DE69925859T2

DE69925859T2 - Cycloalkylsubstituierte aminomethylpyrrolidin-derivate

Info

Publication number: DE69925859T2
Application number: DE69925859T
Authority: DE
Inventors: Makoto Takemura; Hisashi Takahashi; Rie Miyauchi; Toshiyuki Takeda; Isao Hayakawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-11-24
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: AU757805B2; CN1173971C; NO20012522L; AR028806A1; MY125894A; ES2244248T3; IL143210A; NO321528B1; DK1134219T3; NO20012522D0; WO2000031062A1; ID28795A; CN1333765A; RU2248970C2; PT1134219E; ZA200104139B; ATE297912T1; EP1134219A1; HK1037635A1; KR100652470B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein synthetisches antibakterielles Mittel auf Chinolonbasis, das als Arzneimittel für Menschen, Tiere oder Fische oder als antibakterielles Konservierungsmittel brauchbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein synthetisches antibakterielles Mittel auf Chinolonbasis, bei dem die Struktur des Substituenten an der 7-Position des 1,4-Dihydro-4-oxochinolingerüsts oder an der 10-Position des 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazingerüsts einen wichtigen Einfluss auf die Expression pharmakologischer Wirkungen, wie beispielsweise antibakterieller Aktivität, Pharmakokinetik und Sicherheit ausübt, bei dem als Substituent an der 7- oder 10-Position eine 3-[1-Amino-1-cycloalkyl]methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe vorliegt und das auch ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, eine gute Pharmakokinetik und hohe Sicherheit aufweist, sprich ein 6-Fluor-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivat oder ein 2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäurederivat und weiterhin ein antibakterielles Mittel und eine antibakterielle Zubereitung, welche die Verbindung enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurden die antibakterielle Aktivität und die Pharmakokinetik synthetischer antibakterieller Mittel auf Chinolonbasis verbessert, und viele Verbindungen werden jetzt im klinischen Bereich als chemotherapeutische Mittel verwendet, die bei nahezu allen systemischen infektiösen Erkrankungen wirksam sind.
In den letzten Jahren hat die Entstehung von Bakterien im klinischen Bereich zugenommen, welche eine niedrige Sensitivität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis aufweisen. Beispielsweise haben im Falle des Staphylococcus aureus (MRSA) und Pneumococcus (PRSP), die gegenüber β-Lactamantibiotika nicht sensitiv sind, und Enterococcus (VRE), der gegenüber antibakteriellen Mitteln auf Aminoglycosidbasis nicht sensitiv ist, die Fälle zugenommen, in denen ein Gram-positives Bakterium, das ursprünglich gegenüber Wirkstoffen resistent war, welche von synthetischen, antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis verschieden sind, auch eine niedrige Sensitivität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis aufweist. Folglich bestand im klinischen Bereich ein Bedarf an der Entwicklung eines Wirkstoffs, der eine hohe Effizienz hat. Auf der anderen Seite hat sich herausgestellt, dass synthetische antibakterielle Mittel auf Chinolonbasis eine Nebenwirkung, durch die Krämpfe hervorgerufen werden, wenn ein nicht-steroider entzündungshemmender Wirkstoff gleichzeitig verabreicht wird, sowie andere Nebenwirkungen aufweisen, wie beispielsweise Phototoxizität, so dass die Entwicklung von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis mit des Weiteren hoher Sicherheit ebenfalls auf diesem Gebiet erforderlich wurde.
Es ist bekannt, dass die Strukturen von Substitutenten an der 7-Position und 1-Position einen großen Einfluss auf die antibakterielle Aktivität, die Pharmakokinetik und die Sicherheit synthetischer antibakterieller Mittel auf Chinolonbasis ausüben. Es ist bereits bekannt, dass Chinolonderivate mit 3-Aminomethylpyrrolidin als Substituenten eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien zeigen. Beispielsweise wird ein 7-(3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)chinoloncarbonsäurederivat im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 29, S. 445 (1986), ein 7-(3-(1-Amino-1-methylethyl)pyrrolidin-1-yl)chinoloncarbonsäurederivat im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 37, S. 733 (1994), und ein 7-[3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäurederivat im Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 42, S. 1442 (1994) beschrieben. Verbindungen, die an der 7-Position eine 3-(1-Amino-1-cycloalkyl)methylpyridin-1-yl-Gruppe aufweisen und auch Bezug zur vorliegenden Erfindung haben, sind jedoch nicht bekannt.
Auf der anderen Seite sind Chinolonderivate mit einem 3-Aminomethylpyrrolidin als Substituenten Verbindungen, die eine starke antibakterielle Aktivität aufweisen, wobei es aber schwierig ist, sie als medizinische Arzneimittel oder Arzneimittel für Tiere zu verwenden, da sie aufgrund ihrer niedrigen selektiven Toxizität nicht nur auf Bakterien wirken, sondern auch auf eukaryotische Zellen.
Es ist weiterhin bekannt, dass Chinolonderivate mit einem 3-Aminopyrrolidinderivat an der 7-Position und einer 2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropylgruppe an der 1-Position des Chinolingerüsts eine schwächere Micronucleus-hervorrufende Toxizität aufweisen als solche, die 1-Cyclopropylchinolonderivaten entsprechen. Beispiele dafür sind beschrieben in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 37, S. 3344 (1994).
Auf der anderen Seite werden Beispiele für Chinoloncarbonsäurederivate mit einer 3-[1-Amino-1-cycloalkyl]methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe als Substituenten, die einen Bezug zur vorliegenden Erfindung haben, beispielsweise in der JP-W-3-502452 (der Ausdruck „JP-W" bedeutet hier eine „ungeprüfte, veröffentlichte japanische internationale Patentanmeldung") gegeben, welche die durch die unten gezeigte Formel (a) oder (b) dargestellten Verbindungen beschreibt. Der Substituent an der 5-Position dieser als Beispiel aufgeführten Chinolone ist jedoch auf ein geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen beschränkt, und die JP-W-3-502452 beschreibt Verbindungen mit dem 1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]chinolingerüst oder dem 3-(S)-Methyl-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazingerüst, die einen Bezug zur vorliegenden Erfindung haben, nicht. Darüber hinaus gibt die JP-W-3-502452 keine veranschaulichenden Beispiele der 3-[1-Amino-1-cycloalkyl)methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe. Formel (a)
[In der oben gezeigten Formel ist R₇ ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Vinyl, ein Haloalkyl, ein Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl oder ein Halogen-substituiertes Phenyl, ein Alkyl, NH₂ oder OH, R₈ ist ein geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und X₃ ist CH, CF, CCl, CBr, N, CCF₃, CNH₂, CNO₂, CR oder COR' (in diesen Formeln ist R ein niederes Alkyl und R' ist Wasserstoff oder ein niederes Alkyl). Definitionen von Substituenten der Verbindung der Formel (a) sind unabhängig von denen der Verbindung der vorliegenden Erfindung].
In der oben gezeigten Formel ist Z eine Gruppe, die durch die folgende Formel (b) dargestellt wird. Formel (b)
(In dieser Formel ist m eine ganze Zahl von 0 bis 4, und die Substituenten R₉ und R₁₀ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl oder ein Cycloalkyl. Definitionen für Substituenten der Verbindung nach Formel (b) sind unabhängig von denen der Verbindung der vorliegenden Erfindung.)
Weiterhin nennt die PCT WO 96/39407 Verbindungen, die durch die folgende Formel (c) dargestellt werden, die aber auf 2-Pyridonderivate wie beispielsweise das 4H-4-Oxochinotozon-Gerüst beschränkt sind, und die PCT WO 96/39407 beschreibt Verbindungen mit dem 1,4-Dihydro-4-oxochinolingerüst oder dem 2,3-Dihydro-3-(S)-ethyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazingerüst, die Bezug zur vorliegenden Erfindung haben, nicht. Auch nennt die PCT WO 96/39407 veranschaulichende Beispiele für eine optisch aktive 3-[1-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe nicht.
Die PCT WO 96/39407 beschreibt weiterhin nicht die Sicherheit der Verbindungen nach Formel (c).
Formel (c)
Offenbarung der Erfindung
Angesichts der oben gemachten Ausführungen führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgiebige Untersuchungen mit dem Ziel durch, für den klinischen Bereich eine Verbindung bereitzustellen, welche eine hervorragende antibakterielle Aktivität, hohe Wirksamkeit und hervorragende Sicherheit aufweist. Als Ergebnis dieser ausgiebigen Untersuchung fand man vollkommen unerwartet, dass ein Cycloalkyl-substituiertes Aminomethylpyrrolidinderivat, das durch die unten beschriebene Formel (I) dargestellt wird, dessen Salze und Hydrate davon, starke antibakterielle Aktivität für ein breites Spektrum Gram-negativer und Gram-positiver Bakterien zeigen können, besonders starke antibakterielle Aktivität gegenüber resistenten Stämmen Gram-positiver Bakterien einschließlich MRSA, PRSP und VRE zeigen können, und auch hervorragende Sicherheit und gute Pharmakokinetik aufweisen, womit die vorliegende Erfindung fertigestellt wurde.
Es wurde insbesondere gefunden, dass eine durch die folgende Formel (I) dargestellte Verbindung, bei der ein Cycloalkyl-substituiertes Aminomethylpyrrolidinderivat in der 7-Position des 1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]chinolingerüsts eingeführt ist, ihre Salze und Hydrate davon breite und hervorragende antibakterielle Aktivität auf beliebige Gramnegative und Gram-positive Bakterien einschließlich Arzneimittel-resistenter Stämme aufweisen, hervorragende Sicherheit mit stark attenuierter Micronucleus-hervorrufender Wirkung und weiterhin eine hervorragende Pharmakokinetik aufweisen.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine durch die folgende Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, dargestellte Verbindung:
{worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
Q eine Partialstruktur der folgenden Formel (Ia) ist:
[worin R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten tragen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁴ und das zuvor genannte R³ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als Ring bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt;
R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehreren Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II) steht:
(worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und
X² und das zuvor genannte R³ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als Ring bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist); und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.]}.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch jeden der folgenden Erfindungsgegenstände.
