しつ
つ、とりわけグラム陽性菌およびそれらの薬剤耐性菌、
特にＭＲＳＡに対し、強力な抗菌活性を有することを見
出し本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化４】 （式中、Ｒ1 は置換されていてもよい炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７
のシクロアルキル基またはアリール基を、Ｒ2 は水素原
子；ハロゲン原子；保護されていてもよい水酸基、アミ
ノ基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１
〜６のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアルキ
ル基を、Ｒ3 は水素原子または炭素数１〜６のアルキル
基を、Ａは窒素原子または
【化５】 （式中、Ａ’は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のア
ルコキシ基、シアノ基またはニトロ基であり、Ａ’はＲ
1 とともに環を形成してもよく、環はさらに酸素原子、
窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでいて
もよく、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても
よい。）を、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を表
す。）で表されるキノリンカルボン酸誘導体およびその
塩、その合成中間体である一般式（ＩＩ）
【化６】 （式中、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体およびその塩に関する。
【０００６】本発明化合物の特徴は、４，４−ジフルオ
ロピロリジン残基がキノリンカルボン酸に結合すること
により、該化合物が広範囲な抗菌スペクトル、特にＭＲ
ＳＡを含むグラム陽性菌に対し強力な抗菌活性を有する
点にある。
【０００７】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 で示される置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基のアルキ
ル残基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などがあげられ、置換基と
してはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子、水酸基、低級アルコキシ基などがあげられる。置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基の具体例
としては、例えば、ジフルオロメチル基、２−フルオロ
エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチ
ル基などがあげられる。置換されていてもよい炭素数２
〜６のアルケニル基としては、例えばイソプロペニル
基、２−フルオロイソプロペニル基などがあげられる。
置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基
としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、
２−フルオロシクロプロピル基などがあげられる。置換
されていてもよいアリール基としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、低級アル
コキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、ニトロ
基などからなる群から選ばれる１〜３個の基によって置
換されていてもよいフェニル基などがあげられ、具体例
としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−
フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、
２−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、
４−メチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４
−ジニトロフェニル基などがあげられる。
【０００８】Ｒ2 で表されるハロゲン原子としては、例
えばフッ素原子、塩素原子などがあげられる。保護され
ていてもよい水酸基の保護基としては、例えばアセチル
基、テトラヒドロピラニル基などがあげられ、保護され
ていてもよいアミノ基および炭素数１〜６のアルキルア
ミノ基の保護基としては、例えばアセチル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基などがあげられる。保護されて
いてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基および炭素
数１〜６のジアルキルアミノ基のアルキルアミノ残基と
しては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基などがあげられる。炭素数１〜６のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基などがあげられる。
【０００９】Ｒ3 で表される炭素数１〜６のアルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基
などがあげられる。Ａ’で表されるハロゲン原子として
は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子などがあげ
られる。炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基などがあげられる。置換されていても
よい炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメト
キシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
エトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエ
トキシ基などがあげられる。また、Ａ’がＲ1 とともに
形成しうる環を含む３環性のキノリン骨格としては、例
えば２，３−ジヒドロ−７−オキシ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン類、
２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン類などがあげ
られる。
【００１０】Ｘで表される保護されていてもよいアミノ
基の保護基としては、例えば、アセチル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基などがあげられる。
【００１１】本発明のキノリンカルボン酸誘導体（Ｉ）
は、酸付加塩または塩基付加塩を形成することができ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸と
の塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ
る。塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム
などのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、トリ
メチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジエチルアミン、ベンジルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンなどの含窒素有機塩
基との塩をあげることができる。
【００１２】本発明のキノリンカルボン酸誘導体（Ｉ）
はピロリジン環の３位に不斉炭素を有するので、光学異
性体が存在するが、すべての光学活性体およびそれらの
混合体が本発明の化合物に含有され、公知の方法を適用
することによって分離することが可能である。
【００１３】つぎに、本発明の一般式（Ｉ）で表される
キノリンカルボン酸誘導体の製造法を説明する。本発明
化合物の製造方法は、置換基の種類などによってそれぞ
れ適する方法を選択すべきであり、好ましい製造法を以
下に例示する。
【００１４】〔製造法１〕
【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＡおよびＸは前記と同じ、
Ｙはハロゲン原子またはスルホン酸エステル残基を表
す。）
【００１５】一般式（Ｉ）化合物は、キノリン誘導体
（ＩＩＩ）とピロリジン誘導体（ＩＩ）を縮合させるこ
とにより製造される。式中、Ｙで表されるハロゲン原子
としてはフッ素原子、塩素原子などが挙げられ、スルホ
ン酸エステル残基としてはメタンスルホン酸残基、ｐ−
トルエンスルホン酸残基、２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホン酸残基などが挙げられる。
【００１６】縮合反応は、ベンゼン、トルエンあるいは
キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノ
ールあるいはイソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンあるいはモノグラ
イムなどのエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはスルホランな
どの非プロトン性極性溶媒中で行われる。反応温度は通
常、０℃〜２００℃であり、反応時間は通常１０分〜２
４時間である。
【００１７】縮合反応は、通常脱酸剤の存在下に、キノ
リン誘導体（ＩＩＩ）１当量に対してピロリジン誘導体
（ＩＩ）を１〜５当量使用して行われる。脱酸剤として
は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムあるいは水酸
化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムあるいは
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）などの有機塩基があげられる。用いる脱
酸剤の量は、ピロリジン誘導体（ＩＩ）の量によって変
動し、通常キノリン誘導体（ＩＩＩ）１当量に対して１
〜７当量である。
【００１８】〔製造法２〕Ｒ3 が水素原子である一般式
（Ｉ）化合物の製造法
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2、ＡおよびＸは前記と同じであり、
Ｒ3’は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【００１９】一般式（Ｉ−ａ）化合物は、Ｒ3 ’が炭素
数１〜６のアルキル基である一般式（Ｉ’）化合物を加
水分解させることにより製造することができ、アルカリ
性および酸性のいずれの条件下でも行うことができる。
アルカリ性条件下で行う場合は、塩基性反応剤として水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化バリウムあるいはアンモニア水などを用い、
メタノール、エタノールあるいは水などを溶媒として実
施する。反応温度は通常０℃〜１００℃、反応時間は通
常１０分〜５時間である。
【００２０】酸性条件下で行う場合は、酸性反応剤とし
て塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸な
どまたはこれらの混合物を用い、通常、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどの低級アルコールまた
は水などを溶媒として実施する。反応温度は通常０℃〜
１３０℃、反応時間は通常１０分〜１０時間である。酸
性条件下で行う場合、Ｘが無保護のアミノ基である化合
物（Ｉ−ａ）の酸付加塩が直接得られることもある。
【００２１】〔製造法３〕Ｒ3 が水素原子である一般式
（Ｉ）化合物の製造法
