DE69333223T2

DE69333223T2 - Bicyclische Aminderivate

Info

Publication number: DE69333223T2
Application number: DE69333223T
Authority: DE
Inventors: Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Youichi Edogawa-ku KIMURA; Norikazu Edogawa-ku MATSUHASHI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2013-12-24
Also published as: EP0603887B1; KR940014397A; NO301165B1; KR100295483B1; AU669948B2; CN1095068A; PT603887E; CA2112165A1; US5654318A; EP0603887A3; NO934753D0; JPH06239857A; RU2125046C1; JP3268098B2; PH31587A; CA2112165C; ATE251157T1; FI935830A0; FI935830A; CN1037441C

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen, die als Arzneimittel für Menschen, Tiere und Fische oder als antibakterielles Konservierungsmittel geeignet sind, sowie antibakterielle Medikamente oder antibakterielle Präparate, welche diese enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Chinolonderivate sind bekannte synthetische antimikrobielle Agentien mit einem fusionierten Pyridoncarbonsäure-Gerüst. Bekanntermaßen besitzen diejenigen, die eine Cyclopropylgruppe in 1-Position aufweisen, starke antimikrobielle Aktivität.
EP-A 350 733, EP-A 391 132, EP-A 550 903, EP-A 424 850 sowie Bremm et al., Chemotherapy 1992, 38(6) 376–386, beschreiben Pyridoncarbonsäure-Derivate mit einem bicyclischen Aminrest in 7-Position. Gemäß EP-A 391 132 und EP-A 350 733 beispielsweise gehören zu geeigneten Substituenten:
3-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 4-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 5-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3,5-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 1,5-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2-Oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3,3-Dimethyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 1,2-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2,8-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 5-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2-Oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 3-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 3-Phenyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 6-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 8-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 3-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 4-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 5-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 6-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 4-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 1-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3,5-Dimethyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2-Thia-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 5-Methyl-2-thia-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3,5-Dimethyl-2-thia-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3-Oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2-Methyl-9-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 4-Methyl-3-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 5-Methyl-3-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 1,5-Dimethyl-3-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 4,4-Dimethyl-3-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
Gemäß EP-A 550 903 ist der Substituent in 7-Position ein Rest der Formel
worin R³ für C₂-C₅-Oxoalkyl, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R',
R'O₂C-CH=C-CO₂R',
-CH=CH-CO₂R' oder CH₂CH₂-CN
steht, worin
R' für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,
R⁴ für H, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₅-Oxoalkyl, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO₂R',
R'O₂C-CH=C-CO₂R',
-CH=CH-CO₂R' oder CH₂CH₂-CN oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl-methyl
steht, worin
R' für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
Gemäß EP 0 424 850 hat der Substituent in 7-Position die Formel
worin R³ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Formyl steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und n 1 oder 2 ist.
Des weiteren weisen Chinolonderivate, bei denen in 2-Position der Cyclopropylgruppe ein Fluoratom in cis-Konfiguration zur fusionierten Pyridoncarbonsäure-Gruppierung eingeführt ist, ebenfalls starke antimikrobielle Aktivität auf. Diese Chinolonderivate sollen nicht nur eine große antimikrobielle Aktivität haben, sondern auch sehr sicher sein (siehe EP-A 0 191 185, EP-A 0 341 493, WO 92/21659 und Atarashi et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3444–3448).
Zusätzlich zur antimikrobiellen Aktivität ist das Verhalten der Chinolonderivate in vivo für die Sicherheit und Wirksamkeit von Bedeutung. Das Verhalten der Chinolonderivate in vivo, beispielsweise die orale Absorbierbarkeit, Verteilung und Ausscheidung ist eng verbunden mit der Lipophilizität und Wasserlöslichkeit der Chinolonmoleküle. Die Struktur eines cyclischen Aminsubstituenten in 7-Position (oder einer der 7-Position entsprechenden Position) des Chinolingerüsts hat großen Einfluss auf die antimikrobielle Aktivität der Chinolonderivate. Allerdings sind Chinolonverbindungen mit einem cyclischen Aminsubstituenten, deren starke antimikrobielle Aktivität experimentell verifiziert wurde, klinisch oftmals nicht überlegen. Erfindungsgemäß wurde in Betracht gezogen, dass einer der Gründe für ein solches Phänomen in der Lipophilizität der Chinolonmoleküle begründet liegt, und es wurde festgestellt, dass Chinolonderivate mit einer Halogencyclopropylgruppe, vor allem einer Fluorcyclopropylgruppe, in 1-Position (oder einer der 1-Position entsprechenden Position) eine gut ausgeglichene Lipophilizität besitzen und dadurch sehr sicher und sehr wirksam sind sowie exzellente antimikrobielle Aktivität aufweisen.
Andererseits besitzen Chinolonderivate mit einer cis-Halogencyclopropylgruppe in 1-Position exzellente Eigenschaften, was die antimikrobielle Aktivität und Sicherheit angeht. Diese Chinolonderivate enthalten wegen der Halogencyclopropanring-Gruppierung unabhängig von der Stereoisomerie an anderer Position ein Enantiomerenpaar, das der stereochemischen Beziehung zwischen der Pyridoncarbonsäure-Gruppierung und dem Halogenatom am Cyclopropanring zuzuschreiben ist. Es ist möglich, ein Racemat des Chinolonderivats, d. h. ein Enantiomerengemisch, als Arzneimittel einzusetzen.
Liegt eine Stereoisomerie an einer anderen Position als der Halogencyclopropan-Gruppierung, insbesondere am Substituenten der 7-Position, vor, so enthalten derartige Chinolonderivate Diastereomere, d. h. wenigstens vier Arten von Stereoisomeren. Ein Gemisch von Diastereomeren ist ein Gemisch von Isomeren, die unterschiedliche physikalische Eigenschaften aufweisen, und es ist schwierig, ein solches als Arzneimittel einzusetzen.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß wurden ausgiebige Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein 1-(1,2-cis-2-Fluorcyclopropyl)-substituiertes Chinolonderivat zu erhalten, welches selbst dann aus einem einzigen Stereoisomer besteht, wenn es Diastereomere enthalten kann.
Im Ergebnis gelang es erfindungsgemäß, vom cis-2-Fluorcyclopropylamin jedes Stereoisomer als reines Isomer getrennt zu erhalten. Ausgehend von diesem cis-Fluorcyclopropylamin, wurde erfindungsgemäß jeder Antipode eines Chinolonderivats, der lediglich der sterischen Konfiguration des Fluorcyclopropanrings davon zuzuschreiben ist, getrennt erhalten.
Mit dem Erhalt des vorstehend erwähnten, als Zwischenprodukt brauchbaren Chinolonderivats ist es nun möglich, optisch aktive Chinolonderivate zu synthetisieren, die lediglich aus einem einzigen Diastereomer bestehen, indem man das Chinolonderivat als Zwischenprodukt mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung umsetzt, die lediglich aus einem einzigen Isomer besteht, um in 7-Position ersterer einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Substituenten einzuführen.
Erfindungsgemäß wurde sichergestellt, dass jedes der resultierenden Diastereomere starke antimikrobielle Aktivität besitzt und bei erheblich verbesserter selektiver Toxizität auch sehr sicher ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (1):
worin X¹ für ein Halogenatom steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine unsubstituierte oder mit einem unter Formyl oder Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten oder mit einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe steht; R² für einen bicyclischen, heterocyclischen Substituenten steht, welcher unter einer 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe, einer 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl-Gruppe und einer 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe ausgewählt ist;
A für ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel
steht, worin X³ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe steht;
oder ein Ester davon, der in vivo unter Erhalt einer freien Carbonsäure leicht gespalten wird und der ausgewählt ist unter Acetoxymethylestern, Pivaloyloxy-methylestern, Ethoxycarbonylestern, Cholinestern, Dimethylaminoethylestern, 5-Indanylestern, Phthalidinylestern, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylestern und 3-Acetoxy-2-oxobutylestern,
oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin R² ein heterocyclischer Substituent mit einer einzigen Stereoisomerie ist, oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin die 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ein Substituent mit einer einzigen Stereoisomerie ist, oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin die 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist, oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin R² ein Substituent ist, der ausgewählt ist unter einer 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe, 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl-Gruppe und einer 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung aus einem einzigen Diastereomer besteht, oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, die ausgewählt ist unter 8-Chlor-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 5-Amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-[(S,S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6,8-difluor-1-((1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 8-Chlor-7-(3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl)-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (+)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (–)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 5-Amino-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (–)-5-Amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-3-fluorcyclopropyl]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimikrobielles Agens, das die zuvor genannte Verbindung als aktiven Inhaltsstoff enthält.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgende Beschreibung erläutert die erfindungsgemäßen Verbindungen im Detail. Zunächst werden die Substituenten erläutert.