Eine Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei Q in der Formel (I) eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei R³ in der Formel (I) eine Halogencyclopropylgruppe ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein Fluoratom ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei n in der Formel (I) 1 ist;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
7-[3-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon;
die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, wobei Y ein Wasserstoffatom ist;
ein die oben genannte Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff enthaltendes Arzneimittel; und
ein antibakterielles Mittel, das die oben genannte Verbindung, deren Salze und Hydrate davon als einen aktiven Inhaltsstoff enthält.
[Ausführungsform für die Ausführung der Erfindung]
Jeder der Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung, die durch die Formel (I)
dargestellt wird (wobei R¹, R², n und Q die zuvor angegebene Bedeutung haben), wird nachfolgend erklärt.
Die Substituenten R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür sind Methyl-, Ethyl-, normale Propyl- und Isopropylgruppen.
Wenn die Alkylgruppe eine Hydroxylgruppe als Substituenten trägt, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Hydroxylgruppe kann vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe substituiert sein. Zu bevorzugten Beispielen für die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe gehären solche, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe.
Wenn die Alkylgruppe ein Halogenatom als Substituenten trägt, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, wobei ein Fluoratom als das Halogenatom bevorzugt ist. Hinsichtlich der Anzahl von Fluoratomen kann von einer Monosubstitution bis zu einer Perfluorsubstitution alles vorliegen. Beispiele dafür sind Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl- und 2,2,2-Trifluorethylgruppen. Von diesen Gruppen sind eine Monofluormethylgruppe und eine 2-Fluorethylgruppe besonders bevorzugt.
Wenn die Alkylgruppe eine Alkylthiogruppe als Substituenten trägt, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen. Eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe und eine Alkylthiopropylgruppe sind als die Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe bevorzugt, und die Alkylthiogruppe kann vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugte Beispiele sind eine Methylthiomethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe und eine Methylthioethylgruppe.
Wenn die Alkylgruppe eine Alkoxylgruppe als Substituenten trägt, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Alkoxylgruppe kann ebenfalls entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen. Eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe und eine Alkoxypropylgruppe sind als die Alkylgruppe bevorzugt, die eine Alkoxylgruppe trägt, und die Alkoxylgruppe kann vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugte Beispiele dafür sind eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine Methoxyethylgruppe.
Das Symbol n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, und bevorzugter 1.
Q ist eine Partialstruktur, die durch die folgende Formel (Ia) dargestellt wird.
In der oben genannten Formel (Ia) ist R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten tragen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In diesem Fall ist eine Ethylgruppe als die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Als die Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Vinylgruppe oder eine 1-Isopropenylgruppe bevorzugt. Eine 2-Fluorethylgruppe ist bevorzugt als die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eine Cyclopropylgruppe ist besonders bevorzugt als die Cycloalkylgruppe, und ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist bevorzugt als der Substituent der Cycloalkylgruppe.
Beispiele für die Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, sind eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche ausgewählt sind unter beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder einem ähnlichen Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und bevorzugte Beispiele zur Veranschaulichung sind eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, eine 3-Amino-4,6-difluorphenylgruppe und eine 4,6-Difluor-3-methylaminophenylgruppe.
Bei der Heteroarylgruppe handelt es sich um eine Verbindung, die von einer fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterozyklischen Verbindung abgeleitet ist, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom. Beispiele dafür sind eine Pyridylgruppe und eine Pyrimidylgruppe. Als der Substituent auf diesen Ringen sind eine Alkylgruppe, ein Halogenatom oder ähnliches bevorzugt. Eine 5-Amino-2,4-difluorpyridylgruppe ist besonders bevorzugt.
Eine Methoxylgruppe ist bevorzugt als die Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eine Methylaminogruppe ist bevorzugt als die Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Als Substituent R³ ist eine Cycloalkylgruppe oder eine Halogencycloalkylgruppe bevorzugt. Von diesen Gruppen ist eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe besonders bevorzugt. Als Halogenatom ist ein Fluoratom bevorzugt.
Der Substituent R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder R³ und R⁴ können zusammen eine Ringstruktur bilden, indem sie einen Teil des Grundgerüsts beinhalten (und zwar dadurch, dass sie das Stickstoffatom, an das R³ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, beinhalten). Der auf diese Weise gebildete Ring kann ein Schwefelatom als Ring bildendes Atom enthalten, und der Ring kann weiterhin eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen. Der hier zu bildende Ring kann eine Größe aufweisen, die von einem viergliedrigen Ring bis zu einem sechsgliedrigen Ring reicht, und der Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein.
Der Substituent X¹ ist ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom, und für den Fall des Halogenatoms ist ein Fluoratom bevorzugt. Unter diesen Atomen sind ein Fluoratom und ein Wasserstoffatom als Substituent bevorzugt.
Der Substituent R⁵ ist ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine normale Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Ein Fluoratom ist besonders bevorzugt als das Halogen der Halogenmethylgruppe, und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe.
Der Substituent R⁵ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, von denen eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Aminogruppe besonders bevorzugt sind.
Wenn der Substituent R⁵ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe ist, können diese Gruppen durch üblicherweise verwendete Schutzgruppen geschützt sein.
Beispiele für solche Schutzgruppen umfassen tert.-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- und ähnliche Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl-, para-Methoxybenzyloxycarbonyl-, para-Nitrobenzyloxycarbonyl- und ähnliche Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Pivaloyl-, Formyl-, Benzoyl- und ähnliche Acylgruppen, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Triphenylmethyl- und ähnliche Alkyl- oder Aralkylgruppen, Methoxymethyl-, tert.-Butoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und ähnliche Ether und Trimethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl- und ähnliche substituierte Silylgruppen. Verbindungen, deren Substituenten durch diese Schutzgruppen geschützt sind, sind besonders brauchbar als Herstellungszwischenstufen.
Wenn A¹ eine Partialstruktur ist, die durch die Formel (II):
dargestellt ist, ist X² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine normale Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Ein Fluoratom ist besonders bevorzugt als das Halogenatom der Halogenmethylgruppe, und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe. Ein Fluoratom ist besonders bevorzugt als das Halogen der Halogenmethoxylgruppe, und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen.
Unter diesen Substituenten sind ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxylgruppe bevorzugt, und ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe sind besonders bevorzugt. Diese Substituenten sind besonders bevorzugt, wenn Q die durch die Formel (Ia) dargestellte Partialstruktur ist.
Darüber hinaus können X² und das oben genannte R³ zusammen eine Kohlenwasserstoffringstruktur (die Größe des Rings kann von einem viergliedrigen Ring bis zu einem siebengliedrigen Ring reichen und der Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein) bilden, indem sie einen Teil des Grundgerüsts beinhalten (nämlich durch Einbeziehung des Kohlenstoffatoms, an das X² gebunden ist, und des Stickstoffatoms, an das R³ gebunden ist), und der auf diese Weise gebildete Ring kann ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein Ring bildendes Atom enthalten und der Ring kann ebenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen.
Die durch die zuvor beschriebene Formel (Ia) dargestellte Partialstruktur ist als Q bevorzugt. In diesem Fall ist bevorzugt, dass A¹ die Partialstruktur der Formel (II) ist.
Wenn Q die Partialstruktur der Formel (Ia) und A¹ die Partialstruktur der Formel (II) ist, ist bei einer bevorzugten Kombination von R⁵ und X² R⁵ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und X² ist ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R⁵ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X² ist ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, eine Difluormethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R⁵ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe, und X² ist ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe. Bei diesen R⁵- und X²-Gruppen ist ein Fluoratom als X¹ bevorzugt.
Wenn die Substituenten X¹ und X² Halogenatome sind, ist X¹ besonders bevorzugt ein Fluoratom und X² ist bevorzugt ein Fluoratom oder ein Chloratom.
Nachfolgend wird die Halogencyclopropylgruppe von R³ erläutert.
Als Beispiele für das substituierbare Halogenatom können ein Fluoratom und ein Chloratom angegeben werden, von denen ein Fluoratom besonders bevorzugt ist.
Hinsichtlich der sterischen Umgebung an diesem Rest ist besonders bevorzugt, dass das Halogenatom und der Pyridoncarbonsäurerest am Cyclopropanring eine cis-Konfiguration einnehmen.
Schon aufgrund des cis-2-Halogencyclopropylrests von R³ liegen sogenannte enantiomorphe Isomere vor, und für beide Isomere wurde starke antibakterielle Aktivität und hohe Sicherheit gefunden.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat hervorragende Eigenschaften durch das Vorliegen eines Substituenten, der an der 10-Position des 2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäuregerüsts oder an der 7-Position des 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuregerüsts vorliegt, und durch die folgende Formel dargestellt wird:
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms an der 3-Position des Pyrrolidinrings und des asymmetrischen Kohlenstoffatoms an der 1-Position des Cycloalkylsubstituierten Aminomethylsubstituenten kommt dieser Substituent in den folgenden vier optischen Isomeren vor.
Davon ist erfindungsgemäß die folgende Formel besonders bevorzugt.
Mit anderen Worten, es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien und Gram-positiven Bakterien zeigt und weiterhin hervorragende Sicherheit und gute Pharmakokinetik aufweist, wie beispielsweise negative Ergebnisse im Micronucleus-Test (eine sehr schwache, Micronucleus-hervorrufende Toxizität), wenn die 10-Position des 2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäuregerüsts oder die 7-Position des 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuregerüsts den Substituenten trägt, der durch die oben gezeigte Formel dargestellt wird, was vor der vorliegenden Erfindung nicht zu erwarten war.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) eine Struktur aufweist, die das Auftreten von Diastereomeren ermöglicht, ist bei der Verabreichung an Menschen oder Tiere die Verabreichung einer Verbindung bevorzugt, die ein reines Diastereomer umfasst. Der Ausdruck „ein reines Diastereomer umfassend" bedeutet hier nicht nur den Fall, dass die Verbindung vollkommen frei vom anderen Diastereomer (von den anderen Diastereomeren) ist, sondern auch den Fall, in dem sie chemisch rein ist. Mit anderen Worten, dieser Ausdruck umfasst auch, dass das (die) andere(n) Diastereomer(e) in einem Maße vorliegt, dass es keinen Einfluss auf die physikalischen Konstanten und physiologischen Aktivitäten der Verbindung ausübt.
