DD285601A5 - Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und -naphthyridon-carbonsaeure-Derivaten. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R1, R2, R3, X1, X2 und A die in der Beschreibung und den Anspruechen angegebene Bedeutung aufweisen. Formel (I){neue Verbindungen; breites antibakterielles Spektrum; graue-positive, graue negative Keime; Enterobakteriaceen; Anwendung Arzneimittel Human- und Tiermedizin}

Description

2eu

Verfahren zui. Herstellung von 7-(l-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-(l-Pyrroldinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bereits eine Reihe ·ζοη 3-Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren bekannt geworden, die in 7-Position durch einen Pyrrolidinyl-Ring substituiert sind. DE-Patentanmeldung 3 318 145, EP-Patentanmeldungen ICS 489 und ,153 826.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker antibakterieller Wirkmig.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstsllung aufzufinden.

Es wurde gefunden, daß die 7-(l-Pyrrolidinyl)-3-chinolen- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate der Formel (I)

R LE a 26 108-Ausland

COOR'

(D,

2BS6 O]

⁵ in welcher

X¹ für Halogen, X² für Wasserstoff, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen Je Alkylgruppe, Hydroxy, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylthio, Halogen,

R¹ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl

mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiertes Phenyl,

R² für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl,

R³ für einen Rest der Struktur

R¹ Z-R

-R⁴

-N

R"

-N

R¹

>-R⁷ , -N

R"

-7

Le A 26 108

285^ O ί

steht« worin 5

R⁴ für H, C₁-C₄-AlKyI, Aryl, C₁-C₄-ACyI R⁵ für H₁ C₁-C₄-AlKyI, OH, OCH₃, wobei R⁴ und R⁵

gemeinsam auch eine gegebenenfalls durch

10 Methyl ein- oder zweifach substituierte C₁-C₃-

Alkylenbrücke bedeuten können,

R° für H, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₄-AlKyI, sowie Aryl, Heteroaryl, Benzyl, 15 C^C^j-AlKoxycarbonyl, C₁-C₄-ACyI, (5-

Methy1-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)-methyl oder C₃-C₆-CyClOaUyI ,

R⁷ für H oder C₁-C₄-AlKyI, 20

R¹ für H, CH₃ oder Phenyl,

R" für H, CH₃ oder Phenyl, R"' für H oder CH₃,

Y für O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-O stehen kann, wobei die Verknüpfung der CH₂- ,-Gruppe zum Stickstoff sowohl über 0 als auch über CH₂ 30 erfolgen kann,

Z für 0 oder S stehen kann,

A für N oder C-R⁸ steht, worin 35

Le A 26 108

2 8 5 i O \

R⁸ für H» Halogen, Methyl, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Methoxy eteht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur

-0-CH₂-CH-CH₃, -S-CH₂-CH-CH₃ oder -CH₂-CH₂-CH- !H₃ bilden kann,

und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumealze der zugrundeliegenden Carbonsäuren eine hohe antibakterielle Wirkung insbesondere im grampositiven Bereich aufweisen»

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I)

(I),

in welcher

X¹ für Fluor oder Chlor,

Le A 26 108

für WdTserstoff, Amino, Alkyl amino mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Dimethylamine, Hydroxy, Methoxy, Mercapto, Methylthio, Phenylthio, Fluor, Chlor,

für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiertes Phenyl,

für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioKol-4-yl)-methyl,

für einen Rest der Struktur R¹ Z-R⁴ R'

steht, worin

für H, C₁-C₃-Alkyl,

für H, C₁-C₃-AlKyIi OH, OCH₃, wobei R⁴ und R⁵ gemeinsam auch eine gegebenenfalls durch Methyl ein- oder zweifach substituierte Cj-C₂-Alkylenbrücke bedeuten können,

Le A 26 108

R^ für Η« gegebenenfalls durch Hydroxy subetitu-5 iertec C₁-C₃-AlRyI, sowie Phenyl, Benzyl, C₁-C

Alkoxycarbonyl, C₁-C₂-ACyI, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl oder C₃-C₅-CyClOaI

kyl,

R⁷ für H oder C₁-C₂ R¹ für H oder CH₃,

R" für H oder CH₃, 15

R"' für H oder CH₃,

Y für O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-O stehen kann, wobei die Verknüpfung der CH₂~O-Gruppe zum 20 Stickstoff sowohl über O als auch über CH₂

erfolgen kann,

Z für O oder S stehen kann, α für N oder C-R⁸ steht, worin

R⁸ für H, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, N'.tro,

Hydroxy oder Methoxy eteht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur 30

-0-CH₂-CH-CH₃,

bilden kann, Le A 26 108

Besondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I)

0OR'

in welcher

X¹ für Fluor,

X^ für Wasserstoff, Amino, Methylamino, Fluor, R¹ für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Vinyl,

Cyclopropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Methylamino, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl,

R² für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

r3 für einen Rest der Struktur

R¹ Z-R

-R⁴

R" R¹

>-r⁷ , -ν

R"

R"

RIl I

Le A 26 108

steht, worin 5

F⁴ für H, C₁-C₂-Al)CyI₁ Acetyl,

R⁵ für H, Cj-Cg-Alkyl, wobei R⁴ und R⁵ gemeinsam auch eine gegebenenfalls durch Methyl substi-¹⁰ tuierte C₁-C₂-Alkylenbrücke bedeuten können,

R⁶ für H, CH₃, C₂H₅, HOCH₂CH₂, Benzyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₂-ACyI,

r7 für H oder CH₃, R' für H oder CH₃,

R" für H oder CH₃, 20

R"' für H oder CH₃,

Y für O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-O stehen kann, wobei die Verknüpfung der CH₂~O-Gruppe zum 25 Stickstoff sowohl über O als auch über CH₂

erfolgen kann,

Z für O oder S stehen kann, A für N oder C-R⁸ eteht, worin

R⁸ für H, Fluor oder Chlor eteht,

oder auch gemeineam mit R¹ eine Brücke der Struktur 35

Le A 26 108

_ ₉ . 2 8 5*01

-0-CH₂-CH-CH₃,

bilden kann.

ig Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der Formel

¹⁵ ,xu ,_coor2

(II),

in welcher

R , R , X und X² die oben angegebene Bedeutung haben und

X³ für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor steht,

mit Verbindungen der Formel (III)

R³-H (III),

in welcher

Le A 26

- 10 -

R³ die oben angegebene Bedeutung hat, 5 gegebenenfalls in Gegenwart von Saurefangern umsetzt, und gegebenenfalls in R enthaltene Schutzgruppen abspaltet (Methode A).

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)

COOR'

in welcher

X , R , R ι R und A die oben angegebene Bedeutung haben und

X² fur Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Arylthio steht,

können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV)

Le A 26

- 11 -

285

(IV),

in welcher

X , Rj R , R^ und A die oben angegebene Bedeutung haben« 15 mit Verbindungen der Formel (V)

X²-H (V),

in welcher

X die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt (Methode B),

Erfindungegemäße Verbindungen der Formel (Ia)

COOR²

(Ie), 30

in welcher 35

Le A 26

X-, X², R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung haben und R³ für einen Reet der Struktur

	R1 _ I	Z-R4	R1 Λ ι
	/i -N >u		/ I -N \ ι
10	I R"	R6	I R"
	steht.	worin

R⁴, R⁵, R⁶, R", R", R"¹, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

können auch erhalten werden» indem man eine Verbindung der Formel (VI)

COOR²

(VI),

in welcher

X¹, X², R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung haben und

R^3a für einen Rest der Struktur 35

Le A 26

- 13 -

R¹ Z-R⁴ R¹

/H ί /H

-N oder -N

HL⁵ H

steht,

worin R⁴, R⁵, R'_# R", R"¹, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, 15

mit Verbindungen der Formel (VII)

_R6__xa (VII), 20 in welcher

R" die oben angegebene Bedeutung hat und

X^a für Chlor, Brom, Iod, Hydroxy oder Acyloxy steht, 25

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt (Methode C).

Verwendet man beispielsweise l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1^-dihydro-A-oxo-S-chinolincarbonsäure und i-Methyl-octahydropyr:*olöC3,4-b]pyridin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

La A 26 108

8

- 14 -

COOH

Base

NH ►

-HF

COOH

Verwendet man beispielsweise 7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und cis-3-terl.-Butoxycarbqnylamino-4-methoxy-pyrrnlidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Forme!schema wiedergegeben werden:

Le A 26 108

801 92 Y

HOOD

. >ΗΝ-00-0-Ο^ε(^εΗΟ)

TDH

HOOD.

IDH-

eseg

ΗΝ-ΟΟ-Ο-Ο^ε(^εΗΟ)

Ο^εΗΟ HOOD.

- ST S 8

- 16 -

5*01

Verwendet man beispielsweise l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-2|7-diazabicycloC3.3.0] oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Ammoniak als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formel schema wiedergegeben werden:

^NH2 j}

Verwendet man beispielsweise l-Cyclopropyl-?- (2,7-ciiazabicycloC3,3.0]oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Ethanol/Chlorwasserstoff als Ausgangsstoffe« so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Forme!schema wiedergegeben werden:

Le A 26 108

- 17 -

285 6

COOH HCl

2^H5<

COOC₂H₅

x HCl

Die ale Ausgangsstoffö verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden« Als Beispiele seien genannt :

7-ChIOr-I-CyClOPrOPyI-O-TlUOr-I,4-dihydro-4-oxo-3-cnino-1incarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3 142 854).

l-Cyclopropyl-6,7-difluor-l^-dihydro-^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 113 091),

6-Chlor-l-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3 420 743), 35

Le A 26 108

- 18 -

e-Chlor-l-cyclopropyl-o ,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3 420 743),

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino). incarboneäure (Deutsche Patentanmeldung 10 3 318 145),

6,8-Di chlor-1-eyelopropy1-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure (Deutsche Patentanmeldung 3 420 743), 15

l-Cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-methy1-4-oxo-3-chinolincarboneäure,

1-Cyclopropyl-7-chior-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarboneäure,

6,7-Difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

7-Chlor-6-fluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 30

6,7-Difluor-1-(2-fluoreLhyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

8-Chlor-l~(2,4-difluorphenyl)-6,7"difluor-1,4-dihydro-4-3b oxo-3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 235 762),

Le A 26 108

8 5*01

- 19 -

7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-raethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure»

7-Chlor-6-fluor-l, 4 -dihydro-1 -me thy larainoM-oxo-S- chinoline arbonsäure,

6,7-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-phenyl-3-chinolincarbonsaure,

Z-Chlor-l-cyclopropyl-o-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboneaure, 15

e^-Dichlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carbonsäure,

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l_}4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Deutsche Patentanmeldung 3 318 145),

9,10-Dif luor-2,3-dihydro-3-niethyl-7-oxo-7H-pyrido-[l,2,3-de]Cl,4]benzoxacin-6-carbonsäure (Europäische Patentanmeldung 47 005),

8,9-Di fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-IH,5H-benzo Ci,j]-chinolicin-2-carbonsäure,

7-Chlor-6-fluor-l-phenyl-1»4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Europäische Patentanmeldung 153 580),

7-Chlor-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthydrin-3-carbonsäure (Europäische Patentanmeldung 153 580),

Le A 26 108

2856

- 20 -

6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-5 chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3 409 922),

l-Amino-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure (Deutsche Patentanmeldung 3 409 922)» 10

6,7,8-Tr ifluor-1,4~dihydro-l-dimethylamino-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3 409 922),

7-Chlor-6-fluor-l,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-I-phenyl-3-chinolincarbonsäure,

7-Chlor-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarboneäure, 20

6,7-Difluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

6-Chlor-7-fluor-l-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 131 839),

5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 30

5,7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

5,7-Dichlor-l-cyclopropyl-6-fluor~l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure,

Le A 26 108

2 8 5

- 21 -

6-Chlor-7-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-5 3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 131 839),

6,7,8-Tr ifluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoiincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 10 154 780),

6,7,8-Trifluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 154 780), 15

6,7,8-Tr ifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarboneäure (Europäische Patentanmeldung 154 780),

7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure,

6,7-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäure, 25

l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoλ incarbonsäure,

5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-30 3-chinolincarbonsäure,

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

35 l-Cyclopropyl-6 »7-difluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure·

Le A 26 108

- 22 -

2856

Die als Ausgangsbverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind zum Teil neu. Sie können nach folgenden Verfahren hergestellt werden«

1» Ausgehend von dem N-geechützten 3,4-Epoxypyrrolidin

(1) (Deutsche Offenlegungsschrift 1 929 237, US-Patent 4 254 135)ι das gegebenenfalls noch eine oder zwei Methyl- oder Phenylreste tragen kann» werden die Ausgangeverbindungen der Formel (HIa)-(HIe) hergastellt.

15 20 25

	T	9	HN	3	Base	Ϊ	- \	Schutζgruppen- abspaltung	H
	1)				C —τ***		(IIIb)
^N ι	R4X R4O1			R9
I R
(			R4O
		Schutzgruppen- *R5 abspaltung
	vr6

HQ,

H (Ilia)

30 35

Le A 26 108

- 23 -

8 5 6

R^ = Benzyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkyloilyl, Sulfonyl (Beispiele für Schutzgruppen),

X³ - Abgangsgruppe wie Halogen, Alkyl- oder Arylsulf-

onyloxy

N.

(1)

H O (ι ν*————itfN o

Ι Π ^J d4_y3

Base

""»< -^NH₂ R⁴0^^ ^fNH

-COOC(CH₃)

H (IHc)

R⁴O"

(1)

OH

"¹XT"¹

Le A 26 108

- 24 -

H-R⁶ R⁴Ob-

H₂/Pd

(HIe)

H₂ZPd

R⁴CA.

-^NH-R⁶

I (HId) H

Ausgangsverbindungen der Formel (Ulf) erhalt man aus 2-(1,2-Dichlorethyl)-oxiran Über die folgende Reakt ioneeequenz:

Cl

HO Cl ^V ' R⁴O"

R⁴O

OH

R⁴O

Le A 26

8 5 0

- 25 -

R¹¹O N ν /

R^q0 N ν /

H (IHf )

3. Durch Addition von Aziden an gegebenenfalls mit einem oder zwei Methyl- beziehungsweise Phenylresten substituierte N-Benzylmaleinimide können Auegangsverbindungen der Formel (III g) hergestellt werden i

R-

Reduktion

Le A 26 108

- 26 -

(nig)

R¹⁰ = H, Alkyl, Benzyl.

4, Aus den 3,4-Epoxypyrrolidinen (1) erhält man Über eine Cyclisierung mit Thionylchlorid die Auegangsverbindungen der Formel (III h)!

HO"*», «rfNH-CO-

(1) ► \N^ ► \N^ SOCi₂

R⁷ R⁷

R⁹ H

(III h)

5. Durch Umsetzen der 3,4-Epoxypyrrolidine (1) mit Ethanolaminen erhält man durch intramolekulare Veretherung die Auegangeverbindungen der Formel (III i) :

Le A 26

- 27 -

2 8 S 4 O 1

HO N

HO

(1)

O N-R⁶ N

-♦ O N-R

-R⁶

H (III i).

6. Die Ausgangsverbindungen der Formel (III j) erhält man aus Aminoacetaldehyddimethylacetal über eine intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition.

H₂N

R'

OCH-

Base

R⁹-N 30 R'

R⁶-NH-OH

R'

Le A 26

2856

- 28 -

R'·

R¹·

R* H

(III j)

7, Ausgehend von Pyridin-2>3-dicarboneäure-N-benzylimid werden Ausgangsverbindungen (III k) beziehungsweise (III 1) über die angegebenen Reaktion*?· schritte hergestellt,

Alkyl iodid

N-CH₂-C₆H₅

O I H₂/Ru-C o-ler Pd-C

N-CH₂-C₆H₅

I^H

₂/pto₂

N-CH₂-C₆H₅

N-CH₂-C₆H₅

ILiAlH₄ oder NaBH₄/ BF₃*7C₂H₅)₂O

N-CH₂-C₆H₅

Le A 26

2δ S 6 O 1

LiAlH₄

H₂/Pd-C

N-CH₂-C₆H₅

Alkyl

H₂/Pd-C

NH

(III 1)

NH

Alkyl

(III k)

8. N-Benzyl-maleinsäureimid addiert 2-Chlor9thylamine zu den 3-(2-chlorethylamino)-succinimiden, die zu den Auegangeverbindungen der Formel (III m) umgesetzt werden:

N-CH₂-C₆H₅ + Cl-CH₂CH₂-NH-I O

Cl I Γ"<

^CH2 .^N"^CH2~^C6^H5

I / V

CH₂-N

NaH

N"

H₅ LiAlH₄

-CH₂-C₆H₅

L-3 A 26

- 30 -

2B560 f

Ho/Pd-C

(III m)

9» 2-Methyl-2-propenal-dimethylhydrazon reagiert mit N-Benzylmaleinsäureimid zu einem Cycloaddukt, welches nach der angegebenen Reaktionefolge in die Ausgangsverbindung (III η) überführt werden kann.