Falls die Substituenten X¹ und X³ Halogenatome sind, sind X¹ und X³ vorzugsweise Fluoratome.
R¹ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe. Die durch R¹ repräsentierte Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein; hierzu gehören vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Für die Halogenalkylgruppe ist ein Fluoratom bevorzugt, und die Halogenalkylgruppe beinhaltet vorzugsweise 1 bis 3 Fluoratome. Als R¹ beinhaltet die Halogenmethylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Fluoratome. Zu bevorzugten Beispielen der Halogenmethylgruppen gehören eine Fluormethylgruppe und eine Difluormethylgruppe. Zu Substituenten der Aminogruppe als R¹ gehören eine Formylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Im Falle einer alkylsubstituierten Aminogruppe kann die Aminogruppe zwei Alkylgruppen aufweisen.
Als R¹ kann die Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Thiolgruppe mit einer herkömmlicherweise eingesetzten Schutzgruppe geschützt sein, beispielsweise einer Alkoxycarbonylgruppe, z. B. einer t-Butoxycarbonylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; einer Aralkyloxycarbonylgruppe, z. B. einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; einer Acylgruppe, z. B. einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe; einer Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe, z. B. einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe und einer Triphenylmethyl-gruppe; einer Ethergruppe, z. B. einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxy-methylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxy-methylgruppe; und einer Silylgruppe, z. B. einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Der Substituent R² ist ein bicyclischer, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Substituent. Der Stickstoff enthaltende heterocyclische Substituent ist ein Substituent, der von einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung abstammt. Vorzugsweise sind heterocyclische Substituenten gesättigt, mit anderen Worten Substituenten, die von einer alicyclischen Verbindung stammen, in der ein die cyclische Struktur bildendes Kohlenstoffatom mit einem Stickstoffatom ersetzt ist.
Das Ringsystem der bicyclischen Substituenten ist ein Bicyclo[3.3.0]- oder -[4.3.0]-System. Einer der beiden Ringe ist ein 5-gliedriger Ring, der ein Stickstoffatom enthält, über das der heterocyclische Substituent R² an die 7-Position des Chinolinrings oder Naphthyridinrings gebunden ist. Dieser Stickstoff enthaltende Ring ist mit einem zweiten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 oder 2 unter einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, fusioniert.
Die zwei den beiden R² bildenden Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatome können an ein Wasserstoffatom gebunden sein. Die Wasserstoffatome können entweder auf derselben Seite (cis-Konfiguration) oder auf verschiedenen Seiten (trans-Konfiguration) der von den Ringen gebildeten Ebene stehen. Die Bindung zwischen den den beiden Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatomen kann entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein.
Die bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten sind:
die 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe,
die 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl-Gruppe und
die 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe.
Der Stickstoff enthaltende heterocyclische Substituent R² ist an die 7-Position des Chinolinkerns über das Stickstoffatom gebunden.
Liegt bei der bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung, die für die Einführung des bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten R² verwendet wird, eine Stereoisomerie vor, führt die Umsetzung eines Gemisches der Stereoisomere mit einer Chinolonverbindung wegen der stereochemischen Beziehung zwischen dem eingeführten bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten und der 1,2-cis-2-Halogencyclo-propylgruppe in 1-Position zur Bildung eines Gemisches von Diastereomeren eines Chinolonderivats. In diesen Fällen ist es deshalb bevorzugt, ein einziges Stereoisomer der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung als Ausgangsmaterial zu verwenden.
Führt man die Umsetzung zur Einführung des bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten in der 7-Position eines Chinolonkerns durch, kann das Stickstoffatom des heterocyclischen Rings mit einer herkömmlicherweise eingesetzten Schutzgruppe geschützt werden, z. B. einer t-Butoxycarbonylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; einer Aralkyloxycarbonylgruppe, z. B. einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; einer Acylgruppe, z. B. einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe; einer Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe, z. B. einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe und einer Triphenylmethyl-gruppe; einer Ethergruppe, z. B. einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxy-methylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxy-methylgruppe; und einer Silylgruppe, z. B. einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Nun wird die 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe beschrieben.
Die Cyclopropylgruppe an der N₁-Position einer erfindungsgemäßen Verbindung ist mit einem Fluoratom substituiert, was eine Reduktion der Lipophilizität des gesamten Moleküls bewirkt. Erfindungsgemäß ist es so, dass die Verteilung eines Arzneimittels auf das zentrale Nervensystem und die Ausscheidung über die Galle mit zunehmender Lipophilizität der Verbindung beschleunigt wird, so dass die N₁-(1,2-cis-2- Halogencyclopropyl)-substituierten Pyridoncarbonsäure-derivate der vorliegenden Erfindung dementsprechend weniger toxisch sind.
Das Halogenatom und die Pyridoncarbonsäure-Gruppierung stehen in Bezug auf den Cyclopropanring in einer cis-Konfiguration. Ungeachtet der Stereoisomerie des bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten in 7-Position ergibt die cis-2-Halogencyclopropyl-Gruppierung in 1-Position ein Antipodenpaar. Es wurde festgestellt, dass jeder Antipode eine starke antimikrobielle Aktivität aufweist und sehr sicher ist.
Gibt es von der Verbindung der Formel (I) Diastereomere, ist es notwendig, eine ein einziges Diastereomer umfassende Verbindung Menschen oder Tieren zu verabreichen. Der Begriff "einziges Diastereomer" wie hier verwendet soll nicht nur eine Verbindung einschließen, die kein weiteres Diastereomer enthält, sondern auch eine Verbindung, die weitere Diastereomere in einem Ausmaß enthält, so dass die Gesamtstruktur als chemisch rein anerkannt ist. Mit anderen Worten, soll die Bedeutung so ausgelegt werden, dass weitere Diastereomere bis zu einem gewissen Ausmaß vorhanden sein können, solange ihr Vorhandensein die physiologischen Aktivitäten oder physikochemischen Konstanten nicht wesentlich beeinflusst. Falls eine Verbindung in einem isomerreinen Zustand vorliegt, kann eine solche Verbindung darüber hinaus sicher als „eine einzige Stereoisomerie aufweisend" bezeichnet werden.
Das erfindungsgemäße Pyridoncarbonsäurederivat kann in seiner freien Form oder als Säureadditionssalz oder als Salz seiner Carboxylgruppe verwendet werden. Zu Beispielen für das Säureadditionssalz gehören Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate, und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Citrate, Maleate, Fumarate und Lactate.
Zu Salzen der Carboxylgruppe gehören sowohl anorganische als auch organische Salze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Lithiumsalze, Natriumsalze und Kaliumsalze: Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesiumsalze und Calciumsalze; Ammoniumsalze; Triethylaminsalze; N-Methylglucaminsalze und Tris-(Hydroxymethyl)-aminomethansalze.
Die freien Pyridoncarbonsäurederivate, die Säureadditionssalze und die Carboxylgruppensalze können als Hydrate vorliegen.
Andererseits eignen sich Chinolonderivate, deren Carbonsäuregruppierung ein Ester ist, als synthetische Zwischenprodukte oder Prodrug (Wirkstoffvorläufer). Alkylester, Benzyl ester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester eignen sich beispielsweise als synthetische Zwischenprodukte.
Beispiele für Ester, die als Wirkstoffvorläufer verwendet werden können, sind diejenigen, die sich in vivo leicht zu einer freien Carbonsäure hydrolysieren lassen, wie ein Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyl-ester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylester und Oxoalkylester, wie 3-Acetoxy-2-oxobutylester.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand eines veranschaulichenden Beispiels für eine Verbindung mit einem Chinolongerüst erläutert.
In obigem Schema steht R²² für denselben bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Substituenten wie R² oder für eine Schutzgruppe dafür.
Ein optisch aktiver, stereoisomerreiner 1-(1,2-cis-2-Fluorcyclopropyl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureethylester 1a oder 1b wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrolysiert, was ein freies Carbonsäurederivat 2a oder 2b ergibt. Die Verbindung 2a oder 2b wird dann mit einer bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung R²²-H umgesetzt, was die gewünschte Verbindung IIIa oder IIIb ergibt. Falls gewünscht, wird die Schutzgruppe in R²² unter Bedingungen, die entsprechend der Schutzgruppe gewählt sind, entfernt, was die gewünschte Verbindung Ia oder Ib ergibt. Die Substitutionsreaktion zwischen der Chinolinverbindung und der bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril oder 3-Methoxybutanol, bei einer Temperatur von Raum-tmperatur bis etwa 150°C und vorzugsweise von etwa 40°C bis etwa 120°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit reicht von etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden, wobei die Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden gewöhnlicherweise zur Beendigung der Reaktion führt.
Alternativ wird die Verbindung 1a oder 1b mit der bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung unter Bedingungen, die den oben beschriebenen ähnlich sind, umgesetzt, und die resultierende Verbindung IIa oder IIb wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen ohne Isolierung und Reinigung hydrolysiert und erforderlichenfalls zur Abspaltung der Schutzgruppe aus R²² behandelt, was die gewünschte Verbindung IIIa oder IIIb oder Ia oder Ib ergibt.
Ein für die Synthese der Verbindung Ia oder Ib erforderliches stereoisomerreines cis-2-Fluorcyclopropylamin kann folgendermaßen synthetisiert werden.
2-Fluorcyclopropancarbonsäure wird mit (R)-(+)-α-Methylbenzylamin umgesetzt, was N-[1-(R)-Phenylethyl]-1,2-cis-2-fluorcyclopropancarboxamid ergibt. Diese Reaktion kann in Tetrahydrofuran in Gegenwart von N,N'-Carbonyldiimidazol oder gemäß einem Verfahren mit gemischten Anhydriden durchgeführt werden. In dem Verfahren mit gemischten Anhydriden wird die Carbonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst und mit einem Halogenameisensäureester in Gegenwart einer Base bei niedriger Temperatur umgesetzt. Das Reaktions-produkt wird mit dem oben erwähnten Benzylamin umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird dann in bekannter Weise behandelt, so dass ein Carboxamid erhalten wird. Das resultierende Carboxamid wird chromatogra-phisch in jedes Enantiomer des N-[1-(R)-Phenylethyl]-1,2-cis-2-fluorcyclopropan-carboxamids aufgetrennt.
Zu den in dem Verfahren mit gemischten Anhydriden verwendbaren Lösungsmitteln gehören vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, wie Ester, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Cyclohexan. Von diesen Lösungsmitteln werden im Allgemeinen Tetrahydrofuran, Chloroform, etc. eingesetzt. Zur Durchführung der Reaktion wird in den Lösungsmitteln enthaltenes Wasser zuvor im Allgemeinen entfernt.
Das Halogenatom in dem Halogenameisensäureester ist gewöhnlicherweise ein Chloratom. Zu den Estern gehören Methylester, Ethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, Phenylester, p-Nitrophenylester, Benzylester, etc.
Die Base, die man in dieser Reaktion verwenden kann, kann entweder eine anorganische oder eine organische Base sein, und zu anorganischen Basen gehören beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -carbonate oder -hydrogen-carbonate, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, und Kaliumbicarbonat.
Zu organischen Basen gehören beispielsweise Trialkylamine, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin und N,N-Diisopropylethylamin; Dialkylaniline, wie Diethylanilin und Dimethylanilin; sowie gesättigte oder aromatische heterocyclische Verbindungen, wie N-Methylmorpholin, Pyridin und N,N-Dimethylaminopyridin.
Die Auftrennung des hergestellten Carboxamids in optische Isomere kann in gewöhnlicher Weise durch Silicagel-Säulenchromatographie, Silicagel-Säulenchromatographie unter Druck, präparativer TLC, Hochleistungsflüssigchroma-tographie, usw. erfolgen. Ebenfalls ist es möglich, mit Hilfe anderer Trenn-techniken als der Chromatographie, die allgemein verwendet werden, wie Umkristallisieren, erneutes Ausfällen und dergleichen, in optische Isomere aufzutrennen.
Die auf diese Weise abgetrennte, optisch aktive Carboxamidverbindung wird dann in eine optisch aktive cis-2-Fluorcyclopropancarbonsäure überführt, indem man unter sauren Bedingungen erwärmt. Das Erwärmen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man das Carboxamid in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure löst und anschließend erwärmt. Schwefelsäure, Salpetersäure, etc. können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, einem Niederalkohol, etc., durchgeführt werden.
Die resultierende Carbonsäureverbindung wird dann einer Curtius-Reaktion in Gegenwart von t-Butanol unterworfen, um direkt in das geschützte cis-1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan überführt zu werden. Wenngleich diese Reaktion bequemerweise unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid durchgeführt werden kann, ist die Synthese der Azidverbindung als Zwischenprodukt nicht darauf beschränkt; es können gewöhnliche synthetische Verfahren angewendet werden.
Geht man von dem so erhaltenen stereoisomerreinen cis-2-Fluorcyclopropyl-amin-Derivat aus, kann man ein Chinolonderivat mit einer cis-Fluorcyclopropyl-gruppe in 1-Position als einzelnen Antipoden erhalten, der dann mit einer bicyclischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung in der oben beschriebenen Weise umgesetzt wird, was ein erfindungsgemäßes Chinolonderivat ergibt.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antimikrobielle Wirkung aufweisen, können sie als Arzneimittel für den Menschen, Tiere oder Fische sowie als landwirtschaftliche Chemikalien und Konservierungsmittel für Nahrungsmittel dienen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel für den Menschen dient, liegt ihre Dosierung üblicherweise im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag pro Erwachsenem.
Für die veterinäre Verwendung liegt die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei ihre Dosierung von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des Tieres, der Art des pathogenen Organismus, und dem Symptom abhängt.
Die zuvor erwähnte tägliche Dosierung wird einmal am Tag oder in zwei bis vier aufgeteilten Dosierungen verabreicht. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosierung den zuvor angegebenen Bereich überschreiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen, welche unterschiedlichste infektiöse Erkrankungen hervorrufen, aktiv, und für die Prävention, Linderung oder Heilung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, wirksam.
Zu Bakterien oder Bakterien-ähnlichen Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, gehören Staphylococcen, Streptococcus pyogens, Streptococcus hämolyticus, Enterococcen, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcen, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., und Chlamydozoon trachomatis.
Zu Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, gehören Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis/Lymphadenitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perianaler Abszess, Mastadenitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzungen, Brandverletzungen oder Operationsverletzungen, Pharyngolaryngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchioektase, diffuse Panbronchiolitis, sekundäre Infektionen chronischer Atemwegserkrankungen, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Adnexitis, intrauterine Infektionen, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodentose, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis und Hautinfektionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche, die zum Stamm Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus und Mycoplasma gehören. Zu veranschaulichenden Beispielen solcher Erkrankungen gehören diejenigen von Geflügel, wie Colibazillose, Pullorumerkrankung, Vogelparatyphus, Geflügelcholera, infektiöse Coryza, Staphylomycose, und Mycoplasmose; diejenigen von Schweinen, wie Colibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Hämophilusinfektionen, atrophische Rhinitis, exsudative Epidermitis und Mycoplasmose; diejenigen von Rindern, wie Colibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Septicämie, Mycoplasmose, ansteckende Rinderpleuropneumonie und Rindermastitis; diejenigen von Hunden, wie Colisepsis, Salmonellose, hämorrhagische Septicämie, Pyometra, und Cystitis; diejenigen von Katzen, wie exsudative Pleuritis, Cystitis, chronische Rhinitis rund Hämophilusinfektionen; und diejenigen von Kätzchen, wie bakterielle Diarrhöe und Mycoplasmose.
Dosierungsformen pharmazeutischer antimikrobieller Zubereitungen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden zweckmäßigerweise entsprechend dem Verabreichungsweg gewählt und können mit konventionellen Zubereitungsverfahren hergestellt werden. Zu Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören beispielsweise Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirups, Elixiere und ölige oder wässrige Suspensionen.
Injizierbare Zubereitungen können Adjuvantien wie Stabilisatoren, Antiseptika und Solubilisatoren enthalten. Die injizierbare Lösung, welche diese Adjuvantien enthalten kann, kann in einen Behälter gegeben und beispielsweise durch Lyophilisierung verfestigt werden, um eine feste Zubereitung herzustellen, die bei Gebrauch gelöst wird. Der Behälter kann entweder eine einzelne Dosis oder mehrere Dosen enthalten.
Zu Zubereitungen zur externen Anwendung gehören Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays.
Feste Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Verbindung pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise kann die aktive Verbindung mit Hilfsstoffen, die je nach Bedarf unter Füllmitteln, Massemitteln, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, Absorptionsbeschleunigern, Netzmitteln und Gleitmitteln ausgewählt sind, vermischt und zu festen Zubereitungen formuliert werden.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Sie können Adjuvantien, wie Suspendiermittel, Emulgatoren usw. enthalten.
Eine Verbindung kann Tieren oral entweder direkt oder im Gemisch mit Futter, oder in gelöster Form, die Tieren direkt oder im Gemisch mit Wasser oder Futter gegeben wird, oder nicht oral durch Injektion verabreicht werden.
Für die veterinäre Verwendung kann eine Verbindung zu Pulvern, feinen Granulaten, löslichen Pulvern, Sirups, Lösungen und Injektionen in Anlehnung an übliche Verfahren formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Formulationsbeispielen, Referenzbeispielen und Beispielen veranschaulicht, ohne dass die vorliegende Erfindung darauf beschränkt sein soll. Sämtliche Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, soweit nicht anderes angegeben ist. Die Assays zur antibakteriellen Aktivität wurden mit dem von der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76(1981)) angegebenen Verfahren durchgeführt, und die Resultate sind in Tabelle 1 als minimale Hemmkonzentration (MIC) summarisch angegeben. Formulierungsbeispiel 1 Kapseln

Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC·Ca 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 Lösung:

Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

Gereinigtes Wasser 88,9–98,4 g

Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 Pulver für das Mischen mit Futter

Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Kornstärke 98,5–89,5 g

Weiches Kieselsäureanhydrid 0,5 g

Gesamt 100 g
REFERENZBEISPIEL 1
N-[1-(R)-Phenylethyl]-1,2-cis-2-fluorcyclopropancarboxamid 4a, 4b
1-1. Carbonyldiimidazol-Verfahren:

Man löste 1,0 g cis-2-Fluorcyclopropancarbonsäure in 30 ml Tetrahydrofuran (von nun an mit THF abgekürzt), und man gab 1,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol zu, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Zu dem Gemisch gab man des weiteren 1,45 g (R)-(+)-α-Methylbenzylamin und rührte das Gemisch weitere 2 Stunden. Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und extrahierte den Rückstand mit Chloroform. Man wusch den Extrakt sukzessive mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und Wasser und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat, und man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die verbleibende viskose, ölige Substanz wurde dann zur Auftrennung in die jeweiligen Stereoisomere einer Hochleistungsflüssig chromatographie unterzogen. Jedes Stereoisomer wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, was die Verbindungen 4a und 4b ergab. Trennbedingungen:

Säule:	Nucleosil 60–5 (20 mm (ID) × 250 mm (L)), hergestellt von Senshu Scientific Dol, Ltd.; (Senshu Pack SSC Silica, 782-IN)
Lösungsmittel:	Ethylacetat/THF (9 : 1 volumenbezogen)
Fließgeschwindigkeit:	9,0 ml/min
Retentionszeit:	11 Minuten für Verbindung 4a
	13 Minuten für Verbindung 4b

Verbindung 4a:
Schmelzpunkt: 108°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₄FNO:
[α]_D: +61,96° (c = 0,965; Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0,92–1,34 (2H, m), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50–1,96 (1H, m), 4,68 (1H, dm, J = 64 Hz), 5,14 (1H, m), 7,4 (5H, s)
Verbindung 4b:
Schmelzpunkt: 102°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₄FNO:
[α]_D: +143,61° (c = 0,830; Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0,98–1,34 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,64–1,96 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J = 66 Hz), 5,24 (1H, m), 7,40 (5H, m)
1-2. Verfahren mit gemischten Anhydriden:
4,19 g 2-Fluorcyclopropancarbonsäure (ein cis-trans-Gemisch) und 4,07 g Triethylamin wurden in 50 ml THF gelöst, und die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Man tropfte eine Lösung von 4,73 g Ethylchlorformiat in 20 ml THF und nach 10-minütigem Rühren des weiteren eine Lösung von 4,88 g (R)-(+)-α-Methylbenzylamin in 30 ml THF bei dieser Temperatur zu, wonach man bei Raumtemperatur 15 Stunden rührte. Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und extrahierte den Rückstand mit Benzol. Der Extrakt wurde sukzessive mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die verbleibende schwachgelbe ölige Substanz wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, was die Verbindungen 4a und 4b ergab.
REFERENZBEISPIEL 2
(–)-Cis-2-Fluorcyclopropancarbonsäure 5a
Man löste 530 mg der Amidverbindung 4a in 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und erwärmte die Lösung unter 5-stündigem Rühren auf 100 bis 110°C. Man gab 20 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man extrahierte den Extrakt mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und wusch mit Ethylacetat. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die im Titel bezeichnete Verbindung als eine schwachgelbe, ölige Substanz ergab.
[α]_D: –23,13° (c = 1,020, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,0–1,42 (1H, m), 1,60–2,10 (2H, m), 4,82 (1H, dm, J = 65 Hz), 12,0 (1H, s)
REFERENZBEISPIEL 3
(+)-Cis-2-Fluorcyclopropancarbonsäure 5b
Man löste 1,65 g der Amidverbindung 4b in 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und erwärmte unter 5-stündigem Rühren auf 100 bis 110°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8–9 eingestellt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die im Titel bezeichnete Verbindung als schwachgelbe, ölige Substanz ergab.
[α]_D: +21,56° (c = 1,113, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,0–1,42 (1H, m), 1,56–1,98 (2H, m), 4,76 (1H, dm, J = 66 Hz), 11,32 (1H, s)
REFERENZBEISPIEL 4
(+)-Cis-1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan 6a
Man löste 200 mg der in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Carbonsäureverbindung 5a, 603 mg Diphenylphosphorylazid und 203 mg Triethylamin in 5 ml t-Butanol und erwärmte die Lösung unter Rückfluss 4,5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, einer 2%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die im Titel bezeichnete Verbindung als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 73°C
[α]_D: +65,57° (c = 0,610, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0,6–1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,50–2,76 (1H, m), 4,62 (1H, dm, J = 65 Hz), 4,5–5,0 (1H, breit)
REFERENZBEISPIEL 5
(–)-Cis-1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan 6b
265 mg der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Carbonsäureverbindung 5b, 800 mg Diphenylphosphorylazid und 270 mg Triethylamin wurden in 6 ml t-Butanol gelöst. Die Lösung wurde wie in Referenzbeispiel 4 aufgearbeitet, was die im Titel bezeichnete Verbindung als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 63°C
[α]_D: –60,27° (c = 0,740, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0,66–1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,48–2,74 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J = 65 Hz), 4,6–5,1 (1 H, breit)
Anhand einer Röntgenanalyse des davon abgeleiteten Chinolonderivats wurde das Produkt als (1R,2S)-1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan identifiziert.
REFERENZBEISPIEL A
Ethyl-(+)-2-[[(1,2-cis-2-fluor-1-cyclopropyl)amino]methylen]-3-oxo-3-(3-chlor-2,4,5-trifluorphenyl)propionat
Man erwärmte ein Gemisch aus 1,5 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat, 6 ml Ethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid auf 110 bis 120°C, während man 1,5 Stunden rührte. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. 10 ml Trifluoressigsäure wurden mit Eis abgekühlt, und 1,12 g (–)-cis-1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan 6b wurden darin gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach man unter vermindertem Druck zur Trockne einengte. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert und mit Eis abgekühlt, und 2,0 g Triethylamin wurden zugegeben, wonach man 20 Minuten rührte. Das Gemisch wurde dazugegeben und das Ganze 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über eine Flashsäule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Ethylacetat (4 : 1 volumenbezogen) eluiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der das Produkt enthaltenden Fraktion entfernt, unter der Rückstand wurde mit Diisopropylether-n-Hexan gewaschen, was 1,74 g der im Titel bezeichneten Verbindung als Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 99–100°C
[α]_D: +6,70° (c = 0,895, Chloroform)
Elementaranalyse für C₁₅H₁₂CIF₄NO₃:
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0,95 und 1,08 (3H, 1 : 2,5, jeweils t, J = 7 Hz), 1,0–1,5 (2H, m), 2,8–3,15 (1H, m), 4,03 und 4,07 (2H, 1 : 2,5, jeweils q, J = 7 Hz), 4,78 (1H, dm, J = 65 Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 5,9, 8,6, 9,5 Hz), 8,20 und 8,25 (1H, 1 : 2,5, jeweils d, J = 14 Hz)
REFERENZBEISPIEL B
Ethyl-(–)-8-chlor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-1-cyclopropyl)-4-oxo-1 4-dihydrochinolin-3-carboxylat
560 mg 60%iges Natriumhydrid wurden zweimal mit wasserfreiem n-Hexan gewaschen und in 10 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert. Die Suspension wurde zu einer Lösung von 1,70 g Ethyl-(+)-2-[[(1,2-cis-2-fluor-1-cyclopropyl)amino]methylen]-3-oxo-3-(3-chlor-2,4,5-trifluorphenyl)propionat in 20 ml wasserfreiem Dioxan gegeben, wonach man 2 Stunden bei Raumtemperatur führte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 0,1 N Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Rückstand gegeben. Die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Diethylether gewaschen, und unter vermindertem Druck getrocknet, was 1,44 g der im Titel bezeichneten Verbindung als farblose Kristalle ergab. Diese Verbindung wurde mit Röntgenanalyse als Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat identifiziert.
Schmelzpunkt: 174°C
[α]_D: –45,3° (c = 1,05, Chloroform)
Elementaranalyse für C₁₅H₁₁CIF₃NO₃:
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4–1,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1H, dm, J = 65 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 10, 11 Hz)
IR (KBr): V_maxcm^–1: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317
REFERENZBEISPIEL C
(–)-8-Chlor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-1-cyclopropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
Man erwärmte 1,40 g Ethyl-(–)-8-chlor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-1-cyclopropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat und 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter 2,5-stündigem Rühren auf 110°C. Man gab 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch, und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Diethylether gewaschen, und unter vermindertem Druck getrocknet, was 1,16 der im Titel bezeichneten Verbindung als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 177–182°C
[α]_D: –26,8° (c = 0,90, Chloroform)
Elementaranalyse für C₁₃H₇CIF₃NO₃:
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,3–2,0 (2H, m), 4,12–4,34 (1H, m), 4,95 (1H, dm, J = 63 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 8,87 und 8,89 (1H, jeweils s, gespalten, 1 : 1)
REFERENZBEISPIEL 6
6-Benzyl-5,7-dihydro-5,7-dioxopyrrolo[3.4-b]pyridin
Man tropfte bei Raumtemperatur 170 ml Essigsäureanhydrid zu 100 g 2,3-Pyridindicarbonsäure, und das Gemisch wurde auf 110°C erwärmt und 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 200 ml Diethylether gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen (100 ml × 4), was 86 g der Säureanhydridverbindung ergab. Man tropfte 76 ml Benzylamin zu dem Produkt, wobei man mit Eis kühlte, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 180°C gerührt. Man tropfte 170 ml Essigsäureanhydrid zu dem Reaktionsgemisch, wobei man mit Eis kühlte, wonach 2 Stunden bei 110°C gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und gab 50 ml Ethanol zu. Die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Ethanol gewaschen (100 ml × 3), was 89,4 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 163–165°C (umkristallisiert aus Ethanol)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
4,28 (2H, s), 7,26–7,34 (5H, m), 7,80 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,99 (1H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz)
REFERENZBEISPIEL 7
6-Benzyl-5,7-dioxo-octahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
Man gab 84 ml 2-Methoxyethanol und 1,5 g eines Ruthenium-auf-Kohlenstoff-Katalysators zu 10 g 6-Benzyl-5,7-dihydro-5,7-dioxopyrrolo[3.4-b]pyridin, und es wurde 22 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck von 4,5 kg/cm² hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Man gab 84 ml 2-Methoxyethanol und 2 g eines Palladium-auf Kohle-Katalysators zu, und es wurde 7 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck von 4,5 g/cm² hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, was 10,4 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab. Während der Hydrierung wurde das Reaktionsgefäß mit einer Wolframlampe erwärmt.
¹H-NMR (400 MHz, (CDCl₃) δ ppm:
1,52 (2H, dt, J = 11,8, 5,9 Hz), 1,65 (1H, dt, J = 6,8, 13,4 Hz), 1,97 (1H, dt, J = 5,9, 13,4 Hz), 2,68 (1H, dt, J = 11,8, 5,9 Hz), 2,79 (1H, dt, J = 11,8, 5,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 6,8, 7,3 Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 7,26–7,34 (5H, m)
REFERENZBEISPIEL 8
6-Benzyl-octahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
4,9 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 50 ml wasserfreiem THF suspendiert, und eine Lösung von 3 g 6-Benzyl-5,7-dioxo-octahydropyrrolo[3.4-b]pyridin in 50 ml wasserfreiem THF wurde unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion gab man 4,9 ml Wasser, 4,9 ml wässriges Ammoniak und 15 ml Wasser in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zum Reaktionsgemisch, wonach man 30 Minuten rührte. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite^® filtriert, und der Filterkuchen wurde mit THF (100 ml × 4) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2,49 g der im Titel bezeichneten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,31–1,4 (2H, m), 1,46–1,65 (2H, m), 2,02 (1H, br s), 2,12–2,20 (1H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,56 und 2,69 (jeweils 1H, jeweils t, J = 8,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), 2,91 (1H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,15 (1H, dt, J = 5,4, 2,0 Hz), 3,63 und 3,69 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,7 Hz), 7,14–7,28 (5H, m)
REFERENZBEISPIEL 9
6-Benzyl-1-t-butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
2,49 g 6-Benzyl-octahydropyrrolo[3.4-b]pyridin wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung von 3,75 g Boc₂O in 25 ml Acetonitril wurden bei Raumtemperatur zugetropft, wonach man bei dieser Temperatur 14 Stunden rührte. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml Ethylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit 100 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Fluorosil^® unter Verwendung eines 4 : 1 (volumenbezogen)-Gemisches von n-Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel unterzogen, was 2,86 g der im Titel bezeichneten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,44 (9H, s), 1,38–1,56 (2H, m), 1,59–1,73 (2H, m), 2,11–2,18 (1H, m), 2,45–2,55 (1H, m), 2,55–2,70 (1H, m), 2,70–2,85 (3H, m), 3,63 und 3,70 (jeweils 1H, jeweils d, J = 13,2 Hz), 3,88 und 4,60 (jeweils 1H, jeweils br s), 7,23–7,32 (5H, m)
REFERENZBEISPIEL 10
1-t-Butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
2,86 g 6-Benzyl-1-t-butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin wurden in 50 ml Ethanol gelöst, und 500 mg 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff wurde dazugegeben. Während man das Reaktionsgefäß mit einer Wolframlampe erwärmte, wurde 1,5 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck von 4 kg/cm² hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, was 1,98 g der im Titel bezeichneten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,46 (9H, s), 1,40–1,52 (2H, m), 1,66–1,71 (2H, m), 2,07–2,10 (1H, m), 2,71–2,80 (3H, m), 3,09–3,19 (2H, m), 3,91 und 4,50 (jeweils 1H, jeweils br s)
REFERENZBEISPIEL 11
(4aS,7aS)-6-Benzyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
16,4 g 6-Benzyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin und 11,3 g D-(–)-Weinsäure wurden in heißem Ethanol gelöst, und Aceton wurde zu der Lösung gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dreimal aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert, was 7,1 g des Tartrats ergab. Das Tartrat wurde in 100 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, und das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 3,49 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
REFERENZBEISPIEL 12
(4aS,7aS)-6-Benzyl-1-t-butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin

3,49 g des in Referenzbeispiel 11 erhaltenen, optisch aktiven (4aS,7aS)-6-Benzyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridins wurden in 100 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung von 4,27 g Boc₂O in 30 ml Acetonitril wurde unter Eiskühlung zugetropft, wonach man 14 Stunden bei Raumtemperatur rührte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Fluorisil^® unter Verwendung eines 4 : 1 (volumenbezogen)-Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel unterzogen, was 4,0 g der im Titel bezeichneten Verbindung als ölige Substanz aus dem Eluat ergab. Man fand, dass das Produkt eine optische Reinheit von 99,6% ee aufwies, indem man eine Hochleistungsflüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen durchführte.