Auch der hier verwendete Ausdruck „stereochemisch rein" bedeutet, dass eine Verbindung, wenn sie aufgrund eines oder mehrerer darin enthaltener asymmetrischer Kohlenstoffatome eine Mehrzahl isomerer Formen bildet, aus einem von deren Stereoisomeren besteht. Der Ausdruck „rein" kann in diesem Fall genauso interpretiert werden, wie vorstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder in ihrer freien Form oder als Säureadditionssalz oder als Salz ihrer Carboxylgruppe verwendet werden. Zu Beispielen für Säureadditionssalze gehören Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche Salze anorganischer Säuren, oder Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat (Sulfonat), Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat (Carboxylat) und ähnliche Salze organischer Säuren.
Das Salz der Carboxylgruppe kann entweder ein anorganisches oder ein organisches Salz sein, wobei zu veranschaulichenden Beispielen Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumsalz, Kalziumsalz und ähnliche Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz oder Triethylaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Tris(hydroxylmethyl)aminomethansalz und ähnliche gehören.
Sowohl die freie Form, die Säureadditionssalze und die Salze der Carboxylgruppe der Verbindung können weiterhin als Hydrate vorliegen.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung für antibakterielle Zwecke verwendet wird, ist die Verwendung einer Carbonsäureverbindung bevorzugt, bei der die Gruppe Y ein Wasserstoffatom ist, während ein Chinolonderivat, dessen Carboxylsäurerest ein Ester ist, als Synthesezwischenstufe oder als Prodrug brauchbar ist. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Synthesezwischenstufen brauchbar.
Der als Prodrug zu verwendende Ester ist weiterhin ein Ester, der in vivo unter Bildung einer freien Carbonsäure gespalten werden kann, und zu veranschaulichenden Beispielen dafür gehören Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester und Oxoalkylester, wie beispielsweise 3-Acetoxy-2-oxobutylester.
Die durch die Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung kann über verschiedene Verfahren hergestellt werden, und kann in einem bevorzugten Beispiel für diese Verfahren beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer durch die Formel (III) dargestellten Verbindung:
[worin X³ ein Substituent ist, der als Abgangsgruppe fungiert, beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituiert oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Y¹ die in der Formel (I) angegebene Bedeutung von Y hat oder eine Bor-enthaltende Gruppe ist, die durch Formel (IV) dargestellt wird: -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), und R³, R⁴, R⁵, A¹ und X¹ die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben]
mit einer durch die Formel (V) dargestellten Verbindung:
[worin R¹¹ und R²¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellen, in der die Alkylgruppe einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt ist unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung hat] oder einem Additionssalz davon (zu Beispielen für das Säureadditionssalz gehören Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche Salze anorganischer Säuren oder Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat (Sulfonat), Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat (Carboxylat) und ähnliche Salze organischer Säuren).
Die Umsetzung kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dem in der Umsetzung zu verwendenden Lösungsmittel kann es sich um jegliches Lösungsmittel handeln, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wobei zu veranschaulichenden Beispielen Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser und 3-Methoxybutanol oder eine Mischung davon gehören.
Vorzugsweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie beispielsweise einer anorganischen Base (z.B. einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat) oder einer organischen Base (z.B. Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicycloundecen) erfolgen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 25 bis 150°C durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Zeitintervall von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt und ist üblicherweise nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden vollständig.
Wenn die Aminogruppe geschützt ist, gehören zu Beispielen der Schutzgruppe für die Aminogruppe solche, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und ähnliche Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl, para-Methoxybenzyloxycarbonyl, para-Nitrobenzyloxycarbonyl und ähnliche Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und ähnliche Acylgruppen, tert.-Butyl, Benzyl, para-Nitrobenzyl, para-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und ähnliche Alkyl- oder Aralkylgruppen, Methoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und ähnliche Ether und Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl und ähnliche substituierte Silylgruppen.
Wenn Y und Y¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht, kann die jeweilige Verbindung in die ihr entsprechende Carbonsäure durch Behandlung unter sauren oder basischen Bedingungen, welche üblicherweise für die Hydrolyse von Carbonsäureestern verwendet werden, umgewandelt werden.
Wenn Y¹ für eine Struktur der Formel (IV) steht, lässt sich dessen Umwandlung in die entsprechende Carbonsäureverbindung dadurch bewirken, dass man eine Reaktion der Verbindung (III) mit der Verbindung (V) ermöglicht und dann eine Behandlung unter sauren oder basischen Bedingungen durchführt.
Wenn eine Entschützung erforderlich ist, kann man außerdem die durch die Formel (I) dargestellte jeweilige Verbindung dadurch erhalten, dass man die Schutzgruppe unter für die Schutzgruppe geeigneten Bedingungen entfernt.
Die Verbindung der Formel (V) kann über verschiedene Verfahren hergestellt werden und kann, ohne dass dies als Beschränkung aufgefasst werden sollte, über ein Verfahren synthetisiert werden, das in den Referenzbeispielen als bevorzugtes Beispiel gezeigt ist, worin die Synthese von 3-[1-(S)-Amino-1-cycloalkyl]methylpyrrolidin als Synthesebeispiel von 3-[1-Amino-1-cycloalkyl]methylpyrrolidin beschrieben ist, so dass die Verbindung der Formel (V) gemäß diesem Verfahren unter Verwendung eines bekannten, optisch aktiven Cycloalkyl-substituierten Glycinderivats hergestellt werden kann.
Aus einem reinen Isomer bestehendes cis-2-Fluorcyclopropylamin, welches vorzugsweise für die Synthese der aus einem reinen Isomer bestehenden Verbindung der Formel (I) verwendet wird, kann beispielsweise nach der in der JP-A-2-231475 dargestellten Methode hergestellt werden (der Ausdruck „JP-A-„ bedeutet hier eine „ungeprüfte, offengelegte japanische Patentanmeldung"). Die Synthese der aus einem reinen Isomer der Formel (I) bestehenden Verbindung kann in Anlehnung an die beispielsweise in der JP-A-2-231475 beschriebene Methode unter Verwendung des auf diese Weise erhaltenen, optischen aktiven cis-2-Fluorcyclopropylaminderivats als Material durchgeführt werden.
Die nachfolgenden Verbindungen können als veranschaulichende Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung angeführt werden.
10-[3-(R)-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolid in-1-yl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure;
8-Amino-10-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-dej[1.4]benzoxazin-6-carbonsäure;
7-[3-(R)-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
5-Amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
7-[3-(R)-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-cabonsäure;
5-Amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4--oxochinolin-3-carbonsäure; und
5-Amino-7-[3-(R)-[1-(S)-cyclopropyl-1-N-methylamino]methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4--oxochinolin-3-carbonsäure.
Diese Verbindungen weisen die folgenden Strukturen auf.
Da die erfindungsgemäße Verbindung starke antibakterielle Aktivitäten aufweist, kann sie als Arzneimittel zur Verwendung im menschlichen Körper, in Tieren und Fischen oder als Konservierungsmittel für landwirtschaftliche Chemikalien und Futter verwendet werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel für den menschlichen Körper verwendet wird, liegt deren Dosierung im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg, pro Tag für einen Erwachsenen.
Ihre Dosierung als Wirkstoff für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und Größe des jeweils zu behandelnden Tieres und der Art und Schwere des jeweiligen infizierenden pathogenen Bakteriums ab, wobei die Dosierung jedoch üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Die tägliche Dosierung kann einmal am Tag oder in zwei bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosierung den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen aufweist, welche unterschiedliche infektiöse Krankheiten hervorrufen, ist sie zur Behandlung, Prävention und Linderung von Erkrankungen geeignet, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden.
Zu veranschaulichenden Beispiele für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, gehören solche, die zu den Stämmen Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hämolytische Streptococci, Enterococcus, Pneumococcus, solche die zum Stamm Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhö, Escherichia coli, solche die zum Stamm Citrobacter und Shigella, Klebsiella pneumoniae, solche die zum Stamm Enterobacter, Serratia und Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, solche, die zum Stamm Acinetobacter und Campylobacter und Chlamydia trachomatis gehören. Zu veranschaulichenden Beispielen von Krankheiten, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, gehören Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis/Lymphadenitis, Nagelbetteiterung, subkutanen Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektalen Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzungen, Brandverletzungen, operative Wunden und dergleichen, Pharyngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterus adnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhausgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodentitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis und Hautinfektion.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auch gegen verschiedene Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche die zum Stamm Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus und Mycoplasma gehören. Zu veranschaulichenden Beispielen solcher Erkrankungen gehören Kolibazillose, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiösen Schnupfen, Staphylokokkose, Mycoplasma-Infektion und dergleichen im Falle von Vögeln; Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Hämophilusinfektion, atrophischen Schnupfen, sezernierende Epidermis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen im Falle von Schweinen; Kolibazillose, Salmonellose, hemorrhagische Sepsis, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und ähnliche bei Rindern; Kolisepsis, Salomonelleninfektion, hemorrhagische Sepsis, Uterusempyem, Cystitis und dergleichen bei Hunden; und nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Hämophilusinfektion, Katzendiarrhöe, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Katzen.
Die antibakterielle Zubereitung, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthält, kann man herstellen, indem man eine für die jeweilige Verabreichungsmethode geeignete Zusammensetzung auswählt und die verschiedenen, allgemein üblichen Herstellungsmethoden anwendet. Bezüglich der Dosierungsform der antibakteriellen Zubereitung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als wirksames Mittel aufweist, sind Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dgl. beispielhaft für orale Verabreichungsformen zu nennen.
Bezüglich Injektionen können ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel, und ein solubilisierendes Mittel in der Zubereitung verwendet werden, oder eine Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, kann in einem Behältnis enthalten sein und durch Gefriertrocknung oder ähnliche Maßnahmen in eine feste Zubereitung überführt werden, die bei Verwendung aufgelöst wird. Außerdem kann eine Einmaldosis in einem einzelnen Behältnis oder Mehrfachdosen in dem gleichen Behältnis enthalten sein.
Außerdem sind beispielhaft als Zubereitungen für äußere Anwendungen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und ähnliche zu nennen.
Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff enthalten und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung mit optionalen Additiven, welche unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, die Solubilisierung fördernde Mitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln und ähnlichen ausgewählt sind, vermischt. Als flüssige Zubereitungen sind beispielhaft Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und ähnliche zu nennen, welche ein Suspendiermittel, ein Emulgiermittel und ähnliche als Additive enthalten können.