N-CH₂-Ph

N-CH₂-Ph

CH_;

-(CH₃)₂NH CH₃

N-CHo-Ph

H₂/Kata- CH₃ lyeator

N-CH₇-Ph

LiAlH₄

H₂/Pd-C .CH;

(III n)

NH

Le A 26

- 31 -

285 6 O j

10· Auegangeverbindungen der Formeln (HIo), (IHp) 5 oder (HIq) können ausgehend von N-geschützten 2,5-Dihydropyrrolen (3-Pyrrolinen) durch Addition SuIfensäurechloriden auf folgenden Wege erhalten werden:

+ Rⁿ-S-Cl

Clv

5-pll

1. +R⁶-NH₂ (R¹¹ = CH₂CH₂-HaI)

2, Abspaltung von R⁹

+ NH R

R⁶-N S

N-H

(HIo)

-pH

'S-R

R^e

(HIp)

Abspaltung von R**

(R¹¹ = Acyl, Alkoxycarbonyl)

H (HIq)

;-r11

- gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₁-C^- Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Alkyl und Alkoxy substituiertes Phenyl, sowie Acyl, Alkoxy· carbonyl.

Le A 26

- 32 -

Nach diesem allgemeinen Formelschema lassen sich zum ⁵ Beispiel die folgenden Auegangeverbindungen herstellen. Sie können als Diaetereoraerengemieche, in diastereomerenreiner und auch enantionmerenreiner Form hergestellt und eingesetzt werden«

4-Amino-3-hydroxypyrrolidinι 3-Hydroxy-4-methylaminopyrrolidin, 4-Dimethylamino-3-hydroxypyrrolidin, 4-Ethylamino-3-hydroxypyrrolidin, 3-Amino-4-methoxypyrrolidin, 4-Methoxy~3-methylaminopyrrolidin, 3-Dimethylamino-4-methoxypyrrolidin, 3-Ethylamino-4-methoxypyrrolidin, 3-Amino-4-ethoxypyrrolidin, 4-Etboxy-3-methylaminopyrrolidin, 3-Dimethylamino-4-ethoxypyrrolidin, 4-Ethoxy-3-ethylaminopyrrolidin, 3-Hydroxy-4-hydroxyaminopyrrolidin, 3-Hydroxy-4-methoxyaminopyrrolidin, 3-Hydroxyamino-4-methoxypyrrolidin, 4-Methoxy-3-methoxyaminopyrrolidin, 3-Benzy1amino-4-methoxypyrro1idin,

4-Methoxy-3-((5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-

amino)-pyrrolidin,

3-Amino-4-methylmercaptopyrrolidin, 3-Acetoxy-4-dimethylaminopyrrolidin, 3-Acetamido-4-methoxypyrrolidin, 4-Methoxy-3-tnethoxycarbonylaminopyrrolidin,

Le A 26 108

- 33 -

3-Formamido-4-methoxypyrrolidin, 3-Amino-4-methoxy-2-methyIpyrrolidin, 3-Amino-4-methoxy-5-methylpyrrolidin, 4-Methoxy-2-methyl-3-methylaminopyrrol idin, 4-Methoxy-5-methyl-3-methylaminopyrrolidin, 3-Amino-4-methoxy-2-phenylpyrrolidin, 4-Methoxy-3-methy1amino-5-phenylpyrrol idin, 3-Methyl-2,7-diazabicycloC3.3.0]octan, 4-Methyl-2,7-dia2abicycloC3,3,0]octan, 5-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0 3octan, 3,5-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3.3,03octan, 1,5-Dimethyl-2,7-diazabicycloC3.3.0]octan, 2-Oxa-4,7-diazabicyclo[3,3»0]octan, 3,3-Dimethyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3i0]octan, 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3,ODoctan, 1,2-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3«0]octan, 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan, 2,8-Dimethyl-3-oxu-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 5-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicycloC3.3.0 3octan, 2-Oxa-4,7-diazabicyclo[3,3.0 3oct-3-en, 3-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicycloC3,3.0]oct-3-en, 3-Phenyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3,0]oct-3-en, 6-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3,3,03oct-3-en, 8-Methyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3,3,0 3OCt-S-On, 3-Methyl-2,8-diazabicycloC4,3,03nonan, 4-Methyl-2,8-diazabicyclo[4,3,0 3nonan, 5-Methyl-2,8-diazabicycloC4,3,03nonan, 6-Methyl-2,8-diazabicycloC4,3,0 3nonan, 3-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3,03nonan, 4-Methyl-2-cxa-5,8-diazabicyclo[4,3,03nonan, l-Methyl-2-oxa-5,6-diazabicyclo[4,3,03nonan,

Le A 26 108

- 34 -

3,5-Dimethyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3.0]nonan, 2-Thia-5,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan, 5-Methyl-2-thia-5,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan, 3,5-Dimethyl-2-thia-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3-Oxa-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan, 2-Methyl-9-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3,0]nonan, 4-Methyl-3-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,8-diazabicyclo[4»3.0]nonan, 3-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 5-Methyl-3-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3.0]nonan, 1,5-Dimethyl-3-oxa-S,8-diazabieyelo[4,3.0]nonan, 4,4-Dimethyl-3-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan.

Die Umsetzung von (II) mit (III) gemäß Methode λ, bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt werden können» wird vorzugsweise in

20 einem Verdünnungsmittel wie Dimethyleulfoxid, N,N-Dimethylformamid ι N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Ieopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso

können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.

Ale Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungemittel verwendet werden» Hierzu

30 gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2·2.2]octan (DABCO), 1»8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) oder Überschüssiges Amiη (III),

Le A 26 108

5*01

- 35 -

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 180⁰C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.

Bei der Durchführung dee erfindungsgemäßen Verfahrene setzt man auf 1 Mol der Carbonsäure (II) 1 bis 15 Hol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein,

Freie Hydroxygruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Hydroxyschutzgruppe, zum Beispiel durch den Tetrahydropyranylrest, geschützt und nach Beendigung der Reaktion wieder freigesetzt werden (siehe J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 104).

Freie Aminofunkt ionen können während der Umsetzung durch eine geeignete Aminoschutzgruppe, zum Beispiel durch den Ethoxycarbonyl- oder den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt und nach Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoresigsäure wieder freigesetzt werden (siehe Houben-Weyl, Methoden der oganischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983); J.F.W» McOmie« Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43).

Le A Zh 108

*85«01

Die Umsetzung von (IV) mit (V) gemäß Methode B wird vorzugeweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan. N,N-Diraethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Kexamethyl-phosphorsaure-trisamid« Sulfolan, Wasser» einem Alkohol wie Methanol, Ethanol» n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdiinnungsmittel verwendet werden«

Als Säurebinder können alle Üblichen anorganischen und organischen Säurebindemittel verwendet werden« Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide« Alkalicarbonate« organische Amine und Amidine« Als besondere geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin« 1«4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5,4«0]undec-7-en (DBU).

20

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden« Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 70 und etwa 200⁰C, vorzugsweise zwischen 100 und 180⁰C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken wischen etwa 1 bar und etwa 100 bar. vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar«

Bei der Durchführung des erfindungegemäßen Verfahrens gemäß Methode B setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1 bis 30 Mol der Verbindung (V) ein.

Le A 26 108

5*01

- 37 -

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester wird die zugrundeliegende Carbonsäure vorzugsweise in überschüssigem Alkohol in Gegenwart von starken Säuren, wie Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder sauren Ionenaustauschern, bei Temperaturen von etwa 20° bis 200⁰C, vorzugsweise etwa bis 120⁰C umgesetzt« Das entstehende Reaktionswassor kann auch durch azeotrope Destillation mit Chloroform, Tetrachlormethan, Benzol oder Toluol entfernt werden.

Die Herstellung von Estern gelingt auch vorteilhaft durch Erhitzen der zugrundeliegenden Säure mit Dimethylformamiddialkylacetal in einem Lösungsmittel wie Dimethyl formamid.

Die als Prodrug verwendeten (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4 yl-methyl)-estör werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zugrundeliegenden Carbonsäure mit 4-Brommethyl- oder 4-Chlormethyl-5-raethyl-l,3-dioxol-2-on in einem Losungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff bei Temperaturen von etwa 0° bis 10O⁰C, vorzugsweise 0° bis 50⁰C, erhalten,

Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in Üblicher Weise zum Beispiel durch Losen des Betaine in überschüssiger wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril· Man kann auch äquivalente

Le A 26 108

2 8SiO!

Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie GlykolmonomethyleLher erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze von Salzsäure, Schwefelsäure» Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Meth&.nsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen«

Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden beispielsweise durch Losen dee Betaine in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrate bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdaikaliealzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten«

Außer den in den Beispielen genannten Wirkstoffen können ebenfalls die in Tabelle 1 beispielhaft aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese Verbindungen sowohl als Diastereomerengemische als auch als diastereomerenreine oder enantiomerenreine Verbindungen vorliegen können

30

35

Le A 26 108

- 39 -

2 8 5 6

X U

(ζ. U

η X U O

Cz.

Z X

Z X

in X

N U

Le A 26

Tabelle 1 (Fortsetzung)

R1	R2	R3	X1	X2	H	A
C H	H	co-	F		CH
		ti ^"^ H		NH2
C2H5	H	9O-	F	H	CF
	H	CO-	F		CF
		H JL JL		H
	H	CO-	F		CF
F		H		H
-CH=CH2	H	co-	F		CH
		N ^^ H

Tabelle 1 (Fortsetzung)

R1	R2	R3	X1	X2	H	A
HO-CH2CH2-	H	CH3-SA^N" H	F	F	CH
	H		F		CF
		CH3A^k^^ H		F
/\	H	CO-	F		CF
		H		H
/\	-C2H5	CC-	F	H	CF
	CH3	co- H	F	CF

Tabelle 1 (Fortsetzung)

00-

CO-

OO-

co-

00-

X1	X2
F	NH2
F	OH
F	H
F	H
F	H

CF

CF

CCl

CH

- 43 -

CJ

OS

(K

[χ. U U

CJ

X U

[χ.

N X U

(M X U

Le A 26

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH₃O

CH₃-NH-

rrr

N K

iTT

CF

CCl CH CF

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH-

CH-

H CH-

CH₃O,

H₂N'

2 I

CF

CCl

CF

C-CH₃

Ul

1 (Fortsetzung)

	R3	Il	X1
			F
N Il		Il
	CH3 I		F
O'
N H		H	F
0>
	F
O'
's	F
H2N,	F
C

Il

Il

Ii

μ Tabelle 1 (Fortsetzung)

^C2^H5

H₂N vV^

H₂N ν}^ιν"'

H₂N

HoN V\u>«'

H₂N

NH-

CF

CF

CF

CH

OO Crt

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CHr

CH₃OW^^\N-

H₂N

H₂N

CH₃Crv/\N-

CH₃-NH

CF

CF

CF

CH

_ 49 -

2HS6O ί

(VJ

ro 05

(M

ro X U

[χ.

ro X υ υ

\ χ^η/ \

ro cj ro ro

X CJ

Le A 26

2850

- 50 -

(VJ

α,

(χ. U

[χ. U

[χ

U

Ct.

in X CM U

in X

(M U

Le A 26 100

tr¹ α»

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH-

CH₃CO-

J I

CH-

CH₃C0-CTx/^N-

0 ¹Ni

H, N^

0 ^C

CH-aCTvv/^N-

CHoOV^^N-

0 ^C

CH CF CCl CH CF CCl

Tabelle 1 (Fortsetzung)

R1	R2	R3	X1	X2	A
	H	O ^vCH2	F	H	N
	H	cH3o>sr^^.^	F	H
	H	CH3cr*Y^<t	F	H	CF
		CH-			CCl
	H		F	H
/\		CH. T ·			CF
	H	CH3CTv^vI H2N^	F	H
		CH
	Ϊ-
1-
3
3
»I-

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH₃O

H₂N

CH-

CHoO.

*l ν

H₂N

CF

CF CF

C-CH-

OJ

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH-

N-

CH₃O-CONH^ '

CH

N-

OCH-NH^ '

OCH

₃O-V-X^N -NH-'-' '

CH-

HO-N

N-

CH₃O-NH^

	X2	A
	H	CF
	H	CF
	K	CCl
	H	CF
	H	CF
X1
F
F
F
F
F

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH₃O-CONH^

CH

CH₃O-CONH^

NT

rnr

N

CCl CH CH CF CCl

Tabelle 1 (Fortsetzung)

R1	r2	R3	X1	X2	H	A
	H	" I I	F	H	H	CF
	Η	N H3CY°V/SN ~ ., I	F	H	H	CF
/\	H	N CC- H	F	C-CH3
	H		F
	H	cc- H	F	C-CH3
	C-CH3

Tabelle 1 (Fortsetzung)

^C2^H5

N-

N-

CO-

CO-

co-

CH₂CH₂OH

NH₂

CH

CCl

CF

CF

t-¹ ro

Tabelle l (Fortsetzung)

N-

00-

X^	A
Cl	CH
Cl	CF
H	N
H	CF
H	CH

Cn

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CO-

N-

N-

CCl

CF

CF CH CF

VO

cc» cn

Tabelle 1 (Fortsetzung)

N-

00-

0O-

00-

00-

X1	X2	H
F	N
F	H
F	F
F	NH2
F

CH

CCl

CF

CF

Tabelle l (Fortsetzung)

CO-

CO

CO-

cc-

Cl

Cl

CH

CF

CF

CH

- 62 -

8

	U	[χ.	(χ.	χ	ίχ.
<	α	υ	υ	υ	ο
(M
X			ac*		rH

N *) O 0) jj U O (x.

Le Λ 26

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CF

CH

CCl CF CF

01

U)

tr¹ ro

Tabelle 1 (Fortsetzung)

^ι3 H

CH--

XO-

CH,

CO-

Cl

CF

N.

σι

Tabelle 1 (Fortsetzung)

R'

CHoOW^N-

H₂N ^

CH-,0W^\N-

H₂N VST

CH-

I I

H₂N^V

CH

CCl CF CF

σι

- 66 -

CM X

Φ W λ)

X υ

tu U

X U

Le A 26

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH,

H₂N

Η,Ν

H₃C3^-^N-Η,Ν

CH

CCl CF CF

σι

Tabelle 1 (Fortsetzung)

ο I οο

CH-

Η,Ν J

H₂N

CH CF

CF

:η

- 69 -

g Beispiel fur eine erfindungsgemäBe Tablette Jede Tablette enthält:

Verbindung des Beispiels 1 583,0 mg

₁₀ Mikrokristalline Cellulose 55,0 mg

Maisstärke 72,0 mg Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) unlöslich 30,0 mg Hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Magnesiumstearat 5.0 mg

₁₅ 750,0 mg

Die Lackhülle enthält: Poly-(O-hydroxypropy1-0-methyI)

cellulose 15 cp 20 Macrogol 4000 rec. INN Polyethylenglykole (DAB)

Titan-(IV)-oxid

6,	0	mg
2,	0	mg
2,	0	mq
10,	0	mg

Le A 26

2BS6O i

- 70 -

Die erfinriungsgemäöen Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriacoen; vor allem auch gegen solche, die resistant sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, SuI-fonamide» Tetracycline,

Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin fiowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam« Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhin-

25 dert, gebessert und/oder geheilt werden·

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen· Sie sind daher besondere gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden«

Le A 26 108

5*01

- 71 -

Beispielsweise können lokale und/oder systemieche Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Gram-positive Kokken» z.B. Staphylokokken (Staph. iureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept.

agalactiae» Strept· faecalis» Strept. pneumoniae, Strept« pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stabchen wie Enterobakteriaceen» z.B, Escherichia coli, Haemophilus influenzas, Citrobacter (Citrob, freundii, Citrob, divernis), Salmonella und Shigellaj ferner Klebsiellen (Klebe, pneumoniae» Klebs« oxytoca), Enterobacter (Ent. aorogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgari, Pr. vulgaris)» Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter« Darüber hinaus umfaßt das antibakteriell Spektrum die Gattung Peeudomonas (Ps. aeruginosa, Ps, mal tophi 1ia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostraptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae» M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien» z.B. Mycobacterium tuberculosis.