【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＸおよびＹは前記と同じ
であり、Ｌはフッ素原子またはアセトキシ基を表す。）
【００２２】一般式（Ｉ−ａ）化合物は、キノリン誘導
体（ＩＩＩ）にホウ素試剤を付加させてホウ素キレート
化合物（ＩＶ）へ変換し、次いでピロリジン誘導体（Ｉ
Ｉ）と縮合させてホウ素キレート体（Ｖ）とした後、塩
基で処理することにより製造することができる。
【００２３】ホウ素試剤としては、ホウフッ化水素酸、
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ホウ酸と無水酢
酸との混合物などがあげられる。ホウ素試剤は、キノリ
ン誘導体（ＩＩＩ）に対して１．２当量から大過剰で用
いられ、水あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中で２０℃から
必要に応じて１００℃までの加熱下で行われる。反応時
間は、通常３０分〜２４時間である。
【００２４】ホウ素キレート化合物（ＩＶ）とピロリジ
ン誘導体（ＩＩ）の縮合反応は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、モノグライムなどのエーテル類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒中で行わ
れ、通常脱酸剤の存在下に、ホウ素キレート化合物（Ｉ
Ｖ）１当量に対してピロリジン誘導体（ＩＩ）を１〜５
当量使用して行われる。脱酸剤としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土
類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基があげられ
る。用いる脱酸剤の量は、通常ホウ素キレート化合物
（ＩＶ）１当量に対して１〜７当量である。
【００２５】ホウ素キレート体（Ｖ）からホウ素試剤を
除去する際に使用しうる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンをあげるこ
とができる。用いる塩基の量は、ホウ素キレート体
（Ｖ）１当量に対して、２当量から大過剰である。本反
応は、通常含水低級アルコールを溶媒として行われ、通
常２０℃〜１００℃で行われ、反応時間は３０分〜１２
時間である。
【００２６】〔製造法４〕Ｘがアミノ基である一般式
（Ｉ）化合物の製造法
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは前記と同じであ
り、Ｘ’は保護アミノ基を表す。）
【００２７】化合物（Ｉ−ｂ）は、製造法１、２および
３により得られるＸ’が保護アミノ基である化合物
（Ｉ”）の保護基を除去することにより製造することが
できる。保護基を除去する方法は、使用する保護基に応
じて常法にて、例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基の場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸
処理により、また保護基がベンジルオキシカルボニル基
の場合は、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素添
加することにより行うことができる。
【００２８】一方、本発明化合物（Ｉ）の製造中間体で
ある一般式（ＩＩ）
【化１１】 （式中、Ｘは前記と同じである。）で表されるピロリジ
ン誘導体は新規化合物であり、酸付加塩を形成すること
ができる。例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、酢
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸との塩をあげることができ
る。
【００２９】本発明のピロリジン誘導体（ＩＩ）はピロ
リジン環の３位に不斉炭素を有するので、光学異性体が
存在するが、すべての光学活性体およびそれらの混合体
が本発明の化合物に含有され、公知の方法を適用するこ
とによって分離することが可能である。
【００３０】つぎに、本発明の一般式（ＩＩ）で表され
るピロリジン誘導体の製造法を説明する。
【００３１】〔製造法５〕Ｘが保護アミノ基である一般
式（ＩＩ）化合物の製造法
【化１２】 （式中、Ｒ’およびＲ”はアミノ保護基を表し、それぞ
れ同じであっても異なっていてもよい。） Ｒ’およびＲ”のアミノ保護基としては例えば、アセチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基などがあげられる。公知化合物である化
合物（ＶＩ）（ケミカル・ファーマソーチカル・ビュレ
ティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、Ｖｏ
ｌ．３３、ｐ．２７６２（１９８５））および化合物
（ＶＩＩ）（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、Ｖｏｌ．５５、
ｐ．３５６２（１９９０））を用いて１，３−双極子付
加反応を行い化合物（ＶＩＩＩ）を得、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）に対し、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤
を作用させることにより化合物（ＩＸ）を得、化合物
（ＩＸ）をパラジウム炭素などの触媒の存在下、水素添
加することにより化合物（Ｘ）を得、化合物（Ｘ）にア
ミノ保護基Ｒ’を常法により導入して化合物（ＸＩ）を
得、化合物（ＸＩ）とフタルイミドから化合物（ＸＩ
Ｉ）を得、化合物（ＸＩＩ）にヒドラジンを作用させ、
さらに適当なアミノ保護基Ｒ”を常法により導入して化
合物（ＸＩＩＩ）を得、アミノ保護基Ｒ’を常法により
除去して化合物（ＩＩ）を製造することができる。
【００３２】〔製造法６〕Ｘがアミノ基である一般式
（ＩＩ）化合物の製造法 製造法５で得られる化合物（ＸＩＩＩ）または（ＩＩ）
のいずれかを用い、アミノ保護基Ｒ’および／または
Ｒ”を除去してＸがアミノ基である一般式（ＩＩ）化合
物を製造することができる。
【００３３】本発明のキノリンカルボン酸誘導体（Ｉ）
は強い抗菌活性を有することから、医薬、動物および魚
類用抗菌剤として、あるいは食品の保存剤、農薬として
使用することができる。本発明化合物を医薬として使用
する場合の投与量は、通常、投与法、剤形によって異な
るが、成人で１日当たり１０ｍｇから１ｇの範囲であ
る。この１日投与量を１日１回あるいは数回に分けて投
与する。また１日量は必要に応じて上記の量を超えて投
与してもさしつかえない。また動物用への投与量は、動
物の種類や大きさ、あるいは感染病原菌の種類などによ
り異なるが、通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり１ｍｇ
から２００ｍｇの範囲である。
【００３４】本発明化合物からなる抗菌剤は投与法に応
じて適当な製剤法を選択し、通常行われている各種剤型
の調製法により製剤される。抗菌製剤は、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、水剤およびシロップ剤などの経口
用製剤の他に、注射剤、固形製剤、外用製剤、点眼剤、
点鼻剤などとすることができる。
【００３５】次に製剤処方例を示す。 〔製剤例１〕 実施例３化合物 １００ｇ コーンスターチ ４０ｇ アビセル ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 実施例３化合物、コーンスターチ、アビセルおよびステ
アリン酸マグネシウムを混和し、打錠することにより、
１錠中実施例３化合物を１００ｍｇ含有する錠剤を製造
する。
【００３６】〔製剤例２〕 実施例３化合物 ２００ｍｇ ブドウ糖 ２５０ｍｇ 注射用蒸留水 適 量 注射用蒸留水に実施例３化合物およびブドウ糖を溶解さ
せた後、アンプルに注入し窒素置換後１２１℃で１５分
間加圧殺菌し、上記組成の注射剤を得た。
【００３７】
【実施例】次に実施例および参考例をあげて本発明を具
体的に説明する。なお、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ｄ
6 −ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）または重
クロロホルム（ＣＤＣｌ3 ）溶液でテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を内部標準として用い、ＪＮＭ−ＥＸ２７０
型スペクトロメータ（２７０ＭＨｚ、日本電子株式会社
製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。融点は未補正で
微量融点測定器（柳本製作所製）で測定した。
【００３８】〔参考例１〕
【化１３】 １−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−カ
ルボン酸イソプロピルエステル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチル
シリルメチル）アミン５．２６ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）
および３，３−ジフルオロアクリル酸イソプロピルエス
テル６．１５ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸０．２７ｍｌ
（３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１７時間攪拌す
る。反応液を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１→１０：１
（体積比、以下同様）））にて精製し、目的物を微黄色
油状物として４．９４ｇ（収率４９．８％）得た。1 H-NMR δ(CDCl3);1.26(6H,d,J=6.27Hz),2.74(1H,ddd,J
=10.9,14.7,16.7Hz),2.91-3.42(4H,m),3.60-3.72(2H,
m),5.01-5.16(1H,m),7.32(5H,s)
【００３９】〔参考例２〕
【化１４】 １−ベンジル−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメ
チルピロリジン 水素化リチウムアルミニウム４０３ｍｇ（１０．６ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、１
−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−カル
ボン酸イソプロピルエステル３．００ｇ（１０．６ｍｍ
ｏｌ）と無水テトラヒドロフラン８ｍｌの混合溶液を−
１２〜−８℃で２０分かけて滴下する。０℃で１時間攪
拌した後、硫酸ナトリウム（１０水和物）および２Ｎ水
酸化ナトリウム数滴を加えて過剰の試薬を分解する。不
溶物を吸引濾過で除き、濾液を減圧濃縮し、目的物を微
黄色油状物として２．３９ｇ（収率９９．３％）得た。1 H-NMR δ(CDCl3);2.32(1H,br s),2.51-2.71(2H,m),2.8
1-3.07(3H,m),3.62(2H,s),3.70-3.89(2H,m),7.21-7.41
(5H,m),
【００４０】〔参考例３〕
【化１５】 ４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチルピロリジン
・塩酸塩 １−ベンジル−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメ
チルピロリジン２．１４ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）をエタ
ノール２０ｍｌに溶解し、濃塩酸１．２ｍｌを加え、さ
らに１０％パラジウム炭素０．４３ｇを加えて４０℃、
１気圧で水素添加を行う。３時間後、触媒を濾別して濾
液を減圧濃縮し、目的物を薄茶色油状物として１．６３
ｇ（収率１００％）得た。1 H-NMR δ(DMSO-d6);2.66-2.87(1H,m),3.27(1H,dd,J=7.
92,11.9Hz),3.51-3.76(5H,m),10.08(2H,br s)
【００４１】〔参考例４〕
【化１６】 （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。） １−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−
３−ヒドロキシメチルピロリジン ４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチルピロリジン
・塩酸塩１．６３ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの水
に溶解し、氷冷下、ベンジルクロロホルメート１．９３
ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１．
７４ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間攪
拌する。反応液をジエチルエーテル２０ｍｌで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（５：３→５：４））にて精製し、目的物
を微黄色油状物として、２．３３ｇ（収率９１．２％）
得た。1 H-NMR δ(CDCl3);1.67-1.85(1H,br m),2.60-2.84(1H,
m),3.48(1H,dd J=7.59,10.2Hz),3.74-3.96(5H,m),5.14
(2H,s),7.36(5H,s)
【００４２】〔参考例５〕
【化１７】 （式中、Ｚは前記と同じ） １−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−
３−フタルイミドメチルピロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−
３−ヒドロキシメチルピロリジン２．００ｇ（７．３８
ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解
し、フタルイミド１．１９ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）およ
びトリフェニルホスフィン２．３２ｇ（８．８６ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル１．３９ｍ
ｌ（８．８６ｍｍｏｌ）を−１０〜−７℃で５分かけて
滴下する。室温で２．５時間攪拌した後反応液を減圧濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：
２））にて精製し、目的物を無色粉末として１．９４ｇ
（収率６５．７％）得た。 融点；116-117℃1 H-NMR δ(CDCl3);2.96-3.20(1H,m),3.37-3.45(1H,m),
3.67-3.97(4H,m),4.04(1H,ddd,J=1.98,5.45,14.0Hz),5.
13(2H,s),7.35(5H,s),7.71-7.89(4H,m)
【００４３】〔参考例６〕
【化１８】 （式中、Ｚは前記と同じ、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基を表す。） １−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル）−４，４−ジフルオロピ
ロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−
３−フタルイミドメチルピロリジン１．９０ｇ（４．７
５ｍｍｏｌ）をクロロホルム７ｍｌおよびメタノール１
４ｍｌの混液に溶解し、ヒドラジン１水和物０．９１ｍ
ｌ（１９．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌す
る。析出沈澱を濾去して濾液を減圧濃縮し、残留物をジ
クロロメタンに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。得られた溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート１．５５ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を加えて室
温で２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１））にて精製
し、目的物を無色粉末として１．２５ｇ（収率７１．１
％）得た。 融点；97-98℃1 H-NMR δ(CDCl3);1.43(9H,s),2.65-2.88(1H,m),3.26-
3.41(3H,m),3.66-3.92(3H,m),4.74(1H,br m),5.13(2H,
s),7.36(5H,s)
【００４４】〔実施例１〕
【化１９】 （式中、Ｂｏｃは前記と同じ） ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−
４，４−ジフルオロピロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル）−４，４−ジフルオロピ
ロリジン１．２３ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）をエタノール
１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．４２ｇを
加えて室温、１気圧で水素添加を行う。２４時間後、触
媒を濾別し、濾液を減圧濃縮する。得られた残留物にｎ
−ヘキサンを加えて濾取すると、目的物を無色粉末とし
て０．５３ｇ（収率６７．８％）得た。 融点；102-108℃1 H-NMR δ(CDCl3);1.44(9H,s),2.38-2.65(1H,m),2.80(1
H,dd,J=8.25,11.5Hz),3.04-3.49(5H,m),4.79(1H,br m)
【００４５】〔実施例２〕
【化２０】 （式中、Ｂｏｃは前記と同じ） ７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２
２６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド
４ｍｌに溶解し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチル）−４，４−ジフルオロピロリジン２４０
ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．
１２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２３
時間攪拌する。析出沈澱を濾取し、水、イソプロパノー
ル、ジエチルエーテルで順次洗浄して目的物を無色粉末
として３５１ｍｇ（収率８７．８％）得た。 融点；196-197℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);1.09-1.27(4H,m),1.39(9H,s),2.71
-2.96(1H,m),3.07-3.20(1H,m),3.29-3.85(1H,m),3.70-
3.85(1H,m),3.93-4.31(4H,m),7.00-7.12(1H,br m),7.78
(1H,d,J=13.7Hz),8.65(1H,s),14.78(1H,s)
【００４６】〔実施例３〕
【化２１】 ７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩 ７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３３０ｍｇ
（０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解
し、氷冷下、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加えて０℃で１
時間攪拌する。反応液に濃塩酸０．１１ｍｌを加えた
後、減圧濃縮し、得られた残留物にイソプロパノールを
加えて濾取し、目的物を微黄色粉末として２７９ｍｇ
（収率９７．１％）得た。 融点；216-217℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);1.05-1.31(4H,m),2.90-3.30(3H,
m),3.78-3.93(1H,m),3.98-4.35(4H,m),7.81(1H,dd,J=1.