Beispiele für Verabreichungswege der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere umfassen ein Verfahren, bei welchem sie oral direkt oder durch Mischen mit Futter verabreicht wird, ein Verfahren, bei welchem sie als Lösung aufbereitet und dann oral direkt oder durch Mischen mit Trinkwasser oder Futter verabreicht wird, sowie ein Verfahren, bei dem sie mittels Injektion verabreicht wird.
Für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere verwendet werden, können diese gegebenenfalls als Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen oder Injektionen formuliert werden, wobei man von den in diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
Formulierungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen sind im Folgenden angegeben. Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg

Kornstärke 23,0 mg

CMC-Calcium 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösungen):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

Gereinigtes Wasser 88,9–98,4 g

Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Kornstärke 98,5–89,5 g

Leichte, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g

Gesamt 100 g
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die im Folgenden angegebenen Beispiele der vorliegenden Erfindung dienen der Veranschaulichung und sind nicht einschränkend zu verstehen.
[Referenzbeispiel 1] 1-Cyclopropyl-2-propen-1-on
Man löste Cyclopropylmethylketon (6,33 g, 75,2 mmol) unter einem Stickstoffstrom in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml). Während man unter Eiskühlung rührte, gab man tropfenweise eine Lösung dazu, die durch Lösen von N-Methylanilintrifluoracetat (25,0 g, 113 mmol) in 37% wässriger Formaldehydlösung (10,2 ml) unter Eiskühlung hergestellt worden war. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung vermischte man die Reaktionslösung mit Diethylether (100 ml), rührte, und trennte dann die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) vermischt und gerührt, und die organische Schicht dann abgetrennt. Die auf diese Weise abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Diese trocknete man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und hängte unter einem verringerten Druck von 150 mmHg auf 8,01 g ein, wodurch man ein gelbes Öl erhielt, das die Titelverbindung enthielt. Dieses Produkt verwendete man ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,90–0,96 (2H, m), 1,08–1,13 (2H, m), 2,14–2,25 (1H, m), 5,82 (1H, dd, J = 10,74, 1,47 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 17,57, 1,47 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 17,57, 10,74 Hz)
[Referenzbeispiel 2] Cyclopropyl[1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]keton
Man löste das in Referenzbeispiel 1 beschriebene, 1-Cyclopropyl-2-propen-1-on enthaltende Produkt (8,01 g) und N-(normal-Butoxymethyl)-N-[1-(R)-phenylethyl]trimethylsilylmethylamin (23,2 g, 79,9 mmol) in trockenem Dichlorethan (350 ml), zu dem man anschließend tropfenweise Trifluoressigsäure (500 μl) gab. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wusch man die Reaktionslösung mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) in dieser Reihenfolge. Man trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und engte unter verringertem Druck ein. Man führte mit dem erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, wodurch man 9,08 g (49,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. Dieses Produkt erhielt man in diesem Zusammenhang als eine 1:1-Diastereomermischung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,83–0,88 (2H, m), 0,99–1,02 (2H, m), 1,38 (3H × 1/2, d, J 2,93 Hz), 1,40 (3H × 1/2, d, J = 2,44 Hz), 1,62–1,76 (1H, m), 1,90–2,17 (2H, m), 2,35–2,93 (4H, m), 3,22–3,26 (2H, m), 7,23–7,34(5H, m)
[Referenzbeispiel 3] 3-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin
Cyclopropyl[1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]keton (1,563 g, 7,793 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (25 ml) gelöst. Man gab Ammoniumacetat (5,236 g, 67,93 mmol), Natriumcyanoborhydrid (435,2 mg, 6,925 mmol) und Molekularsiebpulver 4A (1,86 g) zu und rührte die Mischung unter einem Stickstoffstrom 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtrierte die Reaktionslösung über Celite und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Den erhaltenen Rückstand löste man in Dichlormethan (100 ml) und wusch die Lösung mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge, und trocknete dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtration engte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in trockenem Dichlormethan (25 ml), zu welchem man unter Eiskühlung anschließend tropfenweise eine Dichlormethanlösung (5 ml) von Di-tert.-butylbicarbonat (2,225 g, 10,19 mmol) gab. Man rührte die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und engte dann unter verringertem Druck ein. Mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand führte man eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit Chloroform:Methanol = 10:1, wodurch man 1,299 g (55,5%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. In diesem Zusammenhang erhielt man dieses Produkt als Mischung von vier optischen Isomeren.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,20–0,30, 0,35–0,52, 0,68–0,78 (4H, m), 1,36 (3H × 1/4, d, J = 5,86 Hz), 1,39 (3H × 3/4, d, J = 5,86 Hz), 1,43 (9H × 1/4, s), 1,45 (9H × 3/4, s), 1,61–1,74 (1H, m), 2,25–2,76, 2,80–3,07, 3,18–3,26 (9H, m), 5,28 (1H, brs), 7,23–7,34 (5H, m)
[Referenzbeispiel 4] 1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (F1, F2, F3 und F4)
3-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (1,234 g, 3,582 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst, zu dem man unter Eiskühlung anschließend tropfenweise Benzylchlorformiat (1278 μl, 8,955 mmol) gab. Nach 8stündigem Rühren bei Raumtemperatur engte man die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein. Mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand führte man eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, wodurch man 959 mg (71,5%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
Danach führte man mit diesem Produkt eine fraktionierenden HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule durch, um vier optische Isomere, F1, F2, F3 und F4 zu isolieren und aufzureinigen.
Bedingungen der HPLC-Fraktionierung;
Säule: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 2 cm × 25 cm
Mobile Phase: n-Hexan:2-Propanol = 80:20 (v/v)
Fließgeschwindigkeit: 5,0 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Nachweis: UV (254 nm)
Retentionszeit jedes optischen Isomers
F1: 18 Minuten; F2: 23 Minuten; F3: 26 Minuten; F4: 30 Minuten
Isomer F1: farblos amorph, 229 mg (17,0%);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,27–0,32 (2H, m), 0,41–0,45 (1H, m), 0,54–0,61 (1H, m), 0,72–0,79 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,66–1,78 (1H, m), 1,99–2,08 (1H, m), 2,30–2,36 (1H, m), 2,90–3,03 (1H, m), 3,12–3,26 (1H, m), 3,28–3,36 (1H, m), 3,49–3,72 (2H, m), 4,50 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,30–7,37 (5H, m)
Isomer F2: farblos amorph, 96 mg (7,2%);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,29–0,37 (2H, m), 0,40–0,45 (1H, m), 0,57–0,62 (1H, m), 0,76–0,79 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,68–1,78 (1H, m), 2,04–2,09 (1H, m), 2,36–2,40 (1H, m), 2,95–3,09 (1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,31–3,39 (1H, m), 3,54–3,68 (2H, m), 4,47 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,29–7,37 (5H, m)
Isomer F3: farblos amorph, 140 mg (10,4%);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,27–0,39 (2H, m), 0,41–0,45 (1H, m), 0,54–0,62 (1H, m), 0,72–0,80 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,66–1,79 (1H, m), 2,04–2,09 (1H, m), 2,37–2,40 (1H, m), 2,95–3,08 (1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,32–3,39 (1H, m), 3,54–3,68 (2H, m), 4,48 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,30–7,37 (5H, m)
Isomer F4: farblos amorph, 296 mg (22,1%);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,27–0,33 (2H, m), 0,41–0,45 (1H, m), 0,54–0,62 (1H, m), 0,72–0,80 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,68–1,78 (1H, m), 1,99–2,09 (1H, m), 2,29–2,39 (1H, m), 2,90–3,03 (1H, m), 3,12–3,26 (1H, m), 3,28–3,37 (1H, m), 3,49–3,73 (2H, m), 4,50 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,30–7,37 (5H, m)
Aufgrund der Ergebnisse der Analyse dieser ¹H-NMR-Daten wurde bestätigt, dass jede Kombination aus F1 und F4 und F2 und F3 im enantiomorphen Zusammenhang steht.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 1] 5-Amino-7-[3-(1-amino-1-cyclopropyl)methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus F1)
1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (von F1 aus Referenzbeispiel 4 stammend; 185 mg, 0,494 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (30 ml) gelöst, die Lösung mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 200 mg) vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck gerührt. Nach Filtration der Reaktionslösung durch Celite engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand und Triethylamin (2 ml) gab man zu trockenem Acetonitril (10 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (130 mg), 0,412 mmol) und erhitzte 16 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung sammelte man die auf diese Weise ausgefällten Kristalle über Filtration, wusch mit Acetonitril, mischte mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlung und rührte dann 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann mischte man mit destilliertem Wasser (15 ml) und wusch die auf diese Weise erhaltene saure wässrige Lösung mit Dichlormethan (20 ml × 2), stellte unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 11 ein und wusch mit Chloroform (10 ml). Man stellte mit 1 N Salzsäure den pH der erhaltenen basischen wässrigen Lösung auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel bei verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol-28% wässrigem Ammoniak und trocknete dann bei verringertem Druck, wodurch man 160 mg (88,9%) der Titelverbindung als gelbe Kristallnadeln erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,11–0,18 (2H, m), 0,39 (2H, d, J = 7.81 Hz), 0,57–0,67 (1H, m), 1,24–1,35 (1H, m), 1,43–1,61 (3H, m), 1,93–2,06 (2H, m), 3,20–3,26 (1H, m), 3,37–3,49 (2H, m), 3,59–3,72 (2H, m), 4,97 (1H, dm, J = 64,16 Hz), 8,21 (1H, s)
Schmelzpunkt: 185–193°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·0,25H₂O
Berechnet: C, 57,20; H, 5,37; N, 12,71
Gefunden: C, 57,16; H, 5,39; N, 12,88
[Erfindungsgemäßes Beispiel 2] 5-Amino-7-[3-(1-amino-1-cyclopropyl)methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus F2)