Säule:	Daicel Chiralcel OD, 25 cm × 0,46 cm
Mobile Phase:	n-Hexan : Isopropylalkohol = 99 : 1 volumenbezogen
Fließgeschwindigkeit:	0,2 ml/min
Temperatur:	Raumtemperatur
Detektion:	UV (254 nm)
Retentionszeit:	23,49 min für (R,R)-Verbindung
	26,59 min für (S,S)-Verbindung

REFERENZBEISPIEL 13
(4aS,7aS)-1-t-Butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin
3,86 g (4aS,7aS)-6-Benzyl-1-t-butoxycarbonyloctahydropyrrolo[3.4-b]pyridin wurden in 130 ml Ethanol gelöst, und 1 g 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff wurde dazugegeben. Während das Reaktionsgefäß mit einer Wolframlampe erwärmt wurde, hydrierte man 4 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck von 4 kg/cm². Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, was 2,75 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
BEISPIEL 1
7([S,S]-2-t-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
344 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 490 mg (S,S)-1-t-Butoxycarbonyloctahydro-pyrrolo[3.4-b]pyridin (auch als "(S,S)-2-t-Butoxycarbonyl-2,8-azabicyclo [4.3.0]nonan" bezeichnet) und 1 ml Triethylamin wurden in 20 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man gab 30 ml Wasser zu dem Rückstand, und extrahierte anschließend mit Chloroform (30 ml × 4). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 317 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, (CDCl₃) δ ppm:
1,49 (9H, s), 1,46–1,57 (4H, m), 1,70–1,85 (2H, m), 2,23–2,29 (1H, m), 2,83–2,89 (1H, m), 3,14–3,18 (1H, m), 3,35–3,45 (1H, m), 3,90–3,97 (1H, m), 4,08–4,18 (2H, m), 4,23-4,32 (1H, m), 4,73–4,95 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,78 (1H, s), 14,51 (1H, br s),
BEISPIEL 2 8-Chlor-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl] 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 314 mg 7-([S,S]-2-t-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan-8-yl)-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 10 ml Trifluoressigsäure wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der. Reaktion wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, so dass sich ein pH von 12 ergab. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,4 eingestellt und mit Chloroform (30 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Chloroform umkristallisiert, was 173 mg der im Titel bezeichneten Verbindung als nadelartige Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 240–241°C (mit Zersetzung)
[α]_D ²⁵: –270,0° (c = 0,50, 1N NaOH)
Elementaranalyse für C₂₀H₂₀ClF₂N₃O₃:
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,23–1,40 (1H, m), 1,50–1,80 (3H, m), 1,70–1,85 (2H, m), 2,35–2,47 (1H, m), 2,52–2,63 (1H, m), 2,90–3,00 (1H, m), 3,25–3,35 (1H, m), 3,36–3,43 (2H, m), 4,10–4,25 (3H, m), 4,93–5,18 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,43 (1H, s),
Wurde die erfindungsgemäße Verbindung durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Entwicklungslösung: Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1, volumenbezogen) analysiert, so wies sie einen Rf-Wert von 0,26 auf. Andererseits hatte eine Verbindung, die lediglich eine Cyclopropylgruppe ohne Fluoratom an der N₁-Position aufwies (d. h. die Verbindung aus JP-A-2-69474, wobei der Ausdruck „JP-A" eine „ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung" meint), einen Rf-Wert von 0,38. Der Vergleich belegt, dass die erfindungsgemäße Verbindung weniger lipophil und daher besser als letztere ist.
BEISPIEL 3 5-Amino-7-[(S,S)-2.8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6.8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung aus 158 mg 5-Amino-6,7,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (EP-A-0 341 493), 226 mg 2-tert-Butoxy-carbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan und 1 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril wurde 22 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %iger wässriger Zitronensäure-lösung (200 ml, 1 ×) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml, 1 ×) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 1 N NaOH wurde zu dem Rückstand gegeben, bis der pH 12 betrug. Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Lösung gegeben, bis der pH 7,4 betrug. Die Lösung wurde mit vier 50-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in einen Tiefkühlschrank gestellt. Das resultierende kristalline Produkt wurde gewonnen und getrocknet, was 118 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 145–149°C
[α]_D ²⁵: –271,30° (c = 0,12, MeOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,45–1,79 (6H, m), 2,26–2,38 (1H, m), 2,54–2,63 (1H, m), 2,88–2,94 (1H, m), 3,29–3,58 (3H, m), 3,79–4,02 (3H, m), 4,85–5,08 (1H, m), 8,18 (1H, s),
Elementaranalyse für C₂₀H₂₁F₃N₄O₃·1/4H₂O;
BEISPIEL 4 7-[(S,S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 590 mg 6,7,8-Difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-chelat (durch Umsetzung von 6,7,8-Difluor-l-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (EP-A-0 341 493) und Bortrifluorid-Etherat erhalten), 798 mg 2-tert-Butoxycarbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan und 0,49 ml Triethylamin in 6 ml Sulfolan wurden 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man gab 50 ml einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung zu der Lösung, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Das kristalline Material wurde in 100 ml 90%igem Methanol und 2 ml Triethylamin gelöst. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 6 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man gab 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand, und das Gemisch wurde mit 50 ml Chloroform gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurde eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben, bis der pH 12 betrug. Hierzu wurde dann Chlorwasserstoffsäure gegeben, und der pH wurde auf 7,4 eingestellt. Das Gemisch wurde mit vier 100-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Ethanol zweimal umkristallisiert, was 133 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 244–245°C
[α]_D ²⁵: –343,48° (c = 0,545, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,21–1,83 (6H, m), 2,39–2,65 (5H, m), 2,92–3,00 (1H, m), 3,18–3,42 (3H, m), 3,88–4,15 (3H, m), 4,95–5,15 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,44 (1H, s),
Elementaranalyse, for C₂₁H₂₃F₂N₃O₃;
BEISPIEL 5 7-[(S,S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 301 mg 6,7,8-Trifluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (JP-A-5-163244), 463 mg (S,S)-2,8-Diazabicyclo-[4.3.0]nonan und 1 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril wurde 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Man gab 50 ml Wasser zu dem Gemisch, und das Lösungs-mittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit drei 50-ml-Portionen Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, und eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu dem Rückstand gegeben, so dass der pH 12 betrug.
Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Lösung gegeben, bis der pH 7,4 betrug. Die Lösung wurde mit sechs 50-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 320 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 271–273°C
[α]_D ²⁵ : –130,90° (c = 0,99, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,45–1,80 (6H, m), 2,29–2,39 (1H, m), 2,55–2,65 (1H, m), 2,88–2,95 (1H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 3,43–3,60 (2H, m), 3,90,04 (3H, m), 4,92–5,14 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 14,7 Hz), 8,39 (1H, s),
Elementaranalyse, for C₂₀H₂₀F₃N₃O₃;
REFERENZBEISPIEL 14
trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-[(1R)-1-phenylethylaminolpyrrolidin (7)
Eine Lösung von 29,7 g 1-tert-Butoxycarbonyl-3,4-epoxypyrrolidin und 41 ml (R)-(+)-alpha-Methylbenzylamin in 250 ml Ethanol wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung als Öl mit einem Gewicht von 15,3 g aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch von Chloroform und Methanol (98 : 2 volumenbezogen).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,30–1,50 (12H, m), 2,84–4,10 (7H, m), 7,22–7,35 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 15
trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-[(1R)-1-phenylethyl-aminolpyrrolidin 8a 8b
2,4 ml Chloracetylchlorid wurden bei –20°C zu einer Lösung von 7,56 g trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-[(1R)-1-phenylethylamino]pyrrolidin in 50 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Man gab 50 ml Wasser zu dem Gemisch und trennte die organische Schicht ab. Die organische Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoff-säure (50 ml, 1 ×) und einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml, 1 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus einer Fraktion eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (4 : 1 volumenbezogen) erhielt man 3,14 g des weniger polaren Diastereomers der im Titel bezeichneten Verbindung. Außerdem erhielt man aus einer Fraktion eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1) 3,85 g des polareren Diastereomers (8b) der im Titel bezeichneten Verbindung.
Diastereomer 8a:
¹N-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,43 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,10–3,87 (5H, m), 4,20 and 4,25 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,7 Hz), 4,64 (1H, brs), 5,17 (1H, brs),
Diastereomer 8b:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,37 (9H, s), 1,75 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,80–2,90 (1H, m), 3,05–3,13 (1H, m), 3,26–3,35 (1H, m), 3,40–3,49 (1H, m), 3,79–3,84 (1H, m), 4,23 (2H, s), 4,89–4,95 (1H, m), 5,12-5,19 (1H, m),
REFERENZBEISPIEL 16
Trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 9a
1 g Kalium-tert-butoxid wurde zu einer Lösung von 3,14 g trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-[(1R)-1-phenylethylamino]pyrrolidin 8a in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 9a als Öl mit einem Gewicht von 2,45 g aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1,41 (9H, s), 1,56–1,62 (3H, m), 2,95–3,73 (5H, m), 3,97–4,05 (1H, m), 4,43, 4,49 (jeweils 1H, jeweils d, J = 16,6 Hz), 5,85–6,01 (1H, m), 7,30–7,43 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 17
Trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan 9b
1,23 g Kalium-tert-butoxid wurden zu einer Lösung von 3,85 g trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-[(1 R)-1-phenylethylamino]pyrrolidin 8b in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 9b als Öl mit einem Gewicht von 2,31 g in Anlehnung an dieselbe Vorgehensweise wie in Referenzbeispiel 16 beschrieben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,34, 1,40 (9H, s), 1,66 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,10–2,29 (1H, m), 3,054,00 (5H, m), 4,48 (2H, s), 6,02 (1H, q, J = 7,3 Hz), 7,25–7,33 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 18
Trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 10a
7,1 ml einer 1 M Lösung des Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes wurden zu einer Lösung von 2,45 g trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 9a in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C getropft. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab dann 12 ml Diboran-Tetrahydrofuran-Komplex zur Lösung, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu einem eisgekühlten Gemisch gab man 10 ml Wasser und dann bei Raumtemperatur 20 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit zwei 100-ml-Portionen von gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 10a als Öl mit einem Gewicht von 1,85 g aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2 : 1).
¹H-NMR (400 MHz, (CDCl₃) δ ppm:
1,31–1,45 (12H, m), 2,37–3,95 (11H, m), 7,20–7,45 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 19
Trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 10b
Ausgehend von 2,31 g trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 9b erhielt man die im Titel genannte Verbindung 10b als Öl mit einem Gewicht von 1,88 g, indem man wie in Referenzbeispiel 18 beschrieben vorging.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,41–1,47 (12H, m), 2,15–2,25 (2H, m), 2,73–2,83 (1H, m), 2,96–3,05 (2H, m), 3,50-3,95 (6H, m), 7,20–7,38 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 20
Trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 11a
Ein Gemisch von 1,85 g trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 10a und 500 mg Palladium-auf-Kohle in 100 ml Ethanol wurde 6 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4 kg/cm² bewegt.
Während der gesamten Reaktion wurde das Reaktionsgefäß erwärmt, indem man mit einer Wolframlampe bestrahlte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 13 ml Trifluoressigsäure gelöst, und hierzu wurden 13 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Diisopropylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Die resultierenden Kristalle wurden gewonnen und getrocknet, was 1,64 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm:
3,16–3,42 (3H, m), 3,53–3,64 (2H, m), 3,72–3,79 (2H, m), 3,83–4,02 (1H, m), 4,10–4,17 (1H, m), 4,27–4,32 (1H, m),
REFERENZBEISPIEL 21
Trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 11b
Ausgehend von 1,88 g trans-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 10b erhielt man die im Titel bezeichnete Verbindung 11b mit einem Gewicht von 1,69 g, indem man wie in Referenbeispiel 20 beschrieben vorging.
Das ¹H-NMR-Spektrum war mit dem des anderen Enantiomers 11a identisch.
BEISPIEL 6 8-Chlor-7-[3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 318 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 544 mg 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-Dihydrobromid (JP-A-3-193779) und 2 ml DBU in 20 ml Acetonitril wurde 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Man gab 1 N Natriumhydroxid zu dem Gemisch, und das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Filtrat gegeben, bis der pH 7,4 betrug, und das Gemisch wurde mit fünf 50-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Ammoniakwasser umkristallisiert, was 43,7 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 221–223°C
[α]_D ²⁵: –66,31° (c = 0,19, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,37–1,4 (1H, m), 1,62–1,73 (1H, m), 3,68 (4H, s), 4,14–4,20, 4,25–4,37 (5H, jeweils m), 4,95–4,99 und 5,11–5,14 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 12,7 Hz), 8,54 (1H, s),
Elementaranalyse für C₁₉N₁₆ClF₂N₃O₃,H₂O;
BEISPIEL 7 (+)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 159 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 356 mg trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 11a und 1 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 1 N Natriumhydroxid wurde zu dem Rückstand gegeben, bis der pH 12 betrug. Der pH des Gemisches wurde auf 7,4 eingestellt, indem man Chlorwasserstoffsäure zugab. Das resultierende kristalline Material wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethanol gewaschen. Dann wurde das kristalline Material aus einem Gemisch aus Ethanol und Chloroform umkristallisiert, was 40,5 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 141–145°C
[α]_D ²⁵: 179,38° (c = 0,485, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,44–1,75 (2H, m), 3,00–3,17 (3H, m), 3,55–3,85 (6H, m), 4,06–4,12 (1H, m), 4,29–4,35 (1H, m), 4,95–5,09 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,54 (1H, s),
Elementaranalyse für C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₄;
BEISPIEL 8 (–)-8-Chlor-6-fluor-1-(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 159 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 356 mg trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 11b und 1 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die resultierenden Kristalle wurden sukzessive mit Acetonitril, Wasser und Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Ethanol, Chloroform und Ammoniakwasser umkristallisiert, was 40,5 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 267–270°C (Zersetzung)
[α]_D ²⁵: –295,38° (c = 0,715, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,21–1,35, 1,53–1,66 (jeweils 1H, jeweils m), 3,00–3,15 (3H, m), 3,45–3,55 (2H, m), 3,78–4,02 (4H, m), 4,07–4,13 (1H, m), 4,17–4,23 (1H, m), 4,97–5,15 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,44 (1H, s),
Elementaranalyse für C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₄·1/4H₂O;
BEISPIEL 9 5-Amino-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 158 mg 5-Amino-6,7,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 356 mg trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 11b und 1 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril wurde 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die Kristalle wurden gewonnen und mit Acetonitril, Wasser und Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Ethanol und Ammoniakwasser umkristallisiert, was 147 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 292–294°C
[α]_D ²⁵: –297,14° (c = 0,595, 1 N NaOH)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ ppm:
1,41–1,59 (2H, m), 2,82–2,97 (3H, m), 3,51–3,79 (7H, m), 4,01–4,04 (1H, m), 4,82–5,03 (1H, m), 8,18 (1H, s),
Elementaranalyse für C₁₉H₁₉F₃N₄O₄,
REFERENZBEISPIEL 22
1-tert-Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-N-(1R)-1-phenylethylaminol-4-oxopyrrolidin 12a
Eine Lösung von trans-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-(1R)-phenylethylamino]-4-hydroxypyrrolidin 8a in 10 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 1,13 g Pyridiniumchlorchromat in 5 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. 0,565 g Pyridiniumchlorchromat wurden zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Überstand des Gemisches wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 12a mit einem Gewicht von 995 mg aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,42 (9H, 2s), 1,67–1,75 (3H, m), 3,31–4,26 (8H, m), 5,17–5,24 (1H, m), 7,31–7,53 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 23
1-tert-Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-N-(1R)-1-phenylethylaminol-4-oxopyrrolidin 12b
Eine Lösung von trans-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-(1R)-pnenylethylamino]-4-hydroxypyrrolidin 8b in 100 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 19,77 g Pyridiniumchlorchromat in 50 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Überstand des Gemisches wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 12b mit einem Gewicht von 9,25 g aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,39 (9H, s), 1,74 (3H, d, J = 10,25 Hz), 3,31–3,43 (3H, m), 3,73–3,97 (2H, m), 4,21 (2H, 2d, J = 12,21 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 6,84, 13,67 Hz), 7,29–7,41 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 24
cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylamino]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 13a
198 mg Natriumborhydrid wurden langsam zu einer Lösung von 5 g 1-tert-Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-N-(1R)-1-phenylethylamino]-4-oxopyrrolidin 12a in 100 ml Isopropylalkohol gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 13a mit einem Gewicht von 560 mg aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,43 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,32 Hz), 3,20–3,48 (4H, m), 3,72–3,91 (1H, m), 3,99–4,00 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 6,61, 63,96 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 7,32, 14,65 Hz), 7,31–7,39 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 25
Cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylaminol-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 14a
1 ml 1 M Diboran-Tetrahydrofuran-Komplex wurde zu einer Lösung von 191 mg cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylamino]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 13a in 6 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 5°C gerührt. Zu dem eisgekühlten Reaktionsgemisch wurden 15 ml Wasser und 10 ml gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 14a mit einem Gewicht von 103 mg aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (400 MHz, (CDCl₃) δ ppm:
1,46–1,58 (12H, m), 2,23–2,26 (1H, m), 2,49 (1H, brs), 3,31–3,74 (8H, m), 4,05 (1H, brs), 7,30 (5H, brs),
