NO321528B1 - Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser - Google Patents
Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO321528B1 NO321528B1 NO20012522A NO20012522A NO321528B1 NO 321528 B1 NO321528 B1 NO 321528B1 NO 20012522 A NO20012522 A NO 20012522A NO 20012522 A NO20012522 A NO 20012522A NO 321528 B1 NO321528 B1 NO 321528B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- amino
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 135
- 239000003242 anti bacterial agent Chemical class 0.000 title claims description 15
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical class NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 2-fluoro -4-hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 130
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- JSCZIAPHPBQUJU-CRCLSJGQSA-N 5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1[C@@H]1C[C@@H]1F JSCZIAPHPBQUJU-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 7
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- YJJSUSRMSXJKAN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 YJJSUSRMSXJKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N (1r,2s)-2-fluorocyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@@H]1F TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- RHDJWSFQLSPPOK-RLSDIYDTSA-N (4R)-4-(1-azidocyclobutyl)-3-methyl-1-[(1R)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1(CCC1)[C@@H]1C(C(N(C1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C RHDJWSFQLSPPOK-RLSDIYDTSA-N 0.000 description 2
- TWFKEGONKTUVSX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1CC1 TWFKEGONKTUVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical class O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRPCGTMSQPRVEJ-GXSJLCMTSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F KRPCGTMSQPRVEJ-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100185029 Homo sapiens MSMB gene Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IFDVGUHTQVFLKD-WMCAAGNKSA-N ethyl (4s)-4-cyclopropyl-3-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@H](C(O)CC(=O)OCC)C1CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IFDVGUHTQVFLKD-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 2
- SJYORIAFXANTSN-INIZCTEOSA-N ethyl (4s)-4-cyclopropyl-3-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@H](C(=O)CC(=O)OCC)C1CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJYORIAFXANTSN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100001069 micronucleus induction Toxicity 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- SRPAFMHZILAGEP-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 SRPAFMHZILAGEP-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- NAYHESLOVXDEDZ-LLVKDONJSA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1CNCC1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 NAYHESLOVXDEDZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIPWZODCMNKASR-MRXNPFEDSA-N (1r)-n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)ethanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 CIPWZODCMNKASR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ANIMQFJMACSGNN-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical group N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=CC=C3 ANIMQFJMACSGNN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CFGKWSDAMXTRHE-MWLCHTKSSA-N (3r)-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(O)=O)CC1=O CFGKWSDAMXTRHE-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- LAAODQCMIZASAM-KGLIPLIRSA-N (4R)-4-[(1-azidocyclobutyl)methyl]-1-[(1R)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1(N=[N+]=[N-])CCC1 LAAODQCMIZASAM-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- SSDUCZMYZFSNNY-IUODEOHRSA-N (4r)-4-(cyclobutanecarbonyl)-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1CCC1 SSDUCZMYZFSNNY-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCCKIWKKUCHEH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 NHCCKIWKKUCHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFSIBVTJOPWMV-NKWVEPMBSA-N 5-amino-6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F LIFSIBVTJOPWMV-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJBZCFQFLIEMD-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1C(CN)CCN1C1=CC=C(C=C(C(O)=O)C(=O)N2)C2=C1 MLJBZCFQFLIEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000233001 Carios Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011844 Dacryocystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 208000009019 Pericoronitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052814 Perirectal abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N chlorocyclobutane Chemical compound ClC1CCC1 STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DKCPRYMLMZJKSI-KEKZHRQWSA-N cyclopropyl-[1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methanone Chemical compound C1N([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC1C(=O)C1CC1 DKCPRYMLMZJKSI-KEKZHRQWSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXIKLQICXOWSY-LWKPJOBUSA-N ethyl (4s)-4-cyclopropyl-3-(nitromethyl)-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@H](C(C[N+]([O-])=O)CC(=O)OCC)C1CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JAXIKLQICXOWSY-LWKPJOBUSA-N 0.000 description 1
- ODZLXFFUGHXAGJ-OAHLLOKOSA-N ethyl (4s)-4-cyclopropyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)but-2-enoate Chemical compound N([C@H](C=CC(=O)OCC)C1CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ODZLXFFUGHXAGJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- KBMKSMGEPGPCPV-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclobutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1C[CH-]C1 KBMKSMGEPGPCPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M methoxyazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CO[NH3+] SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXJGCVOHDSYBC-UHFFFAOYSA-N n-methylaniline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C[NH2+]C1=CC=CC=C1 TXXJGCVOHDSYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical class NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UTCBUDHYAHRXSX-QZTJIDSGSA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1CCN(C1)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UTCBUDHYAHRXSX-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- HAIWCOSKBUIMPO-TZHYSIJRSA-N tert-butyl n-[1-[[1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound C1N([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC1CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 HAIWCOSKBUIMPO-TZHYSIJRSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
TEKNISK OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse vedrører cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidinderivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser som aktiv bestanddel.
Denne oppfinnelsen vedrører et syntetisk kinolon-antibakterielt middel som er nyttig som et. medikament for mennesker, dyr eller fisker eller et antibakterielt konserveringsmiddel.
Denne oppfinnelsen vedrører videre et syntetisk kinolon-antibakterielt middel hvori strukturen til substituenten ved 7-stillingen av 1,4-dihydro-4-oksokinolin-skjelettet eller ved 10-stillingen av 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1.4]-benzoksazin-skjelettet utøver viktig innvirkning på uttrykk-ingen av farmakologiske effekter slik som antibakteriell aktivitet, farmakokinetikk og sikkerhet, som har en 3-[1-amino-l-cykloalkyl]metylpyrrolidin-l-yl-gruppe som kan tilveiebringe utmerket antibakteriell aktivitet, farmakokinetikk og sikkerhet, som en substituent ved 7- eller 10-stillingen, og som også har utmerket antibakteriell aktivitet, passende farmakokinetikk og høy sikkerhet, det vil si et 6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-derivat eller et 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoksazin-6-karboksylsyre-derivat, og et antibakterielt middel som inneholder forbindelsen.
BAKGRUNNSTEKNIKK
Siden oppdagelsen av norfloksacin er antibakteriell aktivitet og farmakokinetikk av syntetiske kinolon-antibakterielle midler blitt forbedret, og mange forbindelser anvendes nå på det kliniske området som kjemoterapeutiske midier som er effektive i nesten systemiske infeksiøse sykdommer.
I de senere år har frembringelse av bakterier som har lav sensitivitet overfor syntetiske kinolon-antibakterielle midler vært økende på det kliniske området. For eksempel, lik tilfellet med' Staphylococcus aureus (MRSA) og pneumococcus (PRSP) som er ikke-sensitive overfor p-laktam-anti-biotika og enterococcus (VRE) som er ikke-sensitiv overfor aminoglyko.sid-antibåkterielle midler, har et tilfelle vært økende hvori en grampositiv bakterie som opprinnelig var resistent overfor andre medikamenter enn syntetiske kinolon-antibakterielle midler blir lavsensitive overfor syntetiske kinolon-antibakterielle midler også. Som en følge har utvikling av et medikament som har ytterligere høy effektivitet vært etterspurt på de kliniske område. PÅ en annen side er det blitt åpenbart at syntetiske kinolon-antibakterielle midler forårsaker en bivirkning hvori konvulsjon induseres når et ikke-stereoid antiinflammatorisk medikament anvendes samtidig, såvel som andre bivirkninger slik som fototoksi-sitet, slik at utvikling av et syntetisk kinolon-antibakterielt middel som har ytterligere høy sikkerhet også har vært etterspurt på området.
Det er kjent at strukturer av substituenter ved 7-stillingen og l-stillingen har en stor innvirkning på den antibakterielle aktivitet, farmokokinetikk og sikkerhet til syntetiske " kinolon-antibakterielle midler. Det er allerede kjent at kinolonderivater som har 3-aminometylpyrrolidin som en substituent utviser sterk antibakteriell aktivitet for gramnegative og grampositive bakterier. For eksempel er et 7-(3-aminometylpyrrolidin-l-yl)kinolonkarboksylsyre-derivat beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, side 445
(1986), et 7-[3-(1-amino-1-metyletyl)pyrrolidin-l-yl)kinolonkarboksylsyre-derivat er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, side 733 (1994), og et 7-[3-(1-amino-alkyl)pyrrolidin-l-yl]kinolonkarboksylsyre-derivat er beskrevet i Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol, 42, side 1442 (1994). Det er imidlertid ikke kjent noen forbindelser som har en 3-(1-amino-1-cykloalkyl)metylpyridin-l-yl-gruppe ved 7-stillingen og er også relatert til den foreliggende oppfinnelse.
På den annen side er kinolonderivater som har 3-aminometylpyrrolidin som en. substituent forbindelser som utviser sterk antibakteriell aktivitet, men siden mesteparten av disse forbindelsene har lav selektiv toksisitet virker de på ikke bare bakterier, men også eukaryote celler slik at det er vanskelig å anvende disse som medisinske medikamenter eller medikamenter for dyr.
Videre er det kjent at kinolonderivater som har et 3-amino-pyrrolidinderivat ved 7-stillingen og 2 -(S)-fluor-1-(R)-cyklopropylgruppe ved 1-stillingen av kinolinskjelettet har svakere mikronukleus-induserende toksisitet enn de tilsvarende l-cyklopropylkinolonderivater. Eksempler på slike er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, side 3344 (1994) .
På den annen side er kinolonkarboksylsyre-derivater som har en 3-t1-amino-1-cykloalkyl]metylpyrrolidin-l-yl-gruppe som en substituént, som er relatert til den foreliggende oppfinnelse, eksemplifisert for eksempel i JP-W-3-502 452 (uttrykket "JP-W" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert Japansk internasjonal patentsøknad"), og den beskriver forbindelser representert ved en formel (a) eller (b) som er vist nedenfor. Substituenten ved 5-stillingen av disse eksemplifiserte kinoloner er imidlertid begrenset til en rett, forgrenet eller cyklisk lavere alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, og JP-W-3-502 452 beskriver ikke forbindelser som har 1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]kinolin-skjelettet eller 3-(S)-metyl-7H-pyrido[1,2,3-de] (1.4]benzoksazin-skjelettet relatert til den foreliggende oppfinnelse. I tillegg omhandler ikke JP-W-3-502 452 illustrerende eksempler på 3-[1-amino-1-cykloalkyl]metylpyrrolidin-1-yl-gruppen.
[I den ovennevnte formel er R7 et alkyl som har 1 til 4 karbonatomer, et vinyl, et haloalkyl, et hydroksyalkyl som har 2
til 4 karbonatorner, et cykloalkyl som har 3 til 6 karbonatomer, et fenyl eller et fenyl substituert med et halogen, et alkyl, NH2 eller OH, R8 er et rett, forgrenet eller cyklisk lavere alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, og X3 er CH, CF,
CC1, CBr, N, CCF3, CNH2, CN02, CR eller COR' (i disse forme-lene er R et lavere alkyl og R' er hydrogen eller et lavere alkyl). Definisjoner av substituénter for forbindelsen med formel (a) er uavhengige av'dem for forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse.]
I den ovennevnte formel er Z en gruppe representert ved den følgende formel (b).
(I denne formelen er m et helt tall fra 0 til 4, og substituentene Rg og R10 er hver uavhengig et hydrogenatom, et lavere alkyl eller et cykloalkyl. Definisjoner av substituénter for forbindelsen med formel (b) er uavhengig av dem for forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse.)
I tillegg omhandler PCT WO 96/3 9407 forbindelser representert ved den følgende formel (c), men de er begrenset til' 2-pyri-don-derivater slik som 4H-4-oksokinotozon-skjelett, og PCT WO 96/3 9407 beskriver ikke forbindelser som har 1,4-dihydro-4-oksokinolin-skjelettet eller 2,3-dihydro-3-(S)-etyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1.4]benzoksazin-skjelettet relatert til den foreliggende oppfinnelse. Videre angir ikke PCT WO 96/-39407 illustrerende eksempler på optisk aktiv 3-[1-amino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl-gruppe.
I tillegg beskriver ikke PCT WO 96/39407 noe hva angår sikkerheten av forbindelsene med formel (c).