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (das aus F2 von Referenzbeispiel 4 stammt; 75 mg, 0,200 mmol) in wasserfreiem Methanol (15 ml), mischte die Lösung mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 100 mg) und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck. Nach Filtration der Reaktionslösung durch Celite engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand und Triethylamin (1 ml) gab man zu trockenem Acetonitril (5 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (53 mg, 0,167 mmol) und erhitzte 12 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung sammelte man die auf diese Weise ausgefällten Kristalle über Filtration, wusch mit Acetonitril, mischte unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) und rührte dann 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann mischte man mit destilliertem Wasser (10 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene saure wässrige Lösung mit Dichlormethan (15 ml × 2), stellte unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 11 ein und wusch mit Chloroform (10 ml). Die erhaltene basische wässrige Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 ein und extrahierte mit Chlorform (80 ml × 3). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol-28% wässrigem Ammoniak auf und trocknete unter verringertem Druck, wodurch man 55 mg (75,5%) der Titelverbindung als gelbe Kristallnadeln erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,13–0,19 (1H, m), 0,22–0,30 (1H, m), 0,41–0,49 (1H, m), 0,52–0,60 (1H, m), 0,73–0,84 (1H, m), 1,53–1,72 (3H, m), 1,86 (1H, t, J = 9,28 Hz), 2,11–2,29 (2H, m), 3,44–3,57 (2H, m), 3,62–3,68 (1H, m), 3,72–3,95 (2H, m), 4,96 (1H, dm, J = 63,95 Hz), 8,24 (1H, s)
Schmelzpunkt: 190–192°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·0,25H₂O
Berechnet: C, 57,20; H, 5,37; N, 12,71
Gefunden: C, 57,27; H, 5,36; N, 12,65
[Erfindungsgemäßes Beispiel 3] 5-Amino-7-[3-(1-amino-1-cyclopropyl)methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus F3)
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (das aus F3 von Referenzbeispiel 4 stammt; 100 mg, 0,267 mmol) in wasserfreiem Methanol (20 ml), mischte die Lösung mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 100 mg) und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck. Nach Filtration der Reaktionslösung durch Celite engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand und Triethylamin (2 ml) gab man zu trockenem Acetonitril (8 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (80 mg, 0,222 mmol) und erhitzte 16 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung sammelte man die auf diese Weise ausgefällten Kristalle über Filtration, wusch mit Acetonitril, mischte unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) und rührte dann 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann mischte man mit destilliertem Wasser (15 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene saure wässrige Lösung mit Dichlormethan (20 ml × 2), stellte unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 11 ein und wusch dann mit Chloroform (20 ml). Die erhaltene basische wässrige Lösung stellte man 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 ein und extrahierte mit Chlorform (80 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol-28% wässrigem Ammoniak auf und trocknete unter verringertem Druck, wodurch man 59 mg (60,8%) der Titelverbindung als gelbe Kristallnadeln erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,12–0,17 (1H, m), 0,21–0,28 (1H, m), 0,41–0,48 (1H, m), 0,51–0,60 (1H, m), 0,72–0,82 (1H, m), 1,44–1,53 (3H, m), 1,81 (1H, t, J = 8,79 Hz), 2,09–2,28 (2H, m), 3,41–3,47 (1H, m), 3,49–3,57 (1H, m), 3,59–3,66 (1H, m), 3,72–3,80 (2H, m), 4,95 (1H, dm, J = 65.11 Hz), 8,19 (1H, s)
Schmelzpunkt: 193–194°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·0,25H₂O
Berechnet: C, 57,20; H, 5,37; N, 12,71
Gefunden: C, 57,21; H, 5,37; N, 12,70
[Erfindungsgemäßes Beispiel 4] 5-Amino-7-[3-(1-amino-1-cyclopropyl)methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus F4)
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (das aus F4 von Referenzbeispiel 4 stammt; 200 mg, 0,534 mmol) in wasserfreiem Methanol (20 ml), mischte die Lösung mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 200 mg) und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck. Nach Filtration der Reaktionslösung durch Celite engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand und Triethylamin (3 ml) gab man zu trockenem Acetonitril (15 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (141 mg, 0,445 mmol) und erhitzte 16 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung sammelte man die auf diese Weise ausgefällten Kristalle über Filtration, wusch mit Acetonitril, mischte unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) und rührte dann 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann mischte man mit destilliertem Wasser (20 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene saure wässrige Lösung mit Dichlormethan (20 ml × 2), stellte unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 11 ein und wusch mit Chloroform (20 ml). Die erhaltene basische wässrige Lösung stellte man 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 ein und extrahierte mit Chlorform (100 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol-28% wässrigem Ammoniak auf und trocknete unter verringertem Druck, wodurch man 138 mg (71,1%) der Titelverbindung als gelbe Kristallnadeln erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,12–0,23 (2H, m), 0,41–0,51 (2H, m), 0,70–0,87 (1H, m), 1,46–1,66 (3H, m), 1,80–1,88 (1H, m), 2,08–2,30 (2H, m), 3,46–3,60 (2H, m), 3,62–3,69 (1H, m), 3,72–3,82 (2H, m), 4,96 (1H, dm, J = 63,89 Hz), 8,19 (1H, s)
Schmelzpunkt: 188–194°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₃F₃N₄O₃
Berechnet: C, 57,79; H, 5,31; N, 12,84
Gefunden: C, 57,56; H, 5,39; N, 12,88
[Referenzbeispiel 5] Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-oxobutanoat
Man löste Malonsäuremonoethylester (988,4 mg, 7,482 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), mischte die Lösung mit Magnesiumethoxid (488 mg, 3,93 mmol) unter Eiskühlung und rührte dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung engte man zur Trockne unter verringertem Druck ein und löste das auf diese Weise erhaltene Pulver in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml).
Man löste L-N-Benzyloxycarbonyl-cyclopropylglycin (1,332 g, 5,334 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), mischte die Lösung unter Eiskühlung mit N,N'-Carbonyldiimidazol (910 mg, 5,61 mmol) unter Eiskühlung und rührte dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung gab man die oben erwähnte, zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung tropfenweise zu der gerade hergestellten Lösung und rührte die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur.
Man engte die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein, mischte den erhaltenen Rückstand mit Toluol (60 ml) und 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Toluol (20 ml × 2). Man vereinigte die organischen Schichten, wusch mit Wasser (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge, und trocknete dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtration verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, wodurch man 1,527 g (89,4%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,53–0,61 (3H, m), 0,67–0,77 (1H, m), 0,90–1,01 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,33 Hz), 3,65 (2H, s), 3,89–3,93 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,33 Hz), 5,10 (2H, s), 5,47 (1H, brs), 7,31–7,35 (5H, m)
[Referenzbeispiel 6] Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-hydroxybutanoat
Man löste Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-oxobutanoat (1,526 g, 4,778 mmol) in wasserfreiem Methanol (15 ml), mischte die Lösung unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (94,6 mg, 2,50 mmol) und rührte 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Unter Eiskühlung mischte man die Reaktionslösung mit Wasser (20 ml) und verdampfte dann Ethanol unter verringertem Druck. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mischte man mit Chloroform (50 ml), rührte, und wusch die auf diese Weise abgetrennte Chloroformschicht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (30 ml) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtration verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck zur Trockne, wodurch man 1,509 g (98,3%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. Dieses Produkt wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,24–0,67 (4H, m), 0,96–1,06 und 1,08–1,16 (insgesamt 1H, m für jedes), 1,27 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,45–2,58 (1H, m), 2,66–2,73 (1H, m), 2,84–3,01 (1H, m), 3,33 (1H, brs), 4,17 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,09 (2H, s), 5,18 und 5,28 (insgesamt 1H, br-s für jedes), 7,30–7,37 (5H, m)
[Referenzbeispiel 7] Ethyl 4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-2-butenoat
Man löste Ethyl 4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-hydroxybutanoat (1,488 g, 4,630 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) und rührte bei –15°C, während man Triethylamin (1,291 μl, 9,260 mmol) zugab, gab dann tropfenweisen Methansulfonylchlorid (449 μl, 5,80 mmol) zu und rührte die Mischung 1 Stunde bei derselben Temperatur. Man gab tropfenweisen 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (1.486 μl, 1,955 mmol) zu der Reaktionslösung, erwärmte die Mischung langsam auf Raumtemperatur und rührte dann 15 Stunden. Man wusch die Reaktionslösung mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml), trennt die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Chloroform (30 ml). Man vereinigte die organischen Schichten, wusch mit Wasser (50 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtration verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, wodurch man 1,174 g (87,2%) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,31–0,37 (1H, m), 0,39–0,48 (1H, m), 0,52–0,65 (1H, m), 0,86–0,95 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,33 Hz), 3,73 (1H, brs), 4,20 (2H, q, J = 7,33 Hz), 4,92 (1H, brs), 5,11 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15,63 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 15,63, 5.37 Hz), 7,31–7,36 (5H, m)
[Referenzbeispiel 8] Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-nitromethylbutanoat
Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-2-butenoat löste man in trockenem Nitromethan (15 ml), mischte die Lösung mit 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (133 μl, 1,05 mmol) und rührte 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein, löste den erhaltenen Rückstand in Chloroform (50 ml), wusch die Lösung in 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wodurch man 1,207 g (96,1%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhielt. Dieses Produkt (Diastereomerenmischung) verwendete man ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion.