REFERENZBEISPIEL 26
Cis-8-tert-Butoxycarbonyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 15a
Ein Gemisch von 417 mg cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylamino]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 14a und 200 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle in 50 ml Ethanol wurde 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4,5 kg/cm² bewegt. Dann wurden weitere 100 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben, und es wurde unter den zuvor angegebenen Bedingungen hydriert. Während der gesamten Reaktion wurde das Reaktionsgefäß erwärmt, indem man mit einer Wolframlampe bestrahlte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulen-chromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 15a mit einem Gewicht von 286 mg aus dem als Elutionsmittel verwendeten Chloroform.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,45 (9H, s), 2,41 (1H, brs), 2,71–2,72 (1H, m), 3,10–3,16 (1H, m), 3,39–3,61 (6H, m), 3,83–3,86 (1H, m), 3,98–3,99 (1H, m),
REFERENZBEISPIEL 27
Cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Ditrifluoracetat 16a
3 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 268 mg cis-8-tert-Butoxycarbonyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 15a in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Diisopropylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Der resultierende Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was 366 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
¹H-NMR (D₂O) δ ppm:
3,11–3,49 (4H, m), 3,57–3,77 (3H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,42, 13,19 Hz), 4,07 (1H, td, J = 9,76 Hz), 4,40 (1H, t, J = 3,42 Hz),
REFERENZBEISPIEL 28
Cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylaminol-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 13b
127 mg Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 3,2 g 1-tert- Butoxycarbonyl-3-[N-chloracetyl-N-(1R)-1-phenylethylamino]-4-oxopyrrolidin 12b in 60 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 442 mg Kalium-tert-butoxid wurden zu diesem gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. 10%ige wässrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 2,79 g des Rohprodukts der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
REFERENZBEISPIEL 29
Cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylaminol-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 14b
19,2 ml 1 M Diboran-Tetrahydrofuran-Komplex wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,32 g cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylamino]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 13b in 6 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man gab 5 ml der oben erwähnten Diboranlösung zu dem Gemisch und rührte das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Wasser und gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung wurden zu dem eisgekühlten Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Man erhielt die im Titel bezeichnete Verbindung 14b mit einem Gewicht von 2,17 g aus einem als Elutionsmittel verwendeten Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3 : 1 volumenbezogen).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,27–1,30 (3H, m), 1,39–1,48 (10H, m), 2,68–2,73 (1H, m), 2,79–2,82 (1H, m), 3,02-3,71 (6H, m), 3,84–3,86 (1H, m), 3,90–3,93 (1H, m), 7,23–7,37 (5H, m),
REFERENZBEISPIEL 30
Cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Ditrifluoroacetat 16b
Ein Gemisch aus 2,46 g cis-8-tert-Butoxycarbonyl-5-[(1R)-1-phenylethylamino]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 14b und 1 g 10 %iges Palladium-auf-Kohle in 50 ml Ethanol wurde 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4,5 kg/cm² bewegt. Während der gesamten Reaktion wurde das Reaktionsgefäß erwärmt, indem man mit einer Wolframlampe bestrahlte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man gab 40 ml Dichlormethan zu dem Rückstand und hierzu unter Eiskühlung und Rühren 20 ml Trifluoressigsäure. Die Lösung wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Diisopropylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Der resultierende Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was 2,17 g der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
¹H-NMR (D₂O) δ ppm:
3,14–3,50 (3H, m), 3,57–3,79 (3H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,42, 13,19 Hz), 4,08 (1H, td, J = 9,76 Hz), 4,40 (1H, t, J = 2,93 Hz)
BEISPIEL 10 (–)-5-Amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 300 mg 5-Amino-6,7,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 534 mg cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan-Ditrifluoracetat 16b und 1,4 ml Triethylamin in 15 ml Acetonitril wurde 7,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die resultierenden Kristalle wurden gewonnen und aus einem Gemisch aus Ethanol und Chloroform umkristallisiert, was 221 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 228–231°C
[α]_D: –133,33° (c = 0,708, 1 N NaOH)
¹H-NMR (1 N NaOD) δ ppm:
1,52–1,71 (2H, m), 2,78 (1H, d, J = 3,67 Hz), 3,12–3,19 (1H, m), 3,57–3,69 (3H, m), 3,73 (1H, dd, J = 2,44, 11,72 Hz), 3,82–3,87 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 11,72 Hz), 4,06–4,11 (2H, m), 4,19 (1H, s), 4,96–5,14 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 1,47 Hz)
BEISPIEL 11 8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-1.4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 213 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 356 mg cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0)nonan-Ditrifluoroacetat 16b und 1 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril wurde 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 1 N Natriumhydroxid wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform gewaschen, und die wässrige Schicht durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 460 μl einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure und 6,5 ml einer 1N Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die resultierenden Kristalle wurden gewonnen, was 6 mg der im Titel bezeichneten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 191–196°C
¹H-NMR (1N NaOD) δ ppm:
0,73–0,75 (1H, m), 0,88–0,93 (1H, m), 1,02–1,10 (1H, m), 1,17–1,25 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,05–3,12 (1H, m), 3,32–3,37 (2H, m), 3,57–3,64 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,09–4,23 (4H, m), 7,71 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,40 (1H, s),
Elementaranalyse für C₁₉N₁₉Cl₂F₂N₃O₄·3/2H₂O
In Anlehnung an die im Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3444–3448 berichtete Methode wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen und verwandte Verbindungen der Verteilungskoeffizient in einem Lösungsmittel-system aus Chloroform und Phosphatpuffer (pH 7,4) bestimmt; die Ergebnisse sind wie folgt.
Wenngleich die Erfindung detailliert und unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass mannigfaltige Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin X¹ für ein Halogenatom steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine unsubstituierte oder mit einem unter Formyl oder Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten oder mit einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe steht; R² für einen bicyclischen, heterocyclischen Substituenten steht, welcher unter einer 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe, einer 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl-Gruppe und einer 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe ausgewählt ist; A für ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel
steht, worin X³ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe steht; oder ein Ester davon, der in vivo unter Erhalt einer freien Carbonsäure leicht gespalten wird und der ausgewählt ist unter Acetoxymethylestern, Pivaloyloxymethylestern, Ethoxycarbonylestern, Cholinestern, Dimethylaminoethylestern, 5-Indanylestern, Phthalidinylestern, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylestern und 3-Acetoxy-2-oxobutylestern, oder ein Salz davon,
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine einzige Stereoisomerie aufweist, oder ein Salz davon,
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine (S,S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe ist, oder ein Salz davon, oder eine cis- oder trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-Gruppe ist, oder ein Salz davon,
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung aus einem einzigen Diastereomer besteht, oder ein Salz davon,
Verbindung, die ausgewählt ist unter 8-Chlor-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 5-Amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-[(S,S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 8-Chlor-7-(3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl)-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (+)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (–)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]- 7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 5-Amino-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, (–)-5-Amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-3-fluorcyclopropyl]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon,
Verbindung, die ausgewählt ist unter 8-Chlor-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; 5-Amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; 7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; 7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; 8-Chlor-7-[3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; (+)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; (–)-8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; 5-Amino-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; (–)-5-Amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon; und 8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, oder ein Salz davon,
Antibakterielles Mittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz davon, und einen Träger beinhaltet,
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur antimikrobiellen Behandlung,