OMTALE AV OPPFINNELSEN
I lys av det ovennevnte har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse utført omfattende undersøkelser med det mål å tilveiebringe på det kliniske området en forbindelse som har utmerket antibakteriell aktivitet, høy effektivitet og utmerket sikkerhet. Som et resultat av den omfattende under-søkelsen er det blitt funnet fullstendig uventet at et cykloalkyl -substituert aminometylpyrrolidin-derivat representert ved formelen (I) beskrevet i det etterfølgende, dets salter og hydrater derav kan utvise sterk antibakteriell aktivitet på et bredt område av gramnegative og grampositive bakterier, kan utvise spesiell sterk antibakteriell aktivitet på resistente stammer av grampositive bakterier inkluderende MRSA, PRSP og VRE, og også har utmerket sikkerhet og god farmakokinetikk, og resulterer derved i gjennomførelsen av den foreliggende oppfinnelse.
Spesielt er det blitt funnet at en forbindelse representert ved den følgende formel (I) hvori et cykloalkyl-substituert aminometylpyrrolidin-derivat er innført ved 7-stillingen av 1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] kinolin-skjelettet, dens salter og hydrater derav utviser bred og utmerket antibakteriell aktivitet på hvilken som helst av gramnegative og grampositive bakterier inkluderende medikamentresistente
■stammer, har utmerket sikkerhet med skarpt svekket mikro-kjerne-induksjonsvirkning, og også har utmerket farmakokinetikk.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er representert ved den følgende formel (I), dens salter og hydrater derav:
hvori R<1> og R2 hver. uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,
n er et helt tall 1 til 4, og
Q er en delstruktur representert ved den følgende- formel (Ia) :
hvori R<3> representerer en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom,
eller R<3> representerer en fenylgruppe, en 2-fluorfenylgruppe, en 4-fluorfenylgruppe, en 2,4-difluorfenylgruppe, en 2-fluor-4-hydroksyfenylgruppe, en 3-amino-4,6-difluorfenylgruppe, en 4, 6-difluor-3-metylaminofenylgruppe og en 5-amino-2,4-di fluorpyridylgruppe,
R<4> representerer et hydrogenatom,
R<5> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe,
X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom,
A<1> representerer en delstruktur representert ved formel (II):
hvori X2 ■representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe med 1 til '6 karbonatomer,
X<2> og R<3> kan sammen med en del av moder-skjelettet danne en ringstruktur av 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7tf-pyrido-[1,2,3-de] [1-.4]-benzoksazin-struktur og Y representerer et hydrogenatom.
I en utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori R<3> i formelen (I) er en halogencyklopropylgruppe.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en 1,2-cis-halogencyklopropylgruppe .
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en stereokjemisk ren substituent.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe .
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori halogenatomet i halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er et fluoratom.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbind-,eisen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori n i formelen (I) er 1.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbindelsen med formelen (I) er 7-[3-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]-metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -1,4-dihydro- 8-metoksy-4-oksokinolin-3 -karboksylsyre.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbindelsen med formelen (I) er 5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin'-3-karboksylsyre.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvori forbindelsen med formelen (I) er 5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et antibakterielt middel, kjennetegnet ved at det inneholder den ovennevnte
forbindelse, dens salter og hydrater derav som en aktiv bestanddel.
[Utførelsesform for utførelse av oppfinnelsen]
Hver av substituentene av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) .:
(hvori R<1>, R<2>, n og Q er som definert i det foregående) vil forklares i det etterfølgende.
Substituenten R<1> og R2 er hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer.
Alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, og de foretrukne eksempler derav er metyl-, etyl^, normal-propyl- og isopropylgrupper.
Symbolet n er et helt tall fra 1 til 4, foretrukket 1 eller 2, og mer foretrukket 1.
Q er en delstruktur representert ved den følgende formel (Ia) :
I den ovennevnte formel (Ia) er R3 en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom, eller R<3> representerer en fenylgruppe, en 2-fluorfenylgruppe, en 4-fluorfenylgruppe, en 2,4-difluorfenylgruppe, en 2-fluor-4-hydroksyfenylgruppe, en 3-amino-4,6-difluorfenylgruppe, en 4,6-difluor-3-metylaminofenylgruppe og en 5-amino-2,4-difluorpyridylgruppe.
En cyklopropylgruppe er spesielt ønskelig som den cykliske alkylgruppe, og et halogenatom, spesielt et fluoratom, er 'substituenten på den cykliske alkylgruppen.
Som substituenten R<3> er en cyklisk alkylgruppe eller en halo-gencykloalkylgruppe ønskelig. Blant disse gruppene er en cyklopropylgruppe eller en 2-halogencyklopropylgruppe spesielt ønskelig. Som halogenatomet er et fluoratom ønskelig.
Substituenten R<*> er et hydrogenatom.
Subsituenten x<1> er et halogenatom eller et hydrogenatom, og et fluoratom er ønskelig i tilfellet med halogenatomet. Blant disse atomene er et fluoratom eller et hydrogenatom ønskelig som substituenten.
Substituenten R<5> er et hydrogenatom eller en aminogruppe, hvorav en metylgruppe eller en usubstituert aminogruppe er foretrukket.
Når substituenten R<5> er en aminogruppe, kan denne gruppen beskyttes med alminnelig anvendte beskyttelsesgrupper.
Eksempler på slike beskyttelsesgrupper inkluderer tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og lignende alkoksykarbonylgrupper, benzyloksykarbonyl, para-metoksybenzyloksykarbonyl, para-nitrobenzyloksykarbonyl og lignende aralkyloksykarbonylgrupper, acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl og lignende acetylgrupper, tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, påra-metoksybenzyl, trifenylmetyl og lignende alkyl- eller arai-kylgrupper<1>, metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl og lignende etere og trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl og lignende substituerte silylgrupper. Forbindelser hvis substituenter er beskyttet med disse beskyttelsesgruppene er spesielt nyttige som . mellomprodukter ved fremstilling..
A<1> er en delstruktur representert ved formel (II):
hvori
X<2> et hydrogenatom, et halogenatom,"ven cyariogruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer.
Alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet gruppe med 1 til 6 karbonatomer, og foretrukne eksempler på denne er en metylgruppe, en etylgruppe, en normal-propylgruppe og en iso-propylgruppe. Alkoksylgruppen har 1 til 6 karbonatomer og er foretrukket metoksylgruppe.
Blant disse substituentene er et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe ønskelig, og et fluoratom, en metylgruppe eller en metoksylgruppe er mer ønskelig. Disse substituentene er spesielt ønskelige i tilfellet hvor Q er del-strukturen representert ved formelen (Ia).
I tillegg kan X<2> og den tidligere nevnte R<3> sammen med en del av moder-skjelettet danne en ringstruktur av 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7tf-pyrido[1,2,3-de][1.4]-benzoksazin-struktur .
En foretrukket kombinasjon av R<5> og X<2> er et tilfelle hvori R<5 >er en aminogruppe eller et hydrogenatom, og X<2> er et halogenatom, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom.
En mer foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvori R<5> er en aminogruppe eller et hydrogenatom, og X<2> er et fluoratom, en metylgruppe, en metoksylgruppe eller et hydrogenatom.
En mest foretrukken kombinasjon er et tilfelle hvori R<5> er en aminogruppe. eller et hydrogenatom, og X<2> er et fluoratom, en metylgruppe eller en metoksylgruppe. For disse Rf og X<2 >grupper er et fluoratom ønskelig som X<1>.
Når substituentene X<1> og X<2> er halogenatomer, er X<1> spesielt foretrukket et fluoratom og X<2> er spesielt et fluoratom eller et kloratom.
Halogencyklopropylgruppen•av R<3> vil nå forklares.
Som det.substituerbare halogenatom kan et fluoratom og et kloratom eksemplifiseres, hvorav et fluoratom er spesielt foretrukket.
Hva angår de steriske omgivelser ved denne enheten, er det spesielt ønskelig at halogenatomet og pyridonkarboksylsyre-enheten antar cis-konfigurasjon på cyklopropanringen.
Såkalte enantiomorfe isomerer er tilstede på grunn av cis-2-halogencyklopropyl-enheten alene av R<3>, og sterkt antibakteriell aktivitet og høy sikkerhet er blitt funnet i begge isomerer.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviser utmerkede egenskaper ved at den har en substituent representert ved den følgende formel ved 10-stillingen av 2, 3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1.4]ben-zoksazin-6-karboksylsyre-skjelettet eller ved 7-stillingen av 6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-skjelettet.
Denne substituenten foreligger i de følgende fire optiske isomere former, på grunn av det asymmetriske karbonatom ved 2i-stillingen av pyrrolidinringen og det asymmetriske karbonatom ved 1-stillingen av den cykloalkyl-substituerte amino-, metylsubstituent.
Blant disse mente de foreliggende oppfinnere at strukturen med den følgende formel var mer ønskelig.
Det vil si, at det ble vist at når 10-stillingen av 2,3- v dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1.4]benzok-sazin-6-karboksylsyre-skjelettet eller 7-stillingen av 6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-skjelettet har substituenten representert ved den ovennevnte formel, utviser forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse sterk antibakteriell aktivitet på gramnegative og grampositive bakterier og utviser også utmerket sikkerhet og god farmakokinetikk, slik som negativhet ved mikronukleustesten (svært svak mikronukleus-induksjonstoksisitet) som ikke var forventet før den foreliggende oppfinnelse.
Når forbindelsen med formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse har en struktur som tillater forekomsten av diasterepmerer, er det ønskelig å administrere en forbindelse omfattende en ren diastereomer ved administrasjon til mennesker eller dyr. Uttrykket "omfattende en ren diastereomer" som anvendt heri betyr ikke kun et tilfelle hvori den er fullstendig fri for den eller de andre diastereomerer, men også et tilfelle hvori den foreligger i en kjemisk ren grad. Med andre ord skal det forstås slik at den eller de andre diastereomerer kan være tilstede i en slik grad at det ikke utøver virkninger på fysiske konstanter og fysiologiske aktiviteter av forbindelsen.
Videre betyr uttrykket "steréokjemisk ren" som anvendt heri
en forbindelse bestående av en av sine stereoisomerer når forbindelsen har flere isomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer inneholdt deri. Uttrykket "ren" i dette tilfellet kan også betraktes på samme måten som beskrevet ovenfor.
""Forbindelsen i henhold til den -foreriggende— oppf innel-se—kan-anvendes enten i sin frie form eller som et syreaddisjonssalt eller et salt av dens karboksylgruppe. Eksempler på syreaddisjonssaltet inkluderer hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat og lignende uorganiske syresalter, eller'metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat (sulfonat), acetat, citrat, maleat, fumarat, laktat (karboksylat)
og lignende organiske syresalter.
Saltet av karboksylgruppe kan være enten uorganisk eller organisk salt, og illustrerende eksempler på dette inkluderer litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt og lignende alkalimetall-salter, magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende jordalkali-metallsalter, ammoniumsalt, eller trietylaminsalt, N-metyl-glukaminsalt, tris-(hydroksymetyl)aminometansalt og lignende.
Videre kan disse frie former, syreaddisjonssalter og salter av karboksylgruppe av forbindelsen være tilstede som hydrater.
Når forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes for antibakterielt formål, er det ønskelig å anvende en karboksylsyreforbindelse hvori gruppen Y er et hydrogenatom, mens et kinolonderivat hvis karboksylsyre-enhet er en ester er nyttig som et syntese-mellomprodukt eller et prodrug. For eksempel er alkylestere, benzylestere, alkoksy-alkylestere, fenylalkylestere og fenylestere nyttige som syntese-mellomprodukter.
Videre er esteren som skal anvendes som et prodrug én ester som ér tilbøyelig til en in vivo spalting til å danne en fri karboksylsyre, og illustrerende eksempler på denne inkluderer-acetoksymetylester, pivaloyloksymetylester, etoksykarbonyl-ester, cholinester, dimetylaminoetylester, 5-indanylester, ftalidinylester, 5-alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-ylmetylester, og oksoalkylester slik som 3-acétoksy-2-oksobutylester.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av ulike metoder, og i et foretrukket eksempel på disse metodene kan den fremstilles for eksempel ved å reagere en forbindelse representert ved formel (III):
[hvori X<3> er en substituent som virker som en utgående gruppe, slik som et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer,
Y<1> er den Y som er definert i formelen (I) eller en borholdig gruppe representert ved formel (IV) : - B{ Y11) Y12 (IV)
(hvori Y11 og Y<12> hver representerer et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe som har 2 til 4 karbonatomer), og R<3>, R<4>, R<5>, A<1> og X<1> er som definert i formelen (I)]
med en forbindelse representert ved formel (V):
[hvori R11 og R<21> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppe, og n er som definert i formelen (I)] eller et addisjonssalt derav (eksempler på syreaddisjonssaltet inkluderer hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat og lignende uorganiske " syresalter, eller metansulfonatv.-benzensulfonat, toluensulfonat (sulfonat), acetat, citrat, maleat, fumarat, laktat (karboksylat) og lignende organiske syresalter).