¹H-HMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,31–0,45 (1H, m), 0,48–0,56 (1H, m), 0,61–0,70 (1H, m), 0,82–0,92 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,33 Hz), 2,49 (d, J = 7,32 Hz), 2,53 (d, J = 6,34 Hz), 2,67 (d, J = 5,72 Hz), 2,71 (d, J = 5,86 Hz), (2,49, 2,53, 2,67, 2,67, total 1H), 3,00 (1H, q, J = 6,34 Hz), 3,13 (1H, q, J = 7,32 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,33 Hz), 4,57 und 4,59 (total 2 H, d, J = 7,33 Hz), 4,86 (1H, br-s), 5,10 (2H, s), 7,31–7,36 (5H, m)
[Referenzbeispiel 9] 4-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-2-on (Isomer A)
Man löste Ethyl-4-(S)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclopropyl-3-nitromethylbutanoat (16,4 g, 41,0 mmol) in Ethanol (500 ml), mischte die Lösung mit 10% eines Palladiumkatalysators auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 16 g) und führte eine 5-stündige katalytische Hydrogenierung bei Raumtemperatur durch. Nach Entfernen des Katalysators durch Celite-Filtration erhitzte man das erhaltene Filtrat 6 Stunden zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, löste den erhaltenen Rückstand in trockenem Dichlormethan, mischte die erhaltene Lösung mit Triethylamin (8,24 ml, 59,1 mmol) und dann mit Di-tert.-butylbicarbonat (11,32 ml, 49,2 mmol) und rührte die Mischung dann 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengung der Reaktionslösung unter verringertem Druck führte man mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch, eluierte mit Chloroform:Methanol = 95:5 und reinigte die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Umkristallisation aus einem Chloroform-n-Hexan-System auf, wodurch man 3,34 g (32,0%) eines Diastereomers der Titelverbindung als einzelne Verbindung (Isomer) in Form weißer Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,34–0,35 (2H, m), 0,44–0,48 (1H, m), 0,58–0,65 (1H, m), 0,72–0,79 (1H, m), 1,44 (9H, s), 2,28 (1H, dd, J = 17,09, 9,04 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 17,09, 8,44 Hz), 2,67–2,73 (1H, m), 3,04–3,06 (1H, m), 3,25–3,30 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 8,79 Hz), 4,57 (1H, s), 5,84 (1H, s)
[Referenzbeispiel 10] 1-Benzyl-4-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-2-on (Isomer A)
Unter einem Stickstoffstrom löste man 4-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-2-on (3,15 g, 12,4 mmol) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) und mischte die Lösung mit 60% öligem Natriumhydrid (685 mg, 16,1 mmol) unter Eiskühlung. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur mischte man mit Benzylbromid (2,04 ml, 16,1 mmol) unter Eiskühlung und rührte die Mischung 13 Stunden bei Raumtemperatur. Man mischte die Reaktionslösung mit Wasser (200 ml) unter Eiskühlung und extrahierte mit Ethylacetat (250 ml). Die auf diese Weise abgetrennte organische Schicht wusch man mit Wasser (200 ml × 2) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtration führte man mit dem Lösungsmittel eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 1:1, wodurch man 2,74 g (64,2%) der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,27–0,28 (2H, m), 0,39–0,43 (1H, m), 0,52–0,56 (1H, m), 0,66–0,72 (1H, m), 1,41 (9H, s), 2,39–2,42 (1H, m), 2,54–2,62 (2H, m), 3,01 (1H, s), 3,29–3,33 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,33, 4,55 (jeweils 1H, ABq, J = 14,4 Hz), 7,23–7,36 (5H, m)
[Referenzbeispiel 11] 1-Benzyl-3-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A)
Unter einem Stickstoffstrom löste man 1-Benzyl-4-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-2-on (2,74 g, 7,95 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml), zu dem man unter Eiskühlung anschließend tropfenweisen einen Boran-Tetrahydrofuran-Komplex zugab (1,0 N Tetrahydrofuranlösung; 47,7 ml, 47,7 mmol). Nach Abschluss der tropfenweisen Zugabe rührte man die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein, mischte mit einer Lösung aus Ethanol:Wasser = 10:1 (130 ml) und Triethylamin (20 ml), und erhitzte dann 4 Stunden zum Rückfluss. Man engte die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein und mischte mit Chloroform (100 ml), wusch die auf diese Weise abgetrennte organische Schicht mit Wasser (100 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck und führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit Chloroform:Methanol = 95:5, wodurch man 2,63 g (100%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,19–0,23 (1H, m), 0,35–0,44 (3H, m), 0,73–0,76 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,60–1,66 (1H, m), 1,94–2,00 (1H, m), 2,36–2,42 (2H, m), 2,51–2,66 (3H, m), 2,95–3,02 (1H, m), 3,52, 3,67 (jeweils 1H, ABq, J = 12,9 Hz), 4,58 (1H, s), 7,24–7,34 (5H, m)
(Referenzbeispiel 12) 1-Benzyloxycarbonyl-3-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A = Isomer F3 aus Referenzbeispiel 3)
Man löste 1-Benzyl-3-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A; 238 mg, 0,720 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml), dem man anschließend tropfenweise Benzylchlorformiat (309 μl, 2,16 mmol) unter Eiskühlung zugab. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engte man die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein. Man führte mit dem erhaltenen Rückstand eine „Flash Silica Gel"-Chromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, wodurch man 197 mg (73,1%) der Titelverbindung als farblosen, amorphen Feststoff erhielt.
Der Rf-Wert gemäß TLC (Dünnschichtchromatographie, Entwicklung mit n-Hexan:Ethylacetat = 1:1) und die ¹H-NMR-Daten (unten gezeigt) dieses Produkts stimmten mit den für das Isomer F3 in Referenzbeispiel 4 beschriebenen überein. Bei Überprüfung dieses Produkts durch HPLC-Analyse unter Verwendung einer chiralen Säule stimmte dessen HPLC-Retentionszeit darüber hinaus mit der Retentionszeit des in Referenzbeispiel 4 beschriebenen optischen Isomers F3 überein. Folglich wurde bestätigt, dass dieses Produkt (Isomer A) das optische Isomer F3 ist, das in Referenzbeispiel 4 beschrieben wird.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,28–0,40 (2H, m), 0,41–0,45 (1H, m), 0,53–0,63 (1H, m), 0,72–0,81 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,67–1,79 (1H, m), 2,03–2,09 (1H, m), 2,37–2,40 (1H, m), 2,95–3,08 (1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,32–3,39 (1H, m), 3,54–3,69 (2H, m), 4,48 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,31–7,37 (5H, m)
HPLC-Analysebedingungen;
Säule: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 0,46 cm × 25 cm
Mobile Phase: n-Hexan:2-Propanol = 80:20 (v/v)
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Nachweis: UV (254 nm)
Retentionszeit von Isomer A (F3): 8,16 Minuten
Optische Reinheit: 99% e.e.
[Referenzbeispiel 13] 3-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A: F3)
Man löste 1-Benzyl-3-[1-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A; 744 mg, 2,25 mmol) in trockenem Ethanol (30 ml), mischte die Lösung mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 50%; 750 mg) und rührte 1 Stunde unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre bei 45°C (Außentemperatur). Die Reaktionslösung filterte man durch Celite und engte das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein, wodurch man 542 mg (quantitativ) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,27–0,42 (2H, m), 0,53–0,57 (1H, m), 0,74–0,81 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,55–1,60 (1H, m), 1,89–1,95 (1H, m), 2,23–2,26 (3H, m), 2,73–2,77 (1H, m), 2,85–2,90 (1H, m), 2,95–3,01 (2H, m)
[Erfindungsgemäßes Beispiel 5] 5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus Isomer A F3)
Man gab 3-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A: F3; 541 mg, 2,25 mmol) und Triethylamin (6 ml) zu trockenem Acetonitril (30 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (548 mg, 1,73 mmol) und erhitzte 15 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung sammelte man die auf diese Weise ausgefällten Kristalle über Filtration, wusch mit Acetonitril, mischte mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) unter Eiskühlung und rührte dann 5 Minuten bei Raumtemperatur. Man mischte mit destilliertem Wasser (15 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene saure, wässrige Lösung mit Dichlormethan (20 ml × 3, stellte unter Eiskühlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 11 ein und wusch dann mit Chloroform (30 ml). Die erhaltene basische, wässrige Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 5). Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Überstand durch Umkristallisation aus Ethanol-28% wässrigem Ammoniak auf und trocknete dann unter verringertem Druck, wobei man 569 mg (75,3%) der Titelverbindung als gelbe Kristallnadeln erhielt.