32,13.5Hz),8.14(2H,br s),8.67(1H,s)
【００４７】〔実施例４〕
【化２２】 （式中、Ｂｏｃは前記と同じ） ７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 原料化合物として８−クロロ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸２４０ｍｇ（０．８０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２と同様にして目的物を微黄色粉末
として２００ｍｇ（収率４８．５％）得た。 融点；168-169℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);0.93-1.05(2H,m),1.12-1.30(2H,
m),1.38(9H,s),2.71-2.97(1H,m),3.08-3.40(2H,m),3.61
-4.20(4H,m),4.34-4.46(1H,m),7.00-7.11(1H,br m),7.9
4(1H,d,J=12.4Hz),8.84(1H,s),14.53(1H,s)
【００４８】〔実施例５〕
【化２３】 ７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・塩酸塩 原料化合物として７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロ
リジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１９０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用い、実
施例３と同様にして目的物を微黄色粉末として６１ｍｇ
（収率３６．５％）得た。 融点；200-202℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);0.92-1.06(2H,m),1.11-1.30(2H,
m),2.88-3.14(2H,m),3.19-3.28(1H,m),3.67-3.79(1H,
m),3.90-4.25(3H,m),4.32-4.46(1H,m),7.98(1H,d,J=12.
5Hz),8.86(1H,s)
【００４９】〔参考例７〕
【化２４】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸のホウ素キレート体 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸５９０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を４２％ホウフ
ッ化水素酸１３ｍｌに懸濁し、１００℃で３時間撹拌
後、水に注いで析出する沈澱物を濾取した。アセトン−
ジエチルエーテルより再結晶し、目的のホウ素キレート
体を無色粉末として４３２ｍｇ（収率６３．０％）得
た。 融点；220-225℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);1.28-1.38(4H,m),4.17(3H,s),4.49
-4.56(1H,m),8.24-8.31(1H,dd,J=8.25,9.90Hz),9.19(1
H,s)
【００５０】〔実施例６〕
【化２５】 （式中、Ｂｏｃは前記と同じ） ７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 参考例７で得られたホウ素キレート体２７５ｍｇ（０．
８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解
し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−４，４−ジフルオロピロリジン２４０ｍｇ（１．
０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍｌ
（０．８６ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で４０時間攪拌す
る。反応液を水に注ぎ、析出する黄色沈澱物を濾取し、
得られた沈澱物を８０％エタノール５０ｍｌおよびトリ
エチルアミン１０ｍｌの混合液に懸濁させて２．５時間
加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に
イソプロパノールを加えて濾取し、目的物を無色粉末と
して２０７ｍｇ（収率５０．６％）得た。 融点；184-185℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);0.94-1.20(4H,m),1.39(9H,s),2.70
-2.97(1H,m),3.08-3.20(1H,m),3.29-3.40(1H,m),3.64(3
H,s),3.62-3.72(1H,m),3.83-4.21(4H,m),7.00-7.10(1H,
br m),7.73(1H,d,J=13.3Hz),8.70(1H,s),14.95(1H,s)
【００５１】〔実施例７〕
【化２６】 ７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩 原料化合物として７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１９０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用い、
実施例３と同様にして目的物を微黄色粉末として１６１
ｍｇ（収率９７．２％）得た。 融点；192-194℃1 H-NMR δ(DMSO-d6);0.93-1.23(4H,m),2.94-3.29(3H,
m),3.65(3H,s),3.69-3.79(1H,m),3.89-4.24(4H,m),7.77
(1H,d,J=13.2Hz),8.09(2H,br s),8.71(1H,s)
【００５２】〔試験例〕：抗菌活性 本発明化合物の抗菌活性を最小阻止濃度（ＭＩＣ）とし
て日本化学療法学会標準法に準じ寒天平板希釈法にて測
定した。対照化合物としてオフロキサシン（ＯＦＬＸ）
を用いた。その結果を表１に示す。
【００５３】 〔表１〕 化合物 被 検 菌 実施例 番 号 ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ ３ ≦0.006 ≦0.006 0.013 ≦0.006 ≦0.006 0.2 ５ ≦0.006 ≦0.006 0.025 0.013 ≦0.006 0.2 ７ ≦0.006 ≦0.006 0.025 0.05 ≦0.006 0.2 OFLX 0.2 0.78 1.56 0.1 0.39 25 a:S.aureus Smith b:S.pyogenes Cook c:E.faecalis 1373 d:E.coli JC-2 e:S.aureus JS-1(MRSA) f:S.aureus KP-90-3(MRSA)
【００５４】
【発明の効果】本発明のキノリンカルボン酸誘導体は、
ストレプトコッカスやエンテロコッカスなどのグラム陽
性菌に対して強い抗菌力を持つとともに、ＭＲＳＡに対
する強い抗菌力をも有することが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207:10 215:56） (72)発明者 内藤 隆信 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 千田 尚人 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 前島 哲郎 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 綿貫 弥生 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 有可 正 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は置換されていてもよい炭素数１〜６のア
    ルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７
    のシクロアルキル基またはアリール基を、Ｒ2 は水素原
    子；ハロゲン原子；保護されていてもよい水酸基、アミ
    ノ基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１
    〜６のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアルキ
    ル基を、Ｒ3 は水素原子または炭素数１〜６のアルキル
    基を、Ａは窒素原子または 【化２】 （式中、Ａ’は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
    のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のア
    ルコキシ基、シアノ基またはニトロ基であり、Ａ’はＲ
    1 とともに環を形成してもよく、環はさらに酸素原子、
    窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでいて
    もよく、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても
    よい。）を、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を表
    す。）で表されるキノリンカルボン酸誘導体およびその
    塩。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を表す。）
    で表されるピロリジン誘導体およびその塩。
JP6114761A 1994-04-28 1994-04-28 キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 Pending JPH07300471A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6114761A JPH07300471A (ja) 1994-04-28 1994-04-28 キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6114761A JPH07300471A (ja) 1994-04-28 1994-04-28 キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07300471A true JPH07300471A (ja) 1995-11-14

Family

ID=14646028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6114761A Pending JPH07300471A (ja) 1994-04-28 1994-04-28 キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH07300471A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950010325B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법
JPH05508868A (ja) キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体
JPH0755945B2 (ja) 抗菌剤
JPH07300416A (ja) 抗菌性医薬
CN1143080A (zh) 7-二环取代的-3-喹喏酮羧酸衍生物的制备方法
JPH04210961A (ja) 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体
NO177638B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse
JPS61243077A (ja) 抗菌剤
JP2673937B2 (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
MX2007009895A (es) Nuevas isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos.
JPH05163244A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
WO1992012146A1 (fr) Derive d'acide pyridonecarboxylique
EP3506922A1 (en) Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the clpp endopeptidase
KR20000052784A (ko) 트리사이클릭 아민 유도체
EP0726269B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof
NO321528B1 (no) Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser
JPH0673056A (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
JPH06503565A (ja) 抗菌剤としての７−〔３−（アミノアルキル）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの個々の立体異性体
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
US4962112A (en) 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
JPH07300471A (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
JPH03188080A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
WO1995021163A1 (fr) Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法