Reaksjonen kan utføres ved anvendelse eller uten anvendelse av et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet som skal anvendes i reaksjonen kan være ethvert løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, og illustrerende eksempler på dette inkluderer dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril, etanol, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrro-lidon, tétrahydrofuran, vann og 3-metoksybutanol eller en blanding derav.
Foretrukket kan reaksjonen utføres i nærvær av en syre-akseptor slik som en uorganisk base (for eksempel et alkali-metall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -bikarbonat) eller en organisk base (for eksempel trietylamin, pyridin, 1, 8-diazabicykloundeken).
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra romtemperatur til 2 0 0°C, foretrukket fra 25 til 150°C. Reaksjonen utføres i en periode fra 30 minutter til 48 timer og fullføres generelt, etter omtrent 3 0 minutter til 2 timer.
Når aminogruppen er beskyttet inkluderer eksempler på beskyttelsesgruppen for aminogruppe slike som generelt anvendes på dette området, slik som tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl bg lignende alkoksykarbonylgrupper, benzyloksykarbonyl, para-metoksybenzyloksykarbonyl, para-nitrobenzyloksykarbonyl og lignende aralkyloksykårbonylgrupper, acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl og lignende acylgrupper, tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-metoksybenzyl, trifenylmetyl og lignende alkyl- eller aralkylgrupper, metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl og lignende etere og trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl og lignende substituerte silylgrupper.
Når Y<1> er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkoksymetylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe bestående av en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en fenylgruppe, kan forbindelsen av interesse omdannes til sin tilsvarende karboksylsyreforbindelse ved å behandle denne under sure eller basiske betingelser som generelt benyttes for hydrolyse av karboksylsyreestere.
Når Y<1> er en struktur med formelen (IV) kan omdanning av denne til tilsvarende karboksylsyreforbindelse utføres ved å la forbindelsen (III) reagere med forbindelsen (V) og deretter å behandle denne under sure eller basiske betingelser.
Når avbeskyttelse er nødvendig kan i tillegg forbindelsen av interesse representert ved formelen (I) oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen under passende betingelser for beskyttelsesgruppen.
Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved hjelp av ulike metoder og, uten å være spesielt begrenset, kan den syntetiseres ved hjelp av en metode som er vist i referanse-eksemplene som et foretrukket eksempel hvori syntese av 3-[l-(S)-amino-1-cykloalkyl]metylpyrrolidin er beskrevet som et syntetisk eksempel på 3-[1-amino-l-cykloalkyl]metylpyrro-lidin, slik at forbindelsen med formel (V) kan fremstilles i samsvar med denne metoden under anvendelse av et kjent optisk aktivt cykloalkyl-substituert glysinderivat.
Cis-2-fluorcyklopropylaminet bestående av en,ren isomer, som er ønskelig for syntesen av forbindelsen med formel (I) bestående av en ren isomer, kan syntetiseres for eksempel ved hjelp av metoden beskrevet i JP-A-2-231 475 (betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert Japansk patentsøknad"). Syntese av forbindelsen med formel (I) bestående av en ren isomer kan utføres ved anvendelse av det således oppnådde optisk aktive cis-2-fluorcyklopropyl-aminderivat som materiale, i samsvar med metoden beskrevet for eksempel i JP-A-2-231 475.
De følgende kan anføres som illustrerende eksempler på forbindelsen i. henhold til den foreliggende oppfinnelse. 10-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoksazin-6-karboksylsyre,
8-amino-10-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl] -9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] (1.4)benzoksazin-6-karboksylsyre,
7- [3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
5-amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl] -6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8- metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
7-[3-(R)-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4- oksokinolin-3-karboksylsyre,
5- amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4- - dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og
5-amino-7-[3-(R)-[1-(S)-cyklopropyl-1-N-metylamino]metylpyrrolidin-l-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3;-karboksylsyre.
Disse forbindelsene har de følgende strukturer.
i
Siden forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse har sterke antibakterielle virkninger kan den anvendes som medikamenter for anvendelse i menneskekropper, dyr og fisker eller som konserveringsmidler for agrikulturelle kjemikalier og.næringsmidler.
Når forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes som et medikament for menneskekropper er dosen av denne innen området fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 3 00 mg, pr døgn for en voksen.
Dens dose som et medikament for anvendelse i dyr varierer avhengig av formålet for administreringen av denne (behand-ling eller forebygging), type og størrelse a<y> hvert dyr som skal behandles og type og grad av hver infisert patogen bakterie, men dosen kan være innen området generelt fra 1 mg til 200 mg, foretrukket fra 5 mg til 10 0 mg, pr 1 kilo kroppsvekt pr' døgn.
Den daglige dosen kan anvendes eh gang pr døgn eller ved å oppdele denne i 2 til 4 doser pr døgn. Ettersom anledningen krever kan den daglige dosen overstige det tidligere nevnte området.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er aktiv mot et bredt område av mikroorganismer som forårsaker ulike infeksiøse sykdommer og er effektiv til å behandle, forebygge eller lindre sykdommer indusert av disse patogener.
Illustrerende eksempler på bakterier og bakterioide mikroorganismer som forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er effektive på, omfatter slike som tilhører slekten Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolyttisk streptococci, enterecoccus, pneumococcus, slike som tilhører slekten Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, slike som tilhører slektene CitroJbacter og Shi-gella, Klebsiella pneumoniae, slike som tilhører slektene £nterabacter, Serratia og Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, slike som tilhører slektene Aciiietabacter og Campylobacter og Chlamydia trachomatis. Illustrerende eksempler på sykdommer som induseres av disse patogener inkluderer follikulitt, furunkel, karbunkel,. erysi-pelas, flegmone, lymfangitt/lymfadenitt, feion, subkutan abscess, hidradenitt, acne conglobata, infeksiøs aterom, perirektal abscess, mastitt, superfisielle sekundære infeksjoner etter skade, brannskade, operasjonssår og lignende, faryngitt, akutt bronkitt, tonsilitt, kronisk bronkitt, bron-kiektasi, diffus bronkiolitt, sekundær infeksjon av. kronisk respiratorisk sykdom, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, pro-statitt, epididymitt, gonococcal uretritt, ikke-spesifikk uretritt, kolecystitt, kolangitt, basillær dysenteri, ente-ritt, uterin adneksitt, intrauterin infeksjon, bartolinitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, korneal ulcus, otitis media, sinusitt, périodentitt, perikoronitt, kjeveinfeksjon, peritonitt, endokarditt, sepsis, meningitt og hudinfeksjon.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er også effektiv mot ulike mikroorganismer som forårsaker infek-siøse sykdommer i dyr, slik som dem som tilhører slektene Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus og Mycoplasma. Illustrerende eksempler på slike sykdommer omfatter colibacillose, pullorum sykdom, aviær paratyfoid, aviær kolera, infeksiøs coryza, stafylokokkose, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet med fugler; colibacillose, salmonellose, pasteurellose, haemofilusinfeksjon, atrofisk rhinitt, eksudativ epiderm, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet med griser; colibacillose, salmonellose, hemoragisk sepsis, mykoplasmainfeksjon, bovin pleuropneumoni, bovin mastitt og lignende i tilfellet med kveg; colisepsis, salmonellainfeksjon, hemoragisk sepsis, uterin empyem, cystitt og lignende i tilfellet med hunder; og eksudativ pleuritt, cystitt, kronisk rhinitt, haemofilusinfeksjon, kattungediaré, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet med katter.
Et antibakterielt preparat som omfatter forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å velge et passende preparat avhengig av hver administrerings-metode og ved å benytte generelt anvendte ulike fremstil-lingsmetoder. Med hensyn til doseringsformen av det antibakterielle preparat som anvender forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som sitt prinsipale .middel kan tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer, oljeaktige eller vandige suspensjoner og lignende eksemplifiseres som orale preparater.
Med hensyn til injeksjoner kan et stabiliseringsmiddel, et antiseptisk middel og et solubiliseringsmiddel anvendes i preparatet, eller en oppløsning som kan inneholde disse hjelpemidlene kan være inneholdt i eQ^beholder og dannes til et fast preparat ved frysetørking eller lignende metoder for å gjenoppløses ved bruk. i tillegg kan en enkeltdose være inneholdt i en enkelt beholder eller flere doser kan være inneholdt i den samme, beholderen.
Videre kan oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, lotioner, sprayer og lignende eksemplifiseres som preparater for utvortes bruk.
Faste preparater kan inneholde farmasøytisk akseptable additiver sammen med den aktive forbindelsen og kan fremstilles for eksempel ved å blande forbindelsen med additiver eventuelt valgt fra fyllstoffer, ekstendere, bindemidler, des-integrasjonsmidler, solubiliseringsfremmende midler, fukte-midler, smøremidler og lignende. Som flytende preparater kan oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner og lignende eksemplifiseres, som kan inneholde et suspensjonsmiddel, et emulge-ringsmiddel og lignende som additiver.
Eksempler på metoden for administrering av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse til dyr omfatter en metode hvori den oralt administreres direkte eller ved å blande denne med foret, en metode hvori den dannes til en oppløsning og deretter oralt administreres direkte eller ved å blande denne med drikkevann eller f6r, og en metode hvori den administreres ved injeksjon.
Med hensyn til de farmasøytiske preparater for bruk i administreringen av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse til dyr, kan den eventuelt dannes til pulvere, forfinede materialer, oppløselige pulvere, siruper, oppløs-ninger eller injeksjoner som gjør bruk av de teknikker som generelt anvendes på dette området.
Formuleringseksempler for de farmasøytiske preparatene er vist nedenfor.
Formuleringseksempel 1 (Kapsler):
Forbindelse i henhold til
Formuleringseksempel 2 (Oppløsninger):
Formuleringsekserapel 3 (Pulvere for blanding med mat/for):
BESTE MÅTE FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN
Eksempler på den foreliggende oppfinnelse er gitt i det etterfølgende.
[Referanseeksempel 1] 1- cyklopropyl- 2- propen- 1- on
Under en strøm av nitrogen ble cyklopropylmetylketon (6,33 g, 75,2 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (75 ml). Under omrøring med isavkjøling ble det til dette tilsatt dråpevis en oppløsning som var blitt fremstilt ved oppløsning av N-metylaniliniumtrifluoracetat (25,0 g, 113 mmol) i 37% vandig formaldehydoppløsning (10,2 ml) under isavkjøling. Etter den dråpevise tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling, ble reaksjons-oppløsningen blandet med dietyleter (10 0 ml) og omrørt, og deretter ble det organiske laget separert. Det vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (50 ml). De organiske lagene ble kombinert, gradvis blandet med mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning (100 ml') og omrørt, og deretter ble det organiske laget separert. Det således separerte organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 0 ml). Dette ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert til 8,01 g under et redusert trykk på 150 mmHg, idet det derved oppnås en gul olje inneholdende den i overskriften angitte forbindelse. Dette produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.90 - 0.96 (2H, m) , 1.08 - 1.13 (2H,
.m) , 2.14 - 2.25 (1H, m), 5.82 (1H, dd, J = 10.74, 1.47 Hz), 6.29
(1H, dd, J = 17.57, 1.47 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 17.57, 10.74 Hz)
[Referanseeksempel 2] Cyklopropylfl- Tl-( R)^ fenyletyllpyrroli-din- 3- yll keton
Produktet inneholdende l-cyklopropyl-2-propen-l-on beskrevet i referanseeksempel 1 (8,01 g) og N-(normal-butoksymetyl)-N-[1-(R)-fenyletyl]trimetylsilylmetylamin (23,2 g, 79,9 mmol) ble oppløst i tørr dikloretan (350 ml) hvortil det deretter ble tilsatt dråpevis trifluoreddiksyre (500 fil). Etter 12 timer med omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløs-ningen vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge. Dette ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at, filtrert og deretter konsentrert under et redusert trykk. Den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med n- heksan:etylacetat = 2:1, idet det.derved oppnås 9,08 g (49,6%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje. I denne sammenheng ble dette produktet oppnådd som en 1:1 diastereomerblanding. ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.83 - 0.88 (2H, m) , 0.99 - 1.02 (2H,
m) , 1.38 (3H x 1/2, d, J=.2.93 Hz), 1.40 (3H x 1/2, d, J=2.44 Hz), 1.62 - 1.76 .(1H, m), 1.90 - 2.17 (2H, m) , 2.35 - 2.93 (4H,
m), 3.22 - 3.26 (2H, m) , 7.23 - 7.34 (5H, m)
[Referanseeksempel 3] 3- Tl-( tert- butoksykarbonyl) amino- 1-cyklopropyll metyl- 1- Tl-( R)- fenylétyl 1 pyrrolidin . Cyklopropyl[1-[1-(R)-fenylétyl]pyrrolidin-3-yl]keton (1,563 g, 7,793 mmol) ble oppløst i;vannfri metanol (25 ml). Til dette ble det tilsatt ammoniumacetat (5,236 g, 67,93 mmol), natriumcyanoborhydrid (435,2 g, 6,925 mmol) og Molekulær Sieves 4A-pulver (1,86 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under en strøm av nitrogen. Reaksjons-oppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur, og løsningsmidde-let ble avdampet under et redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i diklormetan (100 ml), og oppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i tørr diklormetan (25 ml) hvortil det under isavkjøling deretter ble tilsatt dråpevis diklormetan (5 ml) oppløsning av di-tert-butylbikarbpnat (2,225 g, 10,19 mmol). Reåksjonsoppløsningen ble. omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med kloroform:metanol = 10:1, idet det derved oppnås 1,299 g (55,5%) av den i overskriften angitt forbindelse som en fargeløs olje. I denne sammenheng ble dette produktet
oppnådd som en blanding av fire optiske isomerer.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.20 - 0.30, 0.35 - 0.52, 0.68 - 0.78
(4H, m) , 1.36 (3H x 1/4, d, J = 5.86 Hz) , 1.39 (3H x 3/4, d, J =
5.86 Hz), 1.43 (9H x 1/4, s), 1.45 (9H x 3/4, s), 1.61 - 1.74
(1H, m), 2.25 - 2.76, 2.80 - 3.07, 3.18 - 3.26 (9H, m), 5.28 (1H,
brs) , 7.23 - 7.34 (5H, m)
5 [Referanseeksempel 4] l- benzyloksykarbonyl- 3- Tl-( tert-butoksykarbonyl) amino- 1- cyklopropyl! metylpyrrolidin( Fl. F2, F3 oa F4V 3-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl]metyl-1- [1-(R)-fenylétyl]pyrrolidin (1,234 g, 3,582 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (2 0 ml) hvortil det under isavkjøling deretter ble tilsatt dråpevis benzylklorformiat (1278 /il, 8,955 mmol). Etter 8 timer med omrøring ved romtemperatur ble reakjonsoppløsningen konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagel-' kromatografi og eluert med n-heksan:etylacetat = 2:1, idet det derved oppnås 959 mg (71,5%). av den i overskriften angitt forbindelse som en fargeløs olje.