Der Rf-Wert gemäß TLC (Dünnschichtchromatographie, entwickelt mit einer unteren Schicht Chloroform:Methanol:Wasser = 7:3:1) und die ¹H-NMR-Daten (unten gezeigt) dieses Produkts stimmten mit den im erfindungsgemäßen Beispiel 3 beschriebenen Daten überein.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,13–0,17 (1H, m), 0,21–0,29 (1H, m), 0,41–0,48 (1H, m), 0,51–0,61 (1H, m), 0,73–0,82 (1H, m), 1,43–1,53 (3H, m), 1,81 (1H, t, J = 8,79 Hz), 2,10–2,27 (2H, m), 3,41–3,47 (1H, m), 3,49–3,58 (1H, m), 3,59–3,66 (1H, m), 3,73–3,81 (2H, m), 4,95 (1H, dm, J = 65,11 Hz), 8,19 (1H, s)
Schmelzpunkt: 192,5–194,5°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₃F₃NaO₃·0,25H₂O
Berechnet: C, 57,20; H, 5,37; N, 12,71
Gefunden: C, 57,18; H, 5,39; N, 12,78
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁰ = –146,1° (c 0,32, 0,1 N NaOH)
[Erfindungsgemäßes Beispiel 6] 7-[3-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus dem Isomer A, F3)
Man gab 4-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A: F3; 240 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (0,279 ml, 2,00 mmol) zu trockenem Dimethylsulfoxid (1,5 ml). Dazu gab man weiterhin 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat (328 mg, 0,909 mmol), und rührte diese Mischung 17 Stunden bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden bei 35°C. Nach Einengung der Reaktionslösung unter verringertem Druck mischte man den erhaltenen Rückstand mit Wasser, sammelte den auf diese Weise ausgefällten Feststoff über Filtration und wusch mit Wasser. Den auf diese Weise erhaltenen Feststoff suspendierte man in einer Lösung aus Ethanol:Wasser = 10:1, mischte die Suspension mit Triethylamin (2 ml) und erhitzte 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung engte man die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein und löste den erhaltenen Rückstand in Chloroform (100 ml). Die organische Schicht wusch man mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein, gab tropfenweise konzentrierte Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man mischte die Reaktionslösung mit 1 N Salzsäure (5 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene gelbe, saure, wässrige Lösung mit Chloroform (50 ml × 5), stellte mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung den pH auf 12,0 ein und entfernte dann unlösliches Material über Filtration. Man stellte mit 1 N Salzsäure den pH der erhaltenen basischen, wässrigen Lösung auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol auf und trocknete unter verringertem Druck, wobei man 285 mg (67,3%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,01–0,05 (1H, m), 0,29–0,32 (1H, m), 0,39–0,40 (1H, m), 0,64–0,66 (1H, m), 1,15–1,22 (1H, m), 1,33–1,40 (1H, m), 1,43–1,54 (1H, m), 1,73–1,77 (1H, m), 1,96–1,98 (1H, m), 2,12–2,14 (1H, m), 3,28–3,51 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,81–3,86 (1H, m), 4,86 (1H, dm, J = 66,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,56 Hz), 8,25 (1H, d, J 3,42 Hz)
Schmelzpunkt: 197,5–198,5°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₅F₂N₃O₄·0,5H₂O·0,5EtOH
Berechnet: C, 59,50; H, 6,28; N, 9,03
Gefunden: C, 59,50; H, 6,39; N, 8,87
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁰ = –105,5° (c 0,88, 0,1 N NaOH)
[Erfindungsgemäßes Beispiel 7] 5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus dem Isomer A, F3)
Man gab 4-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (481 mg, 2,00 mmol) und Triethylamin (1,5 ml) zu trockenem Dimethylsulfoxid (2 ml), mischte die Mischung weiterhin mit 5-Amino-6,7-difluor-1-(2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (416 mg, 1,33 mmol) und erhitzte in einer Stickstoffatmosphäre 72 Stunden zum Rückfluss. Nach Einengung der Reaktionslösung unter verringertem Druck löste man den erhaltenen Rückstand in Chloroform (100 ml). Man wusch die organische Schicht mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein, gab tropfenweise unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (5 ml) zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand und rührte die Mischung dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man mischte die Reaktionslösung mit 1 N Salzsäure (5 ml), wusch die auf diese Weise erhaltene gelbe, saure wässrige Lösung mit Chloroform (50 ml × 5), stellte mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH auf 12,0 ein, und entfernte dann das unlösliche Material durch Filtration. Man stellte mit 1 N Salzsäure den pH der erhaltenen basischen, wässrigen Lösung auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 3). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie auf (entwickelt mit einer unteren Schicht von Chloroform:Methanol:Wasser = 7:3:1), kristallisierte aus Isopropylalkohol um und trocknete dann unter verringertem Druck, wobei man 70,0 mg (12,1%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,01–0,10 (2H, m), 0,27–0,39 (2H, m), 0,58–0,64 (1H, m), 0,88–0,97 (1H, m), 1,33–1,45 (2H, m), 1,71–1,74 (1H, m), 1,97–2,10 (2H, m), 2,08 (3H, s), 3,01–3,05 (1H, m), 3,17–3,21 (1H, m), 3,34–3,38 (1H, m), 3,58–3,62 (1H, m), 3,75–3,79 (1H, m), 4,90 (1H, dm), 8,14 (1H, s)
Schmelzpunkt: 226,7–227,9°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₆F₂N₄O₃
Berechnet: C, 61,10; H, 6,06; N, 12,96
Gefunden: C, 60,84; H, 6,07; N, 12,98
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁰ = –329,0° (c 0,20, 0,1 N NaOH)
[Erfindungsgemäßes Beispiel 8]
7-[3-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus dem Isomer A, F3)
Man gab 4-[1-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin (Isomer A: F3; 330 mg, 1,37 mmol) und Triethylamin (0,485 ml, 3,48 mmol) zu 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid, mischte die Mischung weiterhin mit 6-Fluor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (321 mg, 1,16 mmol) und rührte 15 Stunden bei 100°C. Nach Einengung der Reaktionslösung unter verringertem Druck löste man den erhaltenen Rückstand in 100 ml Chloroform. Man wusch die organische Schicht mit 50 ml 10%iger wässriger Zitronensäurelösung und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration engte man das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck ein, gab tropfenweise unter Eiskühlung 5 ml konzentrierte Salzsäure zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man mischte die Reaktionslösung mit 5 ml 1 N Salzsäure und wusch die auf diese Weise erhaltene gelbe, saure wässrige Lösung mit Chlorform (50 ml × 4), entfernte das erhaltene unlösliche Material durch Filtration und stellte mit wässriger Natriumhydroxidlösung den pH der Lösung auf 12,0 ein. Man stellte mit 1 N Salzsäure den pH der erhaltenen basischen wässrigen Lösung auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol-wässrigem Ammoniak auf und trocknete unter verringertem Druck, wobei man 230 mg (49,9%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,17–0,18 (1H, m), 0,28–0,29 (1H, m), 0,46–0,47 (1H, m), 0,57–0,58 (1H, m), 0,77–0,79 (2H, m), 1,02–1,04 (2H, m), 1,17–1,21 (2H, m), 1,69–1,81 (1H, m), 1,92–1,95 (1H, m), 2,18–2,27 (1H, m), 2,35–2,40 (1H, m), 3,33–3,52 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,01–4,11 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,79 Hz), 791 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,48 (1H, s)
Schmelzpunkt: 220–221°C
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₃O₄·0,5H₂O
Berechnet: C, 65,74; H, 6,90; N, 10,45
Gefunden: C, 65,96; H, 6,90; N, 10,36
[Referenzbeispiel 14]
1-[1-(R)-Phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-(N-methyl-N-methoxy)carboxamid
Man gab Oxalylchlorid (6,54 ml, 75,0 mmol) und Dimethylformamid (3 Tropfen) unter Eiskühlung zu einer Dichlormethanlösung (200 ml) von 1-[1-(R)-Phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-carbonsäure (11,7 g, 50,0 mmol) und rührte die Mischung einen ganzen Tag und eine Nacht bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gab man Toluol (100 ml) zu dem erhaltenen Rückstand und verdampfte das Lösungsmittel erneut unter verringertem Druck. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mischte man mit Dichlormethan (200 ml) und N,O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (5,47 g, 55,5 mmol) und gab zu der Mischung unter Rühren unter Eiskühlung dann tropfenweise Dichlormethanlösung (50 ml) von Triethylamin (17,4 ml, 125 mmol) innerhalb von 15 Minuten zu. Diese Mischung rührte man 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man wusch die Reaktionslösung mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel verdampfte man unter verringertem Druck, führte mit dem erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit einem Gradienten von Chloroform:Methanol = 50:1 bis 20:1, wodurch man 11,3 g (82%) der Titelverbindung als braunes Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,54 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 9,77, 7,09 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 8,79, 7,09 Hz), 3,12–3,18 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,37–3,48 (1H, m), 3,55–3,64 (1H, m), 3,65 (3H, s), 5,50 (1H, q, J = 6,84 Hz), 7,28–7,37 (5H, m)
[Referenzbeispiel 15]
4-(R)-Cyclobutylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
In einer Stickstoffatmosphäre gab man aus Chlorcyclobutan hergestelltes Cyclobutylmagnesiumchlorid (1 N Tetrahydrofuranlösung, 28 ml) tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von 1-[1-(R)-Phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-(N-methyl-N-methoxy)carboxamid (1,93 g, 7,00 mmol) und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man mischte die Reaktionslösung mit 1 N Salzsäure (50 ml) unter Eiskühlung und extrahierte mit Ethylacetat (80 ml × 2), wusch die organische Schicht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 1:2, wodurch man 1,47 g (78%) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,53 (3H, d, J = 7,33 Hz), 1,78–1,89 (1H, m), 1,92–2,06 (1H, m), 2,06–2,31 (4H, m), 2,58–2,65 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 9,28, 8,79 Hz), 3,13–3,21 (1H, m), 3,31 (1H, quint, J = 8,30 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 9,28, 6,83 Hz), 5,48 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,27–7,37 (5H, m)
[Referenzbeispiel 16]
4-(R)-(1-Cyclobutyl-1-hydroxy)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter Eiskühlung gab man Natriumborhydrid (295 mg) zu einer Ethanollösung (40 ml) von 4-(R)-Cyclobutylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,12 g, 7,80 mmol) und rührte die Mischung 1 Stunde bei derselben Temperatur. Man mischte die Reaktionslösung unter Eiskühlung mit 10% Zitronensäure (50 ml), verdampfte den Ethanol unter verringertem Druck, extrahierte den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mit Chlorform (80 ml × 2), wusch die organische Schicht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit einem Gradienten von n-Hexan:Ethylacetat = 1:3 bis Ethylacetat, wodurch man 2,10 g (98%) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl (Isomerengemisch) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,50 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,68–2,01 (6H, m), 2,14–2,45 (3H, m), 2,45–2,56 (1H, m), 2,91–3,05 (1H, m), 3,19–3,31 (1H, m), 3,41–3,49 (1H, m), 5,42–5,49 (1H, m), 7,24–7,36 (5H, m)
[Referenzbeispiel 17]
4-(R)-(1-Azido-1-cyclobutyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter Eiskühlung gab man Triethylamin (1,36 ml, 9,80 mmol) und dann Methansulfonylchlorid (640 μl, 8,30 mmol) zu einer Dichlormethanlösung (35 ml) von 4-(R)-(1-Cyclobutyl-1-hydroxy)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,05 g, 7,50 mmol) und rührte die Mischung 1 Stunde bei derselben Temperatur. Man mischte diese Reaktionslösung unter Eiskühlung mit 10% Zitronensäure (35 ml), extrahierte mit Chloroform (50 ml × 2), wusch die organische Schicht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck löste man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in N,N'-Dimethylformamid (30 ml), mischte die Lösung mit Natriumazid (1,46 g, 22,5 mmol) und rührte 3 Stunden bei 60°C. Nach Abkühlung mischte man die Reaktionslösung unter Eiskühlung mit Wasser (150 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (150 ml × 3), wusch die organische Schicht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck führte man mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit n-Hexan:Ethylacetat = 3:2, wodurch man 898 mg (50%) einer Titelverbindung mit geringer Polarität (Isomer B1) als farbloses Öl erhielt, und dann mit n-Hexan:Ethylacetat = 2:3, wodurch man 847 mg (38%) einer Titelverbindung mit hoher Polarität (Isomer B2) als farblose Kristalle erhielt.