Die obige Aufzahlung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Ale Krankheiten» die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemä&en Vorbindungen verhindert» gebessert oder geheilt werden können» seien beispielsweise genannt:

Le A 26 108

2850

- 72 -

Infektionskrankheiten beim Menschen wie zum Beispiel Ot it ie, Pharyngitis, Pneumonia, Peritonitis, Pyelonephritis! Cystitis, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie«

10 Enteritis, Leberabszesse, Urethritis* Prostatitis,

Epididymitis, gastrointestinal© Infektionen, Knochen-und Gelenkinfektionen, zystische Fibröse, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, septische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicitis, Cholangitis, intraabdominale Abszesse, Pankreatilis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis und Infektionen des Nervensystems, Salpingitis, Endometritis, Genital-Infektionen, Pelveoperitonitis und Augeninfektionen·

Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen -Spezies behandelt werden« Beispielhaft seien

genanntί

Schwein: Coli-diarrhoe, Enterotoxämie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Maetitis-Metritie-Agalakt.ie-

Syndrom, Mastitis j Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Diarrhöe, Sepsis,

Bronchopneumonie, Salmonellose, Paeteurellose, Mykoplas-

mose, Genitalinfektionen;

Pferd: Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und

postpuerperale Infektionen, Salmonellose j Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhöe, Dermatitis,

Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;

Le A 26 108

2856O j

- 73 -

Geflügel (Huhn, Pute« Wachtel» Taube, Ziervogel und andere)! Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erregor wie zum Beispiel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Lieteria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borrelia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia, erweitert»

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen·

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten· Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten« Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Le A 26 108

- 74 -

Unter nicht-toxischen» inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel» Füllstoffe und FormulieruncehiIfsmittel jeder Art zu verstehen«

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapuein, Pillen, Granulate, Suppositorien, Losungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt «

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägeretoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B, Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, ζ.Β· Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Löaungsverzogerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonic und (i) Gleitmittel z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische dor unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsroi.tteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil

Le A 26 108

28S6O I

- 75 -

dee Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungemassen z.B. Polymersubrtanzen und Wachse verwendet werden Können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen·

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole; Fette, z.B, Kakaofett und höhere Ester (z.B, C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägorstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Spraye können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlor-

30 fluorkohlenwasB-.retoffθ, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lo-

Le A 26 108

- 76 -

sungevermittler und Emulgatoren» z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwolleaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten·

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z,B, Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose.. Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten,

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbeseernde Zusätze, z.B, Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B, Saccharin, enthalten«

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einwr Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-X, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Le A 26 108

2854

- π

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden» z.B« durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägeretoffen«

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral» rektal» parenteral (intravenös» intra-

15 muskulär» subkutan)» intracisternal» intravaginal»

intraperitoneal, lokal (Puder» Salbe» Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen» Körperhöhlen angewendet werden« Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionlösungen» Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie» Gele» Aufgußformulierungen» Emulsionen» Salben oder Tropfen in Krage. Zur lokalen Therapie können ophthalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze» Ohrentropfen» Augensalben, Puder ader Lösungen verwendet werden« Tei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver» Puder» Tabletten» Retard-Tabletten» Premixe» Konsentrate, Granulate» Pellets» BoIi, Kapseln, Aerosole» Sprays» Inhalate bsi Mensch und Tier angewendet werden« Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe (Kunststoffketten zur lokalen Therapie)» Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

35

Le A 26 108

265^0

- 78 -

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen» den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Korpergewicht Je 24 Stunden* gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen« Eine Einzslgabe enthält den oder die erfindungegemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis otwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht· Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation dee Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt»

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß« Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationeart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw« mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden« Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden«

Le A 26 108

28S6 O \

- 79 -

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per 5 Reihenverdünnungeverfahren auf Iso-Sensitest Agar

(Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe voi . ,arplatten hergestellt» die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffes enthielten« Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft· Zum Beimpfen wurden Ubernachtkulturen der Erreger verwandt» die zuvor so verdünnt wurden» daß jeder Impfpunkt ca. 10^ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37° C bebrütet» und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (Mg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an» bei der mit bloßem Auge kein Keimwachstum zu erkennen war.

In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger d_er erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Ciprofloxacin angegeben.

Le A 26 108

MHK-Werte (mg/1) bestimmt durch Agar-Verdiinnungstest (Denley Multipoint Inoculator; Iso-Sensitest-Agar)

Beispiel

12 3

Teststamm

Escherichia coli Neumann

Proteus mirabilis 8223

10,015 10,015 10,015 10,015 10,015 10,015 0,25 0,125

Proteus vul-	10	,015	0	,125
garis 1017
Morganella	10	,015	0	,03
morganii 932

Providencia- 1 stuartei 12052

10,015 10,015 0,03

0,06

0,03 i.0,015 10,015 0,06

0,5 1

0,5 0,5

32 64

Staphylococcus aureus

FK 422 0,06

1756 0,06

133 0,06

Enterococcus faecalis 27101 0,125 9790 0,125

0,125	0,06	1°	,015	0,125	0,03	0,06	0	,125
0,125	0,06	10	,015	0,125	0,03	0,06	0	,125
0,125	0,03	10	,015	0,125	0,03	0,06	0	,125
	0,125	0,	06	0,25	0,125	0,25	2
0,5	0,25	o,	06	0,25	0,125	0,25	2

ro co cn

φ* MHK-Werte (mg/1) bestimmt durch Agai—Vardünnungstest

(Denley Multipoint Inoculator; Iso-Sensitest-Agar, Oxid)

IO	Teststamm	Beispiel 13	0	4	15	16	17	125	18	03	Ciprofloxac in	I 00 >
O oo	Escherichia coli Neumann		4									I
	Proteus mira- bilis 8223	0,06	0	,06	10,015	0,06	o,	5	o,	06	10,015
	Proteus vul- garis 1017	1	0		0,5	4	8	5	1	06	1
	Morganella morganii 932	0,03	4	,5	0,03	0,06	0,		o,		10,015
	Providencia-	0,125	,25	0,03	0,06	0,	o,	10,015
	2		1	32	8	4	4

stuartei 12052

Staphylococcus aureus

FK 422 0,06 0,25

1756 0,06 0,25

133 0,06 0,25

Enterococcus

faecalie 27101 0,125 0,25 9790 0,25 0,5

0,03 0,03 0,03

0,03

0,5 0,5 0,5

1 2

0,125 0,125 0,125

0,25 0,5

0,25 0,25 0,25

0,05 0,25

-ul-

28S60i

A U S 1 Ü h Γ ϋ ΙΊ [j ü ü β j Ii μ j- (31

Uiε; folyan(jei) Beispiele erläutern (Jiti Erfindung: Heräuii j.lunu der Iv, LBcliüiipruciuktb': ei υ i s ρ i β 1 A

i -\ - (c i s - '► - i · i e t h ι) χ y - j) y r r ü 1 i c i i 1ι - 3 - y 1) - c; a r U a ο ι i d ü ä u r c -1 u ΐ I. -bu'Lylfiiiter

a ) 1: r a η s -1 - ü e η ζ y 1 - 3 - h y ei l ο χ y - 4 - ine t h ο χ y ρ y r r ο 1 i ö i η

ίίαπ erhitzt 34, ^c> [j (0,2 iüjI) j-o

[3.1.ü3 höxan (US-:^jatent 4 254 133) i„it 1,6 u (20 ί,,ιηοΐ) M a I: i"i uir, ine thy latlcJsunij (3D "ü) in 200 ri.I absolu ttini llüthano." "i .;i Autoklaven 10 Stunden aul' 12ü ⁰C. Mach durii Abkühlen njutraliiiiert ι.ιεη ir,it 1,2 g (2U ihi.hjI) cssiusäuru urid entiornt das LöüunijSir.i ttel iim i^otationsverdarnp fer. Der i^jckataiiG wird in Totrahyürofuran aufüenuinrnen um! dab i\'3xriu[i)ac(;ta 1. ab i i llrier t. Ua;; Filtrat wirt; üinyuuni;1; und der Hückstaiid rJobti liiert..

Ausbeute: 40,9 u (91 -o tJur Tiieurit;) Siuiiiipuiikt: 112 - 115 ^ÜC/ 0,1 fi=bar Ceholt: 52'Uj

Λ 26 1CÜ

28S6O 1

- 83 -

b) c ie-3-Amino-1 -benzyl -4-r.t©thoxy-pyrro lid in

Man legt 5,6 g (25 mmol) trane-l-Benzyl-S-hydroxy-'lmethoxy-pyrrolidin und 8,6 g (33 mmol) Triphenylphosphin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran vor und tropft bei O⁰C eine Lösung von 6 g (34 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu· Anschließend gibt man bei O⁰C 3,9 g (27 mmol) Phthalimid in kleinen Portionen innerhalb einer Stunde hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt ein. Den Rückstand lost man in SO ml Essigester und setzt 80 ml Petrolather hinzu. Man läßt über Nacht auskristalIisieren und filtriert die Kristalle (Triphenylphosphinoxid und Hydrazindicarbonsiurediethylester* ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit 60 ml konzentrierter Salzsäure über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man dekantiert von ungelösten Rückständen und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, die Lösung mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und fünfmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Man trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert den Rückstand.

Ausbeute: 3,4 g (65,9X der Theorie) Siedepunkt! 95°C/0,2 mbar 30

Le A 26 108

2 8 5

- 84 -

c) N-(cis-l-Benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert,-butylester

Zu einer Losung von 0,65 g NaOH in 8 ml Wasser gibt man 3 g (14,5 mmol) cia-3-Amino-l-benzyl-4-methoxy-pyrroli-

10 din und 11 ml tert.-Butanol. Dazu tropft man 3,5 g

(16 mmol) Dikohlensäuredi-tert♦-butylester, Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, saugt anorganische Sülze ab und extrahiert das Filtrat mit Chloroform« Man trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert dem

15 Rückstand.

Ausbeute: 3,8 g (85,5X der Theorie) Siedepunkt: 130-140°C/0,05 mbar

d) N-(cis-4-Methoxypyrrolidin-3-yl)-carbamidsäuretert,-butylester

Man hydriert 3,5 g (11,4 mmol) N-(cis-l-Benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert ,-butyleeter in 100 ml Methanol bei 100⁰C und 100 bar an 2 g Palladium-Aktivkohle \10X Pd), Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand,

30 Ausbeute! 1,9 g (81,6X der Theorie) Siedepunkt: 84°C/0,1 mbar

Le A 26 108

2854

- 85 -

Beispiel B 5

N-(trans-4-Methoxy-pyrrolidin-3-yl)-carbamideäure-tert.-butylester

10 a) trane-3-Amino-l-benzyl-4-methoxy-pyrrolidin

Man löst 27 g (0,41 mol) Natriumazid in 50 ml Wasser und setzt 17,5 g (0,1 mol) S-Benzyl-n-oxa-S-azabicyclo-.'3,1 .Olhexan in 300 ml Dioxan hinzu. Man erhitzt 72 Stunden unter Rückfluß, engt ein, löst anorganische Salze in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Kaliumcarbonat und engt ein. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und zu 4g Natriumhydrid (80X in Paraffinol) in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man erhitzt eine Stunde unter Rückfluß und tropft dann 15 g (0,1 mol) Methyliodid hinzu. Anschließend erhitzt man über Nacht unter Rückfluß, engt ein, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet üb t Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert. Man erhält 13,1 g eines nach Gaschromatogramm 73%igen Materials. Hiervon tropft man 12,7 g in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man zersetzt überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtiges Zutropfen von Je 4 ml Wasser,

Le A 26 108

2850 O j

- 86 -

15Xiger Kalilauge und wieder 4 ml Wasser« Die anorganischen Salze werden abgesaugt und mehrfach mit Chloroform gewaschen« Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet» eingeengt und der Rückstand desti11iert,

10 Ausbeute: 9 g (32,8% der Theorie) Siedepunkt.· 91° C/0,07 mbar

Das Produkt hat einen gaschromatographioch (Flächenmethode) ermittelten Gehalt von 75%. 15

b) N-(trans-l-Benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl)carbamidsäure-tert,-buty!ester

zu einer Losung von 1,3 g NaOH in 15 ml Wasser gibt man 8,2 g (30 mmol) trans-3-Amino-l-benzyl-4-methoxy-pyrrolidin und 21 ml tert«-Butanol. Dazu tropft man 7,1 g (31 mmol) Dikohlensäuredi-tert.-butylester und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur« Man saugt von anorganischen Salzen ab, extrahiert des Filtrat mit Chloroform, trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert den Rückstand»

Ausbeute: 7,7 g (84,4% der Theorie) 30 Siedepunkt: 148^cC/0,l mbi.r Schmelzpunkt: 88-90⁰C

Le A 26 108

285 ό ΰ ί

- 87 -

c) N-(trans-4-Methoxypyriolidin-3-yl)-carbamideäuretert«-butyleeter

Man hydriert 6,7 g (22 mmol) N-(trane-l-Benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester in 150 mi Methanol bei 100 bar und 10O⁰C an 2 g Palladium-Aktivkohle (1OX Pd)« Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand.

Ausbeute! 2,2 g (46X der Theorie) 15 Siedepunkt: 94°C/0,05 mbar

Beispiel C trans-3-Amino-4-hydroxy-pyrrolidin

a) trans-3-Araino-l-benzyl-4-hydroxy-pyrrol id in

Man erhitzt 8,9 g (50 mmol) S-Benzyl-ö-oxa-S-azabicyclo-Γ3«1»ODhexan in 75 ml Ammoniaklösung (25Xig) 8 Stunden im Autoklaven auf 120°C« Die Losung wird eingeengt und der Rückstand destilliert,

30 Ausbeute: 6 g (62,4X der Theorie) Siedepunkt: 130-14Ü⁰C/0,1 mbar Schmelzpunkt: 82-84⁰C

Le A 26 108

285

- 88 b) trans-3-Amino-4-hydroxy-pyrrol idin

Man hydriert 5,2 g (27 mmol) trans-3-Amino-l-benzyl-4-hydroxy-pyrrolidin in 40 ml Methanol bei 100⁰C und 100 bar an 1 g Palladium-Aktivkohle (10X Pd). Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand«

Ausbeute: 1 g (36,3* der Theorie) Siedepunkt: UO°C/0,3 mbar 15

Beispiel D

trane-4-Hydroxy-3-(2-hydroxyethylamino)-pyrrolidin

a) trans-1-Benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethylamino)-pyrrolidin

Man erhitzt 40 g (0,22 mol) S-Benzyl-e-oxa-S-azabicyclo-[3,l,0]hexan mit 42 g (0,68 mol) 2-Aminoethanol in 450 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß. Man extrahiert die Losung einmal mit tert.-Butylmethylether und engt die wäßrige Phase ein. Der Rückstand wird destilliert.

Ausbeute: 34,1 g (65,6X der Theorie) Siedepunkt: 190°C/ü,l mbar

Le A 26 108

2ϊ$6O I

- 89 -

b) trans-4-Hydroxy-3-(2-hydroxyethylamino)-pyrrolidin

Man hydriert analog Beispiel C b) trans-l-Benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethylamino)-pyrrolidin und erhält das Reaktionsprodukt als öl» 10

Beispiel E

trans-4-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-methyl-amino)-

pyrrolidi η 15

a) trans-1-Benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-methylamino)-pyrrol idin

Man setzt 17,5 g (0,1 mol) 3-Ben2yl-6-oxa-3~azabicyclo-[3«l«0]hexan mit 17 g (0,1 mol) Methylaminoethanol analog Beispiel O a) in 200 ml Wasser um«

25 Ausbeute: 18,2 g (73X der Theorie) Siedepunkt: 180-190°C/0,1 mbar

b) trans-4-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-methy1-amino)-pyrrolidin

Analog Beispiel C b) hydriert man trans-l-Benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-methyl-amino)-pyrrolidin und erhält das Reaktionsprodukt als ölige Verbindung« 35

Le A 26 108

- 90 -

Beispiel F'

2-Oxa-5,8-d!azabicyclo[4.3.Olnonan-Dihydrochlorid

a) 8-Bonzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 10

Man erhitzt 15,6 g (66 nunol) l-Benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethylamino)-pyrrolidin in einem Gemisch aus 60 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml Wasser 6 Stunden unter Rückfluß· Man stellt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch, saugt ausgeschiedenes Natriumsulfat ab und extrahiert das Filtrat mit Chloroform. Man trocknet Über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert den Rückstand,

20 Ausbeute: 4,1 g (28,5% der Theorie) Siedepunkt: 122-128⁰C (0,08 mbar)

b) 2-0xa-5,8-diazabicyclo[4,3,Olnonan-Dihydrochlorid

Man hydriert eine Losung von 4 g (18,2 mmol) 8-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicycloC4,3.0]nonan in 100 ml Methanol und 3,5 ml konzentrierter Salzsäure an 2 g Palladium-Aktivkohle (1OK Pd) bei 80°C und 100 bar. Der KaLaIyeator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Filtrate werden eingeengt und durch Verreiben mit wenig Methanol kristallisiert. Man saugt ab, wäscht die Kristalle mit Aceton und trocknet an der Luft,

35 Ausbeute: 1,85 g (51X der Theorie)

Schmelzpunkt: 280°C unter Zersetzung

Le A 26 108

2 8 5 rf O 1

- 91 -

c) 2-0xa-5,8-diazabicyclo[4.3.O]nonan

Man hydriert 7,2 g (33 nunol) 8-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan in 400 ml Methanol mit 2,5 g Palladium-Aktivkohle (10 % Pd) bei 50 bar und 100⁰C. Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und destilliert den Rucketand.

Auebeute: 3,1 g (73,4 % der Theorie); cis-trans Isomerengemi sch 1:7 Siedepunkt: 58°C/0,l mbar.

d) trans-2-Oxd-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Analog Beispiel D a) wird S-Benzyl-ö-oxa-S-azabicyclo-[3.1.0]hexan mit 2-(Benzylamino)-ethanol zu trans-1-Benzyl-3-[N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-4-hydroxypyrrolidin umgesetzt und anschließend analog Beispiel F a) zu 5,8-Dibenzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan umgesetzt und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/tert.-Butylmethylether/Essigsäureethylester 1:1:1).

Die hydrogenolytische Debenzylierung erfolgt analog Beispiel F c) zu trans-2-Oxa-5,8-diazäbicyclo[4.3.0]nonan, Siedepunkt: 60*C/0,1 mbar.

Le A 26 108

2856 0

- 92 -

Beispiel G

5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo C4.3.0 3nonan-Dihydro chlorid

a) 8-Benzyl-5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan

Wie in Beispiel F a) setzt man 18 g (71,9 mmol) 1-15 Benzy1-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-methy-amino)-

pyrrolidin in 60 ml konzentrierter Schwefelsaure und 30 ml Wasser um.

Ausbeute: 10 g (60X der Theorie) 20 Siedepunkt: 122°C/0,08 mbar

b) 5-Methyl-2-oxa-5,B-diazabicyclo[4,3.0]nonan-Dihydrochlorid

Man hydriert eine Losung von 9,4 g (40 mmol) 8-Benzyl-5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 150 ml Methanol und 7,4 ml konzentrierter Salzsäure an 3 g Palladium-Aktivkohle (1OX Pd) bei 80°C .und 100 bar. Der

Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.

Der Rückstand wird mit Butanol/Aceton 1:1 verrieben, die Kristalle abgesaugt und im Exsikkator über P^jO₁₀ getrocknet* Das Produkt ist sehr hygroskopisch.

Le A 26 108

- 93 -

Ausbeute: 8,2 g (95% der Theorie)

Massenspektrum: ^m/_e 142 (M⁺), 112 (M⁺-CH₂O), 100 (M⁺- CH₂-N=CH₂), 82 (C₄H₄NO⁺)-, 68 (C₄H₆N⁺)

₁₀ Beispiel H

2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan

15 a) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-carbamidsäureethylester

Zu 214 g (2 mol) Aminoacetaldehyddimethylacetal in 1 1 Toluol und 90 g NaOH in 500 ml Wasser tropft man 214 g 20 (2 mol) Chlorameisensaureethylester bei 10⁰C. Man rührt noch zwei Stunden bei Raumtemperatur, trennt die wäßrige Phase ab, sättigt sie mit Kochsalz und extrahiert mit Toluol. Die Toluol lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert.

Ausbeute: 338 g (95,4V. der Theorie) Siedepunkt: 60°C/0,03 mbar

Le A 26

8 5 6 0 1

- 94 -

b) N-Allyl-N-(2,2-diraethoxyethyl)-carbamidsäureethyl ester

Man legt 20 g Natriumhydrid (8OX im Paraffinol) in

500 ml Toluol vor und tropft bei 80°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-carbamidsäureethyleeter hinzu. Man rührt eine Stunde bei 80°C und tropft dann 73 g (0,6 mol) Allylbromid innerhalb von drei Stunden hinzu. Man rührt über Nacht bei 80⁰C, bringt die Salze mit Wasser in Losung und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert, die organischen Phasen über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und der Rückstand desti liert.

Ausbeute: 68 g (62,6X der Theorie) 20 Siedepunkt: 65°C/0,09 mbar

c) N-Allyl-N (2-oxoethyl)-carbamidsaureethylester

Man erhitzt £8 g (0,313 mol) N-Allyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-carbamidsäureethyleeter mit 150 ml Ameisensäure eine Stunde auf 100⁰C. Man gießt auf Eis, extrahiert mehrfach mit Melhylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Natriumhydrogencarhonatlösüng, trocknet über

30 Magnesiumsulfat, engt ein und destilliert.

Ausbeute: 46,7 g (87,2% der Theorie) Siedepunkt: 58°C/0,09 mbar

Le A 26 108

- 95 -

d) 2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicycloC3.3.0]octan-7-carbonsaureethylester

Man lost 10 g (0,12 mol) Methyihydroxylamin-Hydrochlorid in 50 ml Methanol, kühlt im Eisbad und tropft 22 g (0,12 mol) 30Xige Natriummethylatlöeung in Methanol hinzu. Man saugt von Kochsalz ab und wäscht das Salz mit 80 ml Toluol. Die Losung von Methylhydroxylamin tropft man innerhalb einer Stunde zu 20 \i (0,117 mol) N-Allyl-N-(2-(oxoethyl)-carbamidsäureethylester, der in 160 ml Toluol am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt wird. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß und extrahiert das Produkt zweimal mit je 80 ml lOXiger Salzsäure. Die salzsauren Losungen werden mit Kaliumcarbonat gesättigt und sechsmal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Man trocknet über K2CO3, engt ein und destilliert den Rückstand.

Ausbeute: 18,6 g (79,5X der Theorie) Siedepunkt: 93°C/0,09 mbar 25

e) 2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan

Man erhitzt 13 g (65 mmol) 2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicyelo[3,3.0]octan-7-carbonsäureethyIeeter in 300 ml Wasser mit 41 g Ba(OH)₂ ¹SH₂O über Nacht unter Rückfluß. Man setzt Kaliumcarbonat hinzu, saugt ausgefallenes Bariumcarbonat ab und extrahiert das Filtrat zehnmal mit je 100 ml Chloroform. Man trocknet über Kaliumcarbonat, engt eii. und destilliert den Rückstand.

Ausbeute: 5,4 g (65X der Theorie) Siedepunkt: 80°C/10 mbar

Le A 26 108

- 96 -

Beispiel I 5

1-Methyl-octahydiropyrroloC3»4-b!pyrrol (2-Melhyl-2 ,7 diazabicyclo[3,3,0]octan)

a) l-Benzyl-3-(2-chlorethyl-methyl-aniino)-pyrrol idin-2,5-dion

74,8 g (0,4 mol) N-Benzylmaleinimid [Arch, Pharm. 308, 489 (1975)3 und 52,0 g (0,4 mol) 2-Chlorethyl-methylamin-Hydrochlorid werden in 400 ml Dioxan vorgelegt und 40,4 g (0,4 mol) Triethylamin bei 20°C zugetropft, Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Ansatz auf 2 1 Eiswaeser gegossen, mit 3 mal 400 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, Bei der Chromatographie des Rückstands (101,1 g) auf Kieselgel mit Essigester iPetrolether (1:2) werden 56,8 g (51% der Theorie) eines Öls erhalten,

Rp-Wert: 0,33 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1:2)

Le A 26 108

- 97 -

b) 5-Benzyl-4,6-CUOXO-l-methyl-octahydropyrrolo E3,4-b]pyrrol

7,2 g (0,24 mol) einer 80*igen Natriumhydrid-Suepeneion in Mineralöl werden in 150 ml absolutem Dimethylformamid (über Calciumhydrid getrocknet) suspendiert und 62 g (0,22 mol) l-Benzyl-3-(2-chlorethyl-methylamino)-pyrrolidin-2,5-dion als Losung in 50 ml absolutem Dimethylformamid Mei Raumtemperatur zugetropft. Dabei erfolgt eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen. Es wird mit weiteren 50 ml abeolutem Dimethylformamid verdünnt, 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, dann auf Eiswasser genossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Per Rückstand wird auf Kieselgel mit Essigester'Tetrolethir (1:2) und später (1:1) chromatog.aphiert. Dabei werden zunächst 16,4 g Edukt wiedergewonnen und anschließend 17,2 g (44X der Theorie, bezogen auf umgesetztes Edukt)

öliges Produkt isoliert, 25

R_f-Wert = 0,26 (Kieselgel, EssigesteriPetrolether - 1:1),

Le A 26 108

285^ O f

- 98 c) 5-Benzyl-l-methyl-oct&hydropyrroloi3,4-b]pyrrol

1,52 g (40 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 30 ml

wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und 4,9 g

(20 mmol) 5-Benzyl-4,6-dioxo· l-methyl-cctahydropyrrolo-[3,4-bJpyrrol als Losung in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird 3 Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt« Nacheinander werden zu dem Ansatz 1,5 Ml Wasser, 1,5 ml 15Xige Kalilauge und 4,5 ml Wasser getropft, dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Ruckstand destilliert. Es werden 3,1 g (72X der Theorie) eines farblosen Destillats vom Siedepunkt 80°C/0,07 mbar erhalten.

20 d) l-Methyl-octahydropyrroloC3,4-b3pyrrol

6,49 g (30 mmol) S-Benzyl-l-methyl-octahydropyrrolo-C3,4-b]-pyrrol werden in 100 ml absolutem Ether gelost und 5,2 g über Phosphorpentoxid getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet. Die entstandene Hydrochlorid-Suspension wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Methanol aufgenommen. Dann wird mit 2 g Pd-C (5 X) 4 Stunden bei 80°C und 50 bar hydriert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 30 ml 40Xiger Natronlauge und 50 ml Ether versetzt. Die etheriache Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 χ 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden

Le A 26 108

2856Oί

- 99 -

über Natriumsulfat getrocknet» eingeengt und destilliert« Ee werden 1,3 g (34% der Theorie) eines farblosen Öls vom Siedepunkt 65-66°C/12 mbar erhalten,

Feinheit! >99X 10 Beispiel J

0ctahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (2,7-Diazabicyclo[3,3,0]-octan)

a) I-Benzyl-3-(2-chiorethylamino)-pyrrolidin-2,5-dion

Nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels Ia werden 74,8 g (0,4 mol) N-Benzylmaleinimid mit 58 g (0,5 mol) 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid und 50,5 g(0,5 mol) Triethylamin umgesetzt» Nach der chromatographischen Aufarbeitung werden 81,6 g {77% der Theorie) eines Öls mit einem Rp-Wert von 0,24 (auf Kieselgel mit EssigesterJPetrolother = lsi) erhalten.

b) 5-Benzyl-4,6-dioxo-octahydropyrroloC3,4-b!pyrrol

Nach der Arbeitevorschrift des Beispiels Ib werden 17,4 g (0,58 mol) Natriumhydrideugpension mit 119 g (0,45 mol) l-Benzyl-3-(2-chlorethylamino)-pyrrolidin-

Le A 26 108

- 100 -

2,5-dion in 550 ml absolutem Dimethylformamid umgesetzt, Nach dem Stehen über Nacht wird wäßrig aufgearbeitet,

Bei der chromatographiechen Reinigung werden Vurunreinigunden zunächst mit Essigester und dann das Produkt mit Essigester.'Methanol (3:1) (R_p-Wert 0,55) eluiert. Es werden 57,7 g Produkt (56X der Theorie) isoliert, 10

c) ö-Benzyl-octahydropyrroloCS^-b!pyrrol

Nach der Arbeitsvorachrift des Beispiels Ic werden 57»7 g (0,25 mol) rohes S-Benzyl-Ajo-dioxo-octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol mit 21,4 g (0,56 mol) Lithiumaluminiumhydrid durch 10-stUndiges Kochen in 700 ml abs. Tetrahydrofuran reduziert, Bei der destillativen Aufarbeitung werden 21,0 g (41,IX der Theorie) eines Öls vom Siedepunkt 95°C/0,l mbar erhalten,

d) OctahydropyrroloC3,4-b]pyrrol

21,0 g (0,104 mol) 5-Benzyl-octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol werden in 180 ml eisgekühltem Methanol vorgelegt und mit 17,3 ml (0,208 mol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird mit 2 g Pd-C (5 X) 4 Stunden bei 90°C und 100 bar hydriert, Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit 37,4 g (0,208 mol) 30Xiger Natriummethylat-Losung versetzt, erneut filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine kleine Vigreux-Kolonne destilliert» Ts werden 5,6 g eines farblosen Öls (48X der Theorie) vom Siedepunkt 93-95⁰C/ 30 mbar erhalten, welches an der Luft raucht und in der Vorlage langsam erutarrt (Schmelzpunkt 40⁰C).

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iS6 0i

- 101 -

Beispiel K 5

Octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin (2,8-CiazabicycloC4.3,0] nonan

a) 6-Benzyl-5#7-dioxo-octahydropyrrolo[3,4~b]pyridin

47,6 g (0,2 mol) Pyridin-2,3-dicarboneäure-N-benzylimid (Brit, Pat. 1 086 637; Chem, Abetr. 6_8, 95695w) werden in 400 ml Glykolmonomethylether über 15 g Ruthenium auf Aktivkohle (5X) bei 90°C und 100 bar hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt« Es werden 44 g eines öligen

20 Rohproduktes erhalten«

Die entsprechende Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle (5 Xig) liefert in quantitativer Ausbeute ein Reinprodukt vom Schmelzpunkt 67-69⁰C, 25

b) 6-Benzyl-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin

Nach der Arbeitevorschrift des Beispiels Ic werden 44 g (ca« 0,18 mol) rohes oder reines 6-Benzyl-5,7-dioxooctahydropyrrolo[3,4-b]pyridin mit 15,2 g (0,40 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 390 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Stunden reduziert« Bei der Destillation werden 24,4 g eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 93-95°C/0,06 mbar erhalten«

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2856

- 102 -

c) Octahydropyrrolat3,4-b]pyridin

69 g (0,32 raol) 6-Benzyl-octahydropyrrolo[3,4-b3pyridin werden in 450 ml Methanol bei 90° C/90 bar liber 7 g Palladium auf Aktivkohle (5 Xig) innerhalb von 3 Stunden hydriert. Dor Katalysator wird anschließend abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert. Es werden 33,8 g (84 % der Theorie) eines farblosen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 65-67⁰C und einem Siedepunkt von 78°C/9 mbar erhalten.

Beispiel L

l-Methyl-octahydropyrroloCS^-blpyridin (2-Methyl-2,8-

diazabicycloC4,3,0]nonan)

a) 1-Methy1-pyridinium-2,3-dicarbonsäure-N-benzylimid-iodid

190,5 g (0,8 mol) Pyridin-ZiS-dicarbonsäure-N-benzylimid werden unter Erwärmen in 800 ml Nitromethan gelost und 136 g (0,96 mol) Methyl iodid zugetropft. Anschliessend wird 8 Stunden unter Rückfluftkühlung (Kühlwasser C)⁰C) gekocht. Nach dem Erkalten wird der Feststoff abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Es werden 123 g dunkelrote Kristalle mit einem Schmelzpunkt 162-165⁰C (Zersetzung) erhalten.

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IBS 6 O I

- 103 -

b) 6-Benzyl-l-methyl-5,7-dioxo-octahydΓopyrrolo-[3,4-b3pyΓidin

38 g (0,1 mol) l-Methyl-pyridinium^jS-dicarbonsäure-N-benzylimid-iodid werden bei 30°C und 70 bar über 1 g Platinoxid in 450 ml Glykolmonmethylether bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme (51 Stunden) hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen und die Losung 2 χ mit je 300 ml lOXiger Sodalosung sowie 300 ml Wasser gewaschen« Nach dem Trocknen Über Natriumsulfat wird eingeengt. Es bleiben 27 g eines öligen Rückstands zurück.

c) 6-Benzyl-l-methyl-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin

Nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels Ic werden 19,2 g (0,08 mol) rohes 6-Benzyl-l-methyl-5,7-dioxooctahydropyrrolo[3,4-b]pyridin mit 6,1 g (0,16 mol) Lithiumaluminiumhydrid im absolutem Tetrahydrofuran reduziert»

Ausbeute: 9,5 g (52K der Theorie), Siedepunkt: 93-96°C/0,l mbar. 30

Le A 26 108

- 104 d) l-MethyI-octahydropyrrolo[3»4-b]pyridin

Nach der Arbeitevorschrift des Beispiele Id werden 11,7 g (54 mmol) 6-Benzyl-l-methyl-octahydropyrrolo-[3,4-b]pyridin ale Dihydrochlorid in 100 ml Methanol Über Palladium auf Aktivkohle hydriert« Bei der destillativen Aufarbeitung werden 2,6 g (34% der Theorie) eines farblosen Öls vom Siedepunkt 83-85°/12 mbar erhalten.

¹⁵ Beispiel M

trans-4-Methoxy-3-methylamino-pyrrolidin-Dihydrochlorid

20 a) trans-l-Benzyl-3-benzylmethylamino-4-hydroxypyrrolidin

Man erhitzt 19,4 g (0,1 mol) 90 Xiges 3-Benzyl-6-oxa-3-azabicyclo[3,1.0]hexan mit 14,5 g (0,12 mol) Benzylmethylamin in 100 ml Dioxan und 200 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß· Man extrahiert mit CHCl₃, trocknet die Extrakte mit K₂CO₃, engt ein und destilliert bis 160⁰C (Ölbadtemperatur) an. Rohauebeute: 18,3 g

Gehalt: 100 X (gaschromatographisch bestimmt)

Le A 26 108

28 5 6

- 105 -

b) trans-l-Benzyl-3-benzylmothylaraino-4-methoxy-5 pyrrolidin

Man tropft 17,3 g (58 tnmol) rohes trans-l-Benzyl-3-benzylmethylamino-4-hydroxy-pyrrolidin in 80 ml ab-

10 solutem Tetrahydrofuran zu 2,8 g (93,3 mmol)

80 Xigem Natriumhydrid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt gleichzeitig unter Rückfluß. Nach dem Ende der Wasserstoffentwicklung tropft man 8,7 g (61 mmol) Methyl iodid hinzu und erhitzt dann über Nacht unter Rückfluß, Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Toluol» trocknet die Extrakte mit K2CO3, engt ein und destilliert. Ausbeutet 9,7 g (52 % der Theorie) Siedepunkt: 140-150°C/0,1 mbar

c) trans-4-Methoxy-3-methylamino-pyrrolidin-Dihydrochlorid

Man löst 9,3 g (29 mmol) trans-l-Benzyl-3-benzyl-

methylamino-4-methoxy-pyrrolidin in 100 ml Methanol, fügt 4,8 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und hydriert an 4 g 10 Xiger Pd-Aktivkohle bei 90°C und 100 bar« Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Methanol um« Ausbeute: 3,7 g (62,8 X der Theorie) Schmelzpunkt: 157-162⁰C

Le A 26 108

2 8 5 <5 O f

- 106 -

Beispiel N 5 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan

a) N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-urethan

Zu 20 g Natriumhydrid (80 Xig) in 500 ml absolutem Toluol tropft man bei 90°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-urethan« Wenn kein Wasserstoff mehr entsteht tropft man 54 g (0,6 mol) Methallylchlorid hinzu und rührt über Nacht bei 90⁰C₁ Das ausgeschiedene Kochsalz wird mit wenig Wasser gelost, die organische Phase abgetrennt, über K2CO3 ge-

20 trocknet, eingeengt und destilliert. Ausbeute: 71,3 g (61,7 X der Theorie) Siedepunkt: 60°C/0,08 mbar

b) N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-(2-oxoethyl)-urethan

Man erhitzt 11,5 g (50 mmol) N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-urethan und 1,25 g (5 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser zwei Tage unter Rückfluß. Man engt ein und destilliert den Rückstand. Ausbeute: 5,3 g (61,2 % der Theorie) Siedepunkt: 73°C/0,l mbar

Le A 26 108

5*01

- 107 -

c) 2,5-Dimethyl-3-0X8-2,7^1 azabicyclo [3,3.0] octan-7-carbonsäureethylester

Zu 10 g (0,12 mol) N-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid in 26 ml Methanol tropft man 21,7 g 30 Xige Natriummethylatlösung. Man saugt das Kochsalz ab und wäscht mit ΰ ml Methanol und 80 ml Toluol. Diese Lösung tropft man zu 19,2 g (0,11 mol) N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-(2-oxoethyl)-urethan, das in 160 ml Toluol am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt wird« Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, extrahiert das Produkt mit 160 ml 10 Xiger Salzsäure, stellt die salzsäure Losung mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit sechemal 200 ml CHCl₃. Man trocknet die Extrakte über K₂CO₃, engt ein und

20 destilliert,

Ausbeute! 13 g (55 X der Theorie) Siedepunkt: 88-95°C/0,08 mbar

d) 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-d!azabicyclo[3,3,0]octan

Man erhitzt 13 g (60,6 mmol) 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-7-carbonsäureethylester mit 33 g Ba(OH)₂*8H₂0 in 330 ml Waeser über Nacht unter Rückfluß. Man saugt BaCO₃ ab, setzt K₂CO₃ zum Fitrat, saugt erneut ab und extrahiert das Filtrat zehnmal mit je 100 ml CHCl₃. Man trocknet die Extrakte über K₂CO₃, engt ein und destilliert.

35 Ausbeute: 5,9 g (63,7 X der Theorie) Siedepunkt: 64°C/5 mbar

Le A 26 108

2 8 5 * O ί

- 108 -

Beispiel Q 5

2,8-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan

a) N-(I,l-Dimethoxyprop-2-yl)-urethan

10

Zu 86,2 g (0,72 mol) 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal in 350 ml Toluol und 32 g (0,8 mol) NaOH in 300 ml Wasser tropft man unter Eiskühlung 80 g (0,73 mol) Chlorameissnsäureethylester. Man rührt noch zwei Stunden bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol und trocknet die Toluol lösungen über K2CO3« Man engt ein und destilliert.

20 Ausbeute.' 132 g (95 % der Theorie) Siedepunkt: 55°C/0,06 mbar

b) N-AlIyI-N-(I,l-dimethoxyprop-2-yl)-urethan

Zu 25 g Natriutuhydrid (80 Xig) in 700 ml absolutem Toluol tropft man bei 90°C 131 g (0,686 mol) N-(1,l-Dimethoxyprop-2-yl)-urethan. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man bei 90°C 61,2 g (0,8 mol) Allylchlorid hinzu und rührt über Nacht bei 90⁰C. Ausgeschiedenes Kochsalz wird mit Wasser aufgelost, die organische Phase abgetrennt, über K₂CO₃ getrocknet, eingeengt und destilliert.

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5*0 1

- 109 -

Auebeute: 78 g (31,7 X der Theorie) Siedepunkt: 62-69°C/0,06 mbar. Gehalt! 64,5 Xig (gaschchromatographisch bestimmt)

c) N-Allyl-N-(l-oxoprop-2-yl)-urethan

Man erhitzt 76,5 g (0,213 mol) 64,5 Xiges N-Allyl-N-(1,l-dimethoxyprop-2-yl)-urethan in 180 ml Ameisensäure eine Stunde auf 100⁰C. Man gießt auf Eisw&Bser, extrahiert mit CH₂Cl₂* wäscht die Extrakte mit NaHC0₃-LoBung neutral, trocknet Über MgSO₄, engt ein und destilliert

Ausbeute: 36 g (80,9 % der Theorie) Siedepunkt: 97-102°C/8 mbar Gehalt: 88,8 Xig (gaschromatographisch bestimmt)

d) 2,8-Dimethyl~3-oxa-2,/^;-diazbicyclo[3.3,0]octan-7-carbonseureelhylester

Man stellt aus 16,4 g (0,2 mol) N-Methylhydroxy1 amiη· Hydrochlorid in 33 ml absolutem Methanol und 36 g (0,2 mol) 30 Xiger Natriummethylatlösung eine methanol ische Methylhydroxylaminlosung her, verdünnt sie mit 130 ml Toluol und tropft sie zu 354 g (0,17 mol) N-Ailyl-N-(l-oxoprop-2-yl)-urethan in 250 ml .

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28 5 6Öf

- 110 -

Toluol, welches am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt wird. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß; extrahiert das Produkt mit verdünnter Salzsäure, stellt die salzsäure Losung mit K2CO3 alkalisch und extrahiert mit CHCI3, Man trocknet über K₂CO₃, engt ein und destilliert. Ausbeute: 18,5 g (50,8 % der Theorie) Siedepunkt! 95-i05°C/0,l mbar

e) 2,8-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicycloC3,3,0]octan

Man erhitzt 9,2 g (42,9 mmol) 2,8-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3»ODoctan-Z-carbonsäureethyleBter mit 23,5 g Ba(OH)₂ ¹SH₂O in 235 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß. Man saugt BaCO₃ ab, versetzt das Filtrat mit K₂CO₃ und saugt erneut ab. Da* FiI-trat wird zehnmal mit je 50 ml CHCl₃ extrahiert, die Extrakte über K₂CO₃ getrocknet, eingeengt und desti11iert

Ausbeute: 1,7 g

25 Siedepunkt: 87-92°C/10 mbar

Es handelt sich um ein Gemisch der möglichen Stereoieomeren im Verhältnis 3:1 (¹H-NMR). Im Nachlauf konnten 4 g Auegangematerial zurückgewonnen werden.

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2 a 5 ^ ο

- Ill -

Beispiel P 5 2-Methyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

a) 4-Hydroxymethyl-3-methylaminopyrrol idin-1-carbon-· säureethylester

Man hydriert 10 g (50 nunol) 2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3»3.0]octan-7-carbonsaureethylester (Beispiel H d)) in 200 ml Ethanol an 3 g Pd-Aktivkohle (10 X Pd) bei 50⁰C und 50 bar. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert

Ausbeute: 8,1 g (80 X der Theorie)

20 Siedepunkt! 135-140°C/0,1 mbar

b) 2-Methyl-4-oxa-2»8-diazabicycloC4.3.0]nonan-8-carbons äuree thy lest er

Man löst 10,1 g (50 mmol) 4-Hydroxymethyl-3-methylamino-pyrrolidin-l-carboneäureethylester und 8 g (0,1 mol) 37 Xige Formaldehydlosung in 100 ml Butanol und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man ein und destilliert den Rückstand.

Auebeute: 9,5 g (88,7 X der Theorie) Siedepunkt: 110°C/0,1 mbar

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- 112 c) 2-Methyl-4-axa-2,8-diazabicyclo[4.3,0]nonan

Man erhitzt 9 g (42 mraol) 2-Methyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3«Oünonan-e-carbonsäureethylester mit 28 g ßa(OH)₂*8H₂O in 280 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß. Man saugt BaCO₃ ab» engt ein und kocht den Rückstand mit Dioxan aus. Die Dioxanlosung wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Ausbeute* 1,3 g (21,8 % der Theorie)

Siedepunkt: 115°C/8 mb-ar

15

d) 4-Hydroxymethyl-3-methylaminopyrrolidin

Man erhitzt 34 g (0,168 mol) 4-Hydroxymethyl-3-methylaminopyrrolidin-l-carbonsäureethylester mit 100 g Ba(OH)₂^H₂O in 400 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß. Man saugt BaCO₃ ab, «mgt das Filtrat ein und kocht den Rückstand zehnmal mit je 100 ml Dioxan aus» Man filtriert die Dioxanlosungen. engt ein und destilliert.

Ausbeute: 13 g (60,3 % der Theorie) Siedepunkt: 85-88°C/0,08 mbar

e) 2-MeMiyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan

30

Zu 13 g (0,101 mol) 4-Hydroxymethyl-3-methylaminopyrrolidin in 100 ml n-Butanol tropft man bei Raumtemperatur 8,1 g (0,1 mol) 37 Xige Formaldehyd16-35

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2 δ S 6 O 1

- 113 -

sung in 20 ml n-Butanol hinzu· Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur» engt ein und destilliert· Ausbeute: 8,7 g (61,2 X der Theorie) Siedepunkt: 84°C/6 mbar

Beispiel Q 10

3-0xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan

a) 2-(Tetrahydropyran-2-yl)-3-oxa-2,7-diazabicyclo-[3,3,0]octan-7-carboneaureethyle8ter

Man erhitzt 18,1 g (0,106 mol) N-Allyl-N-(2-oxoethyl)-carbamidsäureethylester (Beispiel M c)) in 220 ml Toluol unter Rückfluß und tropft 14,2 g (0,12 mol) 5-Hydroxypentanaloxim (Acta Chim. Acad. Sei· Hung., .14.» 333 (1958)) in 55 ml heißem Toluol gelöst hinzu· Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, engt ein und destilliert.

25 Ausbeute: 15,5 g (54 X der Theorie) Siedepunkt: 160°C/0,01 mbar

b) 3-Oxa-2,7-diazabicycla[3,3.0]octan-7-carbonsäure-

ethylester

Man erhitzt 15 g (55,5 mmol) 2-(Tetrahydropyran-2-yl)-3-oxa-2,7-diazabicycio[3.3.Q]octan-7-carbonsaureethylester mit 8,25 g (56 mmol) 70 Xiger Perchlorsäure in 100 ml Ethanol 30 Minuten unter Rückfluß. Man setzt 10,5 g (58 mmol) 30 Xige Natrium-

Le A 26 108

- 114 -

methyl at Io sung hinzu» engt ein» nimivit in Wasser 5 auf» sättigt mit K₂CO₃ und extrahiert mit CHCl₃.

Man trocknet über K2CO3» engt ein und destilliert. Ausbeute: 7,6 g (73,5 Y, der Theorie) Siedepunkt: 125-130°C/0,t mbar

10 c) 3-0xa-2,7-diazabicyclo[3.3,0]octan-7-carbonsäureethylester

Man erhitzt 8,5 g (50 mmol) N-(2-üxoethyl)-N-allyl· 15 carbamidsäureethylester mit 5,5 g (50 mmnl) o-Trimethylsilylhydroxylamin in IQO ml Xylol über Nacht

unter Rückfluß. Man engt, ein und destilliert,

Ausbeute: 6,8 g (73 % der Thee ie)

Siedepunkt: 120-122°C/0,05 mbar 20

d) 3-Oxa-2,7-d!azabicyclo[3.3,O]octan

Man erhält diese Substanz analog Beispiel N d) 25 durch Veroeifen von 3-0xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0] octan-7-carbonsäureethyleeter mit Ba(0H)₂*8H₂0. Siedepunkt: 75°C/10 mbar.

Beispiel R 30

3-Methyl-2,7-diazabicycloC3,3.0]octan

Analog Beispiel I erhält man 3-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3,0]octan.

Siedepunkt: 68-70°C/6 mbar.

Le A 26 108

- 115 -

Beispiel S 5 2,3-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3,3.0]octan

Analog Beispiel I erhält man 2,3-Dimethyl-2,7-diazabi-10 cycloC3.3.G.!octan,

Siedepunkt: 72-74°C/10 mbar,

Beispiel T 1,2-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicycloC3,3,0!octan

a) N-Allyl-N-(2,2-dimethoxypropyl)-acetamid

Zu 29,6 g (0,987 mol) Natriumhydrid (80 Xig in Paraffinol) in 750 ml absolutem Toluol tropft man bei 80⁰C 119 g (74 mol) 2,2-Dimethoxypropylacetamid, Anschließend rührt man eine Stunde und tropft

25 dann 1OG g (0,83 mol) Allylbromid bei 80°C hinzu. Man rührt über Nacht bei 80⁰C, kühlt ab und löst die Salze mit Wasser. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml Toluol. Man trocknet die Toluollösungen über K₂CO₃,

angt ein und destilliert.

Ausbeute: 112 g (75,6 X der Theorie) Siedepunkt: 70°C/0,08 mbar.

Le A 26

^!^ F 6 O !

- 116 -

b) N-AlIyI-N-(2-oxopropyi)-acetamid

5

Man erhitzt 85,5 g (0,425 mol) N-AlIyI-N-(2,2-dimethoxypropyl)-acetamid mit 212 ml Ameisensäure eine Stunde unter Rückfluß· Man gießt auf 500 g

¹⁰ Eis, extrahiert mehrfach mit Methylenchlorid,

wäscht die organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und destilliert« Ausbeute: 50 g (75,8 X der Theorie)

15 Siedepunkt! 79°C/0,25 mbar.

c) 7-Acetyl-1,2-dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicycloid.3,0]octan

Man löst 15,5 g (0,1 mol) N-AlIyI-N-(2-oxopropyl)-acetamid in 100 ml Dioxan und setzt 9 g wasserfreies Natriumacetat sowie 9 g (0,108 mol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser hinzu. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, kühlt ab, saugt Salze ab und wäscht sie mit Dioxan. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit K₂CO₃ versetzt. Man extrahiert mit CHCl₃, trocknet über K₂CO₃, engt ein und destil-

30 liert.

Ausbeute: 15,9 g (86,3 X der Theorie) .Siedepunkt: 75°:/0,l mbar.

Le A 26 108

5 6 0 1

- 117 -

d) 1,2-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3,O]octan

Man erhitzt 11,8 g (64 mmol) 7-Acetyl-l,2-dimethyl· 3-oxa-2,7-diazabicycloC3.3.0]octan mit 12 g NaOH in 36 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß, Man sättigt mit K₂CO₃, extrahiert mehrfach mit CHCl₃, trocknet über K₂CO₃, engt ein und destilliert. Ausbeute: 4,7 g (51,6 % der Theorie) Siedepunkt: 40°C/0,2 mbar.

¹⁵ Beispiel ü 2,4-Dimethyl-3-oxa-2»7-diazabicyclo[3,3,0]octan

a) N-(But-2-enyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-carbamidsäureethy!ester

Zu 17,5 g (0,58 mol) NbM (80 Xig in Paraffinol) in 500 ml absolutem Toluol tropft man bei 80°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-carbamidsäureethylester· Anschließend rührt man eine Stunde und tropft dann bei 80°C 80 g (0,59 mol) l-Brom-2-buten hinzu, Man rührt über Nacht bei 80⁰C, kühlt ab, bringt die Salze mit Wasser in Losung, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie mit Toluol, Die Toluollösungen werden über K₂CO₃ getrocknet, eingeengt und destilliert, Ausbrüte.' 90 g (77,8 X der Theorie) Siedepunkt: 65°C/0,l mbar.

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2 8 5 6 O i

- 118 -

b) N-(But-2-enyl)-N-(2-oxoethyl J-carbamidsäureethyl ester

Man erhitzt 90 g (0,39 mol) N-(But-2-enyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl )-carbamidsäuret)thylester mit 200 ml Ameisensäure eine Stunde unter Rückfluß. Man gießt auf 500 g Εΐε, extrahiert mit Methylenchlorid, wascht die organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlusung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und destilliert.

15 Ausbeute: 33,6 g (46,5 % der Theorie) Siedepunkt: 65°C/0,l mbar.

c) 2,4-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo!^,3,0]octan-7-carbonsaureethyI ester

Man löst 18,4 g (0,1 mol) N-(But-2-enyl)-N-(2-oxoethyl)-carbamidsaureethylester in 100 ml Dioxan und setzt 9 g wasserfreies Natriumacetat sowie 9 g (0,108 mol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser hinzu. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, kühlt ab, saugt Salze ab und wäscht sie mit Dioxan. Das Filtrat wird eingeengt, der Rücket nd in 100 ml Wasser aufgenommen und mit K2CO3 versetzt. Man extrahiert mit CHCI3, trocknet über K2CO3, engt ein und destilliert. Ausbeute: 15,0 g (70 X der Theorie) Siedepunkt: 74-87⁰CZO,! mbar.

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5^01

- 119 -

d) 2,4-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3,

Man erhitzt 13,2 g (61,6 nunol) 2,4-Dimethyl-3-oxa-2,7-d!azabicyclo[3,3,0]octan-7-carbonsäureethylester mit 39 g Ba(OH)₂ ' SH₂O in 200 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß, Man versetzt mit K₂CO₃, saugt BaCO₃ ab und extrahiert das Filtrat mehrfach mit CHCI3. Man trocknet über K₂CO₃, engt ein und destilliert, Ausbeute: 4,8 g (54,8 % der Theorie)

15 Siedepunkt! 74°C/8 mbar,

Beispiel V

2 ,^-Di azabicyclo [3,3.0]octan-2-carbonsäurearylester

Analog Beispiel Oa) wird 7-Benzyl-2,7-diazabicyclo[3»3«0]octan (Beispiel Jc) mit Chlorameisensäureethylester zu 7-Benzyl-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan-2-carboneaureethyleeter umgesetzt und dieser anschließend analog Beispiel Jd) hydrogenolytisch debenzyliert, Es wird ein farbloses öl vom Siedepunkt 90°C/0,l mbar erhalten .

30 Beispiel W 2-Pheny1-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan

35 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I); Siedepunkt: 103°C/0,08 mbar.

Le A 26 108

2854

- 120 -

Beispiel X 5

4-Gxa-2>8-diazabicycloC4,3.0]nonan

a) 3-Araino-4-hydroxyr ethyl-pyrrolidin-l-carbonsäureethylester

Analog Beispiel Pa) wird 3-Oxa-2,7-diazabicycloCS,3.0]oc tan-7-carbonsäurearylester (Beispiel Qc) hydriert,

Siedepunkt: 163-168°C/0,8 mbar

b) 3-Amino-4-hydroxymethy1-pyrrolidin

Analog Beispiel Pd) wird 3-Awino-4-hydroxymethylpyrrolidin-l-carbonsäureethylester verseift« Siedepunkt: 78°C/0,06 mbar

25 c) 4-0xa-2»8-diazabicyclo[4,3,Cinonan

Analog Beispiel Pe) wird 3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin mit Form&ldehydlösung umgesetzt, Siedepunkt: 50-60°C/0,07 mbar

Le A 26 108

5*01

- 121 -

Beispiel Y 5

trans-3-Ethylamino-4-methylthiο-pyrrol idin

a) 1-Benzoyl-trans-3-ethylamino-4-methylthio-pyrrolidin

8,65 g (5ϋ mmol) t-Benzoyl-ZjS-dihydropyrrol tChem. Ber. J22, 2521 (1819)] werden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und bei O⁰C 4,94 g (60 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 16 Stunden bei 20-25⁰C nachgerührt, bei 8 mbar eingeengt und der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran gelost« Dann werden 18 g (0,2 mol) 50 xige wäßrige Ethylamin-Löeung zugesetzt« Der Ansatz wird 18 Stunden unter Rückfluftkühlung gekocht, au.f Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert» Beim Einengen werden 11,1 g Rohprodukt erhalten, das mit Essigsaureethyiester/Ethanol 5:1 auf Kieselgel (RF'-Wert 0,34) chromatographiert wird« Ausbeute: 7,4 g (56 X dar Theorie).

b) trans-3-Ethylamino-4-methylthio-pyrrolidin

30

6,0 g (22 mmol) l-Benzoyl-trans-3-ethylamino-4-methylthio-pyrrolidin «/erden mit 22 ml 5 η NaOH 24 h bei 100⁰C kraftig gerührt, biß der Ansatz homogen 35

Le A 26 108

2 8 S ^ O ί

- 122 -

ist. Dann wird mit 3 χ 80 ml Ether extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Mikro-Einstichkolonne destilliert. Ausbeute: 1,56 g (44 X der Theorie) farblose Flüssigkeit , Siedepunkt: 52°C/0,l mbar

Beispiel Z trans-3-Amino-4-methylthio-pyrrolidin

In Analogie zu Beispiel Y läßt man l-Benzoyl-2,5-dihydropyrrol mit Methylsulfenylchlorid zu l-Benzoyl-3-chlor-4-

methylthio-pyrrolidin reagieren, setzt dieses als Rohpro-20

dukt mit Ammoniak zu S-Amino-l-benzoyl-^-methylthio-pyrrolidin um und entfernt den Benzoylrest mit Natronlauge.

Ausbeute über 3 Stufen: 47 % der Theorie, Siedepunkt: 108-llO'C/ll mbar.

Beispiel ZA

4-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

a) 5-Methyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dicarbonsäure-N-

benzylimid

33 g (0,29 mol) 2-Methyl-2-propenal-dimethylhydrazon und 55 g (0,29 mol) N-Benzylmaleinimid werden in 225 ml Acetonitril 3 Stunden bei 60*C gerührt. Dann

Le A 26 108

2BS6O 1

- 123 -

wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 600 ml Toluol aufgenommen und unter Zusatz von 150 g Kieselgel 1 Stunde unter Rückflußkühlung gekocht. Dann wird heiß filtriert und das Kieselgel mehrmals mit Ethanol ausgekocht. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 17,5 g (24 % der Theorie) rote Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186*C erhalten.

b) 5-Methyl-hexahydropyridin-2,3-dicarbonsäure-N-benzylimid

17,5 g (70 mmol) 5-Methyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dicarbonsäure-N-benzylimid werden in 150 ml Tetrahydrofuran bei 70*C und 100 bar über Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der ölig-feste Rückstand (13,0 g) wird als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt .

c) 8-Benzyl-4-methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

13,0 g rohes 5-Methyl-hexahydropyridin-2,3-dicarbonsäure-N-benzylimid werden als Lösung in 50 ml absolu-

tem Tetrahydrofuran zu vorgelegten 4,6 g (0,12 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Dann wird 17 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Nacheinander werden 4,6 g Wasser in 14 ml Tetrahydrofuran, 4,6 g 10%ige Natronlauge sowie 13,8 g Wasser zugetropft. Die Salze werden abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert.

Le A 26 108

2850 0

- 124 -

Ausbeute: 8,7 g (54 % bezogen auf 5-Methyl-l,4-dihy dropyridin-2,3-dicarbonsäure-N-benzylimid) Siedepunkt: 95-98'C/0,1 mbar.

d) 4-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

8,0 g (35 mmol) 8-Benzyl-4-methyl-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan werden in 60 ml Methanol gelöst und bei 100*C und 100 bar über Palladium auf Aktivkohle hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert.

20 Ausbeute: 3,3 g (67 % der Theorie), Siedepunkt: 88-89'C/11 mbar.

Das ^I-NMR-Spektrum weist die Verbindung als Gemisch zweier Stereoisomere im Verhältnis 1:2 aus. 25

Le A 26 108

2 ß 5 6 O ί

- 125 -

Beispiel AA

5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2i4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4· oxo-3-chinolincarboneaure

a) 2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorpheny 1 atn ino)-acryl β äuree thy I ester

Zu einer Lösung von 115 g 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5,6-

pentafluorbenzoyl)-acrylsäureethylester in 380 ml Ethanol gibt man unter EiskUhlung und Rühren tropfenweise 44,3 g 2,4-Difluorani1 in. Man rührt 2Q 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt unter EiskUhlung mit 380 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Ethanol/H₂O (Ul) und trocknet. Man erhält 135,4 g der Titelverbindung vom Sch elzpunkt 97-99⁰C.

Le A 26 108

.126- 285^0!

b) 5,6,7,8-Tetrafluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäureethylester

Ein Gemisch von 135,4 g 2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-3-(2,4-dif1uorpheny1amino)-acrylsäureethyI- ester» 20,6 g Natriumfluor id und 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 140-150⁰C erhitzt. Die Suspension wird heiß auf 2 kg Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt 122 g der

15 Titelverbindung vom Schmelzpunkt 160-162⁰C,

c) 5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Zu einem Gemisch von 28,5 ml konz. Schwefelsäure, 250 ml Eisessig und 200 ml Wasser gibt man 40,1 g 5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt die heiße Lösung auf 2 kg Eib, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Es werden 34,5 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 250-252⁰C

30 erhalten.

Le A 26 108

- 127 -

Beispiel AB 5

^-Dichlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

a) (2,4-Dichlor-3,6-difluorbanzoyl)-esaigeäureethylester

2,1 g Magneeiumepäne werden in 5 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert· Man versetzt mit 0,5 ml Tetrachlorkohlenstoff und tropft, wenn die Reaktion in Gang gekommen ist» ein Gemisch von 14 g Malonsäureethylester, 10 ml abs. Ethanol und 41 ml Toluol zu. Dann wird noch 1»5 Stunden auf 70°C erhitzt, mit Aceton/Trockeneis auf -5⁰C bis -10⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 21,5 g 2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoylchlorid in 30 ml Toluol langsam zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei O⁰C, läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen und laßt unter Eiskühlung ein Gemisch von 35 ml Eiswasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zulaufen. Die Phasen werden getrennt und zweimal mit Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen» mit Na2SC<4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält 34,7 g (2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-malonaäurediethyleeter als Rohprodukt ,

Le A 26 108

Eine Emulsion von 34,7 g rohem (2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-maloneäurediethyleeter in 40 ml Wasser wird mit 0,04 g p-Toluolsulfonsäure versetzt.

Man erhitzt unter gutem Rühren 3 Stunden zum Sieden, extrahiert die erkaltete Emulsion mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten CH₂Cl₂-Losungen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Na₂SO^ und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab« Die Fraktionierung des Rückstandes (33,9 g) im Vakuum liefert 13,9 g (2,4-Dich1or-3,6-difluorbenzoyl)-eBsigsäureethylester vom Siedepunkt 110-115° C/0,05 mbar. nj:⁵: 1,5241.

b) 2-(2,4-Dich1or-3,6-difluorbenzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethyleeter

20

13,7 g (2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-essigsäureethylester werden mit 10,25 g Orthoameisensäuretriethylester und 11,8 g Essigsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bis 140⁰C

Badtemperatur im Vakuum eingeengt und 15,7 g 2-

(2,4-Di chior-3,6-difluorbenzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester als öl erhalten, nj"⁵: 1,5302.

c) 2-(2,4-Dichior-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyclopropy1-amino-acrylsäureethylester

15,6 g (2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden in 50 ml Ethanol gelöst 35

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und unter Kühlung 2,75 g Cyclopropylamin zugetropft· Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt unter Eiekühlung mit 50 ml Wasser, saugt ab, wäscht mit Ethanol/H₂O (1:1) nach und trocknet· Es werden 14,1 g 2-(2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 106-107⁰C erhalten.

d) 5,7-Dichlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chino 1inearbonsäureethylester

6 g 2-(2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethylester werden in 100 ml Dimethylformamid mit 2,75 g Kaliumcarbonat 2,5 Stunden auf 150⁰C erhitzt, Die Mischung wird auf 600 ml Eiswaeser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 5,2 g 5,7-Dich!lor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäureethyleeter vom Schmelzpunkt 227-229⁰C erhalten.

e) 5,7-Dichlor-l-cyclopi'opyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino 1incarbonsaure

5,2 g 5,7-Dichlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 38 ml Essigsäure, 30 ml Wasser und 4,3 ml konzentrierter Schwefelsäure 2,5 Stunden unter Ruckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen

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2 ß 5 6 O i

- 130 -

wird auf 250 ml Eiswasser gegossen» der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,8 g 5^-Dichlor-l-cyclopropyl-efluor-1#4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 277-278⁰C erhalten»

10 Beispiel AC

,7-Dichlor-6-f luor-1- (2,4-difluorphenyl )-l ,4-c\ihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure

a) 2-(2,4-DiChIOr-S₁O-UIfluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorpheny1amino)-acrylsaureethy!ester

35,3 g 2-(2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etho«yacrylsäureethylester werden in 120 ml Ethanol gelöst und unter Eisktihlung 12,9 g 2,4-Difluorani 1 in zugetropft· Man rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt unter Kühlung mit 120 ml Wasser, saugt ab, wäscht mit Ethanol/H2O (IiI) nach und trocknet. Es werden 40,5 g 2-(2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylaäureethylester erhalten. Schmelzpunkt: 84-86°C.

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36 O i

- 131 -

b) 5,7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethy1eater

43,6 g 2-(2,4-Dichlor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-dif luorphtmylaminol-acrylsäureethylester werden in 260 ml Dimethylformamid mit 15,2 g Kaliumcarbonat 2,5 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Die Mischung wird auf 1 Liter Eiewasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Waser gewaschen und getrocknet« Es werden 38,6 g 5,7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester erhalten.

c) 5,7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

41,6 g 5,7-Dichlor-6-fluor~l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester werden mit 250 ml Essigsäure, 200 ml Wasser und 28,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen wird auf 2 Liter Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 35,5 g 5,7-DiChIoT-O-Tluor-1-(2,4-difluorphe-

30 nyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten. Schmelzpunkt: 244-246°C.

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- 132 -

2 8 S 6 Q i

Beispiel 1

A. 855 mg (3 mmol) l-Cyclopropyl-6 _t7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in einer Mischung aus 9 ml Acetonitril und 4,5 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 330 mg (3,3 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan und 750 mg trans-3-tert,-Butoxycarbonyl-amino-4-methoxy-pyrrolidin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt· Die Mischung wird eingedampft, mit Wasser verrührt und getrocknet.

Ausbeute: 1,3 g (90,5% der Theorie) 7-(trana-3-tert»- B' toxycarbonylam:ino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure«

Schmelzpunkt: 222-224⁰C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether)»

B. 1,2 g (3,5 mmol) des Produktes aus Stufe A werden in 10 ml 3n-Salzeäure eingetragen, bis zur Lösung gerührt und eingeengt« Der Rückstand wird mit Ethanol ve rieben, abgesaugt und bei 60° im Hochvakuum getrocknet ·

Le A 26 108

- 133 -

Ausbeute: 0,73 g (7OX der Theorie) 7-<trans-3-Amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-4-οκο- 3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid.

Schmelzpunkt: 279⁰C (unter Zersetzung). Beispiel 2

CHoO

COOH

xHCl

Analog Beispiel 1 setzt man l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure um und erhält:

A, 7-(trans-3-tert,-Butoxycarbony1amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl)-1-eye lopropyl~6-fluor-1_}4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure, Schmelzpunkt: 247-249⁰C (unter Zersetzung)

Β« 7-(trans-3-Amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsaure-Kydrochlorid, Schmelzpunkt: ab 293°C (unter Zersetzung)·

Le A 26

- 134 -

Beispiel 3

COOH

χ HCl

Analog Beispiel 1 wird mit cis-3-tert,-Butoxycarbonyl· amino-4-methoxy-pyrrolidin umgesetzt zu!

A, 7-(cis-3-tert,-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-1-pyrrol idinyl)-l-cyclopropyl->,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 230-231⁰C (unter Zersetzung),

B, 7-(cie-3-Amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6 »8-difluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochloride Schmelzpunkt 201-203⁰C (unter Zersetzung),

Beispiel 4

0OH

χ CF₃COOH

Le A 26 108

2856Oί

- 135 -

A, 1,5 g (5 mmol) e-Chlor-l-cyclopropyl-o,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure werden in einer Mischung aus 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid mit 550 mg (5 mmol) 1»4-Diazabicyclo[2,2.2]octan und 1,2 g (5,6 mmol) cie-3-terti-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-pyrrolidin 2 Stunden unter Ruckfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, lischt gut mit Wasser nach und trocknet bei 10O⁰C im Vakuum.

Ausbeute: 2,0 g (80,7X) 7-(cie-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-l-pyrrolidinylJ-e-chlor-l-cyclopropyl-o- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure, Schmelzpunkt,' 222-225⁰C (unter Zersetzung).

B. 1,9 g (3,8 mmol) des Produktes aus Stufe A werden in 10 ml Trifluoressigsäure 20 Minuten bei Raumtemperatür gerührt, die Losung eingeengt, das zurückbleibende öl zweimal mit Dichlormethan abgedampft und der Rückstand mit Ether verrührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,9 g (97% der Theorie) 7-(cis-3-Amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Trifluoracetat, Schmelzpunkt 235-239⁰C (unter Zersetzung). 30

Le A 26 108

- 136 -

Beispiel 5 5

xHCl

Analog Beispiel 1 wird cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-pyrrolidin mit l-Cyclopropyl-6»7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure umgesetzt zu:

A, 7-(cis-3-tertt-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-lpyrrolidinyl)-l-cyclopropyJ-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarboneäure, Schmelzpunkt 232-233⁰C (unter Zersetzung) .

B, 7-(cis-3-Amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure- Hydrochlorid, Schmelzpunkt 252-256⁰C (unter Zersetzung) (vorher Sintern)·

Le A 26 108

Beispiel 6

- 137 -

xHCl

Analog Beispiel 1 wird cie-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methoxypyrrolidin mit Z-Chlor-l-cyclopropyl-o-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-I,8-naphthyridin-3-carbonsäure umgesetzt zu!

A« 7-(cis-tert«-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-l-2Q pyrrol idinyl)-1-eye lopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure, Schmelzpunkt 214-216⁰C (unter Zersetzung)·

Β· 7- (cis-3-Amino-4-methoxy-l-pyrrol.idinyl )-l-cyclo-_2Γ propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-

carbonsäure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 205-210° (unter Zersetzung).

Massenspaktrum! ^m/e 362 (M⁺), 330 (M⁺-32), 318 (M⁺-CO₂), 286, 260, 41 (C₃H₅), 36 (HCl).

Le A 26 108

- 138 -

2S56 O 1

Beispiel 7 5

1,33 g (5 ramol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-οκο-3-chinolincarbonsäure werden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid mit 1,1 g (10 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2,2.2]octan und 0,55 g (5,4 mmol) trans-3-Amino-4-hydroxy-pyrrolidin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt ι Die Suspension wird 2Q eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ungelöste Produkt abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Ausbeute: 1,2 g (73% der Theorie) 7-(trans-3-Amino-4-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneaure,

Schmelzpunkt: 274-278⁰C (unter Zersetzung)·

Le A 26

2856 O

- 139 -

Beispiel 8 5

850 mg O mmol) l-Cyclopropyl-6 ,7 ,8-trif luot*-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure werden in 9 ml Pyridin mit 630 mg (3,1 mmol) 2-0xa-5,8-diazabicyclo[4,3,O]nonan-Dihydrochlorid und 500 mg (4,5 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2«2.2]octan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, der Rückstand mit

Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser

gewaschen, getrocknet und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert,

Ausbeute: 840 mg (72X der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-di-

fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicycloC4»3,0]non-8· yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 289-291⁰C (unter Zersetzung); Maseenepektrumi ^m/e 391 (K⁺), 347 (M⁺-CO₂), 331, 306,

294, 262, 234, 98, 41 (C₃H₅), 30

Le A 26 108

- 140 -

28560 j

Beispiel 9

COOH

Analog Beispiel 8 setzt man mit 5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3,0]nonan-Dihydrochlorid um und erhält: l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1^-dihydro-?-(5-methyl-2-oxa-5_>8-diazabicyclot4,3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure» Schmelzpunkt: ab 270⁰C (unter Zersetzung); Massenspektrum: ^m/e 405 (M⁺), 361 (M⁺-CO₂)* 331» 112, (100*).

Beispiel

COOH

Le A 26

56 O j

- 141 -

795 mg (3 mmol) l-Cycloprapyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure werden in einer Mischung aus 9 ml Acetonitril und 4,5 ml Dimethylformamid mit 890 mg (4,1 mmol) 5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4«3«0]nonan-Dihydrochlorid und 860 mg (7,8 mmol) 1,4-Diazabicyclo-[2,2.2]octan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die

Mischung wird eingedampft, mit Wasser verrührt, das

ungelöste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert· Ausbeute: 0,8 g (69% der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3,0]- non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 340°C (unter Zersetzung) (die Substanz wird bereits beim Aufheizen ab etwa 300° dunkel),

Maesenspektrum: ^m/e (M⁺), 343 (M⁺-CO₂), 313, 244, 112, (lOOX).

Beispiel 11

Analog Beispiel 10 setzt man mit 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure um

Le A 26 108

- 142 -

2850

und erhält e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1>4-dihydro-7-(5-methyl-2-oxa-5, 8-d!azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-S-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 258-262⁰C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylformamid),

Beispiel

COOH

F CoH

2ⁿ5

Analog Beispiel 10 setzt man mit l-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure um und erhält l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3.0}non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbünsäure, Schmelzpunkt 279-281⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel

COOH

Le A 26

_ ₁₄₃ - 2856

0,84 g (3 mmol) l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-5 dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonaäure werden in einer

Mischung aus 6 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid mit 0,66 g (6 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2,2]octan und 0,49 g (3,5 mmol) 2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4,3,OJnonan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird eingeengt, mit 20 ml Wasser verrührt, mit 2n-Salzsäure auf pH 7 eingestellt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert,

Ausbeute; 0,7 g (58% der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-methy1-2,8-d!azabicyclo[4,3.0]-non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsaure, Schmelzpunkt 204· 207° .

20 Beispiel 14

'COOH Γ Il Il 25

Analog Beispiel 13 erhalt man mit l-Cyclopropyl-6,7-

difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbGnsäure 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methy1-2,8-diazabicyclo [4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsaure,

Schmelzpunkt 234-236° . 35

Le A 26 108

- 144 -

2856

Beispiel 15

COOH

Λ, Man setzt analog Beispiel 13 l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit 2,8-Diazabicyclo[4,3,0]nonan um und erhält 1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure, Schmelzpunkt 265-267° (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylformamid) .

B. Führt man die Umsetzung des Beispiels 15 A) in einer Mischung aus Acetonitri1/l-Methyl-2-pyrrolidinon durch und kristallisiert das Rohprodukt aus Dimethylformamid um, dann erhält man l-Cyclopropyl-7-<2,8-diazabicyclo[4.3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmalzpunkt 269-271⁰C (unter Zersetzung)· Das Produkt ist nach chromatographischem und spektroskopischem Vergleich identisch mit dem nach Verfahren A) hergestelltem Produkt«

C. 65 g (167 mmol) des Betaine (Stufe A) werden in 330 ml halbkonzentrierter Salzsäure durch Erwärmen gelost, die Losung wird eingeengt und der Rückstand mit 300 ml Ethanol verrührt« Der ungelöste Niederschlag wird abgesaugt« mit Ethanol gewaschen und bei 10O⁰C in Vakuum getrocknet·

Le A 26 103

2 δ 5 6 O ί

- 145 -

Ausbeute: 66,3 g (93 X der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicycloC4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-di- hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure-hydrochior id, Schmelzpunkt: 303-305⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 16

. Il

0OH

Analog Beispiel 13 erhält man mit l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure und 2,7-Diazabicyclo^,3.0]octan l-Cyclopropyl-7- (2,7-diasabicycloC3,3,0]oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 260-282° (unter Zersetzung) .

Massenspektrun: ^m/e 357 (M⁺), 313 (lOOX, M⁺-CO₂). 269, 257, 244, 82, 28.

Baispiel 17

'COOH

ι · ti ti

__ Analog Beispiel 13 erhält man mit l-Cyclopropyl-6,7-di

fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 2-

La A 26 108

- 146 -

O ί

Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan 1-Cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-2,7-diazabicyclo[3,3,0]-oct-7-yl)-4-oxo-3-chinolincarboneäure, Schmelzpunkts 206-208⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel

COOH

Analog Beispiel 13 erhält man mit 2-Methyl-2,7-diazabicyr. lo[3,3,0]octan 1-Cyclop ropy 1-6 ,8-di fluor-1,4-dihydra-7-(2-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-4-2Q oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt 198-200⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel

COOH

Eine Mischung aus 2,83 g (10 mmol) l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1,1 g (10 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2,23octan und 1,4 g (Ii mmol) 2-Methyl-3-oxa-2,7-diazabicycloC3,3,0]octan

Le A 26

- 147 -

856 0

in 20 ml Acetonitril und 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt« Man engt im Vakuum ein» verrührt den Ruckstand mit Wasser (pH 7), saugt den Niederschlag ab» wäscht mit Wasser und trocknet bei 60° im Vakuum· Das Rohprodukt (3,7 g) wird aus Dimethylformamid umkristallieiert,

Ausbeute: 1,9 g (49X der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-3-oxa-2,7-diazabicycIo [3,3*0]oct-7-yl )-4-oxo-3 ·· chinol inc ar bonsäur β , Schmelzpunkt 221-223⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 20

COOH

Analog Beispiel 19 wird mit 2,5-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3,0]octan zu l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4· dihydro-7-(2,5-dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3,03-oct-7-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonBaure vom Schmelzpunkt 237-238⁰C (unter Zersetzung) umgesetzt.

Beispiel 21

COOH

Le A 26 108

2856O f

- 148 -

Analog Beispiel 19 wird mit 2,8-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclot3.3,O]octan zu l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,8-dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3,O]-oct-7-yl]-4-oxo-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 197-199⁰C umgesetzt.

¹⁰ Beispiel 22

A, 3g (10 nunol) 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure werden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 15 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon mit 1,4 g (11 mmol) 2,8-Diazabicyclo-[4.3,03nonan und l,65g(15 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2,2.2]-octan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird nach dem Abkühlen mit e'.wa 150 ml Wasser vor rührt, der ungelöste Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 80°C/12 mbar getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 40 ml Glykolmonomethylether umkristallisiert .

Ausbeute: 2,3 g (57 X der Theorie) e-Chlor-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicycloC4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure, Schmelzpunkt: 224-226°C (unter Zersetzung),

Le A 26 108

2 8 5 4 0!

- 149 -

B. Man stellt analog Beispiel 22 A. das rohe BeLain her, suspendiert dieses in 50 ml Wasser und bringt es durch Zugabe von 17 ml ln-Salzsäure und Erwärmen in Losung. Nech dem Abkühlen im Eisbad wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2,7 g (61 % der Theorie) e-Chlor-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung.

Beispiel 23

COOH

Analog Beispiel 22 wird die Umsetzung mit 9,!O-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carbonsäure durchgeführt und das erhaltene Reaktionsprodukt durch Chromatographie an Kioselgel mit Dichlormethan/Methanol/17 Xiger wäßriger Ammoniaklosung (30:8:1) als Laufmittel gereinigt. Man erhält 10-(2,8-DiazabicycloC4,3,0]non-8-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1»4]benzoxacin-6-carbonsäure vom Schmelzpunkt 291-292⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 24

COOH

Le A 26 108

28S6O j

- 150 -

6 g (20 mmol) i-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-^-oxo-S-chinolincarbonsäure werden in 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 60 ml Acetonitril mit 2,2 g (20 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2,2]octan und 2,7 g (21,4 mmol) 2,8-Diazabicyclo[4,3.0]nonan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, Die Mischung wird im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Wasser verrührt, das ungelöste Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 6,3 g (77,4 % der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicycloC4,3,0]non-8-yl]-5,6,8-trifluor-l,4-di-

15 hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Schmelzpunkt: 266-269⁰C (unter Zersetzung); nach Umkristallisation aus Dimethylformamid : Schmelzpunkt· <*72-273°C (unter 7.ersetzung ) ,

20 Beispiel 25

NH₂ Ο

COOH

4,1 g (10 mmol) des Produktes aus Beispiel 24 werden in 40 ml Pyridin mit 20 ml gesättigter ethanolischer Ammoniak-Losung versetzt und die Mischung im Autoklaven 12 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Die Suspension wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit 2n-SalzsBure auf pH 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Glykolmonomethylether um-

35 kristallisiert.

Le A 26 108

2 8 S 6 O j

- 151 -

Ausbeute: 0,7 g (17 X der Theorie) S-Amino-l-cyclopropyl-7-(2,P-diazabicycloC4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-ojCo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 275-277⁰C (unter Zereetzunq).

Massenspektrumi ^m/e 404 (M⁺), 384 (M⁺-HF), 290, 249,

96 (100 X).

Beispiel 26

COOH

λ. Analog Beispiel 13 erhält man mit 2,7-Diazabicyclo[3,3,0]octan l-Cyclopropyl-7-(2,7-diazabicyclo-C3,3iO]oct-7-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 277-280° (unter Zersetzung) ,

B. 370 mg des Betaine werden in 13 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelost, die Losung eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Ethanol behandelt. Das ungelöste Produkt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 290 mg l-Cyclopropyl-7-(2,7-diazabicyclo-C3.3.0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 269-271⁰C (unter Zersetzung).

Le A 26 108

- 152 -

5*01

Beispiel

COOH

CH₃-NH/

Analog Beispiel 8 wird mit trans-4-Methoxy-3-methylamino-pyrrolidin-Dihydrochlorid umgesetzt« Man erhält 1-Cyclopropy1-6,8-difluor-l^-dihydro-?-(trans-4-methoxy- 3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 268-270⁰C (unter Zersetzung)«

Beispiel

COOC₂H₅

H₂N

XCF₃COOH

A. 1,4 g (2,9 mmol) Produkt aus Beispiel 3 A) und 1,98 ml (1*7 g, 12 mmol) Dimethylfornramid-diethylacetal werden in 15 ml absolutem Dimethylformamid 2 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Danach engt man im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Acetonitril verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril gewaschen und getrocknet.

Le λ 26

2866

- 153 -

Auebeute; Ü,8 g (54,4 X der Theorie) 7-(cie-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l^-dihydro-A-oxo-S-chinolincarbonsaureethy1ester, Schmelzpunkt.' 151-152⁰C.

B. 0,3 g (0,6 nunol) Produkt aus Beispiel 28 A) werden in 10 ml Trifluoressigsäure 10 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt, Der Rückstand wird bei Zugabe von Diethylether fest. Der Feststoff wird isoliert, m.'t Diethylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 0,25 g (80,6 X der Theorie) 7-(cis-3-Amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethy1ester-trifluoracetat Schmelzpunkt: 124-126⁰C.

Beispiel 29

COOH

Analog Beispiel 13 erhält man mit 2-Methyl~4-oxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-4-oxa-2,8-diazabicycloC4.3,03non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsiure, Schmelzpunkt 258-260⁰C (unter Zersetzung).

Le A 26 108

Beispiel

- 154 -

COOH

Analog Beispiel 19 erhält man mit 3-0xa-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan 1-Cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro 7- 3-oxa-2,7-diazabicyclo[3,3,0]octan-7-yl)-4-oxo-3-ch nolincarbonsäure.

Beispiel

COOH

xHCl

^C2^H5

A. 2,53 g (10 mmol) l-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneaure werden in 30 ml Acetonitril und 15 ml Dimethylformamid mit 1,1g (10 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2,2]octan und 1,4 g (11 mmol) 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, Die Mischung wird eingeengt, mit Wasser ver

Le A 26

2 ö 5 ό 0 I

- 155 -

rührt und der Niederschlag abgeeaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet«

Ausbeute: 3,1 g (86 % der Theorie) 7-(2,8-Diazabicyclo[4.3,03non-8-yl)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 259-261⁰C (unter Zersetzun )

10

B. 2,9 g (8 mmol) des Betaine aus Stufe A werden in 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure in der Wärme gelost, die Lösung heiß filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Ethanol das Hydrochlorid ausgefällt, Dieses

15 wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 120°C/12 mbar getrocknet,

Ausbeute: 1,8 g (57 Y, der Theorie) 7-(2,8-Diazabicyclo-C4,3,0]non-8-yl)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt unter Zersetzung: 299°C

20 (bereits ab ca, 215⁰C beginnende Dunkel färbung ),

Beispiel 32

'COOH

Analog Beispiel 31 erhält man mit l-Cyclopropyl-6,7-di

fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure·

Le A 26 108

HS6 O i

- 156 -

A. l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) 6-fluor-4-oxo-3-chinol incarbonaäure ,

Schmelzpunkt: 249-257^JC (unter Zersetzung)

B, l-Cyclopropyl-?-(2,8-diazabicycloC4.3.0]non-ö-yl) 6-f luor· 4-oxo-3-chinol incarbonsiure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt unter Zersetzung: 320°C (bereits ab ca. 288⁰C boginnende Dunkelfirbung).

Beispiel 33

. U

'COOH

1,1 g (3 mmol) l-Cyclopropyl-?-(2,8-diazabicyclo[4,3,0]-non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 10 ml Dimethylformamid und 1 ml Ameisensäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingedampft» der Rückstand mit 4 ml Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet (Rohausbeute: 1 g, Gehalt: 99,5 X) und aus Dimethylformamid umkristallisiert·

Auebeute: 0,8 g (64 X der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-formy1-2,8-diazabicycloC4,3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 276-278⁰C.

Le A 26 108

35

- 157 -

3 5 6

Beispiel 34 5

1,1 g (3 nunol) l-Cycloprcpyl-?-(2,8-diazabieyelo[4,3.0] non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar-

<c bonsäure werden in einer Mischung aus 8 ml Dioxan und einer Lösung von 120 mg Natriumhydroxid in 1 ml Hasser gelöst und unter Eiskühlung gleichzeitig mit 3 ml In-Natrcnlauge und 260 mg Acetylchlorid versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt mit

2Q 30 ml Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 0,6 g (46 X der Theorie) 7-(2-Acetyl-2,8-diazabi eye lo[4 ,3.0]non-8-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-

2g 1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure, Schmelzpunkt: 261-263⁰C (unter Zersetzung)

Beispiel 35 30

:ooh

Ls A 26 108

- 158 -

A« Analog Beispiel 13 erhält man mit 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 2-Methyl-2,7-diazabicyclo[3,3,O]octan 8-Chlor-1-eyelopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methy1-2,7-diazabicycloC3.3,0]oct-7-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 222-227⁰C (unter Zersetzung)«

B, 2,3 g (5,8 mmol) des Betaine aus Stufe A werden in 15 ml ln-Salzsäure in der Wärme gelöst, die Lösung eingedampft und der Ruckstand mit Ethanol behandelt· Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet·

Ausbeute: 2,2 g (87,7 X der Theorie) 8-Chlor-l-cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methy1-2,7-diazabieye 1o-[3.3,0]oct-7-yl)-4-oxo-3-chino1inearboneäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 303-305⁰C (unter Zersetzung),

Beispiel 36

COOH

xHCl

Analog Beispiel 13 wird mit 3-Methyl-2,7-diazabicyclo-[3,3,O]octan l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-2,7-diazabicyclo[3,3.0]oct-7-yl)-4-oxo-3-chino-1incarbonsäure erhalten und analog Beispiel 15 C. mit halbkonzentriertor Salzsäure in l-Cyclopropyl-6,8-di-

Le A 26 108

- 159 -

fluor-1,4-dihydro-7- (3-methyl ^^-diazabicycloCS, 3.0] oct-7-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 216-221⁰C (unter Zersetzung) Überfuhrt.

Beispiel 37

COOH

A. Eine Mischung aus 1,45 g (5 nunol) 1-Cyclopropyl-

6 »7,8-tri fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 0,85 g (7,5 mmol) 1 ,4-Diazabir.yclo[2 ,2,2]octan und 0,77 g (5,5 mmol) 2,3-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3,3,0]-octan in 15 ml Acetonitril und 7,5 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mi'. Wasser gewaschen und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert, Ausbeute: 1 g (47 X der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,3-dimethyl-2,7-diazabicycloC2,2.2]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt' 208-209⁰C (unter Zersetzung).

B. 0,7 g (1,7 mmol) des Betaine aus Stufe A werden in 6 ml halbkonzentrierter Salzsäure heiß gelost, die Lösung filtriert und im Vakuum weitgehend konzentriert. Man versetzt mit etwa 15 ml Ethanol, kühlt im Eisbad, saugt das Salz ab, wäscht mit Ethanol und trocknet bei 100° C/1 mbar.

Le A 26 108

2 8 5 6 O I

- 160 -

Ausbeute: 0,64 g (84 Y, der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,3-dimeLhyl-2,7-diazabicycloC2,2,2 3ocL-7-yl)-6,8-d fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearboneäure-Hydrochloride Schmelzpunkt: 233-236⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel

COOH

xHCl

Analog Beispiel 37 A. und B. erhält man mit 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure 8-Chlor-l-cyclopropyl-7-(2,3-dimothyl-2,7-diazabicycloC2.2.2]oct-7-yl)-6-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt: 240-241⁰C (unter Zersetzung)·

Beispiel

COOH

Analog Beispiel 19 wird mit 1,2-Dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan zu l-Cyclopropyl-6»8-difluor-1>4-

Le A 26

2 8 5 < O i

- 161 -

dihydro-7-(l,2-dimethyl-3-oxa-2,7-di azabicyclo^, 3.0]-oct-7-yl)-4-oxo-3-chinoIincarbonsaure vom Schmelzpunkt 269-271⁰C (unter Zersetzung) umgesetzt.

Beispiel 40 ¹⁰ O

. Il

COOH

xHCl

2,6 g (8,7 mmol) 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure werden in einer Mi-

Echung aus 25 ml Acetonitril und 12,5 ml Dimethylformamid mit 1,45 g (13 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2,2]octan und 1,23 g (9,6 mmol) 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt· Die Mischung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt

und der ungelöete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Diese rohe l-Cyclopropyl-e-chlor-o-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4,3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinol incarbonsäure wird in 85 ml ln.-Salzsäure eingetragen und mit 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.

Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3,0 g (77,7 X der Theorie) 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo-C4.3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydro-Chlorid, Schmelzpunkt: ab 290°C Zersetzung»

Le A 26 108

- 162 -

285

Beispiel

COOH

Analog Beispiel 13 erhält man mit 8-Chlor-1-cyclopropyl-6 »7-di fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 2-Methyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan 8-Chlor-lcyclopropyl-o-fluor-Z-(2-methyl-4-oxa-2,8-diazabicyclü-[4,3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinearboneäure, Schmelzpunkt ! 202-203⁰C (unter Zersetzung) FAB-Massenepektrum ί ^m/e 422 UM+H]⁺), 404 (422-H₂O).

Beispiel

COOH

A. Analog Beispiel 13 wird mit 2,7-Diazabicyrjlo-C3.3.0]octan-2-carboneäureethyle8ter zu l-Cyclopropyl-7-(2-ethoxycarbonyl-2,7-diazabicyclo[3,3.0]oct-7-yl)-6,8-

Le A 26

- 163 -

difiuor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboneäuro vom Schmelzpunkt 191-192⁰C umgesetzt.

B, 1,8 g (4 mmol) des Produktes aus Beispiel 42A werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure unter leichtem Rückfluß während 15 Stunden erhitzt« Die Lösung wird eingeengt ι der Riickutand mit Ethanol verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 12O°C/12 mbar getrocknet.

Ausbeute: 1,1 g (67 X der Theorie) l-Cyclopropyl-?-(2,7-diazabicyclo[3,3.0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-S-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 273-275⁰C (unter Zersetzung), Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 26B erhaltenen Verbindung.

Beispiel 43 20

A, 7,8 g (20 mmol) l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino-1incarbonsaure werden in 175 ml Ethanol eingetragen und bei etwa 7O⁰C mit 2,4 g (25 mmol) Methansulfansäure versetzt. Das Betain lost sich auf und beim Abkühlen fällt das Salz aus, das abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 120°C/12 mbar getrocknet wird. Es ist in Wasser leicht loslich

Ausbeute: 8,6 g (88,6 X der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabieyelo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihy- dro-4-oxo-2-chinolincarbonsäure-Mesylat, Schmelzpunkt ί 262-265⁰C (unter Zersetzung),

Analog erhält man: 35

Le A 26 108

2 β 5 ^ O ί

- 164 -

B. l-Cyclopropyl-7-(2|8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-

Tosylat, Schmelzpunkt: 248-250⁰C (unter Zersetzung).

C. l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3«0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Lac- tat, Schmelzpunkt: 205°C-215°C nach vorhergehendem Sintern«

Beispiel 44

15 3,9 g (ίο mtnol) l-Cyclopropyl-?- (2,8-diazabicyclo-

C4,3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino-1incarbonsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur mit 10 ml 1 η-Natronlauge versetzt, wobei sich das Produkt weitgehend auf lost« Von einer schwachen Trübung wird durch Filtration über ein Membranfilter abgetrennt, das Filtrat im Hochvakuum eingeengt und der Ruckstand mit Ethanol verrührt, abgesaugt und getrocknet

Ausbeute: 3,4 g (82,7 X der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicycloC4 «3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-l, 4-dΐhydΓO-4·-oxo-3-chinol incarbonsaure-Natriumsalz; das Salz zersetzt sich langsam oberhalb 210⁰C ohne zu schmelzen,

Beispiel 45 30

HO-CH₂CH_2x N

COOH

Le A 26 108

- 165 -

Eine Mischung von 3,9 g (10 nunol) l-Cyclopropyl-?-(2,βαχ azabicycloC4,3, 0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 100 ml Dimethylformamid mit 4,2 g Triethylamin und 2,8 g 2-Bromethanol wird 20 Stunden auf 80-100⁰C erhitzt. Danach wird die Losung im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand an 200 g Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel' CH₂Cl₂/ CH₃OH/17 X -NH₃ = 30:8:1). Das Eluat wird eingeengt, mit Ethanol verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute! 1,8 g (41,6 X der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[2-(2-hydroxyethyl)-2,8-diazabicyclo^ · 3,0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 200-206⁰C (unter Zersetzung).

Massenspektrum: ^m/e 433 (M⁺), 402 (M⁺ -CH₂OH), 140, UO

(100 X), 96

Beispiel 46

COOH

CHoS

Analog Beispiel 13 wird mit trans-3-Ethylamino-4-methyl· thio-pyrrolidin zu l-Cyclopropyl-7-(trans-3-ethylamino-4-methylthio)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure umgesetzt, Schmelzpunkt: 215-216⁰C (unter Zersetzung).

Le A 26 108

Beispiel

2856 Ö ί

- 166 -

«-Ν-

Analog Beispiel 13 wird mit 2-Phenyl-2,7-diazabicyclo-C3,3,0]octan zu l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4· oxo-7-(2-phenyl-2,7-diarabicyclo[3,3,0]oct-7-yl)-3-chinolincarbonsaure umgesetzt, Schmelzpunkt: 259-260⁰C (unter Zersetzung)«

Beispiel

COOH

Analog Beispiel 13 erhalt man mit 5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure 5,6,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1»4-dihydro-7- <2-methyl-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsaure.

Le A 26

Beispiel 49

- 167

28S6O I

10

F O

OOH

20

Analog Beispiel 24 erhält man mit 5,6,7,8-Tetrafluor-1-(2,4-dif1uorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearbonsäure 7-(2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1»4-dihydro-4-oxo-3-chino-1incarbonsaure,

Beispiel 50

25 30

NH₂ Q

COOH

35

Analog Beispiel 25 erhält man mit 7-(2,8-Diazabicyclo-[4,3,0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure 5-Amino-7-<2,8-

Le A 26 108

5*0!

- 168 -

diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-l-(2,4-difluor· phenyl)-l^-dihydroM-oxo-S-chinolinearboneäure.

Beispiel 51

Cl O

COOH

Analog Beispiel 15 A erhält man mit 5,/-Dichlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure (5 Stunden Rückfluß) S-Chlor-l-cyclopropyl-Z-(2,8-diazabicyclo[4,3,01non-8-yl)-6-fluor-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure. Schmelzpunkt: 270°C (Zersetzung).

Beispiel 52

Cl

COOH

Le A 26 108

2 BUO

- 169 -

Analog Beispiel 8 erhalt man mit 5,/-Dichlor-l-cyclopropyl-o-f luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (5 Stunden Ruckfluß) S-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5 »8~diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.

Beispiel

Cl

COOH

Analog Beispiel 15 A erhält man mit 5,7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (5 Stunden Rückfluß) 5-Chlor-7-(2,8-diazabicyclo[4,3.0]non-8-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

Beispiel

Cl 0

COOH

Le A 26

2BS6O ί

- 170- ·

Analog Beispiel 8 erhalt man mit 5»7-Dichlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- eäu-e (5 Stunden Rückfluß) 5-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo C4 ,3.0 3non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure«

10 Beispiel 55

₁₅ C₂H₅NH

Analog Beispiel 13 wird mit trans-3-Ethylamino-4-methylthio-pyrrolidin und e-Chlor-l-cyclopropyl-o,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure zu 8-chlor-lcyclopropyl-7-(trane-3-ethylamino-4-methylthio-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIinearbonsäure umgesetzt, Schmelzpunkt: 217-218⁰C (unter Zersetzung). 25

Le A 26 108

- 171 -

2 β 5 rf OJ

Beispiel 56

10 15 20

Η,Ν im

COOH

χ HCI

CH₃S

Analog Beispiel 13 und 15 erhält man mit trans-3-Amino-4-methylthiopyrrolidin 7-(trans-3-Amino-4-methylthio-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 208-211*C (unter Zersetzung) und 7-(trans-3-Amino-4-methylthio-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid, Schmelzpunkt: 255-257*C (unter Zersetzung) .

Beispiel 57

25 30 35

COOH

χ HCl

Analog Beispiel 13 und 15 erhält man mit 4-Methyl-2,e-diazab.-'.cyclo^ .3.0] -nonan l-Cyclopropyl-6, 8-difluor-l, 4-dihydro-7-· (4-methyl-2, 8-diazabicyclo [4 .3.0] non-8-yl) -4-OXO-3-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt: 213-215*C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomethylether) und l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-7-(4-methyl-2,βA 26 108

2856 O \

- 172 -

. diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)^-oxo-S-chinolincarbonsäure-5 Hydrochlorid, Schmelzpunkt: 204-212*C (unter Zersetzung).

Das Produkt besteht aus einem Gemisch von 2 Stereoisomeren,

Le A 26 108

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 7-(l-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäure-üerivaten und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniuinsalze der der zugrundeliegenden Carbonsäuren und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß
   (A) Verbindungen der Formel (I)

   COOR'

   (D,

   hergestellt, werden in welcher X für Halogen,

   X für Wasserstoff, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome je
   Alkylgruppe, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
   Arylthio, Halogen,

   R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluoiethyl, Methoxy, Amino, Mehtylamino, Ethylamino, Dimethylamino, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiertes Phenyl,

   R. für Wasserstoff, Alkyl mit i bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-i'iethyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)-methyl und

   R für einen Rest der Struktur

   X-

   7-R

   R" M

   R"

   steht v/orin, für H,

   , Aryl, C₁-U₄-

   R⁵ für H, C₁-C₄-AIkVl, QH, OCrI₃, wobei R⁴ und R gemeinsam auch eine gegebenenfalls durch Methyl ein- oder zweifach substituierte C-j-C-v-Alkylenbrücke bedeuten können,

   R° für H, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₄-AIkVl, sowie Aryl, Heteroaryl, Benzyl, C,-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-ACyI, (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl oder C-j-C.-Cycloalkyl,

   R⁷ für H oder R¹ für H, CH₇ oder Phenyl,

   8 5

   - 475"

   R" für H, CH₃ oder Phenyl,

   R"¹ für H oder CH₃,

   Y für Q, CH₂, CH^CH₂ oder CH₂-O stehen kann, wobei die Verknüpfung der CH₂-0-Gruppe zum Stickstoff sowohl über 0 als auch über CH₂ erfolgen kann,

   Z für 0 oder S stehen kann,
   A für N oder C-R⁸ steht worin,

   R für H, Halogen, Methyl, Cyoano, Nitro, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R eine Brücke der Struktur

   -Q-CH₂-CH-CH₃,

   -S-CH₂-CH-Ch₃ oder

   CH₂-Ch₂-CH-CH₃

   bilden kann, indem man Verbindungen der Formel (II)

   in welcher

   COOR'

   (II),

   12 1 2
   R , R , X und X die oben angegebene Bedeutung haben und

   X für Halogen , insbesondere Fluor oder Chlor steht, mit Verbindungen der Formel (III),

   R³-H

   (III),

   in welcher

   2854

   \\ iii(j in Anpruch 1

   lint ,

   ueduutuuy hat, Lsuuuutiiny

   eUiiiiKiii'alis in Geyenwari. von Sä'urelsnyern umsetzt, Uno yeyebenenfalls in R^J enthaltene SchtitZyrupoen üijspal tt-.'i:; dl! er iJ) VerL'incJun j ft η tier Forrnül (O ybiTiäü Aiis[)ruoil ].,

   COOR'

   (D,

   1 1 V ⁿ

   X , i\", R', R^J und A uie üol^jii iinijeyebenä iJecieutunn haben und

   X" für Amino, Alkylan.ino mit 1 bis 4 Kühlenstuf la toniün, Uialkylaiiiiriü mit 1 bis 3 Kuhlens tuf fatuiiieii je Alkyl-'jru|jpe, HyiJroxy, Alkoxy rait 1 bis 4 Kohlenstuffaturnen oder Auylthiü steht,

   t, indem inan eina Verbinduny. der Furrnol (IV)

   2856 O f

   - 477 '

   (IV),

   in welcher

   112 X , R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben,

   mit Verbindungen der Formel (V)

   X²-H

   in welcher

   2
   X die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von bäursfängern umsetzt; oder C) Verbindungen der Formel (Ia)

   (Ia),

   in welcher

   2 ß 5 6 O 1

   12 12
   X , X , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben und R für einen Rest der Struktur

   ,4

   R' Z-R

   R"

   R¹

   ^R¹

   R" R¹

   steht worin

   R⁴, R⁵, R⁶, R¹, R", R"¹, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

   hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (VI)

   COOR'

   in welcher

   19 1?

   X , X₁ R , R und A die oben angebene Bedeutung haben und

   3a
   R für einen Rest der Strukur

   2856O ί

   Z-R'

   173'

   oder

   R^!

   R"

   steht,

   worin R⁴, R⁵, R', R", R¹", Y und Z die oben angebene Bedeutung haben,

   mit Verbindungen der Formel (VII)

   R⁶-X^a

   (VII),

   in welcher

   R die oben angebene Bedeutung hat und

   X für Chlor, Brom, Jod, Hydroxy oder Acyloxy steht,

   gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt und und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff zu pharmazeutischen Verabreichungsformen, beispielsweise zu Arzneimitteln oder Tierfuttermitteln verarbeitet.