Deretter ble dette produktet underkastet fraksjonell HPLC under anvendelse av en chiral kolonne for å isolere og rense fire optiske isomerer Fl, F2, F3 og F4.
HPLC-fraksjoneringsbetingelser:
Kolonne:CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 2 cm x 25 cm
Mobil fase: n-heksan:2-propanol = 80:20 (volum/volum) Strømningshastighet: 5,0 ml/min
Temperatur: romtemperatur
Detektering: UV (254 nm)
Retensjonstid av hver optiske isomer
Fl: 18 minutter, F2: 23 minutter, F3: 26 minutter, F4: 30 minutter.
Isomer Fl: fargeløs amorf, 229 mg (17,0%),
■""H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.27 - 0.32 (2H, m) , 0.41 - 0.45 (1H,
m) , 0.54 - 0.61 (1H, m), 0.72 - 0.79 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.66
- 1.78 (1H, m), 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.30 - 2.36 (1H, m) , 2.90 -
3.03 (1H, m), 3.12 - 3.26 (1H, m), 3.28 - 3.36 (1H, m) , 3.49 -
3.72 (2H, m) , 4.50 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.30 - 7.37 (5H, m)
Isomer F2: fargeløs amorf, 96 mg (7,2%),
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.29 - 0.37 (2H, m) , .0.40 - 0.45 ,(1H,
my, 0.57 - 0.62 (1H, m), 0.76 - 0.79 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.68
-1.78 (1H, m) , 2.04 - 2.09 (1H, m) , 2.36 - 2.40 (1H, m) , 2.95 -
3.09 (1H, m) , 3.16 (1H, t, J= 10.74 Hz), 3.31 - 3.39 (1H, m),
3.54 - 3.68 (2H, m), 4.47 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.29 - 7.37
<5H/ m)
Isomer F3: fargeløs amorf, 140 mg (10,4%),
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.27 - 0.39 (2H, m) , 0.41 - 0.45 (1H,
m) , 0.54 - 0.62 (1H, m), 0.72 - 0.80 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.66
- 1.79 (1H, m), 2.04 - 2.09 (1H, m) , 2.37 - 2.40 (1H, m) , 2.95 -
3.08 (1H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.74 Hz), 3.32 - 3.39 (1H, m),
3.54 - 3.68 (2H, m), 4.48 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.30 - 7.37
(5H, m)
Isomer F4: fargeløs amorf, 296 mg (22,1%).
^H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.27 - 0.33 (2H, m) , 0.41 - 0.45 (1H,
m) , 0.54 - 0.62 (1H, m), 0.72 - 0.80 (1H, m) , 1.43 (9H, s), 1.68
1.78 (1H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m) , 2.29 - 2.39 (1H, m), 2.90 -
3.03 (1H, m), 3.12 - 3.26 (1H, m) , 3.28 - 3.37 (1H, m), 3.49 -
3.73 (2H, m), 4.50 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.30 - 7.37 (5H, m) ^
Basert på resultatene av analysen av disse -"-H-NMR data, ble det bekreftet av hver kombinasjon av Fl og F4 og F2 og F3 har det enantiomorfe forhold.
[Oppfinnelsens eksempel 1] 5- amino- 7- T3-( 1- amino- 1- cyklopropyl ) metylpyrrolidin- 1- yll - 6. 8- difluor- 1-\ 2-( S )- fluor- 1-( R)- cyklopropyl]- 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( substituenten ved 7- stillingen stammer fra Fl) l-benzyloksykarbonyl-3-[1-tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl] metylpyrrolidin (som stammer fra Fl i henhold til referanseeksempel'4, 185 mg, 0,494 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (30 ml), og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 200 mg) og omrørt ved romtemperatur i 1 time i en atmosfære av hydrogen
under atmosfærisk trykk. Etter filtrering av reaksjonsopp-løsningen gjennom kiselgur ble det resulterende filtrat
konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest og trietylamin (2 ml) ble tilsatt til tørr acetonitril (10 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (130 mg, 0,412 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling av reaksjons-oppløsningen ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering, vasket med acetonitril, blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Dette ble blandet med destillert vann (15 ml), og den således oppnådde sure vandige oppløsning ble vasket med diklormetan (20 ml x 2) , innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter vasket med kloroform (10 ml). Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 4). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol - 2 8% vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert
trykk, idet det derved oppnås 160 mg (88,9%) av den i overskriften angitt forbindelse som gule nålkrystaller.
^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 0.11 - 0.18 (2H, m), 0.39 (2H, d,
J= 7.81 Hz), 0.57 - 0.67 (1H, m) , 1.24 - 1.35 (1H, m), 1.43
1.61 (3H, m), 1.93 - 2.06 (2H, m), 3.20 -3.26 (1H, m) , 3.37
3.49 (2H, m), 3.59 - 3.72 (2H, m), 4.97 (1H, dm, J = 64.16Hz),
8.21 (1H, s)
Smeltepunkt: 185 - 193°C
Elementæranalysedata for C21H23<F>3N403 . 0,25H2O
Beregnet: C 57,20, H 5,37, N 12,71
Funnet: C 57,16,. H 5,39, N 12,88
[Oppfinnelsens eksempel 2] 5- amino- 7- T3-( 1- amino- l- cyklopropyl) metylpyrrolidin- l- yll- 6. 8- difluor- 1-f2 -( S)- fluor- 1-( R) - cyklopropyl! - 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( substituenten ved 7- stillingen stammer fra F2)
l-benzyloksykarbonyl-3-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl] metylpyrrolidin (som stammer fra F2 i henhold til referanseeksempel 4, 75 mg, 0,200 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (15 ml), og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 100 mg) og om-rørt ved romtemperatur i 1 time i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Etter filtrering av reaksjonsopp-løsningen gjennom kiselgur ble det resulterende filtrat-konsentrert under et redusert trykk. Den således.oppnådde, rest og trietylamin (1 ml) ble tilsatt til~tørr acetonitril (5 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (53 mg, 0,167 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling av reaksjons-oppløsningen ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering, vasket med acetonitril, blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Dette ble blandet med destillert vann (10 ml), og den således oppnådde sure vandige oppløsning ble vasket med diklormetan (15 ml x 2), innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter vasket med kloroform (10 ml). Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol-2 8% vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 55 mg (75,5%) av den i overskriften angitt forbindelse som gule nålkrystaller.
^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 6: 0.13 - 0.19 (1H, m) , 0.22 - 0.30
(1H, m), 0.41 - 0.49 (1H, m), 0.52 - 0.60 (1H, m), 0.73 - 0.84
(1H, m), 1.53 - .1.72 (3H, m) , 1.86 (1H, t, J = 9.28 Hz), 2.li -
2.29 <2H, m), 3.44 - 3.57 (2H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m) , 3.72 -
3.95 (2H, m), 4.96 (lH,.dm, J = 63.95 Hz), 8.24 (1H, s)
Smeltepunkt: 190 - 192°C
Elementaeranalyse.data for C21<H>23<F>3N403 . 0,25H2O
Beregnet: C 57,20, H 5,37, N 12,71
Funnet: C 57,27, H 5,36, N 12,65
[Oppfinnelsens eksempel 3] 5- amiho- 7-\ 3 -( 1- amino- 1- cyklopropyl) metylpyrrolidin- l- yl 1 - 6. 8- difluor- 1-\ 2 -( S)-fluor-l-( R)- cyklopropyll- 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( substituenten ved 7- stillingen stammer fra F3)
l-benzyloksykarbonyl-3-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl] metylpyrrolidin (som stammer fra F3 i henhold til^ referanseeksempel 4, 100 mg, 0,267 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (2 0 ml), og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 100 mg) og omrørt ved romtemperatur i 1 time i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Etter filtrering av reaksjonsopp-løsningen gjennom kiselgur ble det resulterende filtrat konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest og trietylamin (2 ml) ble tilsatt til tørr acetonitril (8 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7,8-trifluor-1- [2- (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (80 mg, 0,222 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling av reaksjons-oppløsningen ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering, vasket med acetonitril, blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Dette ble blandet med destillert vann (15 ml), og den således oppnådde sure vandige oppløsning ble vasket med diklormetan (20 ml x 2), innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter vasket med kloroform (20 ml). Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (80 ml x 4). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol-2 8% vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 59 mg (60,8%) av den i overskriften angitt forbindelse som gule nålkrystaller.
(1H, mj , 1.44 - 1.53 (3H, m), 1.81 (1H, t, J = 8.79 Hz), 2.09 -
2.28 (2H, m), 3.41 - 3.47 (1H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.59 -
3.66 (1H, m), 3.72 - 3.80 (2H, m), 4.95 (1H, dm, J = 65.11 Hz), 8.19 (1H, s)
Smeltepunkt: "193 - 194°C
Elementæranalysedata for C21H23<F>3N403 . 0,25H2O
Beregnet: C 57,20, H 5,37, N 12,71
Funnet: C 57,21, H 5,37, N 12,70
[Oppfinnelsens eksempel 4] 5- amino- 7- T3-( 1- amino- 1- cyklopropyl) metylpyrrolidin^ l- yll - 6. 8- difluor- l-\ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyl! - 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( substituenten ved 7- stillingen stammer fra F4)
l-benzyloksykarbonyl-3-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl] metylpyrrolidin (som stammer fra F4 i henhold til referanseeksempel 4, 2 00 mg, 0,534 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (2 0 ml), og oppløsningen ble blandet med 10%
palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 200 mg) og omrørt ved romtemperatur i 1 time i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk.. Etter filtrering av reaksjonsopp-løsningen gjennom kiselgur ble det resulterende filtrat konsentrert under et redusert trykk. Den således oppnådde rest og trietylamin (3 ml) ble tilsatt til tørr acetonitril (15 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (141 mg, 0,445 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling av reaksjons-oppløsningen ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering, vasket med acetonitril, blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Dette ble blandet med destillert vann (20 ml), og den således oppnådde sure vandige oppløsning ble vasket med diklormetan (20 ml x 2), innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter vasket med kloroform (20 ml). Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N~saltsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 4). Etter Cørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den
resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol - 2 8% vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert
trykk, idet det derved oppnås 138 mg (71,1%) av den i overskriften angitt forbindelse som gule nålkrystaller.
<1>H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 0.12 - 0.23 (2H, m) , 0.41 - 0.51
(2H,. m) , 0.70 - 0.87 (1H, m) , 1.46 - 1.66 (3H, m) , 1.80 - 1.88
(1H, m) , 2.08 - 2.30 (2H, m) , 3.46 - 3.60 (2H, m), 3.62 - 3.69
(1H, m) , 3.72 - 3.82 (2H, m), 4.96 (1H, dm, J = 63.89 Hz), 8.19
(1H, s)
Smeltepunkt: 188 - 194°C
Elementæranalysedata for C21H23F3N403'
Beregnet: C 57,79, H 5,31, N 12,84
Funnet: C 57,56, H 5,39, N 12,88
[Referanseeksempel 5] Etyl- 4-( S)- benzyloksykarbonylamino- 4-cyklopropyl- 3- oksobutanoat
Malonsyremonoetylester (988,4 mg, 7,482 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (20 ml), og oppløsningen ble blandet med magnesiumetoksyd (488 mg, 3,93 mmol) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble konsentrert til tørrhet under et redusert trykk, og det således oppnådde pulver ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (3 0 ml).
L-N-benzyloksykarbonylcyklopropylglysin (1,332 g, 5,334 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (20 ml), og oppløsnin-gen ble blandet med N,N'-karbonyldiimidazol (910 mg, 5,61 mmol) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur . i 2 timer. Under isavkjøling ble den tidligere nevnte tetra-hydrof uranoppløsning som tidligere er fremstilt tilsatt dråpevis til den nettopp fremstilte oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under et redusert trykk, og den resulterende rest ble blandet med toluen (60 ml) og 10% vandig sitronsyreoppløsning (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med toluen (2 0 ml x 2). De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (50 ml) og mettet vandig natriunkloridoppløsning (50 ml) i den rekke-følge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med n-heksan:etylacetat = 2:1, idet det derved oppnås 1,527 g (89,4%) av den i overskriften angitt forbindelse som en fargeløs olje.
"h-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.53 - 0.61 (3H, m) , 0.67 - 0.77 (1H, m), 0.90 - 1.01 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.33 Hz), 3.65 (2H, s),
3.89 - 3.93 (1H, m) , 4.20 (2H, q, J = 7.33 Hz), 5.10 (2H, s),
5.47 (1H, brs), 7.31 - 7.35 (5H, m)
[Referanseeksempel.6] Etyl- 4-( S)- benzyloksykarbonylamino- 4-cyklopropyl- 3- hydroksybutanoat
Etyl-4-(S)-benzyloksykarbonylamino-4-cyklopropyl-3-okso-butanoat (1,52 6 g, 4,778 mmol) ble oppløst i vannfri etanol (15 ml), og oppløsningen ble blandet med natriumborhydrid (94,6 mg, 2,50 mmol) under isavkjøling og omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. Under isavkjøling ble reak-sjonsoppløsningen blandet med vann (2 0 ml) og deretter ble etanol avdampet under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble blandet med kloroform (50 ml) og omrørt, og deretter ble det således separerte kloroformlag vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-middelet inndampet til tørrhet under et redusert trykk, idet det derved oppnås 1,509 g (98,3%) av den i overskriften angitt forbindelse som en fargeløs olje. Dette produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 0.24 - 0.67 (4H, m) , 0.96 - 1.06 og 1.08 - 1.16 (total 1 H, m for hvert), 1.27 (3H, t, J= 7.32 Hz),
2.45 - 2.58 (1H, m) , 2.66 - 2.73 (1H, m) , 2.84 - 3.01 (1H, m) ,
3.33 (iH, brs), 4.17 (2H, q, J 7.32 Hz), 5.09 (2H, s), 5.18
og 5.28 (total 1H, br-s for hver".), 7.30 - 7.37 (5H, m)
[Referanseeksempel 7] Etyl- 4-( S)- benzyloksykarbonylamino- 4-cyklopropyl- 2- butenoat
Etyl-4-(S)-benzyloksykarbonylamino-4-cyklopropyl-3-hydroksy-butanoat (1,488 g, 4,630 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (50 ml) og omrørt ved -15°C under tilsetning av trietylamin (1,291 /il, 5,80 mmol), og deretter ble metansulfonyklorid (44 9 /il, 5,8 0 mmol) tilsatt dråpevis dertil og blandingen ble omrørt ved samme temperaturen i 1 time. 1,8-diazabicyklo-[5 .4 .0]-7-undeken (1,486 /il, 1,955 mmol) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med 10% vandig sitronsyre-oppløsning (50 ml), og det organiske laget ble separert og deretter ble det vandige laget ekstrahert med kloroform (30 ml). De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (50 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Etter filtrering ble løsningsmiddelet inndampet under et redusert trykk, og den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med n-heksan:etylacetat = 4:1, idet det derved oppnås 1,174 g (87,2%) av den i overskriften angitt forbindelse som en lysegul olje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.31 - 0.37 (1H, m) , 0.39 - 0.48 (1H,
m) , 0.52 - 0.65 (1H, m), 0.86 - 0.95 (1H, m), 1.29 (3H, t, J =
7.33 Hz), 3.73 (1H, brs), 4.20 (2H, q, J = 7.33 Hz), 4.92 (1H,
brs), 5.11 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 15.63 Hz), 6.91 (1H, dd, J
= 15.63, 5.37 Hz), 7.31 - 7.36 (5H, m)
[Referanseeksempel. 8] Etyl- 4-( S)- benzyloksykarbonylamino- 4-. cyklopropyl- 3- nitrometylbutanoat
Etyl-4-(S)-benzyloksykarbonylamino-4-cyklopropyl-2-butanoat ble oppløst i tørr nitrometan (15 ml), og oppløsningen ble blandet med 1,1,3,3-tetrametylguanidin (133 /il, 1,05 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under et redusert trykk, den resulterende rest ble oppløst i kloroform (50 ml), og oppløsningen ble vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (50 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (50 ml)- i den rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, idet det derved oppnås 1,207 g (96,1%) av den i overskriften angitte •forbindelse som en gul olje. Dette produktet (diastereomerblanding) ble anvendt i den-etterfølgende reaksjon uten rensing.
<1>H-NMR (.400 MHz, CDCl3) 5: 0.31 - 0.45 (1H, m) , 0.48 - 0.56 (1H,
m) , 0.61 - 0.70 (1H, m) , 0.82 - 0.92 (1H; ia), 1.26 (3H, t, J =
7.33 Hz), 2.49 (d, J = 7.32 Hz), 2^53 (d, J = 6.34 Hz), 2.67 (d,
J = 5.72 Hz), 2.71 (d, J = 5.86 Hz), (2.49, 2.:53, 2.67, 2.67,
total 1, H), 3.00 (1H, q, J = 6.34 Hz) , 3.13 (1H, q, J = 7.32 Hz) ,
4.15 (2H, q, J = 7.33 Hz), 4.57 og 4.59 (total 2 H, d, J = 7.33
Hz), 4.86 (1H, br-s), 5.10 (2H, s), 7:31 - 7.36 (5H, m)
\
[Referanseeksempel 9] 4- Tl-( S)- tert- butoksykarbonylamino- l-cyklopropyllmetylpyrrolidin- 2- on ( isomer A)
Etyl-4-(S)-benzyloksykarbonylamino-4-cyklopropyl-3-nitro-metylbutanoat (16,4 g, 41,0 mmol) ble oppløst i etanol (50 0 ml) , og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 16 g) og underkastet 5 timer
med katalytisk hydrogenering ved romtemperatur. Etter fjer-
i ning av katalysatoren ved kiselgur-filtrering, ble det resulterende filtrat oppvarmet under tilbakeløp i'6 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk, den resulterende rest ble oppløst i tørr diklormetan, den resulterende oppløsning ble blandet med trietylamin (8,24 ml, 59,1 3 mmol) og deretter med di-tert-butylbikarbonat (11,32 ml, 4 9,2 mmol), og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under
et redusert trykk ble den således oppnådde rest underkastet
flash-silikagélkromatografi og eluert med kloroform:metanol = 595:5, og de således oppnådde krystaller ble renset ved å rekrystallisere disse fra et kloroform-n-heksan-system, idet det derved oppnås 3,34 g (32,0%) av en diastereomer.av den i overskriften angitt forbindelse som en enkelt forbindelse (isomer) i form av hvite krystaller.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.34 - 0.35 (2H, m) , 0.44 - 0.48 (1H,
m) , 0.58 - 0.65 (1H, m) , 0.72 - 0.79 (1H, m) , 1.44 (9H, s), 2.28
(1H, dd, J = 17.09, 9.04 Hz), 2.44 (1H, dd," J= 17.09, 8.44 Hz),
2.67 - 2.73 (1H, m) , 3.04 - 3.06 (1H, m) , 3.25 - 3.30 (1H, m) ,
3.47 (1H, t, J = 8.79 Hz) , 4.57 (1H, s) , 5.84 (1H, s)
[Referanseeksempel 10] l- benzyl- 4- Tl-( S)- tert- butoksykarbonylamino- l- cyklopropyll metylpyrrolidin- 2- on ( isomer A) Under en strøm av nitrogen ble 4-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-2-on (3,15 g, 12,4 mmol) oppløst i tørt dimetylformamid (60 ml), og opp-løsningen ble blandet med 60% oljeaktig natriumhydrid (685 mg, 16,1 mmol) under isavkjøling. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur ble dette blandet med benzylbromid (2,'04 ml, 16,1 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann (2 00 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (250 ml). Det således separerte organiske lag ble vasket med vann (2 00 ml x 2) og mettet vandig natrium-kloridoppløsning (150 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med n-heksan-etylacetat =1:1, idet det derved oppnås 2,74 g (64,2%) av den i overskriften angitt forbindelse som fargeløs amorf..
^-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0.27 - 0.28 (2H, m) , 0.39 - 0.43 (1H,
m) , 0.52 - 0.56 (1H, m), 0.66 - 0.72 (1H, m) , 1.41 (9H, s), 2.39
- 2.42 (1H, m), 2.54 - 2.62 (2H, m), 3.Q1 (1H, s), 3.29 - 3<*>33
(lH, m) , 4.40 (1H, s) , 4.33, 4.55 (hver 1H, ABq, J = 14.4 Hz),
7.23 - 7.36 (5H, m)
[Referanseeksempel 11] 1- benzyl- 3 - Tl-( S)- tert- butoksykarbonylamino- l- cyklopropyll metylpyrrolidin ( isomer A)
Under en strøm av nitrogen ble l-benzyl-4-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-2-on (2,74 g, 7,95 mmol) oppløst i tørr tetrahydrofuran (70 ml),hvortil det under isavkjøling deretter ble tilsatt dråpevis et boran-tetrahydrofuran-kompleks (1,0 N tetrahydrofuranoppløsning, 47,7 ml, 47,7 mmol). Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under ét redusert trykk, blandet med en oppløsning av etanol:vann = 10:1 (130 ml) og trietylamin (20 ml), og deretter oppvarmet under til-bakeløp i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under et redusert trykk og blandet med kloroform (100 ml), og det således separerte organiske lag ble vasket med vann (100 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) i den rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med kloroform:metanol = 95:5, idet det derved oppnås 2,63 g (100%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
^B-NMR (400 MHz, CDC13) .5: 0.19 - 0.23 (1H, m) , 0.35 - 0.44 (3H,
rn), 0.73 - 0.76 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.60 - 1.66 <1H, m) , 1.94
- 2.00 (1H, m), 2.36 - 2.42 (2H, m), 2.51 - 2.66 (3H, m) , 2.95 -
3.02 (1H, m), 3.52, 3.67 (hver 1 H, ABq, J= 12.9 Hz), 4.58 (1H,
s), 7.24 - 7.34 (5H, m)
[Referanseeksempel 121 1-benzyloksykarbonyl-3-fl-(Sl-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropyllmetylpyrrolidin (isomer A = isomer P3 i henhold til referanseeksempel 3) l-benzyl-3-[l-(S)-tert-butoksykarbonylamino-1-cyklopropyl]-metylpyrrolidin (isomer A, 238 mg, 0,720 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml) hvortil det deretter ble tilsatt dråpevis benzylklorformiat (3 0 9 fil, 2,16 mmol) under isav-kjøling. ' Etter 8 timer med omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under et redusert trykk. Den resulterende rest ble.underkastet flash-silikagel-kromatograf i og eluert med n-heksan:etylacetat = 2:1, idet det derved oppnås 197 mg (73,1%) av den i overskriften angitt forbindelse som fargeløs amorf.
Rf-verdien av TLC {tynnsjiktskromatografi, utvikling med n-heksan:etylacetat = 1:1) og -4I-NMR data (vist nedenfor) for dette produktet sammenfalt med dem for isorneren F3 beskrevet 1 referanseeksempel 4. Når dette produktet ble kontrollert ved HPLC-analyse under anvendelse av en chiral kolonne, sammenfalt i tillegg dets HPLC-retensjonstid med retensjons-tide.n for den optiske isomer F3 beskrevet i referanseeksempel 4. Som en følge ble det bekreftet at dette produktet (isomer A) er. den optiske isomer F3 beskrevet i referanseeksempel 4.
■""H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0.28 - 0.40 (2H, m) , 0.41 - 0.45 (1H,
m) , 0.53 - 0.63 (1H, m), 0.72 - 0.81 (1H, m) , 1.43 (9H, s), 1.67
- 1.79 (1H, m), 2.03 - 2.09 (1H, m), 2.37 - 2.40 (1H, m), 2.95 -
3.08 (1H, m) , 3.16 (1H, t, J = 10.74 Hz), 3.32 - 3.39 (1H, m) ,
3.54 - 3.69 (2H, m), 4.48 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.31 - 7.37
(5H, m)
HPLC-analysebetingelser:
Kolonne: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 0,46 cm x 2 5 cm
Mobil fase: n-heksan:2-propanol =80:20 (volum/volum) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Temperatur: romtemperatur
Detektering: UV (2 54 nm)
Retensjonstid for isomer A (F3): 8,16 minutter
Optisk renhet: 99% e.e.
[Referanseeksempel 13] 3- fl-( S)- tert- butoksykarbonylamino- 1-cyklopropyllmetylpyrrolidin ( isomer A:F3)
l-benzyl-3-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropyl]-metylpyrrolidin (isomer A, 744 mg, 2,25 mmol) ble oppløst i tørr etanol (30 ml) og oppløsningen ble blandet med 10%
palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 50%, 750 mg) og omrørt ved 45°C (ytre temperatur) i 1 time i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur og det resulterende filtrat ble konsentrert under et redusert trykk, idet det derved oppnås 542 mg (kvantitativt) av den i overskriften angitt forbindelse som hvite krystaller.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0.27 - 0.42 (2H, m) , 0.53 - 0.57 (1H,
m) , 0.74 - 0.81 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (1H, m), 1.89
- 1.95 (1H, m) , 2.23 - 2.26 (3H, m) , 2.73 - 2.77 (1H, m) , 2,85 -
2.90 (1H, m) , 2.95 - 3.01 (2H, m)
[Oppfinnelsens eksempel 5] 5- amincr- 7- T3- Tl- ( S) - amino- 1- cyklo-propyllmetylpyrrolidin- 1- yll- 6. 8- difluor- 1-\ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyll- 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( substituenten ved 7- stillingen stammer fra isomer A. F3) 3-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropyl]metyl-pyrrolidin (isomer A: F3, 541 mg, 2,25 mmol) og trietylamin (6 ml) ble tilsatt til tørr acetonitril (30 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (548 mg, 1,73 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering, vasket med acetonitril, blandet med konsentrert saltsyre (15 ml) under isav-kjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Dette ble blandet med destillert vann (15 ml), og den således oppnådde sure vandige oppløsning ble vasket med diklormetan (2 0 ml x 3), innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksyd-oppløsning under isavkjøling og deretter vasket med kloroform (3 0 ml). Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 5). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol-28% vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 569 mg (75,3%) av den i overskriften angitt forbindelse som gule nålkrystaller.
Rf-verdien ved TLC (tynnsjiktkromatografi, utviklet med underliggende lag kloroform:metanol:vann = 7:3:1) og <1>H-NMR data (vist nedenfor) for dette produktet sammenfalt med dataene beskrevet i oppfinnelsens eksempel 3.
^H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaQD) 6: 0.13 - 0.17 (1H, m) , 0.21 - 0.29 (1H, m) , 0.41 - 0.48 (1H, m) , 0.51 - 0.61 (1H, m) , 0.73 - 0.82
(1H, m) , 1.43 - 1.53 (3H, m) , 1.81 (1H, t, J = 8.79 Hz), 2.10 -
2.27 (2H, m), 3.41 - 3.47 (1H, m) , 3.49 - 3.58 (1H, m), 3.59
3.66 (1H, m), 3.73 - 3.81 (2H, m) , 4.95 (1H, dm, J = 65.11 Hz),
8.19 (1H, s)
Smeltepunkt: 192,5 - 194,5°C
Életiientæranalysedata for C21<H>23F3N403 . 0,25H20
Beregnet: C 57,20, H 5,37, N 12,71
Funnet: C 57,18, H 5,39, N 12,78
Spesifikk rotasjon: [cc]D20 = -146, 1° (c 0,32, 0,1 N NaOH)
[Oppfinnelsens eksempel 6] 7-[3-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl]-metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -l, 4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre {substituenten ved 7-stillingen stammer fra isomer A, F3)
4-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-1-cyklopropyl]metylpyrro-lidin (isomer A: F3, 240 mg, 1,00 mmol) og trietylamin (0,279 ml, 2,00 mmol) ble tilsatt til tørt dimetylsulfoksyd (1,5 ml). Til dette ble det videre tilsatt 6,7-difluor-l-[2-(S)- ^ fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat (328 mg, 0,909 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og deretter ved 35°C
i 4 timer. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under et redusert trykk ble den resulterende rest blandet med vann, og det således presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Det således oppnådde faststoff ble suspendert i en oppløsning av etanol:vann =10:1, og suspensjonen ble blandet med trietylamin (2 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert under et redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i kloroform (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 10% vandig sitronsyreoppløs-ning (50 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert under et redusert trykk, konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt dråpevis til den således oppnådde rest under isav-kjøling og deretter- ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre (5 ml) og den således oppnådde gule sure vandige oppløs-
ning ble vasket med kloroform (50 ml x 5) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning, og deretter ble det uoppløselige materiale fjernet ved filtrering. Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 4). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 285 mg (67,3%) av den i overskriften angitt forbirid-■ else som gule krystaller.
<1>H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 0.01 - 0.05 (1H, m) , 0.29 - 0.32
(1H, m) , 0.39 - 0.40 (1H, m) , 0.64 - 0.66 (1H, m) , 1.15 - 1.22
(1H, m) , 1.33-- 1.40 (1H, m), 1.43 - 1.54 (1H, m), 1.73 - 1.77 UH, m), 1.96 - 1.98 (1H, m) , 2.12 - 2.14 (1H, m) , 3.28 - 3.51
(4H, m), 3.42 <3H, s) , 3.81 - 3.86 (1H, xn) , 4.86 <1H, dm, J =
66.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.56 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.42 Hz)
.Smeltepunkt: 197,5 - 198,5°C
Elementæranalysedata for C22<H>25F2N304 . 0,5H2O . 0, 5EtOH..
Beregnet: C 59,50, H 6,28, N 9,03
Funnet: C 59,50, H 6,39, N 8,87
Spesifikk rotasjon: [<x]D<20> = 105, 5° (c 0,88, 0,1 N NaOH)
[Oppfinnelsens eksempel 7] 5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl] metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro- 8-metyl-4-oksokinolin-3 -karboksylsyre (substituenten ved 7-stillingen stammer fra isomer A, F3)
4-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-i-cyklopropyl]metylpyrro-lidin (481 mg, 2,00 mmol) og trietylamin (1,5 ml) ble tilsatt til tørt dimetylsulfoksyd (2 ml), og blandingen ble videre blandet med 5-amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (416 mg, 1,33 mmol), og oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer i en atmosfære av nitrogen.. Etter konsentrering av reak-sjonsoppløsningen under et redusert trykk ble den resulter-
ende rest oppløst i kloroform (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (50 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble det resulterende filtrat -konsentrert under et redusert trykk, konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt dråpevis til den således oppnådde rest under isavkjøling og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reak-sjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre (5 ml) og den således oppnådde gule sure vandige oppløsning ble vasket med kloroform (50 ml x 5) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning, og deretter ble det uoppløselige materiale fjernet ved filtrering. Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre
og ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (utviklet med underliggende lag av kloroform:metanol:vann = 7:3:1), rekrystalli-sert fra isopropylalkohol og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 70,0 mg (12,1%) av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller.
^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 0.01 - 0.10 (2H, m) , 0.27 - 0.39
(2H, m), 0.58 - 0.64 (1H, m) , 0.88 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.45
(2H, m), 1.71 - 1.74 (1H, m), 1.97 - 2.10 (2H, m) , 2.08 (3H, s),
3.01 - 3-05 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m) , 3.34 - 3.38 (1H, m),
3.58 - 3.62 (1H, m) , 3.75 - 3.79 (1H, m) , 4.90 .(1H, dm), 8.14 (1H, s) Smeltepunkt: 226,7 - 227,9°C
Elementaeranalysedata for C22H26F2N403
Beregnet: C 61,10, H 6,06, N 12,96
. Funnet: C 60,84, H 6,07, N 12,98
Spesifikk rotasjon: [a]D<20> = -329,0° (c 0,20, 0,1 N NaOH)
[Oppfinnelsens eksempel 8]
7-[3-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl)metylpyrrolidin-l-yl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4 -oksokinolin-3-karboksyl
syre (substituenten ved 7-stillingen stammer fra isomer A, F3)
4-[1-(S)-tert-butoksykarbonylamino-1-cyklopropyl]metyl-pyrrolidin (isomer A: F3, 330 mg, 1,37'mmol) og trietylamin (0,485 ml, 3,48 mmol) ble tilsatt til 3,0 ml tørt dimetylsulfoksyd, og. blandingen ble videre blandet med 6-fluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3 -karboksylsyre (321 mg, 1,16 mmol) og omrørt ved 100°C i 15 timer. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under et redusert trykk ble den resulterende rest oppløst i 10 0 ml kloroform. Det organiske lag ble vasket med 50 ml 10% vandig sitronsyreoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert under et redusert trykk, 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis til den således oppnådde rest under isavkjøling og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 5 ml 1 N saltsyre og den således oppnådde gule sure vandige oppløsning ble vasket med kloroform (50 ml x 4), det resulterende uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering, og deretter ble oppløsningen innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltstyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 4). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol - vandig ammoniakk og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved, oppnås 230 mg (49,9%) av den i'overskriften angitt forbindelse som gule krystaller.
^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 0.17 - 0.18 (1H, m) , 0.28 - 0.29
(1H, m), 0.46 - 0.47 (1H, m), 0.57 - 0.58 (1H, m) , 0.77 - 0.79
(2H, m), 1.02 - 1.04 (2H, m)., 1.17 - 1.21 (2H, m) , 1.69 - 1.81
(1H, m) , 1.92 - 1.95 (1H, m), 2.18 - 2.27 (1H, m) , 2,35 - 2.40
(1H, m), 3.33 - 3.52 (3H, m), 3.52 (3H, s), 4.01 - 4.11 (1H, m),
7.03 (1H, d, J = 8..79 Hz), 7.91 (1H, d, J .= 9.03 Hz), 8.48 (1H,
s)
Smeltepunkt: 220 - 221°C
Elementæranalysedata for C22H27N304. 0,5H2O
Beregnet: C 65,74, H 6,90,.N 10,45
Funnet: C 65,96, H 6,90, N 10,36
Referanseeksempel 14]
1- fl-( R)- fenyletyll- 5- oksopyrrolidin- 3-( R)-( N- metyl- N-metoksy) karboksamid
Oksalylklorid (6,54 ml, 75,0 mmol) og dimetylformamid (3 dråper) ble tilsatt til diklormetanoppløsning (200 ml) av 1-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksylsyre (11,7 g, 50,0 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en hel dag og natt. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble toluen (100 ml) tilsatt'til den resulterende rest og deretter ble løsnings-middelet igjen avdampet under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble blandet med diklormetan (200 ml) og N,0-metylhydroksylamin-hydroklorid (5,47 g, 55,5 mmol), og under omrøring under isavkjøling ble det til blandingen deretter tilsatt dråpevis diklormetanoppløsning (50 ml) av trietylamin (17,4 ml, 125 mmol) i 15 minutter. Dette ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (100 ml), vann (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med en gradient av kloroform:metanol = 50:1 til 20:1, idet det derved oppnås 11,3 g. (82%) av den i overskriften angitt forbindelse som en brun olje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.54 (3H, d, J = 6.84 Hz), 2.65 (1H,
dd, J= 9.77, 7.09 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz), 3.12 -
3.18 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.37 - 3.48 (1H, m)„ 3.55 - 3.64 (1H,
m), 3.65 (3H, s), 5.50 (1H, q, J = 6.84 Hz), 7.28 - 7.37 (5H; m)
[Referanseeksempel 15]
4- ( R) - cyklobutylkarbonyl- 1- Tl-( R)- fehyletyll - 2- pyrrolidon I en atmosfære av nitrogen, ble cyklobutylmagnesiumklorid (1 N tetra-hydrofuranoppløsning, 28 ml) fremstilt fra klorcyklo-butan tilsatt dråpevis til tetrafuranoppløsning (50 ml) av 1-[l-(R)-fenylétyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-(N-metyl-N-metoksy)-karboksamid (1,93 g, 7,00 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre (50 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (80 ml x 2), og det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 0 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk og den således oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heksan:etylacetat = 1:2, idet det derved oppnås 1,47 g (78%) av den i overskriften angitt forbindelsen som en lysegul olje.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.53 (3H, d, J = 7.33 Hz), 1.78 - 1.89
(1H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 2.06 - 2.31 (4H, m), 2.58 - 2.65
(2H, m) , 3.05 (1H, dd, J = 9.28, 8.79 Hz), 3.13 - 3.21 (1H, m). ,
3.31 (1H, kvint , J = 8.30 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.28, 6.83 Hz),.
5.48 (1H, q, J = 7.33 Hz), 7.27 - 7.37 (5H, m)
[Referanseeksempel 16]
4-( R)-( 1- cyklobutyl- l- hydroksy) metyl- 1- ri-( R) - fenyletyll - 2-pyrrolidon
Under isavkjøling ble natriumborhydrid (295 mg) tilsatt til etanol (40 ml) oppløsning av 4-(R)-cyklobutylkarbonyl-1-[1-(R)-fenylétyl]-2-pyrrolidon (2,12 g, 7,80 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i i time. Reak-sjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre (50 ml) under isavkjøling, etanol ble avdampet under et redusert trykk, den således oppnådde rest ble ekstrahert med kloroform (.8 0 mi x 2) , . og deretter ble det organiske lag vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 0 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den således oppnådd rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med en gradient fra n-heksen:etylacetat = 1: 3 til etylacetat, idet det derved oppnås 2,10 g.(98%) av den i overskriften angitt forbindelse som en lysegul olje (isomerblanding).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.50 (3H, d, J = 6.83 Hz), 1.68 - 2.01
(6H, m) , 2.14 - 2.45 (3H, m). , 2.45 - 2.56 (1H, st) , 2.91 - 3.05
(1H, m) , 3.19 - 3.31 (1H, m) , 3.41 - 3.49 (1H, m) , 5.42 - 5.49
(1H, m) , 7.24 - 7.36 (5Hy.ni)
[Referanseeksempel 17]
4-(R)-(l-azido-l-cyklobutyl)metyl-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon
Under isavkjøling ble trietylamin (1,36 ml, 9,80 mmol) og deretter metansulfonylklorid (640 /il, 8,30 mmol) tilsatt til diklormetan (35 ml) oppløsning av 4-(R)-(1-cyklobutyl-l-hydroksy) metyl-1- [1- (R) -f enylétyl] -2-pyrrolidon (2,05 g, 7,50 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre
(35 ml) under isavkjøling og ekstrahert med kloroform (50 ml x 2), og det organiske laget ble vasket med mettet vandig
natriumkloridoppløsning (150 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den således oppnådd rest oppløst i N,N'-dimetylformamid (30 ml), og oppløsningen ble blandet med natriumazid (1,46 g, 22,5 mmol) og omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (150 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat
(150 ml x 3), og det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (150 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsnings-middelet under et redusert trykk ble den således oppnådde rest underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med n-heksan:etylacetat = 3:2, idet det derved oppnås 898 mg (40%) av en i overskriften angitt forbindelse med lav polaritet (isomer Bl) som en fargeløs olje, og deretter med n-heksan:etylacetat = 2:3, idet det derved oppnås 847 mg (38%) av en i overskriften angitt forbindelse med høy polaritet (isomer B2) som fargeløse krystaller.
Isomer Bl
^•H-HMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.52 (3H, d, J = 6.83 Hz), 1.72 - 2.01
(5H, m) , 2.07 - 2.17 (1H, m) , 2,26 - 2.41 <*>(3H, m) , 2.45 - 2.56
(1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 9,77, 7.81 Hz), 3.14 (1H, dd, J
9.77, 7.32 Hz), 3.32 (1H, dd, J=.8.76, 3.-91 Hz), 5.47 (1H, q, J
= 6.83 Hz), 7.25 - 7.35 (5H, m)
Isomer B2
■""H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.52 (3H, d, J = 6.83 Hz), 1.75 - 2.03
(5H, m), 2.03 - 2.17 (1H, m) , 2.19 - 2.38 (2H, m) , 2.40 - 2.56
(2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 9.77, 8.30 Hz), 3.14 (1H, dd, J =
9.77, 7.32 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 8.30, 6.34 Hz), 5.47 (1H, q, J = 6.83 Hz), 7.25 - 7.35 (5H, m)
[Referanseeksempel 18]
4-( R)- fl-ftert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklobutyll metyl-1-fl-( R)- fenylfetyll-2-pyrrolidon (isomer Bl)
Etanol (50 ml) oppløsning av 4-(R)-(l-azido-l-cyklobutyl)-metyl-1-[1-(R)-fenylétyl]-2-pyrrolidon (isomer Bl) (835 mg,
i 2,8 0 mmol) ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 53,8%, 850 mg), og 5 timer med katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Reaksjonsoppløsningen ble
filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert a trykk. Den resulterende rest ble oppløst i diklormetan (2 0
ml) , og oppløsningen ble blandet med di-tert-butylbikarbonat (917 mg) og trietylamin (780 ( il) og omrørt ved romtemperatur, i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med kloroform
(50 ml) og vasket med 10% sitronsyre (80 ml) bg vann (80 ml) 5 og deretter ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den således'oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med en gradient av n-heksan:etylacetat =3:2 til 1:1, idet det derved oppnås 809
mg (78%) av den i overskriften angitte forbindelse som hvitt amorf.
^-SMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.44 (9H, s) , 1.48 (3H, d, J - 7.32
Hz), 1.66 - 1,98 (6H, m), 2.17 2.43 (4H, m) , 2.94 - 3.03 (1H,
m), 3.09 - 3.18 (1H, m) , 3.59 - 3.68 (1H,. m) , 4.46 - 4.58 (1H,
m), 5.46 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.27 - 7.35 (5H, m)
[Referanseeksempel 19]
4- ( R) - fl-( tert- butoksykarbonyl)amino-1-cyklobuty 11 metyl-1-Tl-( R)- fenvletyll-2-pyrrolidon (isomer B2)
Etanol (40 ml) oppløsning av 4- (R) -(1-azido-l-cyklobutyl)-metyl-1-[1-(R)-fenylétyl]-2-pyrrolidon (isomer B2) (776 mg, 2,60 mmol) ble blandet med 10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 53,8%, 800 mg), og 5 timer med katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i diklormetan (20 ml) , og oppløsningen ble blandet med di-tert-butylbikarbonat (851 mg) bg trietylamin (725 pl) <p>g omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med kloroform (50 ml) og vasket med 10% sitronsyre (80 ml) og vann (80 ml) og deretter ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet' ble avdampet under et redusert trykk bg den således oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med en gradient av n-heksan:etylacetat = 1:1 til 2:3, idet det derved oppnås 846 mg (87%) av den i overskriften angitte forbindelse som hvitt amorf.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.43 (9H, s) , 1.50 (3H, d, J = 7.32
Hz)', 1.70 - 1.96 (6H, m) , 2.08 - 2.22 (1H, m) , 2.22 - 2.36 (2H,
m), 2.36 - 2.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 9.27, 8.30 Hz), 3.10
(1H, dd, J = 9.27, 8.79 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m) , 4.28 (1H, d, J
= 9.77 Hz), 5.46 (1H, q, J= 7.32 Hz), 7.25 - 7.35 (5H, m)
[Referanseeksempel 20]
3-( R) - fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- 1- cyklobutyllmetyl- 1- fl-( R)- fenyletyll pyrrolidin ( isomer Bl)
I en atmosfære av nitrogen ble 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleksoppløsning (5,6 ml) tilsatt dråpevis til tetrahydro-furanoppløsning (15 ml) av 4-(R)-[1-(tert-butoksykarbonyl)-amino-1-cyklobutyl]metyl-1-[1-(R)-fenylétyl]-2-pyrrolidon (isomer Bl) (700 mg, 1,88 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk, og den resulterende rest ble blandet med 80% vandig etanol (15 ml) og trietylamin (3 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk, og den således oppnådd rest ble blandet med kloroform (30 ml), vasket med vann (10 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den således oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med kloroform:metanol = 20:1 , idet det derved oppnås 565 mg (84%) av den i overskriften angitt forbindelse som fargeløse krystaller.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.36 (3H, d, J = 6.84, Hz) , 1.45 (9H,
s), 1.66 - 1.95 (7H, m), 2.05 - 2.22 (2H, m) , 2.22-2.34 (1H, m),
2.34- 2.45 (2H, m), 3.15 (1H, q, J = 6.84 Hz), 3.43 - 3.53 (1H,
m), 4.54 - 4.62 (1H, m), 7.21 - 7.31 (5H, m)
\
[Referanseeksempel 21]
3-( R)- fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- 1- cyklobutyllmetyl- 1-f1-( R)- fenyletyllpyrrolidin ( isomer B2)
I en atmosfære av nitrogen ble 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleksoppøsning (6,4 ml) tilsatt dråpevis til tétrahydro-furanoppløsning (15 ml) av 4-(R)-[1-(tert-butoksykarbonyl)-amino-1-cyklobutyl]metyl-1-[1-(R)-fényletyl]-2-pyrrolidon (isomer B2) (797 mg, 2,14 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk, og den resulterende rest ble blandet med 80% vandig etanol (15 ml) og trietylamin (3 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4
timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk, og den således oppnådd rest ble blandet med kloroform (30 ml), vasket med vann (10 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den således oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med kloroform:metanol = 20:1 , idet det derved oppnås 743 mg
(97%) av den i overskriften angitt forbindelse som fargeløs olje.
<X>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.37 (3H, d, J= 6.83 Hz), 1.46 (9H,
s), 1.64 - 1.93 (8H, m), 2.10 - 2.30 (3H, m) , 2.30 - 2.51 <1H,
m), 2.51 - 2.69 (2H, m) , 3.11 - 3.23 (1H, a), 3,43 - 3.52 (1H,
m), 4.92 - 5.01 (1H, m), 7.22 - 7.32 (5H, m)
[Referanseeksempel 22]
3-(R)- fl-(tert-butoksykarbonyl)amino-1-cyklobuty ll metylpyrro-lidin fisomer Bl)
10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 53,8%, 500 mg) ble tilsatt til etanol (30 ml) oppløsning av 3-(R)- li-ft ert-but oksykarbonyl) amino-l-cyklobutyl]metyl-1-[1-(R)-fenylétyl]pyrrolidin (isomer Bl) (516 mg, 1,44 mmol), og blandingen'ble underkastet 5 timer med katalytisk hydroge-ner ing ved en ytre temperatur på 50°C i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk, idet det derved oppnås 366 mg (kvatitativt) av den i overskriften angitt forbindelse som fargeløse krystaller. Dette produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
[Referanseeksempel 23]
3-(R)- fl-(tert-butoksykarbonyl)a mino- 1- cyklobutyll metylpyrro-lidin (isomer B2)
10% palladium-på-karbon katalysator (vanninnhold 53,8%,.650 mg) ble tilsatt til etanol (40 ml) oppløsning av 3-(R)-[l-(tert-butoksykarbonyl)amino-1-cyklobutyl]metyl-1-[1-(R)-fenylétyl]pyrrolidin (isomer B2) (645 mg, 1,80 mmol), og' blandingen ble underkastet 5 timer med katalytisk hydroge-ner ing ved en ytre temperatur på 50°C i en atmosfære av hydrogen under atmosfærisk trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk, idet det derved oppnås 458 mg (kvatitativt) av den i overskriften angitt forbindelse som.fargeløse krystaller. Dette produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
[Oppfinnelsens eksempel 9]
5- amino- 7- T3-( R)-( 1- amino- 1- cyklobutyl) metyllpyrrolidin- 1-yll - 6. 8- difluor- l- \ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyl!- 1. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( substituenten ved 7-stillingen stammer fra Bl)
5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (379 mg, 1,20 mmol), 3-(R)-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-1-cyklobutyl)metylpyrro-lidin (isomer Bl) (366 mg, 1,44 mmol) og trietylamin (3 ml) ble tilsatt til acetonitril (15 ml) og oppvarmet under til-bakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under et redusert trykk, og den således oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (15 ml) under isav-kjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (20 ml x 3), og ble gjort alkalisk ved tilsetning av 3 0% vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne suspensjonen ble innstilt til pH 7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natri-umsulf at og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra etanol-n-heksan og deretter tørket under et redusert trykk, idet det- derved oppnås 3 86 mg (74%) av den i overskriften angitte forbindelse som lyse gule krystaller.
1H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 1.22 - 1.83 (11H, m), 1.83 -
1.97 (1H, m) , 1.97 - .2.18 (2H, m) , 2.18 - 2.29 (1H, m) , 3.07 -
3.28 (2H, m), 3.35 - 3.46 (1H, m) , 3.53 - 3.69 (2H, m), 4.78 -
4.89 (0.5H, m), 4.93 - 5.02 (0.5H, m), 8.17 (1H, s)
Smeltepunkt: 175,3 - 177,6°C (spalt.)
Elementæranalysedata for C22H25F3N4°3
Beregnet: C 58,66, H 5,59, N 12,44
Funnet: C 58,55, H 5,61, N 12,33
[Oppfinnelsens eksempel 10]
5- amino- 7- T3-( R)-( 1- amino- 1- cyklobutyl) metyll pyrrolidin- l-yll - 6. 8- difluor- l- T2-( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyll- 1. 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( substituenten ved 7-stillingen stammer fra B2)
5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (474 mg, 1,50 mmol), 3-(R) -[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-1-cyklobutyl]metylpyrro-lidin (isomer B2) (458 mg, 1,80 mmol) og trietylamin (4 ml) ble tilsatt til acetonitril (2 0 ml) og oppvarmet under til-bakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under et redusert trykk, og den således oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (15 ml) under isav-kjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 10 minutter.
Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (20 ml x 3), og ble gjort alkalisk ved tilsetning av 30% vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i l time. Denne suspensjonen ble innstilt til pH 7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisering fra kloroform-n-heksan og deretter tørket under et redusert trykk, idet det derved oppnås 3 86 mg (74%) av den i overskriften angitte forbindelse som lyse gule krystaller.
1H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 5: 1.27 - 1.76 (7H, m) , 1.76 - 1.99
(6H, m) , 2.17 - 2.28(1H, m), 2.34 - 2.42 (1H, m), 3.36 - 3.50
(2H, m) , 3.50 - 3.59 (1H, m), 3.64 - 3.79 (2H, m) , 4.79 - 4.89
(0.5H, m), 4.98 - 5.06 .(0.5H, m), 8.19 (1H, s)
Smeltepunkt: 198,2 - 2 01,4°C (spalt.)
Elementæranalysedata for C22H25F3N403 . l,0H2O
Beregnet: C 56,40, H 5,81, N 11,96
Funnet: C 56,34, H 5,84, N 11,75
Den antibakterielle aktivitet til hver forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble målt i overensstemmelse med standardmetoden som er spesifisert av Japan Society of Chemotherapy, med de resultater som er vist i den etter-følgende tabell 2 som MIC-verdier (/ig(ml). I denne sammenheng er MIC-verdier for levofloksacin (LVFX) og cipro-floksacin (CPFX) også vist for sammenligningens skyld med MIC-verdiene til forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse besitter utmerket antibakteriell virkning mot et bredt område av gramnegative og grampositive bakterier, og viser spesielt sterk antibakteriell aktivitet mot methicillin-resistente Staphylococcus aureus, penicillin-resistent pneumococcus, enterococcus og lignende grampositive bakterier og kinolon-resistente bakterier, og besitter også utmerket sikkerhet og god farmakokinetikk, slik som demping av mikronukleær test, slik at den er nyttig som en antibakteriell forbindelse for anvendelse i chemoterapi av bakterielle infeksjoner.
Claims (14)
- l.Forbindelse,karakterisert ved at den er representert ved den følgende formel (I), dens salter og hydrater derav:hvori R1- og R<2> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med l til 6 karbonatomer,n er et helt tall l til ,4, ogQ er en delstruktur representert ved den følgende formel (Ia):hvori r\ representerer en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom, eller R<3> representerer en fenylgruppe, en 2-fluorfenylgruppe, en 4-fluorfenylgruppe, en 2,4-difluorfenylgruppe, en 2-fluor-4-hydroksyfenylgruppe, en 3-amino-4,6-difluorfenylgruppe, en 4,6-difluor-3-metylaminofenylgruppe og en 5-amino-2,4-di-f1uorpyridylgruppe, R<*> representerer et hydrogenatom,R<5> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe,X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom,A<1> representerer en delstruktur representert ved formel (II):hvori X2 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller eii alkoksylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,X<2> og R<3> kan sammen med en del av moder-skjelettet danne en ringstruktur av 2', 3-dihydro-3-(S) -metyl-7-okso-7tf-pyrido-[1,2,3-de][l.4]-benzoksazin-struktur ogY representerer et hydrogenatom.
- 2. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, hvori forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
- 3. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav l, hvori R<3> i formelen (I) er en halogencyklopropylgruppe.
- 4. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 3, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en l,2-cis-halogencyklopropylgruppe.
- 5. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 4, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en stereokjemisk ren substituent.
- 6. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 5, hvori halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe.
- 7. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 6, hvori halogenatomet i halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er et fluoratom.
- 8. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 7, hvori forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
- 9. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav i, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, hvori n i formelen (I) er l.
- 10. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 9, hvori forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
- 11. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, hvori forbindelsen med formelen (I) er 7-[3-[l-(S)-amino-1-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl] - 6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
- 12. Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav l, hvori forbindelsen med formelen (I) er 5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
- 13. Forbindelse-, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, hvori forbindelsen med formelen (I) er 5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-l-cyklopropyl]metylpyrrolidin-l-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
- 14. Antibakterielt middel,karakterisert ved at det inneholder forbindelsen, dens salter og hydrater derav beskrevet i ett eller flere av kravene 1 til 13 som en aktiv bestanddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33223598 | 1998-11-24 | ||
| PCT/JP1999/006521 WO2000031062A1 (fr) | 1998-11-24 | 1999-11-22 | Derives d'aminomethylpyrrolidine substitues par des cycloalkyles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012522D0 NO20012522D0 (no) | 2001-05-22 |
| NO20012522L NO20012522L (no) | 2001-07-24 |
| NO321528B1 true NO321528B1 (no) | 2006-05-15 |
Family
ID=18252698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012522A NO321528B1 (no) | 1998-11-24 | 2001-05-22 | Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6573260B1 (no) |
| EP (1) | EP1134219B1 (no) |
| KR (1) | KR100652470B1 (no) |
| CN (1) | CN1173971C (no) |
| AR (1) | AR028806A1 (no) |
| AT (1) | ATE297912T1 (no) |
| AU (1) | AU757805B2 (no) |
| BR (1) | BR9915599A (no) |
| CA (1) | CA2351497A1 (no) |
| DE (1) | DE69925859T2 (no) |
| DK (1) | DK1134219T3 (no) |
| ES (1) | ES2244248T3 (no) |
| HK (1) | HK1037635A1 (no) |
| ID (1) | ID28795A (no) |
| IL (2) | IL143210A0 (no) |
| MY (1) | MY125894A (no) |
| NO (1) | NO321528B1 (no) |
| PT (1) | PT1134219E (no) |
| RU (1) | RU2248970C2 (no) |
| TW (1) | TW542832B (no) |
| WO (1) | WO2000031062A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200104139B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040063754A1 (en) | 2000-11-20 | 2004-04-01 | Hisashi Takahashi | Dehalogeno compounds |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2005111030A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
| WO2008021491A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of 8-alkoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones |
| PL2097400T3 (pl) * | 2007-01-05 | 2013-11-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Skondensowane podstawione pochodne aminopirolidyny |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| RU2636751C1 (ru) | 2016-11-02 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина |
| CN114180594B (zh) * | 2020-09-14 | 2023-05-02 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种ith分子筛的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| US5157128A (en) * | 1990-11-30 | 1992-10-20 | Warner-Lambert Company | Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates |
| WO1996039407A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| JPH10198204A (ja) * | 1997-01-09 | 1998-07-31 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像定着装置 |
| JPH10287669A (ja) * | 1997-04-10 | 1998-10-27 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 |
| MY138335A (en) * | 1997-09-15 | 2009-05-29 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
-
1999
- 1999-11-22 AT AT99972631T patent/ATE297912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AU AU11862/00A patent/AU757805B2/en not_active Ceased
- 1999-11-22 PT PT99972631T patent/PT1134219E/pt unknown
- 1999-11-22 CA CA002351497A patent/CA2351497A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-22 DE DE69925859T patent/DE69925859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 WO PCT/JP1999/006521 patent/WO2000031062A1/ja active IP Right Grant
- 1999-11-22 ID IDW00200101127A patent/ID28795A/id unknown
- 1999-11-22 BR BR9915599-0A patent/BR9915599A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-22 ES ES99972631T patent/ES2244248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 KR KR1020017006537A patent/KR100652470B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 US US09/856,631 patent/US6573260B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 IL IL14321099A patent/IL143210A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-22 EP EP99972631A patent/EP1134219B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 DK DK99972631T patent/DK1134219T3/da active
- 1999-11-22 RU RU2001114213/04A patent/RU2248970C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 MY MYPI99005083A patent/MY125894A/en unknown
- 1999-11-22 CN CNB998158380A patent/CN1173971C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-24 AR ARP990105976A patent/AR028806A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-24 TW TW088120516A patent/TW542832B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143210A patent/IL143210A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-21 ZA ZA200104139A patent/ZA200104139B/en unknown
- 2001-05-22 NO NO20012522A patent/NO321528B1/no unknown
- 2001-12-11 HK HK01108680A patent/HK1037635A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW542832B (en) | 2003-07-21 |
| KR100652470B1 (ko) | 2006-12-01 |
| PT1134219E (pt) | 2005-09-30 |
| BR9915599A (pt) | 2001-11-20 |
| NO20012522D0 (no) | 2001-05-22 |
| ZA200104139B (en) | 2003-01-15 |
| DE69925859D1 (en) | 2005-07-21 |
| NO20012522L (no) | 2001-07-24 |
| CA2351497A1 (en) | 2000-06-02 |
| WO2000031062A1 (fr) | 2000-06-02 |
| RU2248970C2 (ru) | 2005-03-27 |
| AU757805B2 (en) | 2003-03-06 |
| AU1186200A (en) | 2000-06-13 |
| IL143210A0 (en) | 2002-04-21 |
| CN1333765A (zh) | 2002-01-30 |
| US6573260B1 (en) | 2003-06-03 |
| CN1173971C (zh) | 2004-11-03 |
| DK1134219T3 (da) | 2005-10-17 |
| DE69925859T2 (de) | 2006-05-11 |
| KR20010080564A (ko) | 2001-08-22 |
| EP1134219B1 (en) | 2005-06-15 |
| ID28795A (id) | 2001-07-05 |
| MY125894A (en) | 2006-08-30 |
| EP1134219A4 (en) | 2002-11-06 |
| AR028806A1 (es) | 2003-05-28 |
| EP1134219A1 (en) | 2001-09-19 |
| IL143210A (en) | 2006-04-10 |
| ES2244248T3 (es) | 2005-12-01 |
| HK1037635A1 (en) | 2002-02-15 |
| ATE297912T1 (de) | 2005-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5849757A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials | |
| EP0911328B1 (en) | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives | |
| US6184388B1 (en) | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives | |
| US6573260B1 (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives | |
| US6391889B2 (en) | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives | |
| EP0995744B1 (en) | Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivatives | |
| US6762181B1 (en) | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents | |
| AU732175B2 (en) | Substituted cyclobutylamine derivative | |
| US6469023B1 (en) | Heterocyclic spiro-derivative | |
| MXPA01005206A (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives | |
| JPH1081682A (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
| MXPA99011056A (en) | Substituted cyclobutylamine derivatives |