Isomer B1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,52 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,72–2,01 (5H, m), 2,07–2,17 (1H, m), 2,26–2,41 (3H, m), 2,45–2,56 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 9,77, 7,81 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 7,32 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 8,76, 3,91 Hz), 5,47 (1H, q, J = 6,83 Hz), 7,25–7,35 (5H, m)
Isomer B2
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,52 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,75–2,03 (5H, m), 2,03–2,17 (1H, m), 2,19–2,38 (2H, m), 2,40–2,56 (2H, m), 2,99 (1H, dd, J = 9,77, 8,30 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 7,32 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 8,30, 6,34 Hz), 5,47 (1H, q, J = 6,83 Hz), 7,25–7,35 (5H, m)
[Referenzbeispiel 18]
4-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (Isomer B1)
Man mischte eine Ethanollösung (50 ml) von 4-(R)-(1-Azido-1-cyclobutyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethylj-2-pyrrolidon (Isomer B1) (835 mg, 2,80 mmol) mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 53,8%, 850 mg) und führte in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur eine 5-stündige katalytische Hydrogenierung durch. Man filtrierte die Reaktionslösung und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Den erhaltenen Rückstand löste man in Dichlormethan (20 ml), mischte die Lösung mit Di-tert.-butylbicarbonat (917 mg) und Triethylamin (780 μl) und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung mischte man mit Chloroform (50 ml), wusch mit 10% Zitronensäure (80 ml) und Wasser (80 ml) und trocknete die organische Schicht dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit einem Gradienten von n-Hexan:Ethylacetat = 3:2 bis 1:1, wodurch man 809 mg (78%) der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7,32 Hz), 1,66–1,98 (6H, m), 2,17–2,43 (4H, m), 2,94–3,03 (1H, m), 3,09–3,18 (1H, m), 3,59–3,68 (1H, m), 4,46–4,58 (1H, m), 5,46 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,27–7,35 (5H, m)
[Referenzbeispiel 19]
4-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (Isomer B2)
Man mischte eine Ethanollösung (40 ml) von 4-(R)-(1-Azido-1-cyclobutyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (Isomer B2) (776 mg, 2,60 mmol) mit 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 53,8%, 800 mg) und führte in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur eine 5stündige katalytische Hydrogenierung durch. Die Reaktionslösung filtrierte man und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Dichlormethan (20 ml), mischte die Lösung mit Di-tert.-butylbicarbonat (851 mg) und Triethylamin (725 μl) und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung mischte man mit Chloroform (50 ml), wusch mit 10% Zitronensäure (80 ml) und Wasser (80 ml) und trocknete die organische Schicht dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit einem Gradienten von n-Hexan:Ethylacetat = 1:1 bis 2:3, wodurch man 846 mg (87%) der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,32 Hz), 1,70–1,96 (6H, m), 2,08–2,22 (1H, m), 2,22–2,36 (2H, m), 2,36–2,47 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 9,27, 8,30 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,27, 8,79 Hz), 3,55–3,62 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 9,77 Hz), 5,46 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,25–7,35 (5H, m)
[Referenzbeispiel 20]
3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (Isomer B1)
In einer Stickstoffatmosphäre gab man eine 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Lösung (5,6 ml) unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 4-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (Isomer B1) (700 mg, 1,88 mmol) und rührte die Mischung 13 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, mischte den erhaltenen Rückstand mit 80%igem wässrigem Ethanol (15 ml) und Triethylamin (3 ml) und erhitzte 4 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck, mischte den auf diese erhaltenen Rückstand mit Chloroform (30 ml), wusch mit Wasser (10 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (10 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Überstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit Chloroform:Methanol = 20:1, wodurch man 565 mg (84%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,36 (3H, d, J = 6,84, Hz), 1,45 (9H, s), 1,66–1,95 (7H, m), 2,05–2,22 (2H, m), 2,22–2,34 (1H, m), 2,34–2,45 (2H, m), 3,15 (1H, q, J = 6,84 Hz), 3,43–3,53 (1H, m), 4,54–4,62 (1H, m), 7,21–7,31 (5H, m)
[Referenzbeispiel 21]
3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobuytl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (Isomer B2)
In einer Stickstoffatmosphäre gab man unter Eiskühlung 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Lösung (6,4 ml) tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 4-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (Isomer B2) (797 mg, 2,14 mmol) und rührte die Mischung 13 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, mischte den erhaltenen Rückstand mit 80%igem wässrigem Ethanol (15 ml) und Triethylamin (3 ml) und erhitzte 4 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung verdampfte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck, mischte den auf diese erhaltenen Rückstand mit Chloroform (30 ml), wusch mit Wasser (10 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (10 ml) und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, führte mit dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand eine Kieselgel-Säulenchromatographie durch und eluierte mit Chloroform:Methanol = 20:1, wodurch man 743 mg (97%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,37 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,46 (9H, s), 1,64–1,93 (8H, m), 2,10–2,30 (3H, m), 2,30–2,51 (1H, m), 2,51–2,69 (2H, m), 3,11–3,23 (1H, m), 3,43–3,52 (1H, m), 4,92–5,01 (1H, m), 7,22–7,32 (5H, m)
[Referenzbeispiel 22]
3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methylpyrrolidin (Isomer B1)
Man gab 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 53,8%, 500 mg) zu einer Ethanollösung (30 ml) von 3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (Isomer B1) (516 mg, 1,44 mmol) und führte mit der Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck eine 5stündige katalytische Hydrogenierung bei einer Außentemperatur von 50°C durch. Man filtrierte die Reaktionslösung und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, wobei man 366 mg (quantitativ) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Dieses Produkt wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
[Referenzbeispiel 23]
3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methylpyrrolidin (Isomer B2)
Man gab 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff (Wassergehalt 53,8%, 650 mg) zu einer Ethanollösung (40 ml) von 3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (Isomer B2) (645 mg, 1,80 mmol) und führte mit der Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck eine 5stündige katalytische Hydrogenierung bei einer Außentemperatur von 50°C durch. Man filtrierte die Reaktionslösung und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck, wobei man 458 mg (quantitativ) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Dieses Produkt verwendete man in der nachfolgenden Reaktion ohne Aufreinigung.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 9]
5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-cyclobutyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus B1)
Man gab 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (379 mg, 1,20 mmol), 3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methylpyrrolidin (Isomer B1) (366 mg, 1,44 mmol) und Triethylamin (3 ml) zu Acetonitril (15 ml) und erhitzte 8 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung engte man die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein, mischte den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) und rührte 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man wusch diese Salzsäurelösung mit Chloroform (20 ml × 3), machte sie unter Eiskühlung durch Zugabe von 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und rührte dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 N Salzsäure stellte man diese Suspension auf einen pH von 7,6 ein und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml × 3). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Überstand durch Umkristallisation aus Ethanol:n-Hexan auf und trocknete unter verringertem Druck, wobei man 386 mg (74%) der Titelverbindung als schwachgelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 1,22–1,83 (11H, m), 1,83–1,97 (1H, m), 1,97–2,18 (2H, m), 2,18–2,29 (1H, m), 3,07–3,28 (2H, m), 3,35–3,46 (1H, m), 3,53–3,69 (2H, m), 4,78–4,89 (0.5H, m), 4,93–5,02 (0.5H, m), 8,17 (1H, s)
Schmelzpunkt: 175,3–177,6°C (Zersetzung)
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₅F₃N₄O₃
Berechnet: C, 58,66; H, 5,59; N, 12,44
Gefunden: C, 58,55; H, 5,61; N, 12,33
[Erfindungsgemäßes Beispiel 10]
5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-cyclobutyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (der Substituent an der 7-Position stammt aus B2)
Man gab 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (474 mg, 1,50 mmol), 3-(R)-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-cyclobutyl]methylpyrrolidin (Isomer B2) (458 mg, 1,80 mmol) und Triethylamin (4 ml) zu Acetonitril (20 ml) und erhitzte 8 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung konzentrierte man die Reaktionslösung unter verringertem Druck, mischte den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) und rührte 10 Minuten bei Raumtemperatur. Diese Salzsäurelösung wusch man mit Chloroform (20 ml × 3), machte sie durch Zugabe von 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch und rührte dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 N Salzsäure stellte man den pH dieser Suspension auf 7,6 ein und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml × 3). Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Danach reinigte man den erhaltenen Überstand durch Umkristallisation aus Chloroform:n-Hexan auf und trocknete unter verringertem Druck, wobei man 386 mg (74%) der Titelverbindung als schwachgelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 1,27–1,76 (7H, m), 1,76–1,99 (6H, m), 2,17–2,28 (1H, m), 2,34–2,42 (1H, m), 3,36–3,50 (2H, m), 3,50–3,59 (1H, m), 3,64–3,79 (2H, m), 4,79–4,89 (0.5H, m), 4,98–5,06 (0.5H, m), 8,19 (1H, s)
Schmelzpunkt: 198,2–201,4°C (Zersetzung)
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·1,0H₂O
Berechnet: C, 56,40; H, 5,81; N, 11,96
Gefunden: C, 56,34; H, 5,84; N, 11,75
Man maß die antibakterielle Aktivität jeder erfindungsgemäßen Verbindung nach der durch die Japan Society of Chemotherapy festgelegten Standardmethode, wobei die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle 2 als MIC-Werte (μg/ml) gezeigt sind. In diesem Zusammenhang sind die MIC-Werte von Levofloxacin (LVFX) und Ciprofloxacin (CPFX) zum Zwecke des Vergleichs mit den MIC-Werten der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls angegeben.
Tabelle 2
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegen ein breites Spektrum Gram-negativer und Gram-positiver Bakterien, wobei sie insbesondere eine starke antibakterielle Aktivität gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, Penicillin-resistenten Pneumococcus, Enterococcus und ähnliche Gram-positive Bakterien und Chinolon-resistente Bakterien besitzen, und verfügen weiterhin über hervorragende Sicherheits- und gute pharmakokinetische Merkmale, beispielsweise Attenuierung im Micronucleus-Test, so dass sie als antibakterielle Verbindungen zur Verwendung in der Chemotherapie bakterieller Infektionen brauchbar sind.

Claims

Verbindung der folgenden Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und Q eine Partialstruktur der folgenden Formel (Ia) ist:
worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten tragen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁴ und R³ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II) steht:
worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und X² und R³ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, wobei Q in der Formel (I) eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, wobei R³ in der Formel (I) eine Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, 3 oder 4, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 5, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 6, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 7, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein Fluoratom ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, wobei n in der Formel (I) 1 ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
7-[3-[1-(S)-Amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon.
5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon.
5-Amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-cyclopropyl]methylpyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 11, worin Y ein Wasserstoffatom ist.
Arzneimittel, enthaltend die in einem der Ansprüche 1 bis 15 beschriebene Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff.
Antibakterielles Mittel, enthaltend die in einem der Ansprüche 1 bis 15 beschriebene